药效动力学

药效动力学

一药物作用基本规律

1、作用与效应

药物作用就是指药物与机体组织间初始(原发)作用、药物效应就是由初始作用引起机体机能与形态上改变、

2、基本表现-兴奋与抑制

药物作用就是改变机体器官原有的功能水平,使机体器官原有功能提高(兴奋作用),或功能降低叫抑制(抑制作用)而不会产生新的功能。

3 、药物作用的选择性

大多数药物在一定剂量范围内只对某些组织器官发生明显作用,而对其它组织器官作用很小或无作用称为药物作用的选择性。

特点及临床意义:

1)选择性就是相对的,与剂量有关。

2)选择性就是药物分类的基础及临床选药的依据。

3)选择性高的药物药理活性强,治疗的针对性强,但应用范围较窄,

4)选择性低的药物作用广泛,用途较多,副作用亦多。

4、药物作用的临床效果

1)治疗作用(防治疾病)

对症治疗: 改善或消除疾病症状,也称治标如镇痛药解除疼痛。

对因治疗: 消除病因,即治本。如抗生素杀死病原微生物。

2)不良反应(对病人不利)

副作用: 在治疗量产生轻微、可逆性、可以预知、不可避免的与治疗目的无关的但可以随治疗目的改变的不适反应、产生原因就是药物选择性低。

毒性反应:大剂量或长期用药时产生的严重的危害性反应, 可以预知也可以避免。包括急性毒性与慢性毒性。

后遗效应:停药后血药浓度已降至有效浓度以下残存的药理效应、

停药反应: 又称回跃反应, 突然停药后原有疾病的加剧。

变态反应:称过也敏反应,就是机体接触药物后发生的病理免疫反应。反应质与药物原有效应无关,与剂量也无关,不易预知。

特异质反应:少数特异体病人对某些药物反应特别敏感,就是因遗传异常所致的反应。

二. 药物剂量与效应关系

1.量效关系: 在一定范围内药物的效应随着剂量(浓度)的增加而增加,它定量地阐明药物剂量与效应之间的规律。

剂量:无效量→最小有效量或阈剂量→常用量→最大治疗量→极量→最小中毒量→最小

致死量。

效应:无效→有效→最大效应→中毒→死亡

2、量效曲线

以剂量(或浓度)为横坐标,效应强度为纵坐标作图,可得到长尾S型曲线,如改用对数剂量,则呈对称S型曲线。

量反应: 药理效应用数字或量的分级表示,如心率,血压,排钠量等。

质反应: 药理效应以阴性或阳性,全或无表示,如死亡,睡眠,麻醉,惊厥等,观察

反应出现的百分率。

效能: 药物的最大效应Emax,由内在活性决定。

效价强度:引起等效反应时的相对浓度或剂量(一般采用50%效应量),反映药物与受体

的亲与力,其值越小则亲与力越大,强度也越大,药物作用也越强。

半数效应量:引起50%阳性反应(质反应)或50%最大效应(量反应)的浓度或剂量,分别用

半数有效浓度(EC50)及半数有效剂量(ED50)表示。如果效应指标为中毒或死

亡则可改用半数中毒浓度(TC50)或半数致死剂量(LD50)。

3.药物安全性评价

治疗指数(therapeutic index,TI):指TD50/ED50、LD50/ED50或TC50/EC50的比值

安全范围(margin of safety):就是指最小有效量到最小中毒量之间的剂量距离或ED95

与TD5之间距离,其值越大越安全。

三、药物作用机制

药物作用机制就是说明药物如何起作用的,就是药效学研究的重要内容,有助于阐明药物作用与不良反应的本质。

1、药物作用机制 : 改变药物的理化环境,参与或干扰细胞物质代谢,激动或拮抗受体,酶促或酶抑作用,影响生物膜,影响递质释放,激素分泌等而发挥作用,其中最重要的就是受体理论。

2、药物与受体

受体 : 受体就是存在于细胞膜上、胞浆或细胞核内的大分子蛋白质以及核酸等,能识别并特异地与某些立体特异性的配体结合通过中介的信息传导与放大系统而产生效应。胞内信息的转导有 G蛋白、cAMP、cGMP、肌醇磷酸、钙离子等参与受体的调节。

配体: 与受体特异性结合的物质如神经递质、激素、自体活性或药物。

受体类型: 根据受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置等特点受体可以分为4类:含离子通道的受体、G蛋白偶联的受体、具有酪氨酸激酶活性的受体与细胞内受体。

受体特点:

1)、有特定的分布点

2)、能准确识别其配体及并与之结合,受体与配体结合具有高度亲与力及高度敏感性

3)、可逆性,受体数目有限大多数药物与受点的结合就是通过离子键、氢键或分子间引力, 就是可逆性的, 少数通过共价键结合则作用比较持久。

4)、饱与性,药物作用上反映为最大效应与竟争性拮抗作用。

5)、受体数目可以改变,去神经后对相应递质反应敏感化现象就就是受体增多的现象。长期应用激动药或拮抗药可使相应受体向下调节或向上调节,就是产生耐受性或停药反应的原因。

四、受体理论

1、占领学说

药物必须与受体结合才能产生效应,药理效应大小与药物占领的受体数量成正比,药物占领受体数量取决于受体周围的药物浓度以及单位面积(容积)内受体数目,并服从质量作用定律,当全部受体被占领时,可产生最大效应(Emax)。

1) 亲与力与内在活性:

亲与力:指药物与受体结合能力,采用药物-受体复合物的解离常数(KD)的负对数(pD2)来表示,解离常数KD就是指激动剂引起最大效应50％(即50％受体与药物结合)时游离药物的浓度,与亲与力成反比的, 亲与力=1/KD。PD2 为解离常数(KD)的负对数值,即激动药产生最大效应一半时的摩尔浓度的负对数值,即pD2= -logKD=log1/KD。PD2 值大,说明药物与受体的亲与力大,用药剂量小。

