纯化水系统检查指南

纯化水系统检查指南

提示：该文献参考研究者及其它FDA人员的资料，它不属于FDA且未授予个人任何专利。该指南主要从微生物的影响来评价用于药品和药物生产的高纯化水系统，并评论了不同型号系统的设计及这些产品的一些问题，和其它指南相同，该指南只对高纯化水系统的评估起指导作用但并不包括全部指标。另外可参考药物质量控制实验室的微生物检查指南（May，1993）。

1．系统设计

在设计一个系统时最初首先要考虑的是生产的产品类型。对注射用药物来说，由于涉及到热源质，所以得用注射用水。产品制剂、最后的组分洗涤及生产中所用仪器的洗涤都要用到注射用水。USP中规定的生产注射用水方法只有蒸馏法和反渗透（逆向渗透）法。但是，在大量制药工业，生物技术工业及一些国外公司中，都用超滤法将用于注射给药的药物中的内毒素减到最少。在一些眼药产品（如眼药水）及一些吸入产品（如吸入用的消毒水）中，由于有热原质规格，所以在其制剂中要用注射用水。但是，大部分吸入及眼科产品的制剂都使用纯化水，纯化水还用于局部用药、化妆品及口服产品。设计一个系统其次要考虑的是系统温度。温度在65 - 80o C的系统被认为可自我消毒。虽然对一个公司来说其它系统更便宜一些，但维护费，试验和潜在问题会比省下来的能量价值更高。系统是循环还是单向也是设计系统时所要考虑的重点之一。显然，让水持续流动是污染很少的方法，一个单向水系统基本上是“死角”("dead-leg")。最后的也是最需要考虑的一点是风险评估或所期望的质量水平。应该认识到不同产品需要不同质量的水。注射用药需要无内毒素的高纯水，局部用药和口服用药所需水没有内毒素的要求，纯度要求稍低。即使局部用药和口服用药也由于各种因素影响要用不同质量的水。比如，在抗酸剂中防腐剂起一定作用，所以得更严格规定其微生物指标。质量控制部门应该用系统中的水评估每步的产品生产并根据对微生物最敏感的产品确定微生物限值。对于敏感的药品，在系统中水作用限制严的情况下，厂商可在生产过程中加一步除微生物操作。

2．系统确认

高纯化水系统的验证基本上参考《注射用药协会技术报告》第四章“注射用纯化水系统验证的设计观念”。绪论提供指导并陈述：“验证经常会使一种方法的使用陷入挑战。在这里，不需要把微生物介入整个体系,因此，重点放在特殊检查点微生物质量和检测设备装置的定期测试上，在测试过程中，确保总的系统运作正常并持续完成预定任务。”在一篇验证报告的评论中或在一个高纯化水系统的验证中，应该考虑几方面影响。文件应包括对系统的描述及一张照片。画面应显示出系统中水从进入到使用处的所有装置，也应标明所有的取样点及其名称。如果一个系统没有图片，通常会被认为不具备该条件，会认为如果图片都没有，那么怎么进行系统验证呢？质量控制管理者及或微生物家怎么知道哪里可以取样呢？所观察的那些没有图片的设施中存在严重问题。每年的图片应该和实际系统相匹配，以确保其精确性、察觉未报告的变化并确定系统的报告变化。

确定所有的装置和管道都正确安装并按指定要求工作后，水系统验证的第一阶段就可以开始了。在此期间可逐步显示其运作参数、清洁处理程序和频率。在净化过程中每步净化后都要取样并在每个使用点取样，取2-4周。取样点的取样程序应该反映出水是怎么抽取出来的，比如，如果软管通常和样品相联系，样品应该从软管末端抽取。如果标准操作程序（SOP）

要求从那取样点用水之前要先冲洗线，则样品应在冲洗后取。在2-4周的末期公司应该已经形成其水系统操作的标准操作程序。系统验证的第二阶段是证明当按SOPs.操作时系统能持续生产出所需质量的水。取样和取样周期与第一阶段的一样。该阶段末期的数据应该证明系统能持续生产出所需质量的水。第三阶段的验证是设计证明当按SOPs.操作时系统在很长时期内能持续生产出所需质量的水。所给水质量的任何变化都会影响操作且在最后验证阶段的水质将被挑出。取样按照常规程序和频率进行。注射系统所用水应每天从每个最小使用点取样，并每周测试所有使用点。当公司有一整年有价值的数据时，水系统的验证就完成了。虽然以上的验证方法不是水系统验证的唯一方法，但它包含了一个水系统验证所需的要素。首先，必须有支持SOPs.的数据；其次，必须有证明SOPs.是合理的且系统能持续生产出符合要求的水的数据。最后，必须有数据证明给水时的季节变化不会影响系统运转和水质。验证的最后部分是数据的编辑和报告的最后结论。最后的验证报告必须由能对水系统运转和质量担保的人签名。

发生的典型问题是在排水后未经消毒的空气残留在系统管道中使得排污程序操作失败。在一个系统中（如Figure 1所示），当冲洗密封圈或者软管连接，并在操作最后把水排尽时，会出现一个常见问题。在排水后，阀（系统的第二个开关）是关着的。如果启动或者第二天循环系统中的第一个操作阀门开着，那么排水后残存在管道中的未经消毒的空气会污染系统。解决该问题的方法是规定操作程序，规定使用时开第一阀冲洗管道之前先打开第二阀。高纯化水系统验证所需考虑的另外一个主要问题是验收标准。经过一段时期贯穿系统的一致结果组成基本要素。

3．微生物限度

注射系统用水

对于注射用水来说，微生物指标要求本质上无菌。由于经常在非无菌区进行取样操作，偶尔会产生一些误差。中介政策是可接受作用限度为每100ml少于10 CFU（菌落形成单位）。应没有水的限度超过限度，所有的限度是作用限度。当超过作用限度时，公司必须调查问题原因并改正问题，评估该微生物污染对用该水生产的产品的影响并证明他们的研究结果。关于样品大小，100-300ml是注射用水取样首选的。样品体积不可少于100ml。WFI最关注的是内毒素，因为WFI可以通过LAL内毒素测试，但是仍不能通过以上的微生物作用限度，对WFI系统来说监控内毒素和微生物很重要。

纯化水系统

对纯化水系统来说，微生物规定不是很清晰。参照联邦环境保护机构对饮用水的规定制定的USP XXII规范被认为是最低限度。一些人尝试为纯化水建立有意义的微生物规范。CFTA提议每毫升不超过500有机物。USP XXII有一个每毫升不超过100有机物的指导方针。虽然有关于微生物的讨论，但除了EPA标准外并未建立任何规范。中介方针是任何纯化水系统的作用限度超过100CPU/ml即为不合格。

建立任何作用限度或水平的目的是确保水系统的控制。建立任何作用限度都要依靠所有纯化水系统，并进一步处理最后的产品和它的使用。例如，经冷冻处理用来生产药品的纯化水应该是无有害有机体的。有害有机体定义为在指导下用药时会导致感染的任何有机体或在药品生产过程中能繁殖的的任何有机体。如药物质量控制实验室的微生物检查指导所指出的那样，特殊的污染物通常比数量多少更重要。水系统中存在的有机体可能漂浮在水面上或者吸附在管道壁或罐壁上。吸附在壁上的就是我们所知道的生物被膜，可持续脱落有机体。从而，在一个系统中污染分布就不均匀，一次取样不能真实反映系统的污染类型和水平。在一个样品中10CFU/ml的量和在后来样品中100或1000CFU/ml的量将是不切实际的。因而，在设立生产不消毒产品时所用的高纯化水系统所允许的污染标准时，需要知道产品的使用，

处方（防腐系统）和生产过程。比如，抗酸剂没有一个有效的防腐系统，要求作用限度最大为100 CFU/mL。USP在他们的不消毒产品的微生物特征专论中给出一些指导，它指出“在不消毒药品中微生物的重要性评估要联系产品的使用，产品的性质和对使用者的内在危害。”在一些特殊专论中提出的问题不仅仅是指有机体，还指出每家厂商应该评估他们的产品，制造方式，并在用该水生产的风险最大的产品基础上，给水系统建立可行的不超过最大作用限度的污染作用限度。

4.注射系统用水

在注射系统用水的评价和评估中，有几项涉及大多数蒸馏设备厂商所推荐的水预处理方式并明确规定所需的单位。原水在系统中，由于季节变化和其它制药设备控制等客观因素的影响，水质会产生变化。比如：在春季（至少在N.E.时），大家知道有害有机体繁殖很快。同时，新的建筑或烧火会导致水资源的损耗，从而导致污染严重的水以不同形式流入。一个好的水系统应能在极端情况下保持正常运转，显然，唯一的办法是定期监测原水质量。如果水取自市立水系统，那么市政当局的报告可以在内部测试场所使用。

