AutoDock分子对接_中文
分子对接
——使用AutoDock和AutoDock Tools
一、分子对接简介及软件介绍
二、对接准备及对接操作
三、结果分析
一、分子对接简介及软件介绍
1．分子对接理论基础
所谓分子对接就是两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。分子对接在酶学研究以及药物设计中具有十分重要的意义。在酶激活剂、酶抑制剂与酶相互作用以及药物分子产生药理反应的过程中，小分子（通常意义上的Ligand）与靶酶（通常意义上的Receptor）相互
分子正确的相对位置和取向，研究两个分子的构象，特别是底物构象在形成复合物过程中的变化，是确定酶激活剂、抑制剂作用机制以及药物作用机制，设计新药的基础。
互补的原则来实时评价配体与受体相互作用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模式。分子对接最初思想起源于Fisher E.的“锁和钥匙模型”（图），认为“锁”和“钥匙”的相识别的首要条件是他们在空间形状上要互相匹配。然而，配体和受体分子之间的识别要比“锁和钥匙”模型复杂的多。首先，配体和受体分子的构象是变化的，而不是刚性的，配体和受体在对接过程中互相适应
程的结合自由能变化ΔG bind所决定的。
互补性（complementarity）和预组坦织（pre-organization）是决定分子对接过程的两个重要原则，前者决定识别过程的选择性，而后者决定识别过理的结合能力。互补性包括空间结构的互补性和电学性质的互补性。1958年Koshland提出了分子识别过程中的诱导契合（induced fit）概念，指出配体与受体相互结合时，受体将采取一个能同底物达到最佳结合的构象（图1）。而受体与配体分子在识别之前将受体中容纳配体的环境组织的越好，其溶剂化能力越低，则它们的识别效果越佳，形成的复合物也就越稳定。
图1：“锁和钥模型（a）”和“诱导契合模型（b）”示意图
2．分子对接常用方法
分子对接方法根据不同的简化程度可以大致分为以下三类：（1）刚性对接；2）
3）半柔性对接是指在对接过程中，研究体系尤其是配体的构象允许在一定的范围内变化；而柔性对接则是指在对接过程中，研究体系的构象基本上是可以自由变化的。当然，这只是一种简单的分类方法，而在很多分子对接程序中，实际上采取了多种处理方法。在这些分子对接方法中，刚性对接适合考察比较大的体系，比如蛋白质和蛋白质以及蛋白质和核酸之间的相互作用，他计算较为简单，原理也相对简单，主要是考虑构象之间的契合程度。半柔性对接适合于处理小分子和大分子之间的对接。在对接过程中，小分子的构象一般是可以变化的，但大分子则是刚性的。由于小分子相对较小，因此在一定程度考察柔性的基础上，还可以保持较高的计算效率，在药物设计尤其在基于分子数据库的虚拟筛选过程中，一般采用半柔性的分子对接方法。柔性对接方法一般用于精确考察分子之间的识别情况，由于在计算过程中体系的构象是可以变化的，因此柔性对接在提高了对接准确性的同时却需要耗费较长的计算时间。
上述各种几何优化方法可以获得分子对应与初始态的优势构象，但实际上这样的构象可以有很多，一般认为自由能最小的构象存在的概率高，全局极小可能是比较重要的构象。同时，配体和
寻找分子的全局极小构象还是药效构象，均要使用构象搜索方法。
分子对接的目的是找到底物分子和受体分子的最佳结合位置。因此，分子对接面临的最重要的问题就是如何找到最佳的结合位置以及如何评价对接分子之间的结合强度。当然，这两个问题也是相互关联的。如何找到最佳的结合位置就要牵涉到构象搜索方法。常用的构象搜索方法有系统搜索
量较低的构象，但计算量非常大。所以通常使用非系统搜索法来寻找能量较低构象，常用方法有：（1）分子动力学方法（Molecular dynamics，MD）；（2）随机搜索（Random search）；（3）遗传算法（Genetic algorithm，GA）；（4）距离几何算法（Distance geometry，DG）等。随机搜索又包含：（1）完全随机算法；（2）蒙特卡罗法（Monte Carlo，MC）；（3）模拟退火法（Simulated annealing，SA）。分子对接的方法很多，下表（表1）列出了针对不同对接体系的常用对接方法：
表1：常用的分子对接方法
3．分子对接软件
第一个分子对接程序是UCSF Kuntz小组于1982年开发的DOCK，早期的版本以刚性对接为主，从4.0版开始考虑配体的柔性。像这样的半柔性（刚性受体－柔性配体：rigid receptor-flexible ligand docking）对接程序还有AutoDock、FlexX等。同时考虑配体和受体柔性的对接程序主要有FlexiDock，它采用遗传算法来对配体和受体的结合构像进行优化，在初始条件较好的情况下，FlexiDock可以比较精确的确定配体和受体的结合状态，但计算时间较长。下表为一些有代表性的分子对接软件（表2）及软件的被引次数对比（图2）。
表2：有代表性的分子对接软件
注：CAPRI，Critical Assessment of PRediction of Interactions，相互作用预测临界评价
图2：分子对接软件——最常用的分子对接软件被引次数统计（ISI Web of Sciense，2005）4．AutoDock以及ADT（AutoDock Tools）
4.1.AutoDock
AutoDock是The Scripps Research Institute的OIson科研小组使用C语言开发的分子对接软件包，目前最新的版本为4.01。AutoDock其实是一个软件包，其中主要包含AutoGrid和AutoDock 两个程序。其中AutoGrid主要负责格点中相关能量的计算，而AutoDock则负责构象搜索及评价。
AutoDock在早期版本中使用的是模拟退火算法（Simulated Annealing Algorithm）来寻找配体与受体最佳的结合位置状态，而从3.0版本开始使用一种改良的遗传算法，即拉马克遗传算法（Lamarckian Genetic Algorithm，LGA）。测试结果表明，LGA比传统的遗传算法和模拟退火具有