内在活性:指药物与受体结合后发挥最大效应的能力。当亲与力相等时,药物的最大效应取决于内在活性的大小,当内在活性相等时,药物作用强度就取决于亲与力。

2)、激动药、拮抗药与部分激动药

激动药(agonist)与受体有较强的亲与力,也有较强的内在活性(a=100%),能与受体结合产生最大效应,如肾上腺素,去甲肾上腺素等。

拮抗药(antagonist)与受体有较强的亲与力,但缺乏内在活性(a=0%),其本身不能引起生理效应,却阻断激动药的作用,如普萘洛尔,阿托品。

部分激动药(partial agonist)虽然与受体有较强的亲与力,但内在活性不强(a为分数),能与大量受体结合,但只能产生较弱的生理效应,即使浓度增加也不能达到完全激动药那样的最大效应,但因占据受体而拮抗激动药的部分生理效应,故当单独使用时有较弱的激动作用,当同时存在激动药时,则表现为拮抗作用。如镇痛新。

3)、竞争性拮抗药与非竞争性拮抗药

竞争性拮抗药(competitive antagonis)与激动药互相竞争与相同的受体结合,此结合就是可逆的,两药合用时其效应取决于两者的浓度与亲与力,能使激动药的量效曲线平行右移,且最大效应与斜率不变。

拮抗参数pA2:为竞争性拮抗药对相应激动药的拮抗强度指标,即在实验系统中加入一定量的拮抗药,使加倍浓度的激动药仍保持原浓度激动药的反应水平,这时该拮抗药的摩尔浓度的负对数值即为pA2。pA2值越大,说明该拮抗药与相应受体的亲与力越大,对相应激动药的拮抗力也越强。

非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonis)与激动药作用于相同受体,但与受体结合牢固,分解慢或不可逆,或作用于不同受体,使激动药的量效曲线右移,斜率与效能均降低。

2、速率学说(rate theory)

药物效应的强弱取决于药物-受体复合物的解离速率,激动药解离速率大,作用较快而强,部分激动药或拮抗药解离速率小,解离慢,偶然有自由受体可供新的结合,故本身仅有微弱激动作用或完全没有作用,但由于占领了受体阻断了激动药的作用故表现拮抗作用。

3、二态模型学说(变构学说,two-state model theory)

主要认为,受体有两种构象状态,即活化状态与失活状态(静息态〕,且可互变,活化状态的受体与药物结合后产生效应,失活状态的受体与药物结合后不产生效应。

思考题

1、什么就是药物作用两重性?有何临床意义?

2、药物的不良反应有哪几种类型?简述每一种类型的特点,并举例说明。

3、简述药物作用选择性的特点及临床意义。

4、药物效应与剂量的关系如何？为什么临床用药要规定一定的剂量范围？

5、什么就是量反应与质反应？它们的量效曲线有何不同？测定药物的量效曲线有何意义？

6、判定药物安全性指标就是什么？哪一个指标更为可靠,为什么？

7、药物作用机制有哪几方面？简述药物作用受体的学说及占领学说的主要内容。

8、简述受体慨念、受体类型及与配体结合后产生效应的过程。

9、请以受体学说阐明激动药、拮抗药与部分激动药的特点及其临床意义。

10、简述pD2、pA2的慨念及意义

药代动力学(王广基)word

前言 药物代谢动力学是定量研究药物在生物体吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。随着细胞生物学和分子生物学的发展，在药物体代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发展。通过药物在体代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。近年来，国外在创新研制过程中，药物代谢动力学研究在评价新药中与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。药物进入体后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体消除。通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，对可以药物在体过程进行预测。因此新药和新制剂均需要进行动物和人体试验，了解其药物代谢动力学过程。药物代谢动力学已成为临床医学的重要组成部分。中国药科大学药物代谢动力学研究中心为本科生、研究生开设《药物代谢动力学》课程教学已有二十多年历史，本书是在原《药物动力学教学讲义》基础，经多年修正、拓展而成的。全书十三章，三十余万字，重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅 速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新容。 本书编著者均是长期在药物代谢动力学教学和研究第一线的教师。因此，本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、硕士生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。编者 药物代谢动力学 主编：王广基 副主编：晓东，柳晓泉 编者（姓氏笔画为序） 王广基、晓东、西敬、劲、柳晓泉

容提要： 药物代谢动力学是定量研究药物在机体吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新容。共十三章，分别为概述、药物体转运、药物代谢、经典的房室模型理论、非线性药物代谢动力学、统计矩理论及其应用、生物利用度及其生物等效性评价、临床药物代谢动力学、药物代谢动力学与药效动力学结合模型、生理药物代谢动力学模型及其应用实践、手性药物代谢动力学、新药临床前药物代谢动力学研究和计算机在药物代谢动力学研究中的应用。本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、研究生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员 的参考书. 1 目录 第一章药物代谢动力学概述 一、什么是药物代谢和动力学 二、药物代谢动力学研究与医学其它学科的关系 第二章药物体转运 第一节概述 第二节药物跨膜转运及其影响因素 一、生物膜 二、药物的跨膜转运方式 第三节药物的吸收 一、药物在胃肠道中吸收 二、药物在其它部位吸收 第四节药物的分布 一、药物的分布及其影响因素 二、血浆蛋白结合率及常用的测定方法

药效动力学

药效动力学 一药物作用基本规律 1. 作用和效应 药物作用是指药物与机体组织间初始(原发)作用.药物效应是由初始作用引起机体机能和形态上改变. 2. 基本表现-兴奋和抑制 药物作用是改变机体器官原有的功能水平,使机体器官原有功能提高(兴奋作用),或功能降低叫抑制(抑制作用)而不会产生新的功能。 3 . 药物作用的选择性 大多数药物在一定剂量范围内只对某些组织器官发生明显作用,而对其它组织器官作用很小或无作用称为药物作用的选择性。 特点及临床意义: 1)选择性是相对的，和剂量有关。 2)选择性是药物分类的基础及临床选药的依据。 3)选择性高的药物药理活性强,治疗的针对性强，但应用范围较窄， 4)选择性低的药物作用广泛,用途较多,副作用亦多。 4. 药物作用的临床效果 1)治疗作用（防治疾病） 对症治疗: 改善或消除疾病症状，也称治标如镇痛药解除疼痛。 对因治疗: 消除病因，即治本。如抗生素杀死病原微生物。 2)不良反应(对病人不利) 副作用: 在治疗量产生轻微、可逆性、可以预知、不可避免的与治疗目的无关的但可以随治疗目的改变的不适反应.产生原因是药物选择性低。 毒性反应:大剂量或长期用药时产生的严重的危害性反应, 可以预知也可以避免。包括急性毒性和慢性毒性。 后遗效应:停药后血药浓度已降至有效浓度以下残存的药理效应. 停药反应: 又称回跃反应，突然停药后原有疾病的加剧。 变态反应：称过也敏反应，是机体接触药物后发生的病理免疫反应。反应质与药物原有效应无关，与剂量也无关，不易预知。 特异质反应：少数特异体病人对某些药物反应特别敏感，是因遗传异常所致的反应。 二．药物剂量和效应关系 1．量效关系：在一定范围内药物的效应随着剂量(浓度)的增加而增加，它定量地阐明药物剂量与效应之间的规律。 剂量：无效量→最小有效量或阈剂量→常用量→最大治疗量→极量→最小中毒量→最小 致死量。 效应：无效→有效→最大效应→中毒→死亡 2. 量效曲线 以剂量(或浓度)为横坐标,效应强度为纵坐标作图，可得到长尾S型曲线，如改用对数剂量，则呈对称S型曲线。 量反应：药理效应用数字或量的分级表示，如心率,血压,排钠量等。 质反应: 药理效应以阴性或阳性，全或无表示，如死亡，睡眠，麻醉，惊厥等，观察 反应出现的百分率。 效能: 药物的最大效应Emax,由内在活性决定。

