棘白菌素类抗真菌药米卡芬净研究进展

新型抗真菌药物的研究进展

11-18. [5]　Depoortere I,Thijs T,van Assche G,et al.D ose2depen2 dent effects of recombinant human interleukin211on con2 tractile properties in rabbit2,4,62trinitrobenzene sulfonic acid colitis[J].J Pharmacol Exp Ther,2000,294(3): 983-990. [6]　Thielemans L,Depoortere I,Assche G V,et al.Dem on2 stration of a functional m otilin receptor in TE671cells from human cerebellum[J].Brain Res,2001,895(1/2): 119-128. [7]　Alcalde AI,Plaza M A,Marco R,et al.S tudy of the bind2 ing of m otilin to the membranes of enterocytes from rabbit jejunum[J].Peptides,1996,17(7):1237-1241. [8]　P oitras P,M iller P,Dickner M,et al.Heterogeneity of m otilin receptors in the gastrointestinal tract of the rabbit [J].Peptides,1996,17(4):701-707. [9]　Satoh M,Sakai T,Sano I,et al.E M574,an erythromycin derivative,is a potent m otilin receptor ag onist in human gastric antrum[J].J Pharmacol Exp Ther,1994,271 (1):574-579. [10]　Depoortere I,Peeters T L,Vantrappen G,et al.Develop2 ment of m otilin receptors and of m otilin2and erythromycin2 induced contractility in rabbits[J].Gastroenterology, 1990,99(3):652-658. [11]　Lebenthal A,Lebenthal E.The ontogeny of the small in2 testinal epithelium[J].J Parenter Enteral Nutr,1999,23 (5Suppl):S3-S6. [12]　Depoortere I,Peeters T L.T ransduction mechanism of m otilin and m otilides in rabbit duodenal sm ooth muscle[J]. Regul Pept,1995,55(3):227-235. [13]　He X D,G oyal RK.Inhibitory junction potentials in the m ouse pyloric sphincter:roles of ATP,VIP and NO[J]. Gastroenterology,1995,108(4):A975. [14]　P orter A J,Wattchow DA,Brookers S J,et al.The neuro2 chemical coding and projections of circular muscle m otor neurons in the human colon[J].Gastroenterology,1997, 113(6):1916-1923. [15]　Clark M J,Wright T,Bertrand PP,et al.Erythromycin derivatives ABT229and G M611act on m otilin receptors in the rabbit duodenum[J].Clin Exp Pharmacol Physiol, 1999,26(3):242-245. [16]　Pasricha P.Identifying the m otilin receptor:science,seren2 dipity,or sim ply business[J]?Gastroenterology,1999, 117(6):1502-1504. 新型抗真菌药物的研究进展 盛春泉,季海涛综述　张万年审校 (第二军医大学药学院药物化学教研室,上海　200433) 摘要:近年来抗真菌药物研究取得了很多进展,主要是发现了一些新的作用靶点和新的先导化合物。本文综述了作用于真菌细胞壁、抑制真菌蛋白质合成、抑制鞘脂生物合成和电子转移抑制剂四类新型抗真菌药物的作用机制和研究进展。 关键词:抗真菌药物 中图分类号:R978.5　文献标识码:A　文章编号:100120971(2001)0620347205 真菌感染是一种常见病、多发病。由于近年来临床上广谱抗生素、化疗药物和免疫抑制剂大量应用,艾滋病的流行以及放射治疗和器官移植的广泛进行,真菌病尤其是深部真菌病发病率大幅上升[1]。目前临床上常用的抗真菌药物有两大类:干扰真菌细胞膜脂质合成的药物(两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑和特比萘芬)和干扰真菌核酸合成的药物(52氟胞嘧啶)。然而,两性霉素B由于具有肾毒性而大大限制其应用;氟康唑和伊曲康唑虽然毒性较小,但 　收稿日期:2001205208是它们易产生耐药性而使治疗指数大为降低;52氟胞嘧啶也存在着抗菌谱窄、复发率高等问题;而特比萘芬对深部真菌感染无效。因此临床上迫切需要开发出高效、低毒、广谱的新型抗真菌药物。近年来抗真菌药物研究取得了较大的进展,有一些新的作用途径、作用靶点被发现,并有数个具有开发前景的化合物进入了临床研究。本文就新型的抗真菌药物作一综述。 1　作用于真菌细胞壁的抗真菌药物 以真菌细胞壁为靶点的新型抗真菌药物研究是