更高的效率。在LGA方法中，作者把遗传算法和局部搜索（Local search）结合在一起，遗传算法用于全局搜索，而局部搜索用于能量优化。LGA算法引入了拉马克的遗传理论，这个操作过程可下图（图3）。
图3：LGA算法操作过程图
同时在AutoDock中配体和受体之间结合能力采用能量匹配来评价。在1.0和2.0版本中，能量匹配得分采用简单的基于AMBER力场的非键相互作用能。非键相互作用来自于三部分的贡献：范德华相互作用，氢键相互作用以及静电相互作用。而在3.0之后的版本中AutoDock提供了半经验的自由能计算方法来评价受体和配体之间的能量匹配。
为了加快计算速度，AutoDock DOCK中格点对接的处理方法有明显的区别。DOCK中，格点上保存的不是能量，而是仅与受体有关的特征量。而在AutoDock中，格点上保存的是探针原子和受体之间的相互作用能。
对于范德华相互作用的计算，每个格点上保存的范德华能量的值的数目与要对接的配体上的原子类型（表3）的数目一样。如果一个配件中含有C、O和H三种原子类型，那么在每个格点上
接时，配体中某个原子和受体之间的相互作用能通过周围8个格点上的这种原子类型为探针的格点值用内插法得到。
表3：AutoDock4中的原子类型（*为默认在gpf中存在的原子类型）
静电相互作用的计算采用了一个静电势格点，在格点上储存受体分子的静电势。当配体和受体
分子对接时，某个原子和受体之间的静电相互作用能通过周围格点上静电势以及原子上的部分电荷就可以计算得到。
计算氢键相互作用时，格点的处理和范德华相互作用有点类似，每个格点上需要保存配体分子中所有氢键给体与氢键受体之间的相互作用能量，而且这些能量都是在氢键在最佳情况下的氢键能量值。
以上格点能量的计算都是由AutoDock中的AutoGrid程序计算得出的，AutoDock格点对接示意图如下图所示（图4）。AutoDock格点对接的基本流程如下：首先，用围绕受体活性位点的氨基酸残基形成一个范围更大的Box，然后用不同类型的原子作为探针（probe）进行扫描，计算格点能量，此部分任务由AutoGrid程序完成。然后AutoDock程序对配体在Box范围内进行构象搜索
（conformational search），最后根据配体的不同构象(conformation)，方向（orientation）、位置
（position）及能量（energy）进行评分（scoring），最后对结果进行排序（ranking）。
图4：AutoDock格点对接示意图
AutoDock目前的版本只能实现单个配体和受体分子之间的对接，程序本身还没有提供虚拟筛选功能（Virtual Screening），但是可以使用Linux/Unix中的Shell以及Python语言实现此功能。同时AutoDock本省所包含的AutoDock以及AutoGrid程序是完全在命令附下操作的软件，没有图形界面，但是如果使用AutoDock Tools程序，就可以在几乎完全图形化的界面中完成分子对接以及结果分析等工作，下面我们就介绍一下AutoDock Tools。
软件安装
一）下载并安装cygwin.
1.网址: https://www.sodocs.net/doc/1b5265418.html,，点击setup.exe即可下载。
2.双击图标即可安装，要在线安装，因为安装过程中要下载比较大的程序，默认安装路径为C:\cygwin,在选择下载网址时，我选择了第一个网址，安装很顺利。
（二）下载并解压autodocksuite-4.2.1-i86Cygwin.tar
1.网址：https://www.sodocs.net/doc/1b5265418.html,/downloads
2.选择AutoDock 4.2 Release Candidate 1一列后面的registration form进行注册，完成后，点击Windows / Cygwin下载，自动命名为autodocksuite-4.2.1-i86Cygwin.tar
3.解压缩至:\cygwin\usr\local\bin文件夹,共有二个文件Autodock4和Autogrid4。
（三）下载并安装MGLTools-1.5.2-Setup
1.网址：http://mgltools.scripp ... 5.2-Setup.exe，自动命名为MGLTools-1.5.2-Setup.exe
2.双击图标进行安装，默认安装路径C:\Program Files\MGLTools 1.5.2。
3.安装过程在线完成，会自动下载Python2.5，并进行安装，一路缺省设置即可，默认路径为C:\phthon2.5。
（四）下载并解压MGLToolsPckgs.zip（MGL Tools 1.5.2补充压缩包）
1.网址: http://mgltools.scripp ... oolsPckgs.zip
2.解压至:\Python25\Lib\site-packages
安装完毕。
从开始>所有程序> MGLTools-1.5.2即可运行ADT。运行ADT只能双击在
C:\Python2.5\lib\site-packages\megltoolspckgs\autodocktools\bin下的runAdt.py,
4.2.AutoDock Tools
AutoDock Tools（以下简称ADT）是The Scripps Research Institute，Molecular Graphics Laboratory (MGL)在Python Molecular Viewer（以下简称PMV，Python语言开发）基础上开发的针对AutoGrid和AutoDock程序开发的图形化的分子可视化及对接辅助软件，目前最新版本为1.5.2。在这里我们使用的版本为1.5.1，它的主界面主要包含以下几个部分（图5）：
图5：ADT1.5.1的主界面及窗口部件
（１）PMV菜单：主要通过使用菜单命令对分子进行相关的操作，以及进行可视化设置；
（２）PMV工具栏：PMV菜单中一些常用命令的快捷按钮；
（３）ADT菜单：AutoGrid和AutoDock的图形化操作菜单；
（４）分子显示窗口：3D模型分子的显示和操作窗口；
（５）仪表板窗口部件：快速查看及设置分子的显示模型以及着色方式；
