白藜芦醇对心肌细胞的电生理效应及其作用机制的研究进展

２００９年１２月第６卷第３５期?研究进展?白藜芦醇对心肌细胞的电生理效应及其作用机制的

研究进展

谢伟．王志荣

（徐州医学院，江苏徐州２２１００３）

【摘要】白藜芦醇是一种植物雌激素，它对心血管系统具有多种保护特性。近来实验研究表明其可以通过作用心肌细胞膜上的各种离子通道而发挥抗心律失常作用。为了更好地研究白藜芦醇有关抗心律失常的作用机制，笔者根据目前国内外有关文献．对白藜芦醇对心肌细胞的电生理效应及其作用机制作一综述。

【关键词】白藜芦醇；心肌细胞；电生理效应

【中图分类号】Ｒ９６９【文献标识码】Ａ【文章编号】１６７３－－７２１０（２００９）１２（ｂ）－００５－０２

白藜芦醇（ｒｅｓｖｅｒａｔｒ０１．ＲＥＳ）是一种菲黄酮类多酚化合物。化学名为３，５，４＇－三羟基二苯乙烯（３，５，４’－ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｓｔｉｌ．ｂｅｎｅ）。白藜芦醇具有抗氧化、抗炎症、抗肿瘤、抗病毒及抗心血管疾病等药理作用ｆ１１。近来又有动物大体实验表明白藜芦醇具有抗实验性心律失常作用闭。本文就该方面的研究进展综述如下：

１白藜芦醇对心室肌离子通道的影响

１．１白藜芦醇对心室肌Ｋ＋通道的影响

ＨＥＲＧ基因编码心脏快速延迟整流钾电流Ｉｌ【ｒ在心脏动作电复极化过程中发挥重要的作用。维持动作电位２相和３相的主要因素。ＨＥＲＧ基因突变可引起ＬＱＴ综合征，严重时可引起尖端扭转性室速和猝死１３１。ＨＥＲＧ钾通道是抗心律失常药物作用的重要靶点闱。ＨＥＲＧ通道存在开放、关闭和失活三种状态．心肌细胞的去极化与复极化过程中伴随着三种状态之间的转化。研究结果显示，白藜芦醇浓度依赖性的抑制ＨＥＲＧ步阶电流（ＩＨＥＲＧ）及其尾电流（ＩＨＥＲＧｔａｉｌ）。白藜芦醇作用后其失活时间常数减小、失活速率变快、去活化时间常数明显减小：激活、瞬时失和复活动力学没有明显变化。白藜芦醇通过影响通道的开放状态和失活状态抑制ＨＥＲＧ钾电流。从而使得心肌细胞复极时问延长，改善快速性心律失常．ＨＥＲＧ钾通道有可能是白藜芦醇抗心律失常作用的新靶点圈。另外．白藜芦醇可明显增强慢性激活延迟整流钾电流（ＩＫＳ），进而使动作电位２相后期和３期延迟整流钾电流增加，复极化变快，动作电位时程缩短（ＡＰＤ），有效不应期减少并呈剂量依赖性。对于早后除极所引起的尖端扭转型心律失常可能起到治疗作用嘲。

１．２白藜芦醇对心室肌Ｃ矿通道的影响

心肌细胞Ｌ型钙通道具有重要的生理和病理生理意义，它参与动作电位平台期的形成和兴奋一收缩耦连以及触发细胞内钙的释放。白藜芦醇能阻滞Ｌ型钙通道。减少细胞外的钙离子内流，延长有效不应期．减少早后除极的发生。并且抑制钙超载，减慢慢反应细胞的传导性而消除心动过速。从而对心律失常起到治疗作用。刘妍妍等同应用酶解法分离单个豚鼠心室肌细胞，采用全细胞膜片钳技术记录白藜芦醇对豚鼠单个心室细胞Ｌ型钙通道电流（ＩＣａ－Ｌ）的影响。结果显示。自藜芦醇呈浓度依赖性抑制ＩＣ考－Ｌ，但对ＩＣ札激活电位、峰电位、反转电位均没有影响。易方方等ＩＳｌ研究显示，蛋白激酶Ｇ（ＰＫＧ）特异性激动剂８Ｂｒ－ｃＧＭＰ联合自藜芦醇对降低ＩＣａ—Ｌ电流密度较单纯蛋白激酶Ｇ（ＰＫＧ）特异性激动剂８Ｂｒ－ｃＧＭＰ或白藜芦醇效果显著，表明白藜芦醇阻滞Ｌ型钙通道作用机制可能与ＰＫＧ激活有关。

１．３白藜芦醇对心室肌Ｎａ＋通道的影响

ＩＮａ是影响心肌兴奋性、不应性和传导性的重要离子流。ＩＮａ异常导致一系列的心律失常。尤其是心脏传导功能障碍，并且心肌细胞膜上存在大量的钠一钙交换体．是维持细胞内钙离子浓度的重要机制之一。当细胞内Ｎａ＋浓度的升高促使钠一钙交换体反向运转，导致Ｃ矿内流，并由此诱发肌浆网释放Ｃａ２＋，最终导致细胞内Ｃ矿超载网。研究发现。白藜芦醇呈浓度依赖性地抑制豚鼠心室肌细胞ＩＮａ。在不同膜电位水平对ＩＮａ均具有阻滞作用，作用出现快，并且可逆［ＩｏＩ。ＲＥＳ未明显影响通道的激活，但可使失活曲线明显左移，失活电压变大。这些均为ＲＥＳ的抗心律失常作用机制奠定了一定的分子基础。