抗真菌药物研究进展

抗真菌药物研究进展 张庆柱 第一部分概述 一、真菌类型与致病性 真菌（fungus）是一种真核生物, 在自然界分布广泛，对人类致病的真菌分为浅部真菌和深部真菌，因此, 一般将真菌感染（fungal infections）分为浅部真菌感染和深部真菌感染两大类。 1．浅部真菌感染常由各种皮肤癣菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲等，引起手足癣、体癣、股癣、叠瓦癣、甲癣、头癣等。浅部真菌感染发病率高，治疗药物主要为抗浅部真菌感染药和外用（局部应用）抗真菌药。 2．深部真菌感染是由真菌引起的深部组织和内脏器官感染, 如肺、胃肠道、泌尿道等感染, 严重者可引起心内膜炎、脑膜炎和败血症等。深部真菌感染多由白假丝酵母菌（白色念珠菌）、新型隐球菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌和皮炎芽生菌等引起。条件致病性真菌感染多为内源性，如假丝酵母菌病和曲霉病等。 近年来，深部真菌感染的发病率呈持续上升趋势，且病情严重，病死率高。尤其在严重全身性疾病（如糖尿病、恶性肿瘤、获得性免疫缺陷疾病等）时，机体免疫功能明显下降，或长期应用广谱抗生素、免疫抑制剂、肾上腺皮质激素等药物时更易发生。治疗药物主要有两性霉素B、氟胞嘧啶及唑类等抗深部真菌感染药。 二、真菌结构与药物作用机制 真菌的基本结构有细胞壁、细胞膜、细胞核、内质网、线粒体等。根据作用机制抗真菌药物可以分为如下四类。 （一）作用于真菌细胞壁 细胞壁作为真菌与周围环境的分界面，起着保护和定型的作用，其主要成分包括几丁质、β-(1,3)-D-葡聚糖和甘露糖蛋白。抑制细胞壁组分的合成或破坏其结构，可以达到抑制、杀灭真菌的目的。由于哺乳动物无细胞壁，因此真菌细胞壁抑制剂具有选择性，对机体影响较小。根据作用靶位，又可分为：①β-(1,3)-D-葡聚糖合酶抑制剂：脂环肽类是结构上含有环肽和脂溶性侧链的天然抗生素大家族，以棘白霉素类（echinocandins）为代表，可以非竞争性抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶, 抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基体成分β(1,3)-D-葡聚糖的合成, 从而破坏真菌细胞壁，导致细胞内容物渗漏。②几丁质合酶抑制剂。③甘露糖蛋白抑制剂。 （二）作用于真菌细胞膜 真菌细胞膜与哺乳动物细胞膜比较相似，含有磷脂、鞘脂、固醇和蛋白质。 1．作用于麦角固醇麦角固醇是真菌细胞质膜的重要成分，与哺乳动物细胞的胆固醇类似，能稳定细胞膜结构，减小流动性。细菌的细胞质膜上无类固醇，故作用于麦角固醇的抗真菌药物对细菌无效。 （1）唑类（azoles）：包括咪唑类（imidazoles）和三唑类（triazoles），通过咪唑环上未被取代的氮原子与血红素卟啉基上的Fe络合，抑制14α-去甲基酶（14α-demythyelase，14-DM），造成固醇前体的积累和麦角固醇的耗尽，导致真菌质膜结构和功能的改变。

抗真菌药物的研究进展_刘正印

文章编号:1001-8689(2006)02-0069-03 抗真菌药物的研究进展Advances in antifungal agents 刘正印　王爱霞 Liu Zheng -y in and Wang Ai-x ia (中国医学科学院北京协和医院,　北京100730) (P eking U nio n M edical Co llege Ho spit al,Chinese A cademy of M edical Sciences,　Beijing 100730) 摘要:　近20多年来,随着大量广谱抗生素的应用、骨髓和脏器的移植、皮质激素及免疫抑制剂的应用、艾滋病发病率的增加、各种导管的介入和真菌检测技术的提高,念珠菌血症和系统性曲霉感染逐渐增多。北京协和医院报道在四个不同年代败血症血培养的结果显示,1994～1995年真菌发生率为8.1%;2000年为6.7%。20年149例真菌感染的分析显示,真菌感染呈逐年上升的趋势。临床上已有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B 的曲霉存在。因此需要新的抗真菌药物。目前即将推出和已上市的新药有:多烯类的制霉菌素脂质体、两性霉素B 脂质体剂型A mBisome 、两性霉素B 脂质体复合物A belect 、两性霉素B 胶样分散体Amphot ec 、伊曲康唑口服液和注射剂、伏立康唑注射剂和口服片剂以及卡泊芬净注射剂。各种新药均有其特点与不良反应,但总的是新药的开发和临床应用,将会对侵性真菌感染提供有力的治疗措施,真菌感染的治疗前景将会有进一步的改观。 关键词:　抗真菌药;　多烯类;　三唑类;　棘白菌素类中图分类号:R978.5 文献标识码:A 第十届全国抗生素学术会议大会报告。 作者简介:刘正印,男,生于1966年,硕士,副主任医师。 在过去的二十年里,随着大量广谱抗生素的应用、骨髓器官移植的开展、糖皮质激素及免疫抑制剂的应用,导管介入治疗,特别是艾滋病的流行,念珠菌血症和系统性曲霉病等系统性真菌感染逐渐增多。资料显示,上述人群中深部真菌感染发生率约为11%～40%,病死率为40%[1～3] 。北京协和医院四个不同年代败血症培养的结果显示,1994～1995年真菌败血症的发生率高达8.1%[4];2000年真菌败血症的发生率达6.7%。20年149例真菌感染的分析显示,真菌感染呈逐年上升趋势[5]。去氧胆酸两性霉素B(AMB)作为治疗系统性真菌感染的广谱抗真菌药已成为治疗真菌感染的金标准,但由于不良反应限制了其广泛应用。临床上已经发现有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B 的曲霉存在,因此近年来一些新的抗真菌药物包括三唑类、棘白菌素类以及毒性较小的两性霉素B 衍生制剂不断出现,应用于临床取得显著疗效[6] 。 治疗系统性真菌感染的药物现共有多烯类(两性霉素B 及其衍生物)、三唑类(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等)、嘧啶类(如氟胞嘧啶)、棘白菌素类(如卡泊芬净)、复方磺胺甲口恶唑等。第一个治疗系统性真菌感染的抗真菌药物制霉菌素由于毒性大而逐渐被停用;1959年两性霉素B 产生,在20世纪70年代早期和80年代分别研究出氟胞嘧啶和酮康唑,随着氟胞嘧啶的 临床应用很快出现对氟胞嘧啶耐药现象,而酮康唑的毒性也使其临床应用受到很大的限制。20世纪90年代三唑类如氟康唑、伊曲康唑由于疗效确定且不良反应较少,迅速广泛用于临床治疗系统性真菌感染。自1990年至今的14年中,先后上市并应用于临床的药物有氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B 的不同剂型[包括两性霉素B 脂质体(L -AM B )、两性霉素B 胶体分散体(ABCD)、两性霉素B 脂质复合物(ABLC)],卡泊芬净(caspo fungin)及伏立康唑等。不久还有其它更多的药物将应用于临床如普沙康唑(po saco nazo le)、拉夫康唑(r av uconazole )、制霉菌素脂质体(lipo som al nystatin ,nystatin LF,商品名:Nyotran)以及micafung in (FK-463)这些药物不但毒副作用少,而且在某种程度上比两性霉素B 效果还好[6]。1　多烯类药物 (1)制霉菌素脂质体 制霉菌素属多烯类抗真菌药,具有广谱抗真菌作用,对新型隐球菌、念珠菌属、曲霉等均有良好作用,经皮肤黏膜用药不吸收,口服几乎全部自粪便排出对深部真菌感染无治疗作用,注射用药肾毒性大。临床上仅限于局部治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染。Aronex 公司将游离制霉菌素包裹在多层脂质中,研制出注射用制霉菌素脂质体(lipo som alny statin ,Ny s- ? 69?中国抗生素杂志2006年2月第31卷第2期