（６）信息栏：显示相关操作信息。
4.3.软件的获取及安装
AutoDock程序包自版本4.0起成为自由软件（Free Soft，非免费软件），只需在官方网站上完成注册（https://www.sodocs.net/doc/1b5265418.html,/downloads/autodock-registration），即可下载包含完整源代码的版本以及针对各种不同操作系统平台编译好的程序。
在这里我们下载包含源代码以及编译好的各种平台程序的完整软件包，名称为
“autodocksuite-4.0.1-all.tar.gz”，解压后该文件包包含三个目录：（1）“bin”目录中是针对不同
平台编译好的AutoGrid以及AutoDock程序；（2）“example”目录中包含一些程序运行的例子，可以进行软件测试以及相关操作的学习；（3）“src”目录为AutoGrid以及AutoDock程序的源代码，可以自行编译成可执行的程序文件。“bin”目录中编译好的针对不同平台的程序如下表所示（表4）：表4：autodocksuite-4.0.1-all.tar.gz中各种编译好的AutoDock程序
绝大多出情况下，这些编译好的程序在相应的品台下均能正确运行，但如过碰上特殊情况或是针对自己的实际要求对程序进行了修改，那就需要重新编译AutoGrid以及AutoDock程序。下面就以Linux系统为例解释编译过程：
首先需要确认Linux中已经安装了C或C++开发工具（如：gcc，g++等）以及Make工具等，一般情况下默认安装绝大多数版本的Linux操作系统这些个工具都会安装。之后打开控制台：
完成编译后，将“autogrid4”以及“autodock4”程序拷贝到需要的目录即可。
相比AutoDock的编译，ADT的安装就显得尤其简单：首先，到ADT的官方网站下载网站（https://www.sodocs.net/doc/1b5265418.html,/downloads）下载相应操作系统的版本，在这里我们下载Linux下的Standalone installer的版本：MGLTools-1.5.1-Linux-x86-Install（需要GLIBC_2.3, libstdc++.5.X才能正常运行）。下载完毕后，直接双击程序文件即可在Linux
下进行完全图形化的安装，与Windows下安装程序一样。但是，如果
MGLTools-1.5.1-Linux-x86-Install不能运行，则下载mgltools_i86Linux2_1.5.2.tar.gz，解压缩后运行install.sh进行安装，一样会出现安装界面。需要注意的是目前ADT最新版本为1.5.2，但安装方式完全一样，1.5.2版本主要增加了针对不同版本AutoDock程序的切换功能，与AutoDock的兼容性更好。
二、对接准备及对接操作
在这一部分中我们将采用非常经典的HIV蛋白及其抑制剂（PDB ID：1HSG）来作为例子对AutoDock的整个操作分析过程做一个详细的讲解。
以下操作过程全部在ubuntu 8.04操作系统下完成，桌面系统为KDE4.0；AutoDock为在此操作系统下进行了重新编译；ADT版本为1.5.1。
1．获取Receptor（受体）及Ligand（配体）结构文件
我们可以从https://www.sodocs.net/doc/1b5265418.html,网站上下载“1hsg.pdb”文件，运用ADT、VMD以及PyMol之类的常用分子显示及编辑软件来将“1hsg.pdb”中的蛋白质受体和小分子配体分离开来，保存成两个单另的文件以备后面使用。同时还可以在AutoDock网站下载“tutorial4.tar.gz”
（https://www.sodocs.net/doc/1b5265418.html,/faqs-help/tutorial/using-autodock-4-with-autodocktools，受体文件：“hsg1.pdb”以及配体文件：“ind.pdb”）来进行操作。下面我们就以从AutoDock网站上获取的结构文件来进行后面的操作。
2．设置工作目录及工作环境
新建工作文件夹“1HSG”，将编译好的“autogrid4，autodock4”程序以及“hsg1.pdb，ind.pdb “两个PDB文件拷贝到此文件夹下。打开控制台，切换目录到该文件夹下，运行ADT，这样ADT 的默认路径就是”1HSG“文件夹，此后所有输入/输出文件的默认路径都是1HSG，方便后面操作（图6）。
3．准备receptor分子
PMV菜单：→hsg1.pdb“打开Receptor分子：
PMV→打开Select From String对话框，在Residue框中
输入HOH*，Atom框中输入*，点击Select
From String对话框（图7）。
图7：Select From String对话框及被选中的H2O分子（黄色“+“表示被选中的原子，没有H，
所以选中的都是O原子）
PMV
PMV→→
为Receptor分子加H（
X射线衍射无法获H的坐标数
据，图8）。
图8：Add Hydrogens对话窗口
PMV→→receptor分子（图9）。
图9：Wirte PDB对话框。（注：Other write option选择Sort Nodes）4．准备Ligand分子
PMV→隐藏hsg1分子（图10）。
图10：Show/Hide Molecule对话框
ADT→→在弹出的对话框中将文件类型由PDBQT改为PDB，选择“ind.pdb”，打开Ligand分子（图11）。
图11：Ligand File for AutoDock对话框
在打开Ligand分子时ADT会对该分子进行初始化，初始化包含一系列操作：
以上初始化操作完成后，弹出summary for ind（图12）信息窗口，包含了以上操作的统计信
图12：summary for ind 信息窗口 ADT
→
→
自动判定Ligand 的Root ；
ADT
→→显示Root 扩展信息；
ADT →
→显示/隐藏Root 标记；
ADT
→→选择Ligand
中可扭转的键，弹出Torsion Count
13）所示：该Ligand 分子32个键中共有14个被设置成可扭转的键（rotatable