5．蒸馏器

Figures 3-5是WFI系统的一个典型基本图表。大多数新系统使用多效蒸馏。在一些设施中，有内毒素污染的根据。在一个系统中出现由于给水阀故障和在蒸馏器控制不当导致蒸馏水中携带有原水的小液滴。Figure 3 Figure 4 Figure 5.在另一系统中有内毒素问题，据说启动时冷凝器中有将近50升WFI。由于水在冷凝器中可能会放好几天（例如，整个周末），这被认为是使内毒素水平超标的原因。更普遍的是不能充分处理原水以降低内毒素水平。许多蒸馏器制造者将只保证降低 2.5至 3 log的内毒素。因此，在系统中给水量有时会高达250EU/ml（EU是能量单位），蒸馏物（WFI）中内毒素水平偶尔会不合格也不足为奇。比如，最近的几种新蒸馏器，包括两种多重功效的，都不时被发现产出的WFI水平大于25 EU/ml。蒸馏的预处理系统只包括去离子系统，没有UF，RO或蒸馏。一个公司除非有一个令人满意的预处理系统，否则他们很难证明系统是有效的。以上用蒸馏器来生产WFI所存在问题的例子，指出了设备的维护问题或系统的不正确操作问题，标志着系统没有经过合理验证或者最初的验证不再有效。如果你发现此类问题，应该仔细查看系统设计，看系统是否有任何变化，看验证报告和程序测试数据以确定系统是否在控制状态下运行。典型的一个例子，电导仪用来监控化学制品质量，但对于微生物质量控制却没有什么意义。Figures 3-5也展示了每个装置间的小龙头或小取样口，比如蒸馏后的和装箱前的。这些是系统中隔离主要装置的设备。仪器条件和可能会发生的任何问题的调查是必需的。

6．热交换器

蒸馏器的一个主要组成部分是热交换器。由于蒸馏水和去离子水的离子性质相似，所以可用电导仪来监控微生物质量。为了阻止热交换器渗漏时会污染原水和蒸馏水，应使用正电压，比如在蒸发浓缩或双向管设计中。主题为“避免污染的散热器”的一个FDA检查技术指南，讨论了热交换器的设计和潜在问题。指南指出有两种方法可以防止渗漏污染。一种是不断测量微压以确保在干净液体流动的那边电压较高。另一种方法是利用热交换器中的双向管类型。在一些系统中，热交换器用来在使用点冷却水。对大部分零件来说，不用时冷却水不流经这些零件。在少数情况下，排水后管道中形成小孔（在冷却水那边），并不再使用。这就决定了有少量湿气残留在管道中，当和空气结合后会腐蚀在冷却水那边的不锈钢管。因此，建议在不用热交换器时，不要排干冷却水。

7．贮罐

在热系统中，通常靠给带盖的贮罐加热或在线路中在一个隔热贮罐前放一个热交换器来维持温度。贮罐中最有争论的一个组分是排气过滤器，都认为应该对该过滤器安排完整的测试以确保其完整无损。典型的，现在的过滤器都加了护封以防止冷凝水阻塞过滤器过滤水。如果过滤器被阻塞，可能会导致过滤器破裂或贮罐崩溃。有好几种方法可以完整测试过滤器。因此，过滤器在贮罐中的位置应该容易接近。正因为WFI系统相对较新并采用蒸馏法，它并不是完全没问题的。在一种注射用药物生产的检查中，观测了1984年制造的一个系统，如Figure 6所示。虽然在最初评估时显得有点复杂，后来发现其实相对比较容易。Figure 7是一示意性系统。厂商的检查结果报告包括，“注射用水系统的运行程序不能定期的完成冲洗和排水。系统也是敞开在空气和室内环境中的。组合设备包括未密封的，敞开的带盖贮罐。注射用水贮罐也是非密封的并从不进行内毒素的取样。”由于这些原因和其它评论，公司取消了几个产品并停产了。

8．泵

泵烧坏和零件磨损。如果泵是静止的并且不连续运转，则它们的蓄水库可以是储水的静态区域。比如，在一个检查中提到，一个公司必须从泵体的最低处安装一条排水沟。在他们的系统中不时发现有假单胞菌sp.污染，部分原因是由于泵不总是运行。

9．管道系统

WFI系统中的管道系统通常由内壁高度抛光的优质低碳不锈钢组成。在一些案例中，厂商已经开始使用PVDF（聚偏氟乙烯）管道。据说该管道可以承受无生命可存在的热度。PVDF（聚偏氟乙烯）管道的一个主要问题是它需要相当大的支撑。当对其加热时，容易下垂并可能压迫焊接连接处从而导致渗漏。此外，至少最初时，氟化物水平高。该管道对低水平金属污染可促进药品降解的产品传输系统有益，如生物技术工业。管道的一个普遍问题是有“死角”。LVP规则给“死角”下的定义是不使用部分的长度比在现在使用的管道的不使用部分的直径长六倍。需要指出的是这是对75-80 o C循环系统的发展。对于较冷系统（65-75o C），任何小滴或任何长度管道的不使用部分都可能形成生物被膜，如果可能应该除去生物被膜或有特殊消毒程序。在制药水系统中不应该有线状装配。所有的管道连接必须使用卫生装置或焊接得粗一点。当管道遇到真空管，贮罐和其它需远离的要维护或交换的设备时应使用清洁装配。因此，在检查时应该回顾和评估该公司的清洁程序和实际的管道系统。

10．反渗透

另外一个合意的生产注射用水方法是反渗透（RO）。但是，由于这些系统是冷的，且因为RO过滤不完全，所以微生物污染很平常。Figure 8展示的是几年前使用的一个系统。在该系统中有并联的五个反渗透单元。由于RO过滤器过滤不完全，过滤器厂商建议系列中至少有两个。这制图也列举了系统中处于RO单元下游的紫外（UV）光。该光是控制微生物污染所必需的。系统中也有球阀。这些阀认为是不干净的，因为当阀关闭时它中间会有水。这是一个积水池，是微生物能生长的地方且会为生物被膜提供起点。意识到微生物问题，作为RO系统的另一项附加意见，一些厂商应立刻在RO 过滤器后安装热交换器，把水加热到75-800将微生物污染降到最低。随着生物技术产品的发展，许多小公司用RO和UF系统制造高纯水。例如，Figure 9列举的是一个由单向流动的RO单元组成的墙式安装系统。如图所示，这些系统大多数使用PVC或某种类型的塑料管。因为这些系统都是冷的，所以系统中的许多连接处都会受污染。PVC管存在的另一个潜在问题是它是可拔出的。从一个系统中看WFI以确保它符合USP要求，不能确保系统中没有可被拔出装置的是不合格的。系统

也包括使用的0.2w微米过滤器，它能降低系统中的微生物污染水平。虽然知道在这样一个系统中内毒素是最重要的，过滤器可以减少微生物污染，但是不能减少内毒素污染。如果在系统中使用过滤器，那么过滤器应该有一定用途，如，除去微粒或减少微生物，一个标准操作程序（SOP），基于系统验证期间得到的数据，规定了过滤器变换频率。如先前讨论的那样，由于水体积的真实测试（1ml for endotoxins vs. 100ml for WFI），微生物测试给一个系统的污染水平提供了良好的指引。因此，只有样品是在最后的0.2微米过滤器之前取的，微生物测试才有意义。对该设备重新进行考察，据记录，他们用一个不锈钢管联合一系列的四个RO单元组成的循环系统修正了水系统的不足。由于该厂商不需要大量水（系统总容量大约是30加仑），他们尝试让系统用大约一天。Figure 9显示，在零时刻(at 9 AM on 3/10)没有检测到微生物和内毒素。一天后，发现静止的非循环系统已经被污染了。四次连续的每小时的取样也表明从一个系统中取来的样品间有差异。在12PM时取完最后一个样品后，用0.5%的过氧化氢溶液重新消毒，再循环，再取样。系统重新运行后每天的样品中没发现有微生物污染。这是行销处建议非循环水系统每天要排空，不让水呆在系统中的原因。