抗病毒药和抗真菌药

抗病毒药 临床常见的抗病毒药主要有：金刚烷胺、金刚乙胺、阿昔洛韦、利巴韦林、吗啉呱、干扰素等。 1.金刚烷胺 抗病毒谱较窄，对流感病毒选择性较高。临床主要用于畜禽流感治疗，作用机理：显著抑制病毒脱壳作用使病毒核酸不能脱壳，进而阻止病毒侵入宿主细胞。用于防治甲型流感病毒所致呼吸道感染可收到较好疗效。也可用于震颤性麻痹症。 不良反应：中枢神经兴奋和胃肠道反应 2.阿昔洛韦 本品是广谱高效抗病毒药，抗疱疹病毒活性强。在宿主正常细胞的磷酸激酶作用下，转化为具有抗病毒活性的三磷酸阿昔洛韦，对单纯性疱疹病毒、水痘、带状疱疹病毒最敏感，对乙型肝炎病毒、巨细胞病毒均有抑制作用。 3.利巴韦林（病毒唑） 本品为广谱抗病毒药，对DNA病毒和RNA病毒均有抑制作用。 4.吗啉呱（病毒灵） 本品为广谱抗病毒药，对DNA病毒和RNA病毒都有抑制作用。主要干扰病毒RNA多聚酶，进而干扰病毒核酸复制。 5.干扰素 干扰素是一种大分子蛋白质，是脊椎动物的细胞在受到病毒感染受其他刺激后，于体内产生的一类抗病毒物质，临床上可治疗各

抗真菌药 能抑制或杀灭真菌的药物。抗菌药主要分为抗生素和合成药两大类。抗生素主要包括：灰黄霉素、制霉菌素和两性霉素B等，合成抗菌药包括：咪唑类药物（如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑）、氟胞嘧啶、丙烯胺衍坐物。按其用途分为全身性抗菌药和浅表抗菌药。 一.全身性抗菌药 1.两性霉素B 本品为广谱抗真菌药，对隐球菌、球孢子菌、白色念球菌等都有抑制作用，是治疗深部真菌感染的首选药。注射应用于治疗全身性真菌感染，口服用于肠道真菌感染。 2.酮康唑 本品为广谱抗真菌药，对全身及浅表真菌均有抗菌活性。 二.浅表抗真菌药 1.灰黄霉素 对各种皮肤真菌有强大的抑制作用。主要于小孢子菌、毛癣菌及表皮癣菌引起的各种皮肤真菌病。 2.制霉菌素 本品抗真菌药作用与两性霉素B基本相同，但其毒性更大，不宜用于全身感染。内服治疗肠道真菌感染，局部应用治疗皮肤、粘

常见抗真菌药物比较

常见抗真菌药物比较 申 克 孢 子 丝 菌 ± + - - + 8

1、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素、多烯类抗菌谱摘自于第39版桑福德抗微生物治疗指南，咪康唑、丙烯胺类抗菌谱搞自于产品说明书； 2、-无活性；±可能有活性；+有活性，三线治疗（至少临床有效）；++有活性，二线用药（临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）； 3、棘白菌素类、伏立康唑、多烯类尿中浓度很低； 表2，真菌药物不良反应比较 8

抗真菌药物严重不良反应汇总（不良反应分系统排序） 胃肠道反应： 特比奈芬>咪康唑>两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑、氟康唑>米卡芬净、卡泊芬净肝功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>卡泊芬净、米卡芬净>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑 米卡芬净说明书中黑框警告：有严重肝损害的报道，有导致肝脏肿瘤的潜在风险。 肾功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑>卡泊芬净、米卡芬净 8

表3，真菌药代动力学比较 8

8

备注：该表格数据来源于各产品说明书 与细菌感染性比较，侵袭性真菌感染发病隐匿、不易诊断，抗真菌治疗目标性差，合理使用抗真菌药物已经成为临床严峻的挑战。临床医师需要加强对侵袭性真菌感染的关注，掌握不同类别抗真菌药物特点，合理使用。 临床可供使用的治疗侵袭性真菌感染的药物有如下几类，各自特点不同，需要注意选择。 两性霉素B及其脂类制剂 两性霉素B是最早应用于临床的治疗侵袭性新型真菌感染药物，其普通制剂为去氧胆酸盐，不良反应明显。近年来开发的两性霉素B脂制剂安全性明显提高，成为临床重要的侵袭性真菌感染治疗药物。这些制剂包括两性霉素B脂质复合体、两性霉素B胶质分散体、两性霉素B脂质体。 该类制剂特点为：①药物易分布于网状内皮组织，肝、脾和肺组织中，减少肾组织浓度，低血钾少见，肾毒性均低于普通制剂。②临床可应用较高剂量，一般3~6mg/(kg.d)，滴速相对快。③长程用于艾滋病病人，对曲霉菌、隐球菌、念珠菌的耐受性好。④脂类制剂的剂量为常规制剂的3～5倍时,治疗念珠菌菌血症和隐球菌脑膜炎的疗效与常规制剂相仿。 三唑类抗真菌药物 8