第三章药效动力学

第三章药物代谢动力学 主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律(运用数学原理和方法研究药物在体内的量变)。药物要产生特有的效应，必须在作用部位达到适当浓度。要达到适当浓度，与药物剂量及药动学有密切相关，它对药物的起效时间、效应强度、持续时间有很大影响。 本章主要掌握药物吸收、分布、代谢和排泄的基本规律，熟悉常用药动学参数的意义。 第一节药物分子的跨膜转运 药物的药动学，首先必须跨越多层生物膜，进行多次转运。 转运：药物吸收、分布、排泄的过程。 生物膜是由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。由于生物膜的脂质性的特点，故只有脂溶性大、极性小的药物较易通过。 药物的跨膜转运方式，按其性质不同可分为两大类： 一、被动转运（下山转运） 特点：（1）药物顺浓度差转运（2）不耗能（3）不需要载（4）无饱和限速及竞争性抑制 分为简单扩散和滤过扩散两种。 1、脂溶扩散（lipid diffusion）（简单扩散）：大多数药物是通过该方式转运。 影响因素：①膜两侧浓度差：药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止。②药物的脂溶性：药物的脂溶性用油／水分配系数表示，分配系数越大，药物扩散就越快。③药物的解离度：非解离型药物因其脂溶性大，才能溶入脂质膜中，易于通过生物膜。④药物的pKa及所在环境的pH。决定药物的解离度。 pH 对弱酸或弱碱类药物的影响，可用数学公式进行定量计算。 对弱酸性药物： 10pH-pKa =[解离型]/[非解离型] ① 10pH-pKa =[A-]/[HA] 对弱碱性药物： 10pKa-pH =[解离型药]/[非解离型] ② 10pKa-pH =[BH+]/[B]

临床药理学

1、临床药理学：主要是以人体为对象，研究药物与人体之间的相互作用关系和规律的一门新兴学科。 2、临床药理学的主要内容： ①临床药效学：研究药物对机体的影响或机体的变化。 ②临床药动学：主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。 ③毒理学研究或药物不良反应（ADR） ⑤临床药物试验（clinical trails） ⑥药物相互作用（drug interaction）研究：指病人同时或在一定时间内先后使用两种或两种以上药物时，所出现的复合效应 3、临床药理的四个职能 ①新药评价和上市药物的再评价：首要任务 ②对ADR进行监督与调研 ③临床药理学教学培训 ④开展临床药理服务工作 4、新药临床药理学评价又称为临床药理试验 临床试验的三项基本原则：重复、随机、对照 临床试验的主要任务 ①对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度监测调整给药方案，安全有效的使用药物 ②监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全 ③通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗 二章临床药动学 临床药代动力学：是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科，即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。 首关消除：口服药物在胃肠粘膜吸收后，首先经门静脉进入肝脏，当通过肠粘膜及肝脏时部分药物发生转化，使进入体循环的有效药量减少，这种现象称首关消除。 肠肝循环：指经胆汁或部分经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象。 1、半衰期：其中消除半衰期（t1/2）最重要，指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。按一级速率消除的药物t1/2为一恒定值 2、时量曲线C-T：药物浓度-时间曲线图，用药后，由于药物的体内过程，可使药物在血浆的浓度（量）随着时间（时）的推移而发生变化，以时间为横坐标，药物浓度（或对数浓度）为纵坐标绘制的图形。 3、曲线下面积AUC：药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下的总面积，反映药物进入血循环的总量（代表一次用药后的吸收总量，反应药物的吸收程度）。 4、总清除率CL：单位时间内有多少毫升血中的药物被清除，是正确估算药物从体内消除速度的唯一参数ml/min。CL＝kV 假设生物利用度完全：给药速率=CL×Css 5、表观分布容积Vd：假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物分布体液容积，单位为L或L/kg。Vd=A(体内总药量)/C(血药浓度)

