非小细胞肺癌免疫治疗进展

中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期

Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3

·综述·

非小细胞肺癌免疫治疗进展

何圆 尤长宣

【摘要】 肺癌是全球范围内癌性死亡的首要因素，发病率、死亡率高，预后较差，急需开发一种新的高效低毒疗法。作为术后辅助或是姑息治疗手段，免疫治疗为非小细胞肺癌患者提供了一个新的治疗方向。免疫疗法作用机理各不相同，如免疫检测点受体抑制剂（抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体）、主动性免疫疫苗（L-BLP25脂质体疫苗、Belagenpumatucel-L 疫苗、MAGE-A3蛋白疫苗）、过继性免疫疫苗（CIK 细胞）等，研究表明免疫治疗非小细胞肺癌肿瘤缓解率较前提高，前景值得期待，II 期/III 期临床试验亦在进一步探索其临床应用价值。本文就当前非小细胞肺癌免疫疗法原理、临床试验、不良反应及待解决问题作一概述。

【关键词】 肺肿瘤；免疫治疗；进展

Advances in Immunotherapies for Non-small Cell Lung Cancer

Yuan HE 1

, Changxuan YOU

2

1

Graduate Student of Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 2Department of Oncology,

Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China

Corresponding author: Changxuan YOU, E-mail: ycx6026@https://www.sodocs.net/doc/1e3660401.html,

【Abstract 】 Globally, Lung cancer is the leading cause of cancer-related death of high morbidity and mortality with poor prognosis, which needs some more effective and less toxic therapies. The immunotherapies offer a novel approach for the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in both the adjuvant and palliative disease settings. A number of promising immunotherapies based on different mechanism have now been evaluated showing an increasing response rate. Moreover, further phase II/III clinical trials will be indicated to explore its value. These include checkpoint inhibitors (anti-CT-LA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody), active vaccination (L-BLP25 liposome vaccine, Belagenpumatucel-L vaccine, MAGE-A3 protein vaccine) and adoptive vaccination (CIK cells). The purpose of this paper will draw a summary on the theory, clinical trials, toxicity and problems to be solved of the immunotherapies in NSCLC.

【Key words 】 Lung neoplasms; Immunotherapies; Progress

This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China (No.81071847), Guangdong Natural Science Foundation (No.S2011010003881), Guangdong Provincial Science and Technology Project (No.2012B031800394), Wu Jieping Medical Foundation Funded Special Clinical Research Projects (No.320.6799.1118)(all to Changxuan YOU).

DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.17

本研究受国家自然科学基金项目（N o.81071847）、广东省自然科学基金项目（No.S 2011010003881）、广东省科技项目（No.2012B031800394）和吴阶平医学基金会临床科研专项资助项目（No.320.6799.1118）资助

作者单位：510515 广州，南方医科大学2013级研究生（何圆）；510515 广州，南方医科大学南方医院肿瘤科（尤长宣）（通讯作者：尤长宣，E-mail: ycx6026@https://www.sodocs.net/doc/1e3660401.html, ）

肺癌是全球范围内首个癌症相关性死亡因素，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）约占肺癌总数80%-85%，吸烟、环境污染（厨房油烟、煤炭燃烧、汽车尾气）等构成肺癌发病的主要原因。早期接受治疗NSCLC 患者超过40%会出现肿瘤复发，因此晚期

NSCLC 患者5年生存率不到15%，预后较差[1]。以铂类为基础的标准化疗方案治疗NSCLC ，患者肿瘤缓解率仅为20%-35% ，中位生存期（median overall survival, mOS ）为10个月-12个月，分子靶向治疗与化疗方案相比，可延长NSCLC 患者无疾病生存期（progression-free survival, PFS ），但患者mOS 未获益[2]。因此标准治疗或因严重不良反应（恶心、呕吐、骨髓毒性等）或因经济学毒性（分子靶向药物价格较昂贵）已使其处于治疗瓶颈水平，急需开发一种新的NSCLC 疗法。目前免疫治疗NSCLC 在I 期/II 期临床试验中结果良好：肿瘤缓解率提高、毒副作用小、患者易耐受，这将为NSCLC 治疗开发新领域。

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1抗CTLA4抗体

细胞毒T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA4）是由CTLA4基因编码的一种跨膜蛋白质，其配体为B7-1（CD80）及B7-2（CD86）分子蛋白，可降低T细胞活性、阻碍T细胞活化通道发挥肿瘤免疫抑制作用[3]。2011年抗CTLA4抗体（Ipilimumab）被美国食品与药品监督管理局作为首个治疗恶性黑色素瘤免疫药物批准上市。