中草药抗真菌的研究进展

中草药抗真菌的研究进展Prepared on 21 November 2021

中草药抗真菌的研究进展摘要近年来,由于许多因素的影响,诸如广谱抗生素、糖皮质类固醇、免疫抑制剂、抗肿瘤药的大量应用,以及艾滋病患者的剧增等,使真菌病的发病率日益增大,其中深部真菌感染的发病率增加了40倍。寻找广谱、高效、低毒的抗真菌药物已成为国内外研究的热点。从20世纪20年代开始,我国研究者从中药中寻找抗真菌药物,进行了化学及药理研究,至今已发现300余种中药具有抗真菌活性。研究范围从单味中药发展到复方,研究和探索抗真菌中药的有效成分及作用机理等,为发现和研制抗真菌药物提供有利的线索和理论依据。目前中药抗真菌有效成分的提取主要有水煎剂,乙醇、乙醚、稀醋酸等的浸出制剂。另外研究中药对病原菌的体外抑菌活性试验方法很多,一般采用的方法有管碟法、固体培养基法、纸片抑菌法、平皿稀释法以及平板打孔扩散法等,它们通常只用于对中药的抑菌活性作定性研究;定量分析常用二倍稀释法。本文就近年中药抗真菌的研究综述如下。 关键字中草药抗真菌研究 1、不同形式中草药抗真菌作用的研究 1.1单味中草药的抗真菌作用 近百年来,人们已发现300余种中药具有抗真菌活性。王理达等采用显微镜直接计数法和MTT法测定了黄柏等13种生药醇提物的抗真菌作用,发现黄柏、丁香、乌梅等有强烈抑制真菌活性。宫毓静等采用体外半固体药基法对164种中药乙醇提取物进行筛选,发现牡丹皮、土槿皮等22种中药对一种或几种真菌有较强抑制作用。纪丽莲[证明野菊花、艾叶等8种菊科中草药有抗霉菌活性。王昊、付爱

华[5～6]发现茵陈、黄精、白头翁等中药对浅部皮肤癣菌有抑制作用。尹秀芝报道苍术浸出液致真菌细胞壁及细胞内部结构破坏。屠鹏飞测定龙血竭对多种真菌的MIC在18.8～750μg/ml,其作用靶位是真菌的细胞壁。刘小琴等发现紫苏提取液对白色念珠菌等有较好的抑制作用。侯幼红等[10]发现飞龙掌血等药性苦寒的中药表现出类似几丁质酶和刀豆蛋白A的作用,可以抑制白色念珠菌的体外粘附作用.何进测定了大蒜油的抗真菌活性(MIC为6.25～50μg/ml),认为其作用机理为延长真菌生长的迟缓期。付爱华等发现东北刺人参挥发油、藿香精油等有很强的抗真菌活性,对常见皮肤癣菌及烟曲霉等18种深部致病真菌有抑制作用。杜青云报道姜黄挥发油对动物皮肤藓菌感染模型的有效率达87.5%。夏忠弟、方芳等]采用同位素标记和电镜证实山苍籽油乳剂干扰白色念珠菌蛋白质和细胞壁的合成。 1.2中草药复方的抗真菌作用 中草药抗真菌的机理复杂，有些方剂中的单味药并无明显的抗真菌活性，但复方却呈现一定疗效。邱莹等在对中药祛屑洗药抗马拉色菌体外药敏试验研究中发现，中药复方制剂(桑白皮、鱼腥草、川椒、皂角、硼砂、红花及其混合液体)的MIC值最低为312．5ms／L，而其他单味中药制剂的MIC值除鱼腥草外均在 600ms／L以上。纳猛等用藿香、香薷、茵陈、土槿皮和石榴皮5味中药组成复方洗剂，该复方水煎剂稀释到40％(v／v)，10％(v／v)和5％(v／v)时能够完全杀灭不同的表皮真菌。隋芝芹等取足癣患者损伤处皮屑培养，加入苦甘洗剂(由苦参、当归各30g，白藓皮、枯矾各20g，甘草40g组成)，絮状表皮癣菌菌落明显减少或不出现。郭建辉Ⅲ1发现癣净散(地肤子、土荆皮、白藓皮、苦参、金银花、夏枯草、丁香)对红色毛癣菌、絮状表皮癣菌、石膏样小孢子菌具有较强的