(完整版)药物非临床药代动力学研究技术指导原则

附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血

药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较

第三篇药物效应动力学

第三章药物效应动力学 第一节药物的基本作用 一、药物作用与药理效应 药物作用(d邝gⅢ…)是指药物对机体的初始作用．是动因。药理效应f 口h…c【l_10画cm e雎cc)是药物作用的结果。是机体反应的表现。由于二者意义接近．在习惯用法上并不严加区别。但当二者并用时，应体现先后顺序。 药理效应是机体器官原有功能水平的改变，功能提高称为兴奋(…non)，功能降低称为抑制(mblb，don)。例如，肾上腺索升高血压、呋塞米增加尿量均属兴奋：阿司匹林退热和吗啡镇痛均属抑制。 多数药物是通过化学反应而产生药理效应的。这种化学反应的专一性使药物的作用具有特异性(‘pecl6my)。例如．阿托品特异性地阻断M-胆碱受体．而对其他受体影响不大。药物作用特异性的物质基础是药物的化学结构．药物的作用还有其选择性(sel…w刚，有些药物可影响机体的多种功能，有些药物只影响机体的种功能，前者选择性低，后者选择性高。药物作用特异性强井不一定引起选择性高的药理效应．即二者不一定平行。例如，阿托品特异性地阻断M一胆碱受体．但其药理效应选择性计不高，对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经系统都有影响．而且有的兴奋、有的抑制。作用特异性强和(或)效应选择性高的药物应用时针对性较好。反之，效应广泛的药物副反应较多。但广谱药物在多种病因或诊断未明时也有其方便之赴．例如广谱抗生素、广谱抗心律失常药等。选择性的基础有以下几方面：药物在体内的分布不均匀、机体组织细胞的结构不同、生化功能存在差异等。 二、治疗效果 治疗效果，也称疗效(山enP…c e雎ct)，是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程．使患病的机体恢复正常。根据治疗作用的效果．可将治疗作用分为- 1对因治疗(etIologlc al”eatme nll 用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，称为对因治疗，如用抗生素杀灭体内致病菌。， 2对症治疗csymptomatlc treatm8nt) 用药目的在于改善症状，称为对症治疗。对症治疗不能根除病因，但对病因未明暂时无法根治的疾病却是必不可少的。对某些重危急症如休克、惊厥、心力衰竭、心跳或呼吸暂停等，对症治疗可能比对因治疗更为迫切。有时严垂的症状可以作为二缓病因．使疾病进一步恶化，如高热引起惊厥，剧痛引起休克等。此时的对症治疗(如退热或止痛)对惊厥或休克而言，义可看成是对因靖疗。 祖国联学提倡“急则治其标，缓则治其本”、“标本兼治”。这些是临床实践应遵循的原则。 三．不良反应 凡与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应统称为药物不良反应(adv………)。多数不良反应是药物固有的效应，在一般情况F是可以预知的，但不一定是能够避免的。少数较严重的不良反应较难恢复，称为药源性疾病(drurlnduced＆…e)。例如庆大霉素引起的神经性耳聋．肼屈嗪引起的红斑狼疮等。 1副反应(s{d…ac{10n J 由于选择性低，药理效应涉及多个器官，当某一效应用做治疗目的时．其他效应就成为副反应(通常也称副作用)。例如，阿托

《临床药理学》名词解释和问答(考试后总结版)

1. 临床药理学：是药理学的分支，时研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门学科 2.消除半衰期：药物的消除半衰期是指药物在体内消除一半所需要的时间，或血药浓度下降一半所需要的时间。 3.时间药理学：时间药理学是研究药物与生物周期相互关系的一门学科。其主要研究内容包括机体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响，药物对机体昼夜节律的影响。 5.国家基本药物：指一个国家根据各自国情，按照符合实际的科学标准从临床各类药品中遴选出的疗效可靠、不良反应较轻、质量稳定、价格合理、使用方便的药品。 6.临床试验：评价新药的疗效和毒性为国家食品药品监督管理局批准新药生产提供科学依据，我国新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，各类新药视类别不同进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验。 7.不良事件：在使用药物治疗期间发生的不良医疗事件，它不一定和治疗有因果关系 8.药物耐受性：指人体在重复用药条件下形成的一种对药物的反应性逐渐减弱的状态。在此状态下，该药原用剂量的效应明显减弱，必须增加剂量方可获原用剂量的相同效应。 9.不良反应:是药物在正常用法和用量时由药物引起的不良和不期望产生的反应包括副作用毒性反应、依赖性、特异质反应、过敏反应、致畸、致癌和致突变反应。 10.生物利用度：用药代动力学原理来评价和研究药物进入血循环的速度和程度，是评价药物有效性的指标。通常用药时曲线下浓度、达峰时间、峰值血药浓度来表示。 11.处方药：POM指必需凭执业医师处方才可在正规药店或药房调配、购买和使用的药品 12.药物滥用：指人们背离医疗、预防和保健目的，间断或不见断地自行过量用药行为。这种用药具有无节制反复用药地特征，往往导致对用药个人精神和身体地危害。 13. 非处方药OTC：指经过国家药品监督管理部门批准，不需要凭执业医师处方，消费者可自行判断购买和使用的药品 14. TDM：在药代动力学原理的指导下，应用灵敏快速的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，研究药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设计或调整给药方案。 15.药品：是指用来预防、治疗和诊断疾病，并有目的改善机体病理生理状态，有明确适用征、用法和用量的物质 16.药物依赖性：指具有精神活性药物滥用条件下，机体与滥用药物相互作用所形成的一种特殊精神状态，有些滥用药物还会使机体形成一种特殊身体状态。分为身体依赖性、精神依赖性和交叉依赖性。 17.新药：是指未在中国境内上市销售的药品 18.信号：是指一种药品和某一不良事件之间可能存在的因果关联性的报告信息，这种关联性应是此前未知的或尚未证实的 19.血管合体膜：所谓胎盘屏障是有合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞组成的血管合体膜（VSM） 20.药物警戒：是与发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物相关问题的科学研究与活动。 21.生物等效：两种药物的吸收程度和吸收速度相同，那么这两种药物生物等效，它们的疗效也相似。 22.联合用药：是指同时或相隔一定时间内使用两种或多种药物 23.精神活性物质：系可显著影响动物或人精神活动的物质，包括麻醉药品、精神药品和烟草、酒精及挥发性溶剂等不同类型的物质 24.对照试验：是比较两组病人的治疗结果，一组用新药，另一组用安慰剂 25.A型不良反应：由于药物的药理作用增强而引起的不良反应，其轻重程度与用药剂量相关，一般容易预测，发生率高死亡率低。包括副作用、毒性反应、后遗效应、首剂效应、继发反应、停药综合症等 26.B型不良反应：指与药物常规药理作用无关的异常反应，通常难以预测，与用药剂量无关，发生率较低但死亡率高。包括过敏反应和特异质反应。B型不良反应分为遗产药理学不良反应和药物变态反应 27.C型不良反应：与药品本身药理作用无关的异常反应，一般在长期用药后发生，其潜伏期长，药品与不良反应之间无明确的时间关系，机制不清楚。 28.安慰剂：是指本身没有药理活性而作为临床试验中阴性对照的物质 29.安慰剂效应：尽管安慰剂其本身无药理作用，但是在一定条件下，安慰剂可产生治疗作用，如镇痛、镇静等 30.给药个体化：通过测量体液中的药物浓度，计算各种药动学参数，然后设计出针对患者个人的给药方案 31.有效血药浓度范围：又称治疗窗，是指最低有效浓度与最小中毒浓度之间的范围，应以此作为个体化给药的目标值和调整血药浓度、设计给药方案的基本依据，以期达到最佳的治疗效果和避免毒副反应 32.药源性疾病：又称药物诱发性疾病，是医源性的主要组成部分。是指人们在应用药物预防、治疗和诊断疾病时，因药物的原因而导致机体组织器官发生功能或器质性损害，引起生理功能、生化代谢紊乱和组织结构变化等不良反应，由此产生各种体征和临床症状的疾病 33.药物不良反应报告和监测：是药品不良反应的发现、报告、评价和控制过程。 34.盲法试验：让医生和病人知道每一个具体的受试者的是试验药还是对照药 35.双盲试验：凡是医生与病人同时接受的盲法是随机对照临床试验 36.单盲试验：医生知道试验组与对照组，病人是随机选择对照的