可扭转，紫色表示非扭转，红色表示不可扭转）
atoms）还是最多的原子（most atoms）。在这里我们设置fewest atoms，数量为6（图14），点
图14：Set Number of Active Torsions对话框
至此Ligand准备完毕，需将其保存为含有原子坐标、AutoDock原子类型、电荷以及可扭转键
等信息的PDBQT格式的文件：
“ind.pdbqt”文件。
5．准备柔性残基文件
在AutoDock3的对接中Ligand是柔性的而Receptor则是刚性的；而在AutoDock4中不但
Lingand可以是柔性的，而且Receptor中的部分氨基酸残基也可以设为柔性的，这就进一步提高的
对接的精度。
大分子，在这里我们选择之前编辑好的hsg1分子。如果之前删除了该分子，则在ADT菜单：
→→打开该分子。此时会弹出对话框，询问是否
合并没有极性的H15）。
图15：Merge Non-polar Hydrogens及ADflex_chooseMcro对话框ADT
→
选择需要设置成为柔性的残基。在
Select From String 对话框中的Residue框中输入ARG8ARG8的残基（图
闭对话框。下图（图16）可见，hsg1两个亚基上的8号ARG氨基酸残基被选中了。
图16：使用Select From String对话框选中ARG8残基
图17：hsg1两个亚基上被选中的8号ARG氨基酸残基（为了便于观察，将这两个残基按Ball and Stick
模型显示）
ADT→将选中
的残基标记为柔性残基并设置可扭转键的数量。在分子显示窗口中分别点击两个残基上CA和CB原子之间的键，使之变成非扭转的（non-rotatable，紫色），这样两个残基中的32个键共有6个是可扭
转（rotatable）的（图18
图18：设置柔性残基上的可扭转键
ADT→→保存柔性残基文件，文件名“hsg1_flex.pdbqt”；
ADT→→保存钢性残基文件，文件名“hsg1_rigid.pdbqt”；
PMV→→删除hsg1分子。
6．准备大分子
ADT→打开之前处理好并保存的“hsg1_rigid.pdbqt”，
弹出对话框询问是否保留之前已经加上的电荷以代替ADT自动加上Gasteiger
19）。
分子对接
AutoDock和AutoDock Tools 使用教程 一、分子对接简介及软件介绍 1．分子对接理论基础 所谓分子对接就是两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。分子对接在酶学研究以及药物设计中具有十分重要的意义。在酶激活剂、酶抑制剂与酶相互作用以及药物分子产生药理反应的过程中，小分子（通常意义上的Ligand）与靶酶（通常意义上的Receptor）相互互结合，首先就需要两个分子充分接近，采取合适的取向，使两者在必要的部位相互契合，发生相互作用，继而通过适当的构象调整，得到一个稳定的复合物构象。通过分子对接确定复合物中两个分子正确的相对位置和取向，研究两个分子的构象，特别是底物构象在形成复合物过程中的变化，是确定酶激活剂、抑制剂作用机制以及药物作用机制，设计新药的基础。 分子对接计算是把配体分子放在受体活性位点的位置，然后按照几何互补、能量互补化学环境互补的原则来实时评价配体与受体相互作用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模式。分子对接最初思想起源于Fisher E.的“锁和钥匙模型”（图），认为“锁”和“钥匙”的相识别的首要条件是他们在空间形状上要互相匹配。然而，配体和受体分子之间的识别要比“锁和钥匙”模型复杂的多。首先，配体和受体分子的构象是变化的，而不是刚性的，配体和受体在对接过程中互相适应对方，从而达到更完美的匹配。其次，分子对接不但要满足空间形状的匹配，还要满足能量的匹配。配体和受体之间的通过底物分子与靶酶分子能否结合以及结合的强度最终是由形成此复合物过程的结合自由能变化ΔG bind所决定的。 互补性（complementarity）和预组坦织（pre-organization）是决定分子对接过程的两个重要原则，前者决定识别过程的选择性，而后者决定识别过理的结合能力。互补性包括空间结构的互补性和电学性质的互补性。1958年Koshland提出了分子识别过程中的诱导契合（induced fit）概念，指出配体与受体相互结合时，受体将采取一个能同底物达到最佳结合的构象（图1）。而受体与配体分子在识别之前将受体中容纳配体的环境组织的越好，其溶剂化能力越低，则它们的识别效果越佳，形成的复合物也就越稳定。
分子对接技术与共有药效基团比对法
分子对接技术与共有药效基团比对法 ——一种发现多靶点药物的策略[前言]:相信大家一定知道举世闻名的瑞士军刀，这种小小的工具因为其多功能性而深受喜爱.多年来,科学界也一直在致力于研究药物界的“瑞士军刀”，一种能影响多个靶点的药物。这样的研究是一项打破传统的勇敢尝试，本文作者使用了一种将分子对接技术与共有药效基团比对法相结合的策略成功发现了一种能同时抑制LTＡ4Ｈ-h及hｎps-PLＡ2两种炎症反应相关酶的化合物，为多靶点药物的研究带来了一线曙光。 【设计多靶点药物的意义】 现代医学研究越来越表明，引起疾病的机制并非想象中的那么简单。身体机能的正常运行依赖于一个复杂而精确的生物效应网络，至今为止的大部分医学理论均认为疾病是由效应网络中某个节点出现问题而引起的，正是依据这一思想，目前大多数药物研究都把精力耗费在了单一靶点药物的研究上。但是，有越来越多的证据显示，疾病往往是由于多个节点出现问题而产生的。如果药物的开发始终禁锢在单一靶点的研究上，我们依然会在相当长的一段时间内对癌症、抑郁症等复杂疾病束手无策。另一方面,一些刚上市时具有良好效果的单一靶点药物正面临着耐药性不断增加的问题，这一点并不奇怪,因为针对单一靶点的长期用药必然会激发机体对药物效应产生代偿机制。为了解决以上两点问题，医学界不得不采取多药联用的手段来达到最佳的治疗效果，但是这又带来了新的不安全因素——药物相互作用带来的危险。