抗真菌药伊曲康唑的临床药理学研究进展

综述 Revie w 抗真菌药伊曲康唑的临床药理学研究进展 Advance i n search for cli n i ca l pharmacology on an ti fuga l drug of itraconazole 收稿日期:2008-06-05修回日期:2008-10-25 作者简介:陈江飞(1979-),男,主管药师,主 要从事临床药学工作 通讯作者:陈江飞 Tel:(0574)87085157E 2mail:chenjiangfei@1631com 陈江飞1,苗彩云2,朱素燕1 ,胡毅坚 1 (11宁波市第一医院药剂科,浙江宁波　315010;21宁波市妇女儿童医院药剂科,浙江 宁波　315012) CHE N J iang 2fei 1 ,M I A O Cai 2yun 2 ,ZHU Su 2yan 1 ,HU Yi 2jian 1 (11D epart m en t of Pha r m acy,N ingbo N o 11Hospita l,N ingbo 315010,Zhe 2jiang P rovince,China;21D epart m ent of Phar m acy, N ingbo W o m en and Children p s Hospital,N ingbo 315012,Zhejiang P rovince,China ) 摘要:　伊曲康唑为三唑类抗真菌药物,对浅表真菌、深部真菌感染均有显著疗效,毒副作用小,临床应用广泛。本文对其在人体内的吸收、分布、代谢、排泄特征及临床研究作一综述。 关键词:伊曲康唑;抗真菌药;药代动力学 中图分类号:R96911;R97815 文献标识码:A 文章编号:1001-6821(2009)02-0153-05 Abstract:　Itraconaz ole,as one of the triz ole antifugal drug,is notably effective on superficial and deep fungal infecti on,and widely used f or br oad 2s pectru m antibacterial with little side effect 1This article revie ws the phar macokinetic characters and clinical research of itraconaz ole 1Key words:itraconaz ole;antifugal drug;phar macokinetics 伊曲康唑(itraconaz ole )为三唑类广谱抗真菌药,由美国强生公司研制,分子式为C 35H 38Cl 2N 8O 4,不溶于水,分子结构中有3个手性中心,是由4种异构体按1∶1∶1∶1组成的消旋体混合物。目前临床所用的伊曲康唑剂型有胶囊剂、口服液和注射液,后2种剂型以羟丙基2β2环糊精为增溶剂,包裹亲脂性的伊曲康唑制成。1992年9月,伊曲康唑胶囊获F DA 批准,在美国上市;次年在我国上市;口服液、注射液分别于1997年和1999年,在美国上市;并于2003-2004年,进入中国,在中国上市。10多年来,已经广泛用于治疗多种真菌感染性疾病。伊曲康唑作用机制与酮康唑类似,通过干扰真菌细胞膜的重要成分麦角甾醇的合成而发挥抗真菌作用,可用于浅表真菌感染及深部真菌引起的系统感染,包括皮肤癣菌、念珠菌、曲霉菌、组织胞浆菌、着色真菌、芽生菌、球孢子菌等,由于其良好的疗效和低毒性,在临床上发挥重要作用。1　药代动力学111　吸收 伊曲康唑胶囊在健康志愿者口服达峰时间(T max )为2～5h,绝对生物利用度约为55%,具有剂量依赖的非线性饱和药代动力学行为, 见下表[1] 。伊曲康唑有弱碱性(pKa =317),仅在低pH 条件下解离溶解,因此必需在胃酸中溶解和吸收,在禁食状态或胃酸减少病人 中,吸收降低 [2] 。H 2受体拮抗剂雷尼替丁,可抑制胃酸分泌,使pH 升高,导致伊曲康唑生物利用度降低约50%;而与酸性饮料(如可乐)同服,可提高生物利用度[3] ;质子泵抑制剂奥美拉唑分别降低伊 曲康唑药时曲线下面积(AUC )和达峰浓度(C max )64%、66%[4] 。伊曲康唑为不溶于水的亲脂性药物,其溶解度是吸收的限速步骤,食物

有关抗真菌药物药效学研究与评价的一些认识

发布日期20051114 栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价 标题有关抗真菌药物药效学研究与评价的一些认识 作者李瑾翡 部门 正文内容 审评三部李瑾翡 摘要：本文介绍了抗真菌药物研发的过程和趋势，提出了对抗真菌新药适应症定位的看法，总结了抗真菌药物临床前药效学研究与评价的要点。 关键词：抗真菌药物、药效学 近20年来，随着免疫缺陷患者增多、器官移植和介入性诊断与治疗的广泛开展、以及抗菌药物和化疗药物的广泛使用，真菌感染的发生率正逐年上升，特别是深部真 菌感染率急剧增加，对抗真菌药物的需求越来越高。 抗真菌药物的发展大致可分为以下几个阶段：20世纪30年代末，从微生物发酵代谢产物中分离得到灰黄霉素，第一个被发现并被用于临床；1944年报道了唑类化 合物的抗真菌作用；1960年两性霉素B被用于临床；1981年酮康唑口服制剂在美国 上市，第一个烯丙胺类药物萘替芬进入临床试验；1990-1992年氟康唑和伊曲康唑开

始在美国使用；1993年-1995年报道了第2代三唑类抗真菌药；1995-1996年上市了第2个烯丙胺类药物特比萘芬，以及两性霉素B脂质体制剂。 抗真菌药物的作用机制可分为3种：一是作用于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真菌药物，包括酮康唑等唑类药物、多烯类抗生素两性霉素等，以及烯丙胺类药物特比萘芬等；二是作用于真菌细胞壁合成的抗真菌药物，如棘白菌素类药物，以及抑制几丁质合成的日光霉素和多氧霉素等；三是作用于核酸合成的抗真菌药物，如5-氟胞嘧啶等。 随着临床上抗真菌药物的大量使用，真菌的耐药性也迅速发展，逐步成为深部真菌感染治疗上一个日益严峻的问题，加快开发新的抗真菌药物以对付日益增多的耐药真菌，是目前迫切需要解决的现实问题。在新药研发时，可考虑研制针对新的作用靶点的抗真菌药物，如近来国外正在研制的一些作用于真菌细胞壁的药物（如棘球白素类），通过在细胞膜外发挥作用，药物流出泵对其耐药性影响不大，有利于解决耐药问题。而在药物剂型的选择上，因目前临床上仍较缺乏可供选择的高效、低毒的抗深部真菌感染药物，如果新型抗真菌药物研发中，临床前试验可证实其具有广谱、高效、低毒等优点，则应首先考虑开发系统给药剂型，并首选用于深部真菌感染的治疗。 审评中发现，一些申请人将新研制的抗真菌药首先定位于局部外用制剂，并拟用于皮肤浅部真菌感染，从真菌耐药性和临床需求的角度考虑，此种情况在立题上存在一定的不合理性。对于深部感染真菌有效的药物，建议首选开发全身给药剂型，以避免由于耐药性的产生而导致开发用于深部真菌感染药物的难度增加，或由于交叉耐药造成现有抗深部感染药物的有效性下降。 为了进一步提高抗真菌药物综合评价的质量和效率，结合抗真菌新药药理毒理审