化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则

指导原则编号： 【H】G P T 5-1 化学药物非临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月

目 录 一、概述 (1) 二、基本原则 (2) 三、试验设计 (2) （一）总体要求 (2) （二）生物样本的药物测定方法 (3) （三）研究项目 (4) 四、数据处理与分析 (9) 五、结果与评价 (9) 六、常见问题与处理思路 (10) 七、参考文献 (13) 八、附录（生物样品的分析方法） (15) 九、著者 (21)

化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据；在临床研究中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供药物研究开发机构进行化学药品新药的非临床药代动力学研究的参考，而不是新药申报的条框要求。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的药物分析方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中的一些常见问题及处理思路进行了分析。

临床药理学重点(完整版)

1.药物临床试验质量管理规范（GCP）:指临床试验全过程的标准规定。包括方案设计，组织实施，稽查，记录，总结和报告。其目的在于保证临床试验过程的规范，结果科学可靠。保护受试者的权益和安全。 2.时辰药理学:研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的科学。主要研究内容包括时辰药动学和时辰药效学。 3.不良反应（ADR）:正常剂量的药品用于人体作为预防，诊断，诊疗疾病或调节生理功能用途时出现的有害的或与用药目的无关的反应。 4.药物警戒:指发现，评价，认识及预防药品不良反应或其他可能与药物相关问题的科学研究与活动。其涉及的不仅是药品的不良反应，还有与药品相关的问题。 5.药物相互作用:广义上是指联合用药时，所发生的疗效变化。其结果只有两种可能性:作用加强或作用减弱。 6.药物滥用:指非医疗目的地使用具有致依赖性潜能的精神活性物质的行为。 7.药物依赖性:是精神活性药物的一种特殊毒性，指在这类药物滥用的条件下，药物与机体相互作用所形成的一种特殊精神状态和身体状态。主要表现为欲求定期地或持续地强迫性用药，以期体验用药后的精神效应，或避免停用药物所引起的严重身体不适和痛苦。可伴有或不伴有对该种滥用药物的耐受性。 一、药物临床试验分期及各期的目的和意义是什么？ 新药的临床试验分为Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ期。 Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。通过研究人体对药物耐受程度并通过药物动力学研究，了解药物在人体内吸收，分布，消除的规律，为新药的Ⅱ期临床试验提供安全有效的合理试验方案。 Ⅱ期临床试验是随机双盲对照临床试验，对新药有效性及安全性做出初步评价，确定适应证，临床药物给药剂量、给药途径和方法、每日给药次数等，评价其不良反应，并提供防治方法。 Ⅲ期临床试验是扩大的多中心临床试验，是治疗作用确证阶段，其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册中申请获得批准提供充分的依据。 Ⅳ期临床试验:又称上市后监察。是新药临床试验的继续，其目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应，评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系，改进药物剂量等，并根据进一步了解的疗效、适应证和不良反应情况，指导临床合理用药。 二、临床试验中不良反应有哪几种，评价其标准是什么 分为ABC三型，A型不良反应由过强的药物作用或与其他药物反应引起，B型又称特异型反应，可危机生命不可预测，C型不良反应以疾病的形式出现，不易察觉 不适表现分为四级： 0=无不适，1=轻度不适，2=中度不适，影响日常生活与工作，3=重度不适，明显影响生活与状态(卧床)，4=危机生命 三、妊娠期妇女药物代谢动力学具有哪些特点 1，药物的吸收。早孕期频繁恶心呕吐，临产孕妇的胃排空时间显著延长，胃内残存量增多。妊娠期雌激素分泌增多，使胃酸或胃蛋白酶分泌减少，胃排空延迟。 2，药物的分布。孕妇血容量增加许多水溶性药物浓度被稀释。 3，药物的代谢。妊娠期肝脏血流改变不大，但是胆汁淤积，药物排出缓慢，可诱导或抑制肝药酶活性 4，药物的排泄。妊娠妇女肾血流量增加，经肾脏排泄的药物清除率增加。 四、妊娠期妇女合理用药主要从哪些方面加以注意 1，妊娠期妇女用药基本原则 2，早期妊娠的用药注意 3，中晚期用药注意 4，分娩前两周用药注意 5，分娩期用药注意

体内药代动力学及药效学研究

体内药代动力学及药效学研究 中药药代动力学是指在中医理论的指导下，利用动力学原理和数学模型处理方法，定量描述中药有效成分、有效部位、单味中药和中药复方通过各种给药途径进入体内后的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律，即研究给药后体内的药物位置、数量、疗效和时间之间关系的科学。目前常用于研究中药制剂体内药物动力学的方法主要有：(1)以某一成分为代表研究体内药物动力学：它适用于化学成分比较明确的制剂；(2)生物药效法：包括药理效应法、药物累积法和效量半衰期法。在本研究中，牡丹皮为组方中的君药，丹皮酚为其主要有效成分，因此，以血药浓度法测定血浆中代表成分丹皮酚的含量，并测定对豚鼠冠脉流量的增加百分率以考察其综合药效，从而将二者结合来考察通栓救心缓释微丸的体内药动学过程。 1．血药浓度法药物动力学研究将原料药粉按处方比例混合装胶囊作为参比制剂，受试与参比制剂的服用量均相当于丹皮酚500mg。采用健康家犬进行交叉实验，受试制剂(T)与参比制剂(R)的药一时曲线如图9-30所示。根据所测血药浓度结果，得到受试制剂的相对生物利用度为123. 08%。 2．生物效应法药物动力学研究离体豚鼠心脏冠脉流量实验具体方法‘3：为：取豚鼠( 300～350g)，雌雄兼用；击头处死后迅速取出心脏，按Langendoff法制备离体心脏，以氧饱和的任洛氏液(任洛氏液的配制： NaCl 9g, KCl o．42g, NaHC()30．Sg, CaCl2 o．24g，葡萄糖lg，加蒸馏水至1 000ml）恒温、恒压灌流，待稳定后，从灌流系统中注入各组血清Iml，测定给药后5分钟内每分冠脉流量，计算给药后流量的最大增加百分 率，剂量一效应曲线、时间一效应曲线分别如图9-31、9-32所示，药动学参数结果见表9-11。