11．纯化水系统

许多WFI系统设备的检查也适用于纯化水系统。用来控制微生物污染的一类系统使用臭氧。Figure 10是代表性系统的图解。虽然据说该系统相对较便宜，但却有些问题。要达到最佳效果，需要溶解残余在系统中的臭氧。这表示制药时要同时注意员工的安全问题和使用问题。公布Vicks Greensboro，NC设备数据表明，在臭氧产生器被关后二到三天他们的系统就又重新被污染了。在另一厂商的一次检查中提到，一个公司遇到了受假单胞菌sp.污染的问题。由于员工安全的潜在问题，臭氧在放入它们的再循环系统之前需从水中除去。据报道，溶解在水中的臭氧量为0.45 mg/liter时将会在系统中最多保留5-6小时。由于员工安全的潜在问题，臭氧在放入它们的再循环系统之前从水中除去。据报道，臭氧在水中的溶解度为0.45 mg/liter，可在系统中最多滞留5-6小时。另一个厂家，作为每天的消毒处理，拿出臭氧化水系统里面所有的水，并放在过滤器中用已消过毒的70%的异丙基乙醇消毒。该厂家的微生物结果报告极好。但是，只是在在消毒后立刻取样，而不是在操作结束时取样。因此，结果不是很有意义。Figure 11 and Figure12列举的是另一种有些问题的纯化水系统。不像所讨论的大多数其它系统那样，这是单向非循环系统。里面有一个热交换器用来给水每周加热一次以给系统消毒。实际上，整个系统是一个“死角”。Figure 11也显示了一个0.2微米的漏斗，用来作每天基本的水消毒和纯化。此外，过滤器群为微生物污染提供了一个很好的环境，一个典型问题是水击作用会使过滤器往上飘"ballooning"。如果过滤器下面的阀关得太快，则水压会逆转并导致上飘"ballooning"。当污染物逆流通过过滤器表面时管振动是一个典型可见的高回压标志。系统还包括几个在使用点的垂直点。在消毒时，打开最后的阀很重要，那样可以使管道中所有的肘和弯曲都充满水，可使其完全暴露在消毒剂中。需要指出的是就因为是一个单向系统，所以这是不充分的。在验证数据基础上，有良好的标准操作程序和热冲洗程序，该系统才可接受。发现一个非常长的（大于200码），带有50多个出口的系统可适用。该系统每天需要用80o C的水冲洗所有出口。最后要讨论的系统是一个引起反对的系统。系统中发现的假单胞菌污染物（在FDA测试后）同时也出现在一个类固醇产品中（在FDA测试后）。产品被回收并发布了一个结果警告书。该系统（Figure 13）也是一个单向系统，它使用UV线控制微生物污染。UV线只有在需要水时打开。因而，有段时期允许水留在系统中。该系统也包括一条非常难消毒的易变形的软管。必须适当持续照射UV线。球形物周围的玻璃套管必须保持干净，否则他们的效力会降低。在多球形物装置中必须有系统测定每个球形物可用。需知道的是UV线最多只能杀死90%的进入系统中的微生物。

13．水处理

现在，USP中pg. 4的常规注意章节允许用饮用水生产药物。它注明任何剂型都必须用纯化水，注射用水或一种消毒水制造。在这两种陈述中存在一些矛盾，因为纯化水用来制药片，而饮用水可用来给药物作最后的净化。FDA的大量化学制药检查指南，给水质对药物制造的利害关系作了说明，尤其是那些在注射用药制造中使用的药物。由于纯化时使用的水资源存在污染，因此在药物中发现有过度的微生物或内毒素污染。这时，在注射用的药物合成或纯化的最后一步中没有用注射用水。可是，这样的水系统用在注射用药物生产的最后阶段应经过验证以确保内毒素或微生物污染达到最低。在大量药物工业中，尤其是对注射用药级别的物质，普遍可见在水系统中使用超滤（UF）和反渗透（RO）。虽然超滤可能在减少内原质方面不是很有效，但可减少高分子量的内毒素—水系统中的一种污染物。虽然使用RO，UF不是绝对有效，但可以减少污染物数量。此外，如前面说讨论的使用冷系统，维持系统需要相当高的费用。对于非注射用药物的制造，虽然不像注射级别药物要求那么高，但也涉及到微生物问题。世界的一些地区，饮用（漂白过的）水可能不存在微生物问题。但是，可能会有其它问题。例如，漂白过的水一般会使氯化物含量增加。在一些地区，加工水可能直接从中性资源得到。在一检查中，一厂家从一条位于农业区的河中取加工水。需要指出的一点是，其中有大量从该地区农田里流走的杀虫剂，制造过程和分析方法中并无设计除去和鉴别杀虫剂。因此，显而易见，该处理水用于药物的净化是不可取的。

14．检查策略

厂家典型地将会有他们的纯化水系统结果的定期打印输出或表格。应该回顾打印输出或数据总结。此外，当研究报告超过限度时应重新评估。由于水系统的微生物测试结果只有等药品生产后才能得到，超过限度的结果评估应涉及到药品处方。关于这样的一种产品的进一步处理或放弃所需要考虑的事项，由污染的特殊性，产品的生产过程和最后的使用决定。这样的情形通常要一项一项地评估。这样的情形是一次很好的锻炼，包括研究报告和公司中用逻辑学讨论放弃的报告。最后产品的微生物测试，虽然提供了一些信息但不能作为放弃药品的唯一的理由。微生物限制的取样和测试应该经过验证。厂家应该保持记录或给设备作日志，如蒸馏器。应该回顾这些日志从而可以评价系统和设备问题。此外，应回顾测试结果，数据总结，研究报告和其它数据，当引导实际的物质检查时应回顾系统照片。就如前面所指出的那样，为了证明系统是有效的，系统的精确描述和照片是必需的。

纯化水系统管理规程

文件内容： 一. 目的： (2) 二. 适用范围： (2) 三. 职责： (2) 四.定义 (2) 五. 内容：............................................................................................................................ * 1 ................................................................................................................................................. * 2 ................................................................................................................................................. * 3 ................................................................................................................................................. * 4 ................................................................................................................................................. * 六. 附录：........................................................................................................ . * 七. 变更记载及原因：.. .......................................................................................................颁发部门：质量保证部 分发清单： ■生产技术部■质量保证部■质量控制部■工程部■固体车间■人事行政部□计划财务部■注册研发部■营销部■提取车间

纯化水系统的验证方案完整版要点

纯化水系统的验证方案文件编码：SOP-YZ-017-00

验证方案审批表

目录1.引言 1.1概述 1.2主要技术参数 2验证目的 3.验证小组成员组成及其职责 4.验证计划 5.验证内容 5.1预确认 5.2安装确认 5.3运行确认 5.4性能确认 6.再验证 7.验证结果评定与结论 8.附录

1.引言 1.1概述 该纯化水系统产水量0.5T/h，原水：饮用水。制取工艺：饮用水→砂滤器→炭滤器→软化器→精密过滤器→一级反渗透→二级反渗透。为了符合GMP及工艺要求，在纯化水箱及管路配送系统中增设臭氧消毒。纯化水箱及循环泵材质均为304不锈钢。 为了保证水系统的日常监测，在单台设备的进、出口均设有取样阀。为了保证过滤器效率及使用寿命，在软化器及RO处增设再生系统和PH 值调节系统。为了保证测试准确，系统中主要仪器仪表元件均为进口。管路配送系统采用304不锈钢。整个管路安装采取循环方式布置。 纯化水的用途：主要作为口服固体制剂车间、橡胶膏剂车间生产的工艺用水、设备的清洗用水、质量检验用水。 1.2主要技术参数 —本系统纯化水产量: 0.5T/h —一级纯化水电导率：＜20μs/ cm —二级纯化水电导率: ＜2μs/ cm 2验证目的 2.1检查并确认该系统设备所用材质、设计、制造符合GMP要求。 2.2检查并确认管路分配系统的安装符合GMP要求。 2.3检查并确认设备的安装符合生产要求,公用工程系统配套齐全且符合要求。 2.4确认该系统设备的各种仪器仪表经过校正且合格。 2.5确认该系统的各种控制功能符合设计要求。

2.6确认该系统设备在稳定的操作范围内能稳定的运行且能达到设计标准。 2.7确认系统生产的水质能达到设定的质量标准。 2.8检查该系统设备的文件资料齐全且符合GMP要求。 2.9为设备检修改造和再验证提供数据资料。 3.验证小组成员组成及其职责 4.验证计划 5.验证内容 5.1预确认 5.1.1目的：确认所选定的设备是否符合工艺及GMP要求。 5.1.2预确认的验证方法：预确认的要求与验证方法见表一。 表一：预确认的要求与验证方法