棘白霉素类抗真菌药的临床应用

棘白霉素类抗真菌药的临床应用 （作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 论文关键词：抗真菌药卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净论文摘要:一类全新的抗真菌药，通过非竞争性抑制β(1,3)D糖苷合成酶，破坏真菌细胞壁糖苷的合成，在临床上显示了广谱、低毒、高效的特性。本文综述了棘白霉素类抗真菌研究新进展,介绍了三个新药物卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净（Micafungin）和阿尼芬净（Anidulafunngin），与目前医院使用的抗真菌药相比，均显示了独特的优点。 在自然界，真菌是一种无处不在的微生物（国外也有学者将真菌归入“低等植物类”）。真菌的种类与形态繁多，迄今已被科学家鉴定出的真菌仅有数千种，而实际存在于自然界的真菌至少有数万种。在形形色色的真菌中，只有大约20来种是真正的致病菌，人类99％的真菌病系由这20来种真菌所引起。 从广义上分析，真菌病大体上可以分为以下四类：侵袭性真菌病与全身性真菌病（如曲霉病和念珠菌病等）、粘膜型真菌病（如“鹅口疮”等）、浅表型皮肤真菌病（如“香港脚”或“头皮癣”、“灰指甲”等）和过敏型真菌病（如哮喘与慢性炎症等）。在以上四类真

菌病中，以第一类对人类危害最大，而后三类真菌病相应较轻一些。 据来自国外的临床统计资料，在死于感染性疾病的人群中，有4％是死于全身性曲霉菌类真菌感染，大约2％的人死于全身性念珠菌感染。临床统计表明，病人一旦患上全身性曲霉病，其死亡率将高达85％，如患血液性念珠菌病则死亡率可达40％。利用现有抗真菌药物治疗全身性真菌病或血液感染型真菌病的效果至今仍无法令人满意。因此，药学界正全力寻找可抑制全身性真菌感染的新型药物。 目前，国内外已开发上市的抗真菌药物大体上有四大类：即多烯类（如两性霉素B）、三唑类（如氟康唑、咪康唑、益康唑、依曲康唑和酮康唑等）、烷基胺类（如特比萘芬）和新开发上市的棘白菌素（echinocandins）类（如卡帕芬净）。此外，还有如灰黄霉素等一批现已很少使用的老药。但在上述药物中，只有少数几种能用于治疗全身性真菌感染症。前三大类抗真菌药均为20世纪开发上市的老药，而棘白霉素类则是21世纪初开发上市的新药。 棘白霉素是一种具有全新作用机理的抗真菌药物，且没有因其本身作用机制而产生明显的毒性问题。其抗真菌谱较广而且无交叉耐药性，故能用于许多种全身性真菌感染疾病。在其抗真菌谱中包括了各种侵袭性曲霉菌病与念珠菌病，但不包括隐球菌与接合菌在内。第1只上市的棘白霉素为默沙东公司开发的卡帕芬净，此药于2002年正式上市，可用于全身性曲霉病的急救治疗，其疗效优于两性霉素B。但卡帕芬净的真正优点是其出色的杀真菌作用，例如对于常见顽固性念珠菌病的疗效尤佳。依靠其出色的疗效，卡帕芬净在上市的第

常见抗真菌药物比较完整版

常见抗真菌药物比较 Document serial number【NL89WT-NY98YT-NC8CB-NNUUT-NUT108】

常见抗真菌药物比较 表1，常见抗真菌药物抗菌谱比较 1、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素、多烯类抗菌谱摘自于第39版桑福德抗微生物治疗指南，咪康唑、丙烯胺类抗菌谱搞自于产品说明 2、-无活性；±可能有活性；+有活性，三线治疗（至少临床有效）；++有活性，二线用药（临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）；

3、棘白菌素类、伏立康唑、多烯类尿中浓度很低；

胃肠道反应： 特比奈芬>咪康唑>两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑、氟康唑>米卡芬净、卡泊芬净肝功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>卡泊芬净、米卡芬净>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑 米卡芬净说明书中黑框警告：有严重肝损害的报道，有导致肝脏肿瘤的潜在风险。 肾功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑>卡泊芬净、米卡芬净

与细菌感染性比较，侵袭性真菌感染发病隐匿、不易诊断，抗真菌治疗目标性差，合理使用抗真菌药物已经成为临床严峻的挑战。临床医师需要加强对侵袭性真菌感染的关注，掌握不同类别抗真菌药物特点，合理使用。 临床可供使用的治疗侵袭性真菌感染的药物有如下几类，各自特点不同，需要注意选择。 两性霉素B及其脂类制剂 两性霉素B是最早应用于临床的治疗侵袭性新型真菌感染药物，其普通制剂为去氧胆酸盐，不良反应明显。近年来开发的两性霉素B脂制剂安全性明显提高，成为临床重要的侵袭性真菌感染治疗药物。这些制剂包括两性霉素B脂质复合体、两性霉素B胶质分散体、两性霉素B脂质体。 该类制剂特点为：①药物易分布于网状内皮组织，肝、脾和肺组织中，减少肾组织浓度，低血钾少见，肾毒性均低于普通制剂。②临床可应用较高剂量，一般3~6mg/，滴速相对快。③长程用于艾滋病病人，对曲霉菌、隐球菌、念珠菌的耐受性好。④脂类制剂的剂量为常规制剂的3～5倍时,治疗念珠菌菌血症和隐球菌脑膜炎的疗效与常规制剂相仿。 三唑类抗真菌药物 此类药物包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等，氟康唑已在临床应用多年，主要对酵母样菌具有抗菌活性，对曲霉缺乏抗菌作用。由于长期应用，部分真菌已产生耐药性，临床必须加以关注。 伊曲康唑对深部真菌与浅表真菌都有抗菌作用，对皮肤癣菌、酵母菌、曲霉菌属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌以及各种其他的酵母菌和真菌感染有效。目前已有胶囊、口服液和静脉注射三种剂型。胶囊吸收较差，以羟丙基环糊精为助溶剂的口服液，生物利用度可达55%。伊曲康唑脂溶性强，在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾脏和肌肉中的药物浓度比血浆浓度高2~3倍。主要在肝脏中代谢，主要代谢产物为有活性的羟基伊曲康唑，平均终末半衰期为33ｈ。口服液与注射液可应用于侵袭性真菌感染，如曲霉病、芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病，亦用于AIDS患者隐球菌病的长程治疗和中性粒细胞减少症患者真菌感染的预防与治疗。常见不良反应为胃肠道不适，如厌食、恶心、腹痛和便秘。较少见的副作用包括头痛、可逆性肝酶升高、月经紊乱、头晕和过敏反应。 伏立康唑是从氟康唑衍生的三唑类抗真菌药，抗菌谱广、抗菌作用强。对念珠菌属、新型隐球菌和毛孢子菌均有良好的抑制活性；对一些霉菌，以及荚膜组织胞浆菌等都有抑制作用，对足放线病菌属、镰刀菌属也具有抗菌活性。本品口服后迅速吸收，血浆达峰时间为1~2h，生物利用度高达96％，蛋白结合率58%，食物可影响本品的吸收，因此应在进食后1~2h服用。给予负荷剂量后，24h内其血药浓度接近稳态浓度。在组织内分布广泛，组织内药物浓度高于血浓度，可通过血脑屏障分布到中枢神经系统。本品消除半衰期为6h，可在肝脏内广泛代谢，80%~90%的