近年来，抗CTLA4抗体治疗NSCLC II期/III期临床试验迅速开展，如Lynch等[4]报道了一项随机双盲多中心II期临床试验，入组204例III期/IV期NSCLC患者（未接受化疗），按1:1:1随机分为3组，诱导期同步治疗组静脉给予Ipilimumab+PC方案化疗4周期，后续以安慰剂+PC方案化疗2周期，序贯治疗组静脉给予安慰剂+PC 化疗2周期，后续以Ipilimumab+PC方案化疗4周期，对照组静脉给予安慰剂+PC化疗6周期，1次/3周，18周后予Ipilimumab或安慰剂维持治疗，直至病情进展或患者出现不可耐受性不良反应，旨在评价Ipilimumab联合PC 方案治疗NSCLC的疗效。该研究发现：序贯治疗组较对照组免疫相关性无疾病生存期（immune-related PFS, irPFS）有统计学差异（5.7个月 vs 4.6个月，HR=0.72，P=0.05），但序贯治疗组较同步治疗组irPFS无统计学差异（5.7个月 vs 5.5个月，HR=0.81，P=0.13）。序贯治疗组、同步治疗组、对照组PFS分别为5.1个月、4.1个月、4.2个月，3级/4级不良反应发生率分别为15%、20%、6%。因此研究者认为：序贯Ipilimumab+PC方案可提高患者irPFS、PFS。鉴于此，Reck等[5]开展了一项随机双盲多中心III期临床试验，试验计划入组920例IV期/复发肺鳞癌患者，试验组给予抗CTLA4抗体（Ipilimumab）联合PC方案化疗6周期，对照组等量给予生理盐水联合PC方案化疗6周期，后续以Ipilimumab、生理盐水维持，直至病情进展。旨在研究一线Ipilimumab联合PC方案是否较单纯PC方案使患者生存获益，试验结果值得期待。此外，单药抗CTLA4抗体试验亦在探索，如一项随机开放II期临床试验（NCT01471197），针对晚期NSCLC （除鳞癌）患者，旨在探索一线应用抗CTLA4抗体是否较培美曲赛使患者生存获益。总体来说，近年来有关抗CTLA4抗体试验多趋向于探索药物联合作用机制、药物代谢、生物预后因子如绝对淋巴细胞计数、肿瘤浸润T 淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte, TIL）等，这将不仅有助于开发应用抗CTLA4抗体，而且有望促进该药物实现个体化治疗[6]。

2抗PD-1抗体

程序性死亡1（programmed death 1, PD-1）表面受体蛋白由PDCD1基因编码，包括：细胞外IgV结构域、跨膜结构区域以及细胞内尾部结构[3]，作用于PD-1与配体PD-L1（B7-H1）、PD-L2（B7-DC）结合位点，活化CTL 细胞杀伤肿瘤[7]。

紧随抗CTLA4抗体上市，抗PD-1抗体于2011年10月进入临床试验，已见报道有：药物安全性、不良反应、生存获益研究等。Brahmer等[8]报告一项剂量爬坡I期临床试验（NCT00730639），入组127例复治NSCLC患者，分别给予抗PD-1抗体（Nivolumab）（1 mg/kg-10 mg/kg，1次/2周）12周期，旨在探讨抗Nivolumab治疗肺鳞癌组、非肺鳞癌组NSCLC的安全性及有效性，研究发现：肺鳞癌组、非肺鳞癌组患者mOS分别为9.2个月vs 9.6个月，1年生存率分别为44% vs 41%，2年生存率分别为41% vs 17%，药物最佳剂量为3 mg/kg。不良反应：食欲下降（9%）、贫血（8%）、腹泻、呕吐及皮疹（7%），3级/4级不良反应：乏力、肺炎、谷草转氨酶升高（2%）。因此研究者认为：抗PD-1抗体安全性良好，复治晚期NSCLC患者OS获益明显。Gettinger等[9]报告了另一项随机开放III期临床试验（NCT01673867），该试验计划入组574例一线治疗失败NSCLC（非鳞癌）患者，按1:1随机分组，一组给予抗PD-1抗体（3 mg/kg，1/12周），另一组给予多西他赛，直至病情进展或患者出现不可耐受毒副反应，旨在比较两种二线治疗方案OS获益大小。试验预计将于2015年11月完成，抗PD-1抗体试验将更着重于探索最佳适用人群、适用时机等。