纯化水系统验证方案

类别：验证案编码：PVA-207-1颁发部门：QA 纯化水系统验证案

验证案目录1 引言 1.1纯化水制备系统概述 1.2 验证目的 1.3 围： 1.4 验证期及验证进度安排 1.5 验证项目小组成员及职责 2 安装确认 3 运行确认 4 性能确认 5 纯化水制备系统日常监测 6 纯化水制备系统验证的结果评价及建议 7. 纯水系统再验证期

1.引言 1.1.概述 1.1.1.XXXX医疗器械有限公司车间安装的纯化水系统用于满足该车间拉管生产和蒸馏水的生产，为确保纯化水产量、质量达到生产要求，对纯化水系统进行了年度大保养并增加了EDI（连续电除盐）装置进一步降低纯化水电导率，特对改进后的纯化水系统进行验证，验证项目包括纯化水系统的安装确认、纯化水系统的运行确认、性能确认及纯化水系统的监控和纯化水系统的日常监测。其工作流程图：

循环 1.1. 2.基础资料 设备编号:207 维修服务单位名称:XXXXXXXX水处理设备厂设备名称: XXXXXXXX 地址: XXXXXXXX 设备型号: XXXXXXXX 邮编:215500 生产能力: XXXXXXXX 联系人: XXXXXXXX 生产厂家：XXXXXXXX 联系: XXXXXXXX 传真: XXXXXXXX 网址：XXXXXXXX EDI装置设备名称：XXXXXXXX 生产能力:2-3T/h 联系人: XXXXXXXX 生产厂家：XXXXXXXX 联系: XXXXXXXX1 传真: XXXXXXXX

网址：XXXXXXXX 使用部门：生产部操作员： 1.2.验证目的 1.2.1.验证该纯化水系统在年度大保养和加装EDI装置后，在未来可见条件下有能力稳定地供应规定数量和质量的合格用水. 1.2.2.检查并确认该纯化水系统安装符合设计要求，资料和文件符合GMP 要求. 1.2.3.检查并确认该纯化水系统运行、性能、符合设计要求,资料和文件符合GMP要求,其水质符合USP, EUP和《中国药典》纯化水的要求。 1.3.围: 1.3.1. 文件的适用围 此文件适用于纯化水制备系统的验证 1.3. 2.验证的围 1.3. 2.1.纯化水制备系统的安装确认； 1.3. 2.2.纯化水制备系统的运行确认； 1.3. 2. 3.纯化水制备系统的性能确认； 1.3. 2.4.纯化水制备系统的日常监控。 1.4.验证期及验证进度安排 验证小组提出完整的验证计划，经批准后实施，整个验证活动分四个阶段完成。 安装确认：2015年4月6日至2015年4月9日； 运行确认：2015年4月10日至2015年4月13日； 性能确认：2015年4月19日至2015年5月19日； 日常监控：2015年5月19日验证完成即开始 1.5.验证项目小组成员及职责

纯化水处理系统管理规程

目的：为满足生产需要并符合GMP规范要求，确保为生产提供性能稳定、质量合格的纯化水，便于设备动力部管理，特制定纯化水处理系统管理规程。 范围：适用于纯化水处理系统的管理。 职责：设备动力管理部有资格的技术人员负责编写； 设备动力部主管、质量管理部负责审核，设备动力部经理批准； 设备动力部及其它相关部门的实施人员执行。 内容： 1概述 纯化水为经过蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制备的制药用水。其质量应符合《中国药典》2010年版二部规定，纯化水不应含有任何附加剂。 本公司处理系统原水为深井水，制备用于中药制剂洁净区，针对公司原水水质及产品工艺的要求，采用T/H二级反渗透水处理系统，用于制备纯化水。 2 工艺流程图 3 纯化水系统的基本要求 纯化水的预处理设备可根据原水水质情况配备。包括机械过滤器、活性碳过滤器、软水器、曝气装置等； 对贮罐的基本要求 3.2.1 采用符合GMP标准要求的不锈钢材质，内壁电抛光并作钝化处理。

3.2.2 贮水罐的通气口上安装不脱落纤维的疏水性除菌过滤器（呼吸器），并可以加热消毒。 3.2.3 阀门的材质、结构应符合GMP标准要求。 对管路及分配系统的基本要求 3.3.1 管路材质应无毒、耐腐蚀，符合GMP要求。 3.3.2 阀门材质结构符合GMP要求，采用卫生级接头连接。 3.3.3 管道采用热熔式氩弧焊连接，或者采用卫生级接头分段连接。 3.3.4 管道有一定的倾斜度，可采取缩小管径等方式增加压力。 3.3.5 管道采取循环布置，回水流入贮罐，各用水点采用串联连接。 对纯化水输送泵的基本要求 3.4.1 泵的材质及输送方式应符合GMP要求。 3.4.2 卫生级接头做连接件，不能使用螺纹连接。 3.4.3 纯化水泵采用自身冷却。 3.4.4 水泵的扬程、流量符合工艺设计要求。 紫外灯应选用254nm波长，定期更换。应有运行积累时间、更换等记录。 4 纯化水系统应制定确认及验证的条件、周期及内容。 5 日常使用 纯化水必须进行日常监测，填写记录。 5.1.1 监测频率：操作工两个小时监测一次。 5.1.2 采样位置：设备尾端（储罐）、总送水口、总回水口取样。 5.1.3 监测项目：酸碱度、电导率、铵盐的项目。 取样监测 5.2.1 取样频率：取样周期连续三周，设备尾端（储罐）、总送水口、总回水口每天取样，各使用点每周轮流取样一次。 5.2.2 重新取样：由于取样、检验等因素，有时会出现个别点水质不合格的现象，这时必须考虑重新取样化验。 5.2.3 在不合格的使用点再取1次样，重新化验不合格的指标。

纯化水系统再验证的解决方案.doc

纯化水系统再验证方案 颁发部门：质量管理部 分发部门与数量：设备工程部.1，质量管理部.1，生产技术部.1，

再验证立项申请表 再验证方案审批表

目录1.验证组织系统

2.概述 3.验证目的 4.相关文件 5.验证范围 6.人员培训 7.验证内容 8.纯化水日常监测 9.再验证规定 10.验证结果评定及结论 11.文件执行 12.文件归档 13 附表 附表1：再验证方案变更申请表 附表2：纯化水系统管道、阀门运行确认记录 附表3：纯化水系统输送泵运行确认记录 附件4：机械过滤器、活性碳过滤器、精密过滤器、二级反渗透装置监测记录 附表5：紫外灭菌器参数监测记录 附表6：纯化水系统性能确认数据 附表7：纯化水检测报告统计表（性能确认数据） 附表8：纯化水在线监测数据 附表9：纯化水系统日常监测与验证周期 附表10：漏项、偏差处理表 1验证组织系统 1.1验证委员会机构

1.1.1验证委员会成员及其职责 1.1.2验证委员会职责 主任：负责验证方案、验证报告的批准；负责签发验证证书。 委员：审核验证方案、验证报告，制定验证计划。 1.2验证小组成员及其职责 1.2.1系统验证小组成员 1.2.2各成员职责 组长——负责验证实施全过程的组织协调工作； 组员——负责验证过程中的具体工作，并做好记录工作。 1.2.3验证过程中各相关部门职责 1.2.3.1质量管理部： 负责组织验证方案、报告与结果的会审会签；负责对验证全过程实施

监控；负责核查、汇总验证数据；负责建立验证档案，及时将批准实施的验证资料收存归档。 1.2.3.2生产技术部 负责指导车间相关人员做好验证记录。 1.2.3.3设备工程部 负责提供设备相关文件；负责编制设备使用标准操作规程、维护标准操作规程及清洁规程。 1.2.3.4化验室 负责验证过程的取样、检验及结果报告。 1.2.3.5综合制剂车间 负责设备所在操作间的清洁处理，保证运行环境符合设计要求； 负责协助验证小组保证验证工作顺利进行。 2.概述： 纯化水为经过蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制备的制药用水。其质量应符合2005年版药典规定，纯化水不应含有任何附加剂。 本公司纯化水处理系统由原水储罐、石英砂过滤器、活性炭吸附器、精密过滤器、二级反渗透纯水机、清洗液储罐、一级纯水储罐、纯化水储罐、紫外线灭菌器等部分组成，针对公司原水水质及产品工艺的要求，制备用于车间洁净区。 纯化水系指水中的绝大多数强电解质及难以去除的硅酸及二氧化碳等弱电解质去除到很低的程度，水中不溶解的胶体物质与微生物、微粒、溶解气体、有机物等也已去除到很低程度。含盐量控制在1mg/L以下，温度在25℃时水的电阻率>0.5MΩ?cm或电导率<2μs/cm。 2.1 反渗透法制备纯化水系统工艺流程图