第四十四章抗真菌药及抗病毒药

第四十四章抗真菌药及抗病毒药 一、选择题 A型题 1.有关灰黄霉素的错误叙述项是： A.油脂食物可促进肠道吸收 B.对生长旺盛的真菌有杀灭作用 C.对深部真菌和细菌无效 D.干扰真菌DNA合成 E.对指甲癣疗效好 2.唑类抗真菌药的作用机制是： A.抑制细胞中麦角固醇生物合成，增加膜通透性 B.阻止核酸合成 C.抑制二氢叶酸合成酶 D.抑制二氢叶酸还原酶 E.抑制蛋白质合成 3.对帕金森病有效的抗病毒药物是： A.阿昔洛韦 B.利巴韦林 C.金刚烷胺 D.碘苷 E.阿糖腺苷 4.影响灰黄霉素片剂口服吸收量多少的首要因素为： A.药物剂量 B.服药时间 C.药物颗粒大小 D.胃内容多少 E.胃肠内容物的酸碱度 5.只对DNA病毒有影响，对RNA病毒几乎无作用的药物： A.利巴韦林 B.阿昔洛韦 C.阿糖腺苷 D.碘苷 E.金刚烷胺 6.既有抗病毒作用，有对帕金森病有效的药物是： A.阿昔洛韦 B.齐多夫定 C.金刚烷胺 D.阿糖腺苷 E.碘苷 7.仅对浅表真菌感染有效的药物是： A.制霉菌素 B.伊曲康唑 C.克霉唑 D.灰黄霉素 E.酮康唑 8.毒性大，仅局部应用的抗病毒药物是： A.金刚烷胺 B.利巴韦林 C.阿糖腺苷 D.碘苷 E.阿昔洛韦 9.可抑制人免疫缺陷病毒（HIV）逆转录和复制过程的药物是： A.金刚烷胺 B.碘苷 C.齐多夫定 D.阿糖腺苷 E.利巴韦林 10.治疗单纯疱疹性角膜炎，常选的药物是： A.碘苷 B.金刚烷胺 C.阿糖腺苷 D.齐多夫定 E.氟康唑 11.患者，男，60岁，因糖尿病合并皮肤感染，长期服用四环素、磺胺药后咽部出现白色薄膜，不曾在意，近来消化不良，腹泻而就诊，怀疑为白色念珠菌病，宜用： A.灰黄霉素 B.制霉菌素 C.两性霉素B D.阿昔洛韦 E.利巴韦林 12.某男，40岁，双脚趾间痒。经常起水疱，脱皮多年，细菌学检查有癣菌，这个病人不宜服用是：

常见抗真菌药物比较

常见抗真菌药物比较 Document serial number【KK89K-LLS98YT-SS8CB-SSUT-SST108】

常见抗真菌药物比较 表1，常见抗真菌药物抗菌谱比较 1、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素、多烯类抗菌谱摘自于第39版桑福德抗微生物治疗指南，咪康唑、丙烯胺类抗菌谱搞自于产品说明书； 2、-无活性；±可能有活性；+有活性，三线治疗（至少临床有效）；++有活性，二线用药（临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）； 3、棘白菌素类、伏立康唑、多烯类尿中浓度很低； 表2，真菌药物不良反应比较

抗真菌药物严重不良反应汇总（不良反应分系统排序） 胃肠道反应： 特比奈芬>咪康唑>两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑、氟康唑>米卡芬净、卡泊芬净 肝功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>卡泊芬净、米卡芬净>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑 米卡芬净说明书中黑框警告：有严重肝损害的报道，有导致肝脏肿瘤的潜在风险。 肾功能不良反应：

两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑>卡泊芬净、米卡芬净表3，真菌药代动力学比较

备注：该表格数据来源于各产品说明书 与细菌感染性比较，侵袭性真菌感染发病隐匿、不易诊断，抗真菌治疗目标性差，合理使用抗真菌药物已经成为临床严峻的挑战。临床医师需要加强对侵袭性真菌感染的关注，掌握不同类别抗真菌药物特点，合理使用。 临床可供使用的治疗侵袭性真菌感染的药物有如下几类，各自特点不同，需要注意选择。 两性霉素B及其脂类制剂 两性霉素B是最早应用于临床的治疗侵袭性新型真菌感染药物，其普通制剂为去氧胆酸盐，不良反应明显。近年来开发的两性霉素B脂制剂安全性明显提高，成为临床重要的侵袭性真菌感染治疗药物。这些制剂包括两性霉素B脂质复合体、两性霉素B胶质分散体、两性霉素B脂质体。 该类制剂特点为：①药物易分布于网状内皮组织，肝、脾和肺组织中，减少肾组织浓度，低血钾少见，肾毒性均低于普通制剂。②临床可应用较高剂量，一般3~6mg/，滴速相对快。③长程用于艾滋病病人，对曲霉菌、隐球菌、念珠菌的耐受性好。④脂类制剂的剂量为常规制剂的3～5倍时,治疗念珠菌菌血症和隐球菌脑膜炎的疗效与常规制剂相仿。 三唑类抗真菌药物