15第十二章新药临床前药物代谢动力学研究

第十二章新药临床前药物代谢动力学研究 第一节新药临床前药物代谢动力学研究的目的和意义 创新药物的开发是一项高风险、高投入和高回报的产业。一旦一个创新药物开发成功并上市就可以为开发者带来巨额的利润。但目前创新药物开发的成功率的很低,命中率约为五万分之一,在发达国家开发成功一种新药需要耗资5-10亿美元左右,研究周期约在10年左右。许多体外研究认为很有前途的候选化合物可能因在体内活性很低甚至无体内活性或体内具有较大的毒性而夭折，造成极大的人力和财力的浪费。缺乏体内活性可能是由于其药动学性质不理想，如首关消除较强或不易通过肠黏膜被吸收，生物利用度太低；或代谢太快，半衰期太短；或不易通过生物膜而进入靶器官。而体内的毒性则可能是由于其在体内形成的毒性代谢物所致。据文献报道进入临床试验后约有40%的候选化合物是由于药动学方面的原因而被淘汰的，这足以说明药动学研究在创新药开发研究中的作用。一个候选化合物不仅要有较高的体外活性和较低的毒性，还应具有理想的药动学性质，即较高的生物利用度和理想的半衰期。因此，在新药开发的早期阶段，可利用各种体内和体外模型对候选化合物药动学进行初筛，以便在研究开发的早期就确定该候选化合物是否有继续开发的价值，并可以根据筛选的结果对先导化合物进行结构改造或修饰，以获得具有良好药动学特性的新候选化合物。最优的候选化合物是从一次次的优化循环中诞生的，每一次的优化循环都通过药理学、毒理学和药动学筛选结果反馈来指导下一步合成或结构改造。这样循环往复最终产生具有良好的药理学、毒理学和药动学特性的最佳候选化合物，进入下一步的临床研究。由此可见新药的临床前药动学研究在创新药物的开发研究中占有重要的地位，它与临床前药理学研究和毒理学研究一起构成一个三位一体的完整的新药筛选和评价体系。 临床前药动学研究的目的是阐明新药在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点，并提供一些重要的药动学参数，进而揭示新药在体内动态变化规律性，包括吸收的速度和程度；全身分布情况，药物的血浆蛋白结合率；阐明代谢物的结构、转化途径及其动力学；排泄的途径、速率和排泄量。它可以为 293

临床药效学评价

临床疗效的评价 绪论 临床治疗研究的发展 ?正反两方面的经验和教训 ?发展了科学性的临床疗效考核方法 ?大量临床试验的结果开始用于指导临床医师的医疗实践, 循证医学的发展?随着大量新的防治手段的出现，对治疗的安全性应有足够的认识 评价的内容： ?药物 ?手术 ?预防措施 ?治疗方案（如肿瘤化疗) ?特定形式的治疗单元的评价（如冠心病监护病房的作用) 临床疗效评价的重要性 ?循证医学 询证医学简介 ?定义：evidence-based medicine, EBM ?基本思想:任何临床决策的确定，都要基于临床科研所取得的最佳数据。证据是基石询证医学与产生的背景 传统医学与询证医学的区别 询证医学与临床药效学评价 ?证据：按质量与可靠程度分为5级 ?证据分级，推荐分级 对临床治疗设想进行检验的重要性 ?临床治疗本身的复杂性 –许多疾病产生的机理并未完全了解，多病因共同作用 –治疗措施本身可以对人体产生多方面的作用 –人体疾病的复杂性：轻重、病程、并发症、药物间的作用 ?避免下结论时的主观性 临床疗效评价设计的原则(1) ①明确的研究目的和检验假设 ②确定疗效考核指标及具有临床意义的最小疗效 ③明确入选标准和排除标准 ④正确设立对照组和进行随机化分组 ⑤由②计算出需要研究的病例数 临床疗效评价设计的原则(2) ⑥制订干预措施、步骤、时间、中止治疗原则 ⑦采用盲法原则 ⑧选用正确的统计分析方法 ⑨对结果作出正确的解释

?最重要的是对照组的设立和采用随机化分组的原则 临床疗效评价基本设计方案： ?临床试验: –随机对照临床试验 –非随机同期对照研究 –历史对照研究 –自身前后对照研究 –交叉对照研究 –序贯试验 临床疗效评价的三大要素 设立对照 随机分组 盲法评定 设立对照组的重要性 ?治疗后所产生的病情变化，不仅仅是所给治疗的特异性作用结果，还可能包含： –疾病的自行缓解 –霍桑效应： –安慰剂效应: 临床疗效评价的目的 ?识别所考核治疗措施本身的特异性治疗作用 –最好的方法就是在治疗组以外，另行设立一个同样受到关注的对照组，并给予安慰剂，最后将两者的结果进行比较，得出结论。 ?确定新的治疗方法的不良反应或安全性 理想的对照组 ?除了未接受所考核的治疗措施外，其病情特点和预后因素，以及同时接受的其它治疗措施均应与治疗组病例相同，即 治疗组和对照组应均衡可比 对照组的设立方法(1) ?根据对照组患者所接受治疗内容 ?根据对照组和治疗组的时间关系 ?根据对照组来源的不同 对照组所接受的治疗 ?空白对照：对照组不给任何处理 ?安慰剂对照 ?标准对照（“阳性对照”） 安慰剂对照 ?安慰剂：不含活性成分的制剂 –确定受试药物的“ 真实” 或” 绝对” 疗效与不良反应 –适用于病情较轻