纯化水系统变更验证报告详解

XXXX YB-？？？？ 纯化水系统（**） 变更验证报告 （二00？年）

XXXX药业有限公司 目录 1．概述 1.1背景 1.2描述 1.3 验证目的 1.4 验证小组组成与职责 1.5 验证范围 2．支持文件 3．安装确认 3.1安装确认验证目的 3.2 安装检查记录 3.3 偏差和处理 3.4结论 4. 运行确认 4.1运行确认目的 4.2操作人员培训上岗 4.3运行检查

4.4偏差和处理 4.5结论 5．性能确认 5.1性能确认目的 5.2 性能确认前的检查 5.3纯化水分配系统性能确认方法 5.4数据汇总与分析 5.5性能确认结论 6. 偏差分析与处理 6.验证结论 7．验证结论 8．附件 附图1改造前小容量注射液车间纯化水使用点分布示意图附图2改造后小容量注射液车间纯化水使用点分布示意图附图3小容量注射液车间纯化水使用点分配系统图 附件1工艺用水监测管理规程 附录1安装检查记录 附录2验证培训记录 附录3 运行确认检查记录 附录4性能确认前检查记录及洗出水检验记录 附录5取样计划、取样编号及取样记录 附录6纯化水储罐、总回水口水质监测数据汇总表

附录7纯化水分配管道水质监测汇总表 附录8验证合格证书 1 概述 1.1背景： 改造前纯化水系统系上海XX公司设计制造，并于200?年8月6日完成安装，200?年8月27日完成首次验证（见《纯化水系统验证报告》，编号：JB/SY-04.001-200?）后正式投

入生产使用，至今已第？年。所生产的纯化水用于提供小容量注射液车间的注射用水的原料水、内包材的初洗用水，洁净工衣、在线剪切匀质机的冷却用水等；小容量注射液车间共有使用点14个，因车间洁净区布局改变及生产的需要，对原来的纯化水分配系统进行了改造，增加5个新的使用点及拆除2个原使用点，并对管道进行钝化处理，通过对改造之后的分配系统的安装确认、运行确认、性能确认，确认纯化水分配系统的改造符合GMP要求，所有监控点水质全部符合质量要求。 1.2 系统变更描述： 针对分配系统，在原基础上增加5个新的使用点及拆除3个原使用点；小容量注射液车间有一个使用点负责为口服液车间提供纯化水，详见表1-1。 表1-1 改造前后的小容量注射液车间纯化水系统使用点

纯化水制造的验证方案

2T/h纯化水系统验证方案编号： 起草人：起草日期：_________ 审核人：审核日期：_________ 批准人：批准日期：_________ 目录

1．引言 1．1．验证小组人员及责任 1．2．概述 1．3．工艺流程图 1．4．用途 1．5．验证的前提条件、时间 1．6．验证目的 1．7．验证所需的相关文件准备 2．预确认 2．1．预确认目的 2．2．预确认内容： 3．安装确认 3．1．安装确认的目的 3．2．安装确认的内容 4．运行确认 4．1．运行确认的目的 4．2．运行确认的内容 5．性能确认 5．1．性能确认的目的 5．2．性能确认的内容 6．验证综合评价 7．根据验证结果对下列文件的可行性进行评估 8．根据本次验证结果确定的再验证周期及日常监控的项目内容9．出具验证报告 10．最终批准

1．引言 1．1．验证小组人员及责任 1．2．概述 该系统中饮用水的预处理、反渗透、贮存装置由湖州新亚水处理环境工程设备厂制造，设计生产能力为3T/h，利用反渗透工艺来制取纯化水，纯化水管网由河南省振华医药工程安装公司设计、安装施工。 1．3．工艺流程图 1．3．1．预处理系统：合格饮用水→储水箱→饮用水输送泵→加药装置→多介质（石英砂）过滤器→活性炭过滤器→预处理饮用水。 1．3．2．反渗透系统：预处理饮用水→保安滤器→一级高压泵→一级反渗透装置→一级反渗透水箱→加药装置→二级高压泵→二级反渗透装置→混床→纯化水贮存、输送系统。1．3．3．纯化水贮存、输送系统：纯化水贮罐→纯水输送泵→紫外灭菌→0.45μm微滤→管网→送纯化水使用点(提取、制剂车间)共15个用水点→回水管网→回纯化水贮罐。1．3．4．清洁消毒系统：纯化水储罐→臭氧发生器(臭氧)→气水混合（水、臭氧混合物）→

纯化水系统管理规程

1.目Array的：建立 一个纯 化水系 统的管 理规程。 2.范 围：车间 纯化水 设施及 纯化水。 3.职 责：工程设备部，纯水操作工、质量管理科检验员应对本管理规程的实施负责。 依据：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》 4.内容： 4.1纯化水设备的购买。 4.1.1纯水设备的购买须遵循本厂工装技术科关于设备选型与购置的管理规程。 4.1.2在选择生产厂家时宜选用有较多设计、制造经验和良好声誉的厂家。 4.2纯水设施的安装与使用。 4.2.1纯水设施的设计与安装。 4.2.1.1在纯水设施中与水接触的罐、管、管接头、阀、泵的材质应使用物理和化学性质稳定的无毒耐腐蚀的材料，如304、316、316L不锈钢。 4.2.1.2管道的设计应避免死角、盲管，横向管道要有一定角度防止可能产生的残水积存。 4.2.2纯水设施的使用。 4.2.2.1纯水设备的操作员必须经过培训其操作水平能充分发挥设备的性能。 4.2.2.2 操作员须按操作规程和清洁规程对设备进行操作和定期清洁消毒。 4.2.2.3纯水设施应保持封闭和循环，车间不得储存纯化水，且纯水箱内的纯化水储存时间不得超过24小时。超时没有人使用时，则应放掉这箱水，重新制备。 4.2.2.4当因停工放假设备停运超过两日时，每隔两天应运行设备两小时以上并做好运行记录，以使设备处于动态运行和监控状态，保证水质合格。 4.2.2.5操作员须填写运行记录。 4.3纯化水的标准（执行中国药典2010版）。 4.3.1性状为无色澄清液体，无臭无味；

4.3.2微生物限度：细菌、霉菌和酵母菌总数每一毫升不得超过100个。 4.3.3电导率：在线测量，20℃时电导率值不大于4.3μS/cm。 4.3.4其他纯化水检测项目按照《中国药典2010版》执行。 4.4纯化水的使用。 4.4.1车间纯水站的纯化水用于生产车间洁净区的与药品直接接触的设备、容器的最后清洗。 4.4.2车间使用者不得储存纯水。 4.4.3因故不能取到纯水时的处理。 4.4.3.1先依有关清洁规程清洁设备、容器，只是暂不用纯水进行最后一遍的清洗，待故障排除后再按清洁规程进行一次清洁。 4.4.3.2 如较长时间无法取到纯水，则应先依有关清洁规程清洁设备、容器，只是暂不用纯水进行最后一遍的清洗，在设备、容器使用前用75%酒精对与药品接触的部位消毒。 4.5纯化水的检测 4.5.1纯水操作人员每随时进行在线监测，并记录仪表数据如电导率、流量、压力等。 4.5.2检测总回水处的PH值和电导率，PH值范围在5.0～7.0。 4.5.3质量检验科每三个月对纯水进行全项检测和细菌检测,将检测结论交纯水站检测人员作为设备运行的参考。出口品种提前一个月按出口国的要求（检测周期、检测项目、检测方法等）进行检验。 4.6异常情况的处理 4.6.1系统显示屏数据和检验科全项检测数据如有不合格指标，水站应暂停供水，查找原因。 4.6.2如遇本厂不能修复的故障应立即报告技术工装科请生产厂家来维修。 4.6.3严格按清洁规程对系统进行清洁，微生物细菌、霉菌和酵母菌总数警界线60个/ml，纠偏限度80个/ml。如有异常趋势时可请专业公司对系统进行彻底清洗和灭菌一次。 4.6.4纯化水电导率合格范围如下： 温度与电导率的限度（纯