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表1，常见抗真菌药物抗菌谱比较 1、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素、多烯类抗菌谱摘自于第39版桑福德抗微生物治疗指南，咪康唑、丙烯胺类抗菌谱搞自于产品说明书； 2、-无活性；±可能有活性；+有活性，三线治疗（至少临床有效）；++有活性，二线用药（临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）； 3、棘白菌素类、伏立康唑、多烯类尿中浓度很低； 表2，真菌药物不良反应比较 编辑版word

抗真菌药物严重不良反应汇总（不良反应分系统排序） 胃肠道反应： 特比奈芬>咪康唑>两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑、氟康唑>米卡芬净、卡泊芬净肝功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>卡泊芬净、米卡芬净>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑 编辑版word

米卡芬净说明书中黑框警告：有严重肝损害的报道，有导致肝脏肿瘤的潜在风险。肾功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑>卡泊芬净、米卡芬净表3，真菌药代动力学比较 编辑版word

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备注：该表格数据来源于各产品说明书 与细菌感染性比较，侵袭性真菌感染发病隐匿、不易诊断，抗真菌治疗目标性差，合理使用抗真菌药物已经成为临床严峻的挑战。临床医师需要加强对侵袭性真菌感染的关注，掌握不同类别抗真菌药物特点，合理使用。 临床可供使用的治疗侵袭性真菌感染的药物有如下几类，各自特点不同，需要注意选择。 两性霉素B及其脂类制剂 两性霉素B是最早应用于临床的治疗侵袭性新型真菌感染药物，其普通制剂为去氧胆酸盐，不良反应明显。近年来开发的两性霉素B脂制剂安全性明显提高，成为临床重要的侵袭性真菌感染治疗药物。这些制剂包括两性霉素B脂质复合体、两性霉素B胶质分散体、两性霉素B脂质体。 编辑版word

抗真菌药与抗病毒药

抗真菌药与抗病毒药 一、抗真菌药 1.浅部真菌感染局部抗真菌药 致病菌：各种癣菌，发病率高。 2.深部真菌感染全身抗真菌药 致病菌：白色念珠菌、新型隐球菌等——见于免疫缺陷患者 （一）全身性抗真菌药 1.两性霉素B ①作用：广谱抗真菌药。对多种深部真菌有强大的抑制作用，高浓度杀菌。 ②作用机制：与真菌细胞膜的麦角固醇结合，在膜上形成孔道，从而增加膜的通透性。 注意：细菌不含固醇类物质，故而对细菌、立克次体、病毒无效，人体细胞含固醇类，因此对人毒性大而严重。 ③应用： →主要用于治疗全身深部真菌感染（首选药）； →静脉注射，用于各种真菌性肺炎、心内膜炎、脑膜炎及尿路感染等； 静滴时间＞6小时 →口服给药用于肠道念珠菌感染； →局部用于指（趾）甲、皮肤黏膜浅部真菌感染。 ④不良反应： ◇肾损害（主要中毒反应） ◇肝损害 ◇血液系统毒性 ◇神经系统毒性 注意： 滴注前——需给患者服用解热镇痛药和抗组胺药。 滴注液中——加生理量的地塞米松可减轻反应。 不能与氨基糖苷类药物合用，以防肾毒性。 2.氟胞嘧啶 ①作用机制：在体内转化为5-FU，抑制真菌DNA合成而不抑制哺乳动物细胞合成核酸，故不良反应少。 ②抗菌作用： 抗菌谱较两性霉素B窄而弱； 单用易产生耐药。 对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌具有较高抗菌活性。 ③临床应用：

主要与两性霉素B合用治疗深部真菌感染，可产生协同作用。 3.咪唑类和三唑类抗真菌药 ①代表药： ·酮康唑、氟康唑（是酮康唑的5～20倍）、伊曲康唑 ②作用机制： ·广谱抗真菌药。 ·可抑制真菌细胞膜中麦角固醇合成，抑制真菌生长。 ③临床应用： ·用于对新型隐球菌、白色念珠菌等深部真菌感染； ·也可用于浅部真菌感染（如甲癣）的治疗。 4.特比萘芬 ①抗菌机制：抑制细胞膜麦角固醇的合成。 ②抗菌谱：对各种浅部真菌，治癣——如：毛癣菌属、小孢子癣菌属、表皮癣菌属均有明显的抗菌活性，体外抗皮肤真菌活性比酮康唑高20～30倍，比伊曲康唑高10倍。对酵母菌、假丝酵母菌也有抑菌效应。 ③应用：口服或外用可治疗由皮肤癣菌引起的甲癣、体癣、股癣、手癣、足癣，效果较好。 5.卡泊芬净 【抗菌作用及机制】 能有效抑制β（1，3）-D-葡聚糖的合成，从而干扰真菌细胞壁的合成。 有广谱抗真菌活性。 【临床应用】 1）适用于治疗念珠菌败血症和各种念珠菌感染； 2）难治性或不能耐受其他治疗。 如：两性霉素B、两性霉素B脂质体制剂和（或）伊曲康唑的侵袭性曲霉病的治疗。 3）也用于发热性中性粒细胞减少症患者真菌感染的治疗。 （二）外用抗真菌药 1.咪康唑 ·广谱抗真菌活性。 ·口服吸收差，静脉给药不良反应多，故主要制成2%霜剂和2%洗剂作为外用抗真菌药。 ·治疗皮肤癣菌或假丝酵母菌引起的皮肤黏膜感染。 2.克霉唑 ·仅限局部应用； ·治疗表浅部真菌病、皮肤黏膜或阴道假丝酵母菌感染。 抗真菌谱广，但由于其毒副作用而仅作局部用药的是 A.特比萘芬 B.克霉唑 C.酮康唑 D.氟胞嘧啶 E.伊曲康唑 『正确答案』B 【配伍题】下列抗真菌药物的作用机制 A.两性霉素B B.氟胞嘧啶 C.氟康唑 D.卡泊芬净