临床药理学的研究显示,多药合用将大大增加ADR的发生率,但由于多靶点药物的缺乏,病人只得承受这样的风险,有时甚至明知两药合用会产生毒性，例如治疗结核病时使用的异烟肼和利福平,在权衡利弊后也只能照用，医务人员所能做的只是加强监测,尽可能的降低风险。要解决上述这些问题,设计出多靶点药物无疑是一个重要的思路。 【传统多靶点药物设计方法的局限性】 传统的多靶点药物设计方法主要有三种：偶然发现、活性单靶点化合物的结合以及利用高通量筛选进行“海选”。依靠这些发放，科学界的确开发出了一些有临床应用价值的多靶点药物，但是这三种方法均存在着不同的局限性。偶然发现早已不是药物开发的主流方法，借此开发多靶点药物是件值得庆幸的事，却并不能对多靶点药物的发展有所帮助。单靶点活性化合物结合法依据的是一条“1”+“1”=“２”的公式,即对一个靶点有效的化合物与对另一靶点有效的化合物相结合将创造出对两个靶点都有效的化合物。但事实上,这一公式的正确性是值得怀疑的。许多此类实验显示，结合物往往只对一个靶点有效，而对另一个靶点只是勉强有效，实际的公式变为了“1”+“1”=“1.5”。另一方面,本文的研究表明，对两个靶点活性均很低的化合物在影响多个靶点时也可以成为一个很好的活性化合物，这样我们在进行结合实验时也不能排除“0.5”+“０.５”＝“2”的可能性。只是如此一来，即使我们只想寻找一个双靶点化合物，并且假设每个靶点的活性化合物都只有1００个,我们也得进行多达10000次的结合实验以进行筛选，这样耗时的研究在目前显然是不可行的。至于高通量筛选,它之所以可行是由于有人发现具有多靶点抑制作用的化合物通常都是小分子化合物，并且活性往往取决于重原子的结合能，这样需进行筛选的化合物也就可以限定在有限的范围之内。即便如此，这样的筛选依然有如沙里淘金，花费巨大却效率低下，更何况这种方法仅能应用于多靶点抑制剂的筛选,因此用这项技术寻找多靶点药物依旧是困难重重。 【新的思路】 上述几种设计方法之所以很难取得成功,是因为他们在寻找多靶点药物的过程中忽视了一个重要的信息来源——靶蛋白的结构信息。我们不难想象,药物要与一个靶点起作用,其结构必定与靶蛋白的结构有所联系。凭借目前的研究手段，通过靶蛋白的结构信息来推测药物
AutoDock分子对接_中文
分子对接 ——使用AutoDock和AutoDock Tools 一、分子对接简介及软件介绍 二、对接准备及对接操作 三、结果分析 一、分子对接简介及软件介绍 1．分子对接理论基础 所谓分子对接就是两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。分子对接在酶学研究以及药物设计中具有十分重要的意义。在酶激活剂、酶抑制剂与酶相互作用以及药物分子产生药理反应的过程中，小分子（通常意义上的Ligand）与靶酶（通常意义上的Receptor）相互 分子正确的相对位置和取向，研究两个分子的构象，特别是底物构象在形成复合物过程中的变化，是确定酶激活剂、抑制剂作用机制以及药物作用机制，设计新药的基础。 互补的原则来实时评价配体与受体相互作用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模式。分子对接最初思想起源于Fisher E.的“锁和钥匙模型”（图），认为“锁”和“钥匙”的相识别的首要条件是他们在空间形状上要互相匹配。然而，配体和受体分子之间的识别要比“锁和钥匙”模型复杂的多。首先，配体和受体分子的构象是变化的，而不是刚性的，配体和受体在对接过程中互相适应 程的结合自由能变化ΔG bind所决定的。 互补性（complementarity）和预组坦织（pre-organization）是决定分子对接过程的两个重要原则，前者决定识别过程的选择性，而后者决定识别过理的结合能力。互补性包括空间结构的互补性和电学性质的互补性。1958年Koshland提出了分子识别过程中的诱导契合（induced fit）概念，指出配体与受体相互结合时，受体将采取一个能同底物达到最佳结合的构象（图1）。而受体与配体分子在识别之前将受体中容纳配体的环境组织的越好，其溶剂化能力越低，则它们的识别效果越佳，形成的复合物也就越稳定。
分子对接的原理,方法及应用
分子对接的原理，方法及应用 （PPT里弄一些分子对接的照片，照片素材文件里有） 分子对接 是将已知三维结构数据库中的分子逐一放在靶标分子的活性位点处。通过不断优化受体化合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面角和受体的氨基酸残基侧链和骨架，寻找受体小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，并预测其结合模式、亲和力和通过打分函数挑选出接近天然构象的与受体亲和力最佳的配体的一种理论模拟分子间作用的方法。 通过研究配体小分子和受体生物大分子的相互作用，预测其亲和力，实现基于结构的药物设计的一种重要方法。 原理： 按照受体与配体的形状互补，性质互补原则，对于相关的受体按其三维结构在小分子数据库直接搜索可能的配体，并将它放置在受体的活性位点处，寻找其合理的放置取向和构象，使得配体与受体形状互补，性质互补为最佳匹配 （配体与受体结合时，彼此存在静电相互作用，氢键相互作用，范德华相互作用和疏水相互作用，配体与受体结合必须满足互相匹配原则，即配体与受体几何形状互补匹配，静电相互作用互补匹配，氢键相互作用互补匹配，疏水相互作用互补匹配） 目的： 找到底物分子和受体分子的最佳结合位置 问题： 如何找到最佳的结合位置以及如何评价对接分子之间的结合强度 方法： 1、首先建立大量化合物的三维结构数据库 2、将库中的分子逐一与靶分子进行“对接” 3、通过不断优化小分子化合物的位置以及分子内部柔性键的二面角，寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用及结合能 4、在库中所有分子均完成了对接计算之后，即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子 应用： 1）直接揭示药物分子和靶点之间的相互作用方式 2）预测小分子与靶点蛋白结合时的构象 3）基于分子对接方法对化合物数据库进行虚拟筛选，用于先导化合物的发现
分子对接简要介绍