纯化水系统确认与验证方案

纯化水系统确认与验证方案 1纯化水系统验证方案

验证小组人员名单

2纯化水系统验证方案 目录 1.概述 2.目的 3.确认与验证的对象和范围 4.确认与验证的实施计划 5.系统风险评估 6.验证小组及职责 7.验证实施 7.1安装确认 7.2运行确认 7.3性能确认 7.4对结果进行汇总、评价 8.确认与再验证结果评定偏差分析与结论 9.确认与验证报告的出具 10.确认与验证证书的签发 11.偏差与变更处理原则 12.需再验证情况 13.附件 3纯化水系统验证方案

1.概述： 1.1简介：本公司工艺用水制水设备于2004年由******安装调试完成，生产纯化水能力为每小时0.5m3／h。纯化水处理系统采用二级反渗透法进行纯化水制备，系统主要包括原水箱、原水泵、多介质过滤器、余氯清除器、阻垢剂注入装置、精密过滤器、保安过滤器、二级反渗透装置、PH调整装置、膜化学清洗装置、中间水箱、纯水箱、紫外消毒装置、输送泵与输水管道等组成，供我公司制剂生产线的工艺用水的使用。 1.2工艺流程图 原水泵 余氯清除器原水原水箱多介质过滤器 阻垢加药装置4纯化水系统验证方案

1.3纯化水输送及使用点工艺图：

1.4 系统中所采用设备的详细规格： 工艺用水处理系统主要由多介质过滤器、余氯清除器、精密过滤器、保安过滤器、5纯化水系统验证方案 二级反渗透装置、纯化水箱、紫外线杀菌器以及不锈钢管路等组成，其详细参数如下： ①多介质过滤器 型号：JGH-5X 规格：φ500 填料：精制石英砂 主体材质和操作支架：304不锈钢 ②余氯清除器 型号：YU-005 配置：φ220余氯清除器 主体材质和操作支架：304不锈钢 ③精密过滤器 型号：LX-2X 规格：φ220×1000 配置：10u聚丙烯滤芯 主体材质和操作支架：304不锈钢 ④保安过滤器 型号：LX-2X 规格：φ220×1000 配置：2u聚丙烯滤芯 主体材质和操作支架：304不锈钢 ⑤JFS-0.7-0.5反渗透器 产水量：0.5m3／h 膜规格：采用美国海德伦公司的超低压聚酰胺复合膜（4040） 总膜数：6根 ⑥纯水箱 型号：SX-1000 规格：φ1000×H1200 主体材质：316L不锈钢 ⑦输水管道： 6纯化水系统验证方案

纯化水系统检查指南

纯化水系统检查指南 提示：该文献参考研究者及其它FDA人员的资料，它不属于FDA且未授予个人任何专利。该指南主要从微生物的影响来评价用于药品和药物生产的高纯化水系统，并评论了不同型号系统的设计及这些产品的一些问题，和其它指南相同，该指南只对高纯化水系统的评估起指导作用但并不包括全部指标。另外可参考药物质量控制实验室的微生物检查指南（May，1993）。 1．系统设计 在设计一个系统时最初首先要考虑的是生产的产品类型。对注射用药物来说，由于涉及到热源质，所以得用注射用水。产品制剂、最后的组分洗涤及生产中所用仪器的洗涤都要用到注射用水。USP中规定的生产注射用水方法只有蒸馏法和反渗透（逆向渗透）法。但是，在大量制药工业，生物技术工业及一些国外公司中，都用超滤法将用于注射给药的药物中的内毒素减到最少。在一些眼药产品（如眼药水）及一些吸入产品（如吸入用的消毒水）中，由于有热原质规格，所以在其制剂中要用注射用水。但是，大部分吸入及眼科产品的制剂都使用纯化水，纯化水还用于局部用药、化妆品及口服产品。设计一个系统其次要考虑的是系统温度。温度在65 - 80o C的系统被认为可自我消毒。虽然对一个公司来说其它系统更便宜一些，但维护费，试验和潜在问题会比省下来的能量价值更高。系统是循环还是单向也是设计系统时所要考虑的重点之一。显然，让水持续流动是污染很少的方法，一个单向水系统基本上是“死角”("dead-leg")。最后的也是最需要考虑的一点是风险评估或所期望的质量水平。应该认识到不同产品需要不同质量的水。注射用药需要无内毒素的高纯水，局部用药和口服用药所需水没有内毒素的要求，纯度要求稍低。即使局部用药和口服用药也由于各种因素影响要用不同质量的水。比如，在抗酸剂中防腐剂起一定作用，所以得更严格规定其微生物指标。质量控制部门应该用系统中的水评估每步的产品生产并根据对微生物最敏感的产品确定微生物限值。对于敏感的药品，在系统中水作用限制严的情况下，厂商可在生产过程中加一步除微生物操作。 2．系统确认 高纯化水系统的验证基本上参考《注射用药协会技术报告》第四章“注射用纯化水系统验证的设计观念”。绪论提供指导并陈述：“验证经常会使一种方法的使用陷入挑战。在这里，不需要把微生物介入整个体系,因此，重点放在特殊检查点微生物质量和检测设备装置的定期测试上，在测试过程中，确保总的系统运作正常并持续完成预定任务。”在一篇验证报告的评论中或在一个高纯化水系统的验证中，应该考虑几方面影响。文件应包括对系统的描述及一张照片。画面应显示出系统中水从进入到使用处的所有装置，也应标明所有的取样点及其名称。如果一个系统没有图片，通常会被认为不具备该条件，会认为如果图片都没有，那么怎么进行系统验证呢？质量控制管理者及或微生物家怎么知道哪里可以取样呢？所观察的那些没有图片的设施中存在严重问题。每年的图片应该和实际系统相匹配，以确保其精确性、察觉未报告的变化并确定系统的报告变化。 确定所有的装置和管道都正确安装并按指定要求工作后，水系统验证的第一阶段就可以开始了。在此期间可逐步显示其运作参数、清洁处理程序和频率。在净化过程中每步净化后都要取样并在每个使用点取样，取2-4周。取样点的取样程序应该反映出水是怎么抽取出来的，比如，如果软管通常和样品相联系，样品应该从软管末端抽取。如果标准操作程序（SOP）

纯化水系统操作及维护规程

主管部门：编制人：审核人：批准人：设备部 ??????分发部门设备部、质量部、生产部生效日期?? 1目的 建立纯化水系统操作及维护规程，确保设备正常运行，用水符合纯化水标准。 2范围 本规程适用于纯化水系统的日常操作及维护。 3职责 3.1生产部负责纯化水的制备和清洗消毒工作。 3.2设备部负责维护、更换耗品。 4程序 4.1每次制水作业前清洁要求 4.1.1在每次制水前对该设备进行清洁，使设备达到干净、整洁。 4.1.2每次制出的去纯化水保存时间不超过六天，如超过时间，开启制水设备前必须将原设备内及贮水灌 内存水清空。 4.2开机 4.2.1打开控制柜内的空气开关。 4.2.2打开原水箱的进水阀门，原水开始流入原水箱。 4.2.3向右切换“手动/自动”至自动位置。 4.2.4向右切换“增压泵”开关至自动位置，增压泵开始工作，水从原水箱抽到石英砂过滤器和活性炭过滤 器，先进性预处理清洗。等清洗完毕后等到欠水指示灯熄灭后立即依次向右切换“加药泵”、“一级泵”、“二级泵”和“输送泵”开关至自动模式，然后调节控制阀把纯水流量调节到额定状态，设备开始制水，纯水流量与废水流量请参照流量计。 4.2.5观察制水设备上的电导率仪，其出水电导率应低于２us /cm。 4.3关机 4.3.1操作结束后，首先依次关闭“加药泵”、“一级泵”、“二级泵”和“输送泵”，再立即关闭增压泵，最后向 左切换“手动/自动”至手动位置，关闭控制柜内的空气开关。 4.3.2关闭原水箱的进水阀门。 4.4预处理清洗 4.4.1打开增压泵，把石英砂灌控制阀凸出的小点对准FAST RINSE(正冲)，对石英砂灌进行正冲洗，冲 洗10-15分钟后，将凸出的小点对准BACK WASH(反冲)，对石英砂罐进行反冲洗，冲洗10-15分钟，继续达到正冲状态，反复冲洗，直至罐体出的冲洗水变清澈（可用透明的一次性杯子或者玻璃