２白藜芦醇对左心室流出道自律组织电活动的影响基于左心室流出道具有明显自律性的电生理特征．相关实验研究了白藜芦醇对豚鼠左心室流出道电生理活动的影响。以期更深入、系统地了解白藜芦醇对心脏的作用。结果显示，白藜芦醇可抑制左心室流出道自律细胞的电活动，这些效应可能与其抑制钙离子内流有关．同时提示白藜芦醇与Ｖｅｒａｐａｍｉｌ对流出道起搏细胞有相似的抑制Ｃ矿通道电生理作用。李蓟龙等ｆｌｌｌ通过细胞内微电极技术研究白藜芦醇对豚鼠左心室流出道自律组织的电生理效应显示：①白藜芦醇可抑制左心室流出道自律细胞的电活动。白藜芦醇可显著降低左心室流出道自律细胞的ＡＰＡ、Ｖ—ＶＤＤ、ＲＰＦ；而对ＭＤＰ、ＡＰＤ５０及ＡＰＤｇＯ无明显作用。②白藜芦醇对Ｌ型钙通道的影响．预先应用Ｌ也矿开放剂ＢａｙＫ８６４４灌流标本可取消白藜芦醇对流出道起搏细胞的电生理效应；预先应用Ｌ—Ｃａ２＋阻断剂Ｖｅｒａｐａｍｉｌ灌流标本可加强白藜芦醇对流出道起博细胞的电生理效应。

３白藜芦醇（ｒｅｓｖｅｒａｔｒ０１）对乳头肌作用的研究

相关研究表明，白藜芦醇具有抑制乳头状肌迟后去极化（ＤＡＤ）及触发活动（’ｒＡ）的作用，这一效应可能与其抑制钙离子内流有关。文献【１２】应用标准玻璃微电极技术，观察白藜

ＣＨＩＮＡＭＥＤＩＣＡＬＨＥＲＡＬＤ巾目蠢药导一５

?研究进展?

芦醇对哇巴因所引起的离体豚鼠乳头状肌迟后去极化（ＤＡＤ）及触发活动（ｔｒｉｇｇｅｒｅｄａｃｔｉｖｉｔｙ，ＴＡ）的效应。结果显示：①预先给予白藜芦醇可剂量依赖性地抑制哇巴因所引起的乳头状肌ＤＡＤ及ＴＡ；②预先应用Ｌ型钙通道开放剂ＢａｙＫ８６４４，可取消白藜芦醇的上述效应；③预先应用一氧化氮合酶抑制剂Ｉ广．ＮＡＭＥ，对白藜芦醇的上述效应无影响；④单独应用１７１３一雌二醇（Ｅ２）或白藜芦醇对ＤＡＤ及ＴＡ无明显影响，而联合应用相同剂量的Ｅ：和白藜芦醇则对ＤＡＤ及ＴＡ产生明显的抑制效应；⑤预先应用雌激素受体拮抗剂他莫昔芬不能取消白藜芦醇对ＤＡＤ及ＴＡ的抑制作用。张丽男等【ｌ珊究表明白藜芦醇对乳头肌无负性肌力作用。

４自藜芦醇对右心房肌（含窦房结）的电生理效应

张丽男等Ｉｔ３ｌ测定自藜芦醇对家兔离体右心房窦性频率的影响。并研究自藜芦醇在不同类型钾通道阻断剂存在情况下对心脏负性变频作用的影响；结果显示白藜芦醇可剂量依赖性地减慢右心房窦性频率与白藜芦醇组相比，ＡＴＰ敏感性钾通道（ＫＡＴＰ）阻断剂格列苯脲可部分阻断白藜芦醇的作用。但钙激活性钾通道阻断剂四乙胺、电压依赖性钾通道（ＫＶ）阻断剂４一氨基吡啶、内向整流性钾通道（ＫＩＲ）阻断剂氯化钡、乙酰胆碱（Ａｅｈ）调节钾通道（Ｋａｃｈ）阻断剂阿托品（ａｔｒｏｐｉｎｅ）Ｊｌｑ能阻断白藜芦醇的负性变频作用。尚有部分学者应用经典玻璃微电极的方法研究了白藜芦醇对家兔窦房结起搏细胞的电生理效应并探讨其作用机制１１４１，研究发现，白藜芦醇能够抑制家兔窦房结起搏细胞的自发活动，而钙离子内流在窦房结起搏细胞的０期除极过程中发挥主要作用。因此推测此效应可能与其抑制钙离子内流有关，白藜芦醇对ＡＰＡ、Ｖ。、ＶＤＤ及ＲＰＦ的抑制作用亦可能归因于其抑制钙离子内流。

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２００９年１２月第６卷第３５期

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?编读往来?

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