分子对接简介 分子对接(molecular docking)是通过研究小分子配体与受体生物大分子相互作用，预测其结合模式和亲和力进而实现基于结构的药物设计的一种重要的方法。其本质是两个或多个分子之间的识别过程，其过程涉及分子之间的空间匹配和能量匹配。 分子对接的基本原理 分子对接的最初思想起源于Fisher E提出的“锁和钥匙模型”，即受体与配体的相互识别首要条件是空间结构的匹配。 分子对接锁和钥匙模型 分子对接方法的两大课题是分子之间的空间识别和能量识别。空间匹配是分子间发生相互作用的基础，能量匹配是分子间保持稳定结合的基础。对于空间匹配的计算，通常采用格点计算、片断生长等方法，能量计算则使用模拟退火、遗传算法等方法。各种分子对接方法对体系均有一定的简化，根据简化的程度和方式，可以将分子对接方法分为三类： 刚性对接：刚性对接方法在计算过程中，参与对接的分子构像不发生变化，仅改变分子的空间位置与姿态，刚性对接方法的简化程度最高，计算量相对较小，适合于处理大分子之间的对接。比较有代表性的是Wodak和Janin研发的分子对接算法和Jiang等发展的软对接(soft dock)方法。 半柔性对接：半柔性对接方法允许对接过程中小分子构像发生一定程度的变化，但通常会固定大分子的构像，另外小分子构像的调整也可能受到一定程度的限制，如固定某些非关键部位的键长、键角等，半柔性对接方法兼顾计算量与模型的预测能力，是应用比较广泛的对接方法之一。由于小分子相对较小，因此在一定程度考察柔性的基础上，仍可以保持很高的计算效率，在药物设计中，特别是在基于分子对接的数据库搜索中，多采用半柔性分子方
03分子对接docking
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Structural base drug Design: 单击此处编辑母版文本样式 Molecular Docking
第二级 第三级 第四级 第五级
吕炜 创腾科技公司
计算机辅助药物设计方法分类
? 基于配体的药物设计策略 -- QSAR -- 药效团 ? 基于受体的药物设计策略 -- 分子对接 -- 全新药物设计 单击此处编辑母版副标题样式 -- 分子动力学
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Structure-Based Drug Design
? ? ? ? SBDD：计算机辅助药物设计中最庞大最活跃的研究领域 SBDD：本质是正确评价靶标与配体之间的相互作用 SBDD工具：分子对接 SBDD应用
– 化合物优化 – 机理研究
单击此处编辑母版标题样式 – 高通量虚拟筛选
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什么是分子对接？
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分子对接能用来干什么？
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1.研究配体-受体复合物的结 合模式 2. 预测受体-配体的结合能力
3. 指导先导化合物的合成改 造和优化 4. 寻找和发现新的先导化合 物
MM－PBSA Scoring应用于Chk1抑制剂正确结合模式的发现
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ΔΔG= 10.7 Kcal/mol (ε=2) ΔΔG=1.4 Kcal/mol (ε=2)
分子对接步骤(详细)
软件安装： 将D软件中pymol-1.5.0.3.win32-py2.7文件夹中的文件按序号安装，安装3_mgltools_win32_1.5.6_Setup.exe文件时如出错，则直接点开U盘中的mgltools_win32_1.5.6_Setup.exe安装，一直安装到5. 安装后将pymol27 解压后复制到C盘将原有的pymol27文件替换 新建一个文件夹存储要做分子对接的“E盘科研，实验方法，分子对接饶燊强，P2X4 and 青藤碱”这个不行,因为文件名要在英文输入状态，不能有空格，不能有中文，而且要区分大小写E/dock/P2X4_s inomenine 在C盘打开Program files （x86），打开The Scripps Research Institute文件夹，打开Autodock，打开4.2.6 将autogrid4.exe，autodock4.exe和The Scripps Research Institute文件夹中Vina中的vina.exe这三个文件同时复制到新建的存储文件夹中“E盘科研，实验方法，分子对接饶燊强，P2X4 and 青藤碱” 1 用pymol打开E/dock/P2X4_sinomenine中的P2X4.pdb文件 Display sequence 找到ATP和其他天然配体分子（绿色的）
去水加氢后直接将4DW1.pdb命名为P2X4.pdb 保存为P2X4.pdb 2打开软件autodock tools ,打开受体文件处理过的文件P2X4.pdb 受体
计算吉布斯能：菜单栏Edit ——Charges ——Compute Gasteiger 转换文件格式：ADT4.2 菜单Grid——Macromolecule——Choose——P2X4 选择p2x4 后，弹出一个提醒框 点击确认，跳出一个文件保存框，把文件保存到工作文件夹（注意：在这里在命名后加上”.pdbqt”）就是P2X4.pdbqt 配体
分子对接