纯化水系统验证方案和验证报告

TS-032-034-00 纯化水制备系统验证报告 设备名称：二级反渗透机组 制造厂商：泰州市圣洁达水处理工程公司 使用部门： 型号： 出厂日期： 设备编号：

目录 1．概述 (3) 2．验证目的 (3) 3．验证范围 (3) 4. 验证内容 (3) 4.1 预确认 (3) 4.2 安装确认 (4) 4. 3运行确认 (6) 4.4性能确认..............................................................................┉8 5．验证进度安排 (9) 6. 日常监测程序与验证周期 (9) 7.验证结果评定与建议 (10) 8. 验证最终审核意见 (10) 9.附件 (10)

1．概述： 本公司根据饮用水水质、生产用水量及工艺对水质的要求，采用的纯化水制备系统由预过滤器、二级反渗透等组成，用于生产符合药典标准的纯化水。 1.1 基本情况： 设备编号： 设备名称：纯化水制备系统 型号： 系列号： 生产厂家：江苏宝应华东水处理工程有限公司 工作间：纯化水制备间 1.2、验证小组人员及责任 1.2.1、验证小组人员： 1.2.2.1、验证小组组长：负责验证方案起草，组织实施验证的全过程，验证结束写出验证报告。 1.2.2.2、验证小组组员：分别负责本方案中具体工作。 1.2.2.3、实验室、实验员：QC理化室及必须的检测仪器为本项目验证实验室，程红莉、王婷、张亚兰为实验员。 2．验证目的： 为确认该纯化水系统能够正常运行，设备各项性能指标符合生产工艺要求，确保生产出质量合格，稳定的纯化水，特制订本验证方案，对纯化水制备系统进行验证。 3.验证范围：

纯化水处理系统管理规程精选文档

纯化水处理系统管理规 程精选文档 TTMS system office room 【TTMS16H-TTMS2A-TTMS8Q8-

目的：为满足生产需要并符合GMP规范要求，确保为生产提供性能稳定、质量合格的纯化水，便于设备动力部管理，特制定纯化水处理系统管理规程。范围：适用于纯化水处理系统的管理。 职责：设备动力管理部有资格的技术人员负责编写； 设备动力部主管、质量管理部负责审核，设备动力部经理批准； 设备动力部及其它相关部门的实施人员执行。 内容： 1概述 纯化水为经过蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制备的制药用水。其质量应符合《中国药典》2010年版二部规定，纯化水不应含有任何附加剂。 本公司处理系统原水为深井水，制备用于中药制剂洁净区，针对公司原水水质及产品工艺的要求，采用T/H二级反渗透水处理系统，用于制备纯化水。 2 工艺流程图 3 纯化水系统的基本要求 纯化水的预处理设备可根据原水水质情况配备。包括机械过滤器、活性碳过滤器、软水器、曝气装置等； 对贮罐的基本要求 3.2.1 采用符合GMP标准要求的不锈钢材质，内壁电抛光并作钝化处理。

3.2.2 贮水罐的通气口上安装不脱落纤维的疏水性除菌过滤器（呼吸器），并可以加热消毒。 3.2.3 阀门的材质、结构应符合GMP标准要求。 对管路及分配系统的基本要求 3.3.1 管路材质应无毒、耐腐蚀，符合GMP要求。 3.3.2 阀门材质结构符合GMP要求，采用卫生级接头连接。 3.3.3 管道采用热熔式氩弧焊连接，或者采用卫生级接头分段连接。 3.3.4 管道有一定的倾斜度，可采取缩小管径等方式增加压力。 3.3.5 管道采取循环布置，回水流入贮罐，各用水点采用串联连接。 对纯化水输送泵的基本要求 3.4.1 泵的材质及输送方式应符合GMP要求。 3.4.2 卫生级接头做连接件，不能使用螺纹连接。 3.4.3 纯化水泵采用自身冷却。 3.4.4 水泵的扬程、流量符合工艺设计要求。 紫外灯应选用254nm波长，定期更换。应有运行积累时间、更换等记录。 4 纯化水系统应制定确认及验证的条件、周期及内容。 5 日常使用 纯化水必须进行日常监测，填写记录。 5.1.1 监测频率：操作工两个小时监测一次。 5.1.2 采样位置：设备尾端（储罐）、总送水口、总回水口取样。 5.1.3 监测项目：酸碱度、电导率、铵盐的项目。 取样监测 5.2.1 取样频率：取样周期连续三周，设备尾端（储罐）、总送水口、总回水口每天取样，各使用点每周轮流取样一次。 5.2.2 重新取样：由于取样、检验等因素，有时会出现个别点水质不合格的现象，这时必须考虑重新取样化验。 5.2.3 在不合格的使用点再取1次样，重新化验不合格的指标。

纯化水系统验证方案及报告

甘肃大得利制药厂25m3/h（25℃）医药纯化水处理工程由西安胜泰华工科技有限公司设计、制造、安装、调试。在该系统中，采用了双级反渗透技术，保证最终出水的水质符合要求。 预处理+双级反渗透 原水→原水箱→原水泵→絮凝剂加入系统→多介质过滤器→活性炭过滤器→阻垢剂加入系统→精密过滤器→一级高压泵→一级RO装置→中间水箱→PH调节→二级高压泵→二级RO装置→紫外杀菌器→精密过滤器→纯水箱→纯水泵 2.验证目的 检查并确认该纯化水系统设备所用材质、设计、制造均符合工艺生产用水和GMP 要求；检查并确认管路分配系统的安装符合GMP要求；检查并确认设备的安装符合生产工艺要求、公用工程系统配套齐全且符合设计要求；确认该系统设备的各种仪器仪表经过效正且合格；确认该系统设备在稳定的操作范围内能稳定的运行且能达到设计标准，确认系统生产的水质能达到质量标准，为设备维修、改造和再验证提供数据资料。 3．验证范围 适用于双极反渗透制水系统的验证，本验证方案包括安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）。 4.验证职责 验证小组职责：制定验证方案；负责验证方案的实施及收集各项验证、试验记录，对验证结果进行分析、评价并形成验证报告，报验证小组审批；并根据验证情况，拟订纯化水系统日常监测项目及验证周期，报验证委员会审核；发放验证证书。 工程部：负责设备的安装、调试，并做好相应的记录；建立设备档案；负责仪器、仪表的校正；起草纯化水系统的操作、清洁、维护保养的标准操作规程。

质量部：负责验证方案的审核；负责制定纯化水质量标准、检验规程及取样程序；负责完成和核准所有必须的试验并出具检验数据与检验报告书。 生产部：负责纯化水系统的操作、清洗、消毒和维护保养；负责配合验证小组完成验证工作。 5.验证内容 5.1预确认（安装前确认） 确认支持本验证的相关资料是否齐全，确认并记录。 检查各主要设备售后服务的资料是否齐全，包括单位名称、地址、联系电话、保修及维修等详细资料，确认并填写记录。

纯化水验证方案与验证报告

VM-1-2001-00 纯化水系统 验 证 方 案

目录 1.验证方案的起草与审批 1.1验证方案的起草 1.2验证方案的审批 2.验证小组的组成及进程安 3.概述 4.验证目的 5.文件 6.检测仪器 7.安装确认 7.1主要设备的安装确认 7.1.1设备概况 7.2仪器、仪表检查 7.3公用介质安装及检查 7.3.1自来水安装及检查 7.3.2电源连接检查 8.运行测试 9.监控 10.日常监测 11.最终评价和建议及验证报告

1.验证方案的起草与审批

3.概述 本纯化水系统是由机械过滤器、活性碳过滤器、保安过滤器、反渗透装置、紫外线灭菌和终端过滤器组成。其中反渗透装置是最新膜分离技术，能将原水中的离子、细菌等分离排除，获得符合中国药典标准规定的纯化水，本系统的生产能力为1T/h。 4.验证目的 4.1检查并确认工艺用纯水系统设备安装符合设计要求，资料和文件符合GMP的管理要求。 4.2检查并确认主设备及管路分配系统、泵、阀门及贮罐等设备的运行性能达到设计要求，确保产水水质到达《中国药典》2010年版二部纯化水项下要求。 4.3检查并确认各独立单元设备出水量、水质达到设计要求，并能与生产规模相适应。

7.安装确认 7.1主要设备的安装确认 7.1.1设备概况 目的：检查并确认主要设备的随机文件和资料以及附件符合使用和管理要求。 依据设备的装箱清单确认，随机附件及文件资料，检查主要设备安装是否布局合理；是否便于操作；是否利于监控。 检查结果于表中并作出评价 7.2仪器、仪表检查