临床药效学

临床药理学（2） 第二章临床用药中的药效学问题 一．药物作用“量”的概念 药物作用“量”的概念包括两个方面：一是作用强度的大小，一是作用时间的长短。要使药物作用的量恰好符合治病的需要，就必须熟悉药物作用量的规律。 （一）量效关系和量效曲线 量效关系：是从量的角度阐明药物作用的规律性,药物的药理效应随着剂量或浓度的变化而变化,二者之间规律性变化叫量效关系。 量 在量效关系中表达的效应有两类：一类是“量反应”，即在个体上反映的效应强度，并以数量的分级来表示，如血压升降的KPa(mmHg),尿量增减的ml数，其量效曲线称“量反应”的量效曲线；另一类是“质反应”，即在一群体中，某一效应（如死亡、生存、惊厥、睡眠、治愈等）的出现，以阳性反应的出现频率或%表示，其量效曲线称“质反应”的量效曲线。

不同药物量效曲线的图形不同，但任何量效曲线都能表达以下信息: １．最大作用强度(maximal effect)又称效能（efficacy) 是指药物的最大效应,此后再增加剂量效应不再增大。 ２．效价强度(potency)是指药物产生一定强度的效应时所需要的剂量。所用剂量愈小者效价强度愈大。 ３．曲线的斜率(slope) 斜率大表示剂量增加时效应增强的幅度大；斜率小表示剂量增加时效应增强的幅度小。药物量效曲线的不同节段的斜率不等。通常总是曲线的中段斜率最大，因此，这一阶段所表示的数量（如半数有效量，半数致死量等）有更大的重要性。 必须指出，治疗疾病时只要求药物发挥治疗所需强度的作用。作用太强有时反会产生不利影响（如利尿作用过强可能导致脱水）。临床用药通常多以半数有效量（ED50）做参考来选择治疗用量（治疗量）。 （二）时效关系和时效曲线 时效曲线:一次用药后相隔不同时间测定药物效应,以时间为横坐标，药物效应强度为纵坐标作图。从时效曲线上可以得到下列信息: １．起效时间指时效曲线治疗有效线首次相交点的时间。它代

临床药代动力学试验的常见设计类型与统计分析

发布日期 20140327 化药药物评价 >> 临床安全性和有效性评价 临床药代动力学试验的常见设计类型与统计分析 张学辉，卓宏，王骏 化药临床二部 一、临床药代动力学试验的统计分析问题现状 临床药代动力学试验在新药上市注册申请中占有重要地位。 与大样本量的 临床试验相比，这类试验样本数少、 观测指标少，其统计分析问题要简单很多， 未引起申请人或研究者的重视，一般较少邀请统计专业人员参与。甚至一些人 认为这类试验是描述性试验，不需要进行专业的统计分析。其实正是因为这类 试验的样本数少，才要更加重视其试验设计和统计分析的规范性，才能得出相 对可靠的专业结论。从目前申报资料看，存在较多问题： 1 ）研究设计时未充 分考虑三要素”（受试者、试验因素、观察指标），无法满足研究目标的专业 需要；2）研究设计不符合 四原则”（随机、对照、重复和均衡），不采用常见 的设计类型，设计出一些不同寻常的异型试验； 3）资料整理和统计分析方法 选用不当，与研究设计类型不匹配，尤其是滥用 t 检验和单因素多水平设计资 料的方差分析方法。 临床药代动力学试验的一般要求参见技术指导原则 ⑴。本文拟介绍这类试 验的常见研栏目 标题 作者 部门 正文内容

究设计类型与统计分析方法，供大家参考。 二、创新药物临床药代动力学试验 这里的创新药物是指新化学实体。这类药物通常在健康受试者中进行多项 的临床药代动力学试验，包括单次给药、多次给药、食物影响、药代动力学相互作用等药代动力学试验。后续还要进行目标适应症患者和特殊人群的药代动力学试验。 2.1创新药物单次给药药代动力学试验 创新药物的健康受试者单次给药药代动力学试验通常在I期耐受性试验结 束后进行。受试者例数一般要求每个剂量组8?12例，男女各半。药物剂量， 一般选用低、中、高三种剂量，有时会选用更多剂量。剂量的确定主要根据I 期临床耐受性试验的结果，并参考动物药效学、药代动力学及毒理学试验的结果，以及经讨论后确定的拟在∏期临床试验时采用的治疗剂量推算。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。 由于该类药物初上人体试验，出于安全性和伦理的考虑，每位受试者只给药一次，最常采用多剂量组平行设计。一般设计为在健康受试者（男女各半）中、随机、开放、多剂量组平行、单次给药的药代动力学试验。整理这类试验的药代动力学参数时，可以归类为两因素（剂量、性别）析因设计。各剂量组内性别间差异无统计学意义或者不考虑性别因素时，可以将该试验简化为单因素（剂量）的平行组设计。 安全性好的药物，在伦理允许情况下，也可采用多剂量组、多周期的交叉设计。交叉设计的优点是节省样本量、自身对照、减少个体间变异，缺点是多周期时间长、重复测量次数多、受试者依从性差易脱落、统计分析方法复杂。 当选用低、中、高三个剂量组时，通常采用随机、开放、单次给药、三剂量组

群体药代动力学

发布日期2007-11-01 栏目化药药物评价>>综合评价 标题群体药代动力学（译文） 作者康彩练 部门 正文内容 审评四部七室? 康彩练审校 I.前言 本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗 效的差异。它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。本指南讨论了什么时候要进行群体 药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动 力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎 样提供恰当的文件。虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群 体药效学研究和群体毒代动力学研究2。 由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品 开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。 制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的 应用感兴趣[1]。在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(General Considerations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指 南（包括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 St udies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，对这个主题制定了参考标准3。这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法， 例如群体药代动力学方法（群体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。 1本指南由药品评审和研究中心（CDER）医药政策协调委员会临床药理学部群体药代动力学工作组与食品药 品监督管理局生物制品评审和研究中心（CBER）合作编写。本指南文件反映了当前FDA对药品评价中的群体 药代动力学的考虑。它不给任何人也不代表任何人创造或赋予任何权力，也不约束FDA或公众。如果其他措