网址：https://www.sodocs.net/doc/1b5265418.html,/s/blog_602a741d0100lw4g.html 分子对接 分类：AUTODOCK 标签： 杂谈 一：概述 分子对接是指两个或多个分子通过几何匹配和能量匹配相互识别的过程，在药物设计中有十分重要的意义。药物分子在产生药效的过程中，需要与靶酶相互结合，这就要求两个分子要充分接近并采取合适的取向以使二者在必要的部位相互契合，发生相互作用，继而通过适当的构象调整，得到一个稳定的复合物构象。通过分子对接确定复合物中两个分子正确的相对位置和取向，研究两个分子的构象特别是底物构象在形成复合物过程的变化是确定药物作用机制，设计新药的基础。 分子对接计算把配体分子放在受体活性位点的位置，然后按照几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则来评价药物和受体相互作用的好坏，并找出两个分子之间最佳的结合模式。由于分子对接考虑了受体结构的信息以及受体和药物分子之间的相互作用信息，因此从原理上讲，它比仅仅从配体结构出发的药物设计方法更加合理。同时，分子对接筛选的化合物库往往采用的是商用数据库，比如可用化合物数据库（ACD）、剑桥晶体结构数据库（CSD）、世界药物索引（WDL）、药用化合物数据库（CMC）以及可用化合物搜索数据库（ACDSC）等等，因此筛选出来的化合物都为已知化合物，而且相当大一部份可以通过购买得到，这为科研提供了很大的方便，近年来，随着计算机技术的发展、靶酶晶体结构的快速增长以及商用小分子数据库的不断更新，分子对接在药物设计中取得了巨大成功，已经成为基于结构药物分子设计中最为重要的方法。 分子对接的最初思想源自于“锁和钥匙”的模型，即“一把钥匙开一把锁”。不过分子对接， 也就是药物分子和靶酶分子间的识别要比“钥匙和锁”的模型要复杂的多，首先表现在药物分子和靶酶分子是柔性的，这样就要求在对接过程中要相互适应以达到最佳匹配；再者，分 子对接不仅要满足空间形状的匹配，还要满足能量的匹配，底物分子与靶酶分子能否结合 以及结合的强度最终是由形成此复合物过程的结合自由能的变化值决定。互补性和预组织是
分子对接软件
文献报道过的或者没报道过的分子对接软件有很多，很多最初都是由实验室开发，免费发布。当软件很完善，没有什么缺陷时，可能会被专门的商业软件公司购买，就变成了某个大型软件包中的模块。 其实不止分子对接软件，其他还有药效团软件、定量构效关系软件、数据库筛选软件等，都是这样的发展历程。不过，其中还是有一些实验室，在商品化大潮的影响下屹立不倒，依旧免费给我们提供免费的强大的软件，甚至是源代码（source code）。 很多软件我手中都有，如果那位朋友想要，可以给我发邮件。当然，要在版权要求的范围内使用。 1、这里首先提到的是AutoDock，据官方数据显示，autodock是引用文献最多的软件（Sousa, Fernandes & Ramos (2006) Protein-Ligand Docking: Current Status and Future Challenges Proteins, 65:15-26）。 AutoDock向外提供源代码，只要下载协议单（license agreement），签名后传真发回，就可以获得下载链接和帐号信息。目前最新版本是4.0 beta，不过正在测试中，主要测试群体是商业制药公司。对于这个新版本，大家都拭目以待。 这里有一些精美的小电影可以下载： https://www.sodocs.net/doc/1b5265418.html,/movies 官方主页： https://www.sodocs.net/doc/1b5265418.html,/ 2、接着说DOCK。DOCK也是以源代码发布，对学术用户免费。可以向官方发邮件申请，他们会返回一个下载链接和帐号，可以使用5次。我的运气很好，用https://www.sodocs.net/doc/1b5265418.html,信箱申请，居然申请到了下载机会。当5次用完后，又出了新的版本，我再次用https://www.sodocs.net/doc/1b5265418.html,信箱发邮件，声明想再多要一些登陆机会申请新版本，又获得5次机会。所以，大家如果对DOCK感兴趣，不妨发邮件，应该差不多，当然，如果用https://www.sodocs.net/doc/1b5265418.html,的信箱，成功的几率会更大。 官方主页： https://www.sodocs.net/doc/1b5265418.html,/ 3、3D-DOCK。免费以源代码发布，分为三个部分：FTDock, RPScore，MultiDock。 官方主页： https://www.sodocs.net/doc/1b5265418.html,/docking/ 4、FRED，是Openeye软件包中的一个模块。Openeye软件包对学术用户免费1年，普通用户可以申请2个月的试用期。只要在线申请就可以，不需要下载申请表打印签字发传真。不过，我申请了好几次，才给了我一年的免费期。其他时间想用的时候，就只能每2个月申请一次。呵呵。不过FRED速度超快，在各种平台都可运行。 可以从这里申请试用版：https://www.sodocs.net/doc/1b5265418.html,/forms/eval_request.php Openeye软件包中除了分子对接软件，还有数据库筛选软件，分子格式转化软件（Babel），图形可视化软件（Vida），溶剂化工具等。 官方主页： https://www.sodocs.net/doc/1b5265418.html,/ 5、Surflex，Surflex对学术用户免费，最初国内的同行都说这个软件最难申请，没有申请成功的。我也和官方申请了一下，没有得到回应。后来一次，看到一篇用AutoDock做分子对接的文献，很感兴趣，就和作者发邮件探讨了一下。最后，作者告诉我除了AutoDock，还可以尝试Surflex。我告诉他我申请了，不过尚未达到官方回应。他说可以再申请一次，他会帮我说。于是我再申请一次，等了若干天后，收到官方邮件，被告知中国用户在计算机相关技术和知识产权方面受到限制，不能授权。 原信如下： I'm sorry that I cannot accommodate your request for Surflex. There are some complex issues with a number of countries
DOCK进行分子对接的步骤