目的：检查并确认仪器仪表外观、性能、精度等符合规定要求。 检查： 仪器仪表检查概况表 7.3公用介质安装及检查 依据系统安装图的设计要求，检查系统安装的位置和空间能满足生产和维修的需要；各介质连接是否匹配，符合管理及安装规范要求。 7.3.1自来水连接及检查 按设计要求检查自来水连接情况，记录于表中 7.3.2电源连接检查

纯化水系统运行管理规程

纯化水系统运行管理规程 一、目的：制订纯化水系统运行管理规程，规范系统运行监控、维护及使用管理。 二、范围：本规程适用于公司制剂车间纯化水系统的运行管理。 三、职责：生产技术部、产品质量部、工程设备部、纯化水操作工及纯化水检验员对本规程的实施负责。 四、定义： 4.1饮用水：是指以天然水经净化处理所得并由当地市政供水管网集中供给作为纯化水制备原水的生活用水，其质量标准应符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》(GB5749-2006)的有关要求； 4.2纯化水：是指以饮用水为原水经二级反渗透法制得的制药工艺用水，其质量标准应符合现行《中国药典》2010年版二部纯化水项下的有关规定。 五、内容： 5.1 纯化水设备的选型与购买管理： 5.1.1 纯水设备的购买须遵循本公司关于设备选型与购置的管理规程执行。 5.1.2 在选择生产厂家时宜选用有较多设计、制造经验和良好声誉的厂家。 5.2 纯化水设备的设计与安装： 5.2.1 纯水设备、管道的设计应避免死角、盲管，横向管道要有一定角度防止可能产生的残水积存，储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。 5.2.2 在纯水设备中与水接触的所有储罐、管道、管接头、阀、泵的材质应使用物理和化学性质稳定的无毒耐腐蚀的材料，如304、316、316L不锈钢。 5.2.3 纯化水设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应确保制纯化水达到其设定的质量标准，设备的运行产能不得超出其设计能力。 5.2.4 纯化水的制备、贮存和分配应采用循环方式或其他有效方式能防止微生物的滋生。 5.3 纯化水系统设备的清洁和使用： 5.3.1纯化水设备的操作人员，必须经过培训考核合格后才能上岗，其操作应能充分发挥制水设备的性能和产能。 5.3.2 纯化水岗位操作人须按标准操作规程和清洁消毒规程，对系统设备进行操作和定期的清洁、清洗和消毒，并有相关记录。发现纯化水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时，应按相关操作规程予以处理。 5.3.3对纯化水的储存和输送分配应保持封闭和循环，各用水车间不得自行储存纯化水，且纯化水箱内的纯化水储存时间不得超过24小时。超时没有能使用完时，则应放掉这箱水重新制备。

纯化水验证方案

纯化水系统验证方案 受控状态： 文件编号： 版本号： 编制：日期：年月日审核：日期：年月日批准：日期：年月日

发布日期: 年月日生效日期: 年月日

验证方案批准书

目录 1 验证小组 2 验证目的 3 工艺用水标准 4概述 5职责 5.1 验证小组的职责 5.2 设备科的职责 5.3 质量部的职责 6验证前的准备 6.1 验证所需设备验证 6.2验证所需文件资料 7纯化水验证 7.1三批检定验证 7.1.1检定标准 7.1.2检定方法 7.1.3结果 7.2验证结果与评定 8拟定再验证周期 9验证进度安排

1 验证小组 2 验证的目的 确认系统重改装后水质要求；确认纯化水日常检定方法可靠、重现性好；确认纯化水使用前无污染；确认纯化水在允许最大存放时间内质量完全合格。 3 工艺用水标准 我公司根据行业标准YY/T 1244-2014《体外诊断试剂用纯化水》要求，进行工艺用水的制备，分为生产配置用水，和辅助用水，并对该设备进行定期的维护保养，以保证制水质量。3.1工艺用水标准确认： 3.1.1性状 应为澄清、无色的液体。 3.1.2电导率 电导率(25℃)≤0.1mS/m即0.1uS/cm。 3.1.3 微生物总数 微生物总数≤50CFU/mL。 3.1.4总有机碳 总有机碳≤500μg/L。 3.1.5可氧化物质

取纯化水100ml,加稀硫酸（10%）10ml,煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.10ml,再煮沸10分钟，粉红色不得全部消失。 注：以上总有机碳和可氧化物质两项可选做一项。 4 概述 天津美德太平洋科技有限公司纯化水系统用于满足该公司试剂车间体外诊断试剂的生产，纯化水运送操作按照《纯化水制水机操作规程》进行，整个运送过程是完全受控的。纯化水运送前清洁工作按照《纯化水管道清洁消毒操作规程》进行，且对清洁消毒工作定期进行验证。纯化水接来后按规定只能24小时内用于配液等生产工序，存放2-5天的纯化水只能用于环境清洁卫生工作，存放5天以上的纯化水应废弃。鉴于以上情况及生化试剂的特点，本公司对纯化水进行验证。 4.1纯化水制备的工艺流程 自来水→原水箱→预处理水泵→机械过滤器→活性炭过滤器→软化器→精密过滤器→高压泵→级反渗透装置→级反渗透产品水箱→离子交换水泵→混合离子交换器→终端精密过滤器→纯水箱→紫外杀菌器→使用点 4.2 工艺流程简述： 先将原水打入原水箱，向原水箱中加入絮凝剂以凝集水中的有机物和胶体，然后将水泵入并通过机械过滤器，之后用还原剂除去水中的余氯，再将水通过活性炭滤器，进一步除去水中的余氯和有机物，再加软化剂除去钙、镁离子，然后通过两级精滤，用高压泵泵入反渗透装置，得纯化水成品。 4.3基础资料 设备名称：2级反渗透纯化水系统装置 设备型号： 设备用途：制备纯化水 生产商：天津市南开区先进水处理设备开发部 安装地点及使用单位：天津美德太平洋科技有限公司生产部供水站 主要技术参数：

反渗透法纯化水系统管理规程

1.目的 规范反渗透纯化水系统的管理。 2.适用范围 本规程适用于公司反渗透法纯化水系统的管理。 3.职责 纯化水系统操作人员：严格执行该管理规程，出现异常情况及时上报QA现场监控员和设备管理员，并采取相应措施。 设备管理员：监督检查该管理规程的执行情况，检查记录是否完整，检查系统各设备的运行情况，出现问题及时处理。 4.内容 4.1.纯化水系统正式启用前应按制订的确认方案进行确认合格。确认后未经批准不得随意对系统进行 变更。 4.2.日常操作与维护保养执行制订的《反渗透纯化水系统使用、维护与检修SOP》。 4.3.操作过程中及时填写《反渗透法纯化水系统设备运行记录》，按《制药用水管理规程》中的规定完 成水质过程监测并记录。每班记录一次紫外灯累计运行时间。 4.5.安全管理 4.5.1.反渗透法纯化水系统操作运行中应按反渗透法纯化水系统中有关规定及安全注意事项执行，杜绝 违章操作，保证安全运行。 4.5.2.所有电器部分（电机、电磁阀、配电箱、操作屏）严禁用水冲洗和用湿手操作。 4.5.3.遵守各设备运行中的额定参数、警告说明。严禁超压、超流量运行，防止损坏RO膜件及相关控制 系统。 4.5.4.对自动运行系统的运行参数设定，必须有QA现场监控员及设备室设备管理员许可。一经设定，任 何人不得随意更改或调整。 4.5.5.所有控制器不得在温、湿度较高的环境中工作，操作间应保持通风顺畅，所有系统设备均应在常

温下工作。 4.5.6.对于系统的满水、低水位控制装置及清洗装置，正常运行时每月定期进行一次性能试验，停运五 天以上启用前也要求作性能试验，以保证系统可靠。 4.5.7.系统中高压泵出水后的设备、管道在安装、维修时应注意其材质、性能、使用寿命、工作环境均 应符合系统要求，不得存有安全隐患。 4.5.8.系统出现设备管道超压、泄漏、爆破等故障时，立即关闭电源。待查明原因修复后，方可投入运 行。 4.5.9.纯化水系统使用紫外杀菌灯（运行时，每天以24小时计），更换周期为2000小时，或当紫外线强 度(使用中的强度)低于70μW/cm2（40W）时，应及时更换。空气过滤器滤芯寿命为两年，时间达到时必须更换。如出现异常情况也应及时更换。 4.5.10.认真填写各项记录，作好设备日常运行分析和维护保养，消除事故隐患，杜绝事故发生，真正做 到运行的安全可靠。 4.6.交接班 接班人员应提前15分钟到工作地点，检查系统设备的运行情况及卫生状况，确认无误后方可接班。