临床药代动力学基础

临床药代动力学基础总结 一、被动转运 1、简单扩散：属于脂溶性扩散。 一、（1）特点：1、从浓度高的一侧转运向浓度低的一侧顺着浓度梯度差通过生物膜。 2、转运过程不消耗能量，不需要载体，各药物之间没有竞争抑制现象，没有饱和性。 3、当生物膜两侧药物浓度达到平衡状态时，转运即停止。 一、影响简单扩散的因素 1、膜两侧的浓度差2药物的脂溶性3药物的解离度：取决于解离常数（Ka）和环境的PH 值 （2）影响简单扩散的因素-Handersoh-hasselbalch公式：-弱酸性药物： 结论：1、酸性药物在酸性环境中，解离少容易跨膜转运达到平衡时，主要分布在碱侧。2、碱性药物在碱性环境中解离少，容易跨膜转运，达到扩散平衡，主要分布在酸侧。 2、膜孔扩散1、滤过或水溶性扩散2、分子量小，分子直径膜孔的水溶性极性或非极性物 质（水、乙醇、尿素、乳酸）借助膜两侧的液体和渗透压差，被水带到低压一侧的过程。 影响因素：膜两侧浓度差。 3、易化扩散分类1经载体的易化扩散2经通道的易化扩散 4、特殊转运 药物体内吸收过程 1吸收：药物从用药部位向血液循环中转运的过程。多数药物的吸收属于被动转运。 影响药物最主要的因素：1、给药途径：经肠给药口服：舌下、直肠、 2、非经肠给药：肌肉注射、皮下注射、静脉注射 吸入、皮肤 一、消化道给药 1、口服给药吸收途径：肠道内吸收-通过毛细血管-肝门静脉-体循环 2、影响因素首关效应：首过效应、第一关卡效应药物在肠粘膜上皮细胞内，肝脏内通过时， 被某些酶灭火代谢，进入体内循环的药物量减少，这一过程成为首关效应或首过消除。 3、药物方面：药物性质、剂型、溶出度在消化道稳定性。 胃肠功能：胃肠道蠕动速度、血流量。 其他：胃内容物、胃肠内PH值，肠道细菌对药物的代谢。 2舌下药：舌下含服，直接吸入体循环，不经过肝门静脉因此无首过消除效应。 3吸入给药：吸入途径：肺泡-肺部毛细血管-体循环 4皮肤给药 二、分布 药物随血液循环进入器官，组织甚至细胞内的过程。 影响因素1药物与血浆蛋白的结合2器官血流量与组织亲和力3体内屏障4体液PH值和药物溶解度 结合性药物分子量变大不易通过生物膜。 药物与血浆蛋白的结合特点：1可逆性2饱和性3竞争性4常用血浆蛋白结婚率来表现 一、体内屏障1血脑屏障分类：1血液-脑脊液2血液-脑组织3脑脊液-脑组织 特点：致密、通透性差2胎盘屏障 药物转化（代谢）过程 三催化转化的酶种类1专一性酶特点：具有专一性（选择性）如乙酰胆碱酯酶-单胺氧化酶2非专一性酶：即肝脏微粒体混合功能酶系统。 存在于肝脏的微粒内，参与多种化合物的转化，与药物的代谢密切相关，因此又称为肝药酶，

一期临床试验及药代动力学测试的主要内容

一期临床试验及药代动力学测试的主要内容 Ⅰ期临床试验就是新药人体试验的起始阶段。 Ⅰ期临床试验目的: 1.在健康志愿者中,对通过临床前安全有效性评价的新药,从绝对安全的初始剂量开始,考察人体对该药的耐受性; 2.对人体能够耐受的剂量进行药代动力学研究,为研究Ⅱ期临床试验提出合理的给药方案。 Ⅰ期临床试验工作程序 1、接到药政管理当局(SDA)下达的批件; 2、签订合同; 3、阅读有关资料及文献,选择、组织试验研究小组; 4、计算并确定耐受性试验最小初始剂量与最大剂量; 5、制定、讨论、确定Ⅰ期临床试验方案; 6、试验方案呈报伦理委员会审批; 7、Ⅰ期临床试验前准备工作: 1)筛选志愿受试者; 2)准备知情同意书; 3)准备记录表格与试验流程图; 4)血药浓度监测考核; 5)Ⅰ期病房准备; 8、Ⅰ期临床试验方案伦理委员会批准后,制定试验进度计划; 9、试验前受试者签署知情同意书; 10、受试者随机分组; 11、试验前24小时内完成每例受试者病例登记:体格检查、心电图检查、脑电图检查、 眼科检查、血液学检查、血生化检查、尿液学分析等各项指标检查; 12、准备每例受试者试验流程图; 13、按照试验方案与进度计划进行Ⅰ期临床试验; 14、数据处理、统计分析;

15、总结报告。 Ⅰ期临床试验方案程序 1)单次给药耐受性试验(随机分组,逐组进行,有主观或其它因素影响时设安慰剂对照); 2)单次给药药代动力学研究(设高、中、低三个剂组,三向交叉拉丁方设计,确定临床有效量与给药量,每组均有三个剂量,每次均有三个剂量,以排除仪器、个体差异); 3)连续给药耐受性与药代动力学研究,要求达稳态后再继续二天,一般连续七至十天)。 Ⅰ期临床试验方案模式 1、首页:项目名称、研究者姓名、单位,申办者负责人姓名、单位 2、简介:试验药物中文名、国际非专利药名、结构式、化学名、分子式、分子量、理化性 质、药理作用、作用机制、临床前药理、毒理研究结果摘要(如已在国外进入临床试验,介绍初步试验结果); 3、研究目的:在健康志愿受试者中,观察单次给药耐受性,单次给药药代动力学参数,连续给药药代动力学与耐受性; 4、试验样品:样品名称、代号、制剂与规格,制剂制备单位、制备日期、批号、有效期、药 检部门检验人用合格报告、给药途径、贮存条件、数量(剂量总数、制剂总数); 5、受试者选择:志愿受试者来源,入选标准,淘汰标准(根据各类具体药物制定)。入选人数、姓名、年龄、性别、体重、身高、籍贯、民族。 6、受试者签署知情同意书; 7、伦理委员会报批:三个试验方案需分别报送医学伦理委员会审批; 8、试验设计与方法; 9、观察指标:体检检查、心电图、脑电图、神经科检查、眼科检查、血液学、血生化及尿 液分析等各项指标均需写明; 10、数据处理统计分析:事先规定数据处理方法,确定正常值与异常值确定标准,统计分析方法及单位等; 11、总结报告:规定试验周期、总结报告完成日期; 12、末页:试验地点、研究者与申办者签名。 健康志愿者耐受性试验步骤与方法