用DOCK做分子对接计算的基本步骤 一、受体文件和配体文件的准备 需要用到Chimera软件（下载网址https://www.sodocs.net/doc/1b5265418.html,/chimera）。1.受体的准备： 用Chimera打开受体文件，没去除配体和水的要先去除配体和水（在Select 选单中选择相应结构直接删掉即可）。然后，选择Tools ->Structure Editi ng ->Dock Prep，对受体分子进行处理，如下图。 如果受体文件参数不全，则不能使用Dock Prep模块，这时需手动选择Struc ture Editing中的AddH和Add Charge对分子进行处理，并保存为mol2格式文件。 之后，删除受体文件中所有的氢，并将重原子保存为pdb文件。 2.配体的准备： 手动给配体加H，加电子，并将配体保存为mol2文件。 二、生成负模 1.生成靶蛋白的分子表面： 需要用到dms程序，命令：“dms rec_noH.pdb -n -w 1.4 -v -o rec.ms”，参数如下： -a #使用所有原子，而非仅仅是氨基酸的原子 -d #改变点的密度 -g #输出到文件 -i #只计算指定原子所构成的表面 -n #计算表面点的垂直面 -w #改变探针半径 -v #详细输出 -o #指定输出文件名称 (必须的) 2. 生成负模 可以使用DOCK中附带的sphgen程序去生成对接需要的球形负模（需要一个I
NSPH文件，DOCK中的Demo里有吧，复制过来就OK），输入命令sphgen就可以了，得到rec.sph。 3.选择一簇负模进行对接计算 运行命令“showsphere < sphgen_cluster.in”将sph文件转换成pdb文件。其输入文件的参数如下： rec.sph #负模聚类文件 1 #选择处理哪个簇 (<=0 为所有簇) N #以PDB文件的形式来生成表面 selected_cluster.pdb #输出文件的名 这是最一般的方法，选择的是最大的负模簇，也可以指定某处附近的簇，方法略。 三、生成栅格 1. 在活性位点周围生成一个盒子 输入命令：“showbox < box.in”，box.in文件也可以不写，程序会以问答方式进行。 2. 生成栅格 运行命令：“nohup grid -i grid.in -o grid.out>grid.log&”，运行这一步能够大大节省对接计算时间。我的grid.in文件在这里：UploadFiles/200 6-11/1120179826.rar Grid的参数以后再解释，不写在这里了。 四、刚性对接和柔性对接 刚性对接与柔性对接的不同只在于选择参数的不同，就不分开写了。命令都一样：“nohu p dock5 -i dock.in -o dock.out>dock.log&”，写不同的dock. in文件就行了。 我的刚性对接的dock.in文件：UploadFiles/2006-11/1120460197.rar；柔性
分子对接
分子对接技术简介 胡远东 1. Docking small molecules with LibDock tutorial 目的：给一组配体分子和蛋白活性部位，探索使用LibDock进行对接和分析 所需功能和模块：Discovery Studio Visualizer client, DS LibDock, 和DS Catalyst Conformation. 所需数据文件：pdb1kim_protH.msv和TK_xray_ligs.sd. 所需时间：20分钟 介绍 本教程中，一组配体分子将被对接到胸苷激酶（thymidine kinase）中，本教程包括： ?准备分子对接体系，执行分子对接计算 ?分析配体对接姿态 准备分子对接体系，执行分子对接计算 1.定义受体分子To define the protein as the receptor 在文件浏览器中找到数据文件pdb1kim_protH.msv，鼠标双击，该蛋白将在一个新的三维窗口中出现。在系统视图中，展开
AutoDock-分子对接步骤
Discovery studio: File -> New -> molecule window : 出现如下窗口，将所要处理的分子*.sdf文件拖入，Chemistry -> hydrogens -> dele 去掉所有氢，选中质子化的氮原子 选中质子化的氮原子，Chemistry -> charge:+1. Chemistry -> hydrogens -> add.（加上所有氢，包括质子化的氢原子） Pdbqt格式准备（pymol）： 4M48-DA T.pdb用pymol读入：点右下方S键, 在左上方显示序列，选中21B，右侧显示有sele后，file -> save molecular: sele - OK -重命名ligand.pdb File -> open -> Duloxetine_3d.sdf Save > molecular : Duloxetine-3d.pdb 受体准备： 1. Pymol软件：pymol打开两个蛋白分子的pdb格式，将SERT-model叠合到4M48-DA T上，保存叠合后的SERT-model.pdb。（此步骤是重新定义SERT-model的坐标） 2.AutoDockTools: file -> ReadMolecule: SERT-moldel-align.pdb Edit -> Hydrogens : polar Only -> Ok Grid -> Macromolecule -> choose : SERT-moldel-align. 保存为:SERT-moldel-align.pdbqt 配体准备： Ligand -> input -> open : (*.pdb) ligand.pdb | Duloxetine-3d.pdb Ligand -> Output -> Save as PDBQT: 保存为*.PDBQT文件。 找活性位点，计算格点： Grid -> Macromolecule -> open : SERT_model_align.pdbqt 弹出对话框：NO、确定、确定Ligand -> input -> open ：ligand.pdbqt 弹出对话框：确定 Grid -> set map types -> choose ligand : ligand Grid -> GridBox -> center -> center on ligand : 存图片或output grid dimensions file | close