3抗PD-L1抗体

程序性死亡1分子配体（programmed death ligand, PD-L1）包括：PD-L1（B7-H1）、PD-L2（B7-DC），作用于PD-L1（B7-H1）与B7-1（CD80）、PD-1分子蛋白结合位点，该位点功能障碍可诱发CTL的表达，从而杀伤肿瘤细胞[3]。

抗PD-L1抗体治疗NSCLC临床试验大多数处于I期/II 期，意在探索其最佳剂量、不良反应。Spigel等[10]报告了一项多中心剂量爬坡I期临床试验（NCT01375842），入组53例局部晚期/转移性NSCLC患者（既往已接受手术或

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放疗），分别给予不同剂量抗PD-1抗体药物（1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg，1次/3周），直至1年，旨在研究单药抗PD-L1抗体（MPDL3280A）治疗NSCLC的安全性、临床活性及生物标志物。研究发现：患者中位治疗时间为106天（范围1天-324天），客观缓解率（objective response rate, ORR）为24%，24周PFS为48%，MPDL3280A 疗效与PD-L1分子表达存在相关性，3级/4级不良反应发生率34%（包括心包转移、脱水、呼吸困难、乏力，肺炎、腹泻除外）。此外，MPDL3280A治疗部分NSCLC患者存在延迟性疗效。因此抗PD-L1抗体试验正在力图寻找最佳获益人群生物标志物，另外，各免疫药物之间是否存在协同抗肿瘤作用也值得进一步探索[11]。

4L-BLP25

L-BLP25（biomira liposomal peptide 25，又称Stimuvax）包含：MUC1串联重复区域分子蛋白、非特异性辅助单磷脂酸A以及脂质体，其中异常糖基化MUC1蛋白能在癌细胞内产生新的碳水化合物表位，参与APC摄取抗原肽，促进肿瘤免疫[12]。

Ohyanagi等[13]报告了一项开放I期/II期研究，该研究旨在探索L-BLP25治疗III期不可手术放化疗后NSCLC 患者的安全性，研究发现：L-BLP25 1级相关不良反应为肌痛、关节痛、恶心，无严重不良反应，安全性研究与高加索裔人一致。Butts等[14]报告了一项随机开放多中心IIb期临床试验，研究发现：亚组接受L-BLP25+最佳支持治疗IIIb期NSCLC患者获益明显（mOS 30.6个月，3年存活率49%）。Wu等[15]报告了一项针对东亚人种随机对照双盲多中心III期临床试验INSPIRE，试验入组III期不可切除NSCLC患者，按2:1随机分组，试验组给予L-BLP25（930 μg，1次/周）+最佳支持治疗，对照组给予安慰剂（930 μg，1次/周）+最佳支持治疗，共8次治疗，后续以6次维持治疗直至病情进展，旨在研究试验组是否较对照组提高患者生存。相关数据将有待进一步公布。此外，Mitchel等[16]报告了另一项随机双盲III期临床试验START：该试验入组1,513例III期不可切除性NSCLC患者（既往已接受化放疗病情未进展），按2:1随机分为2组，试验组给予L-BLP25 （806 μg，1次/周），对照组以同样方式给予安慰剂处理，直至病情进展，旨在研究试验组是否较对照组患者OS获益。研究发现：试验组于对照组中位PFS（9.6个月 vs 7.7个月，95%CI：0.755-0.990，P=0.036）、至治疗失败时间（time to treatment failure, TTF）有统计学差异（试验组：HR=0.844，95%CI：0.715-0.966，P=0.045；对照组：HR=0.977，95%CI：0.784-1.217，P=0.835）。因此研究者认为：虽然试验未达预期目标，但两组PFS、TTF差异提示同步放化疗较序贯放化疗患者对L-BLP获益明显。因此下一步试验应着重研究同步放化疗患者免疫治疗影响因素。

5Belagenpumatucel-L

Belagenpumatucel-L（Lucanix）是一种混合型肺癌细胞株疫苗，经带有转化生长因子β2（transforming growth factor-β2, TGF-β2）的反义核苷酸基因质粒转染，能够降低细胞内TGF-β2浓度、增加自然杀伤细胞及树突状细胞的免疫活性，发挥机体对肿瘤细胞的免疫杀伤作用[11]。

基于药物安全性、有效性研究之上，Giaccone等[17]报告了一项随机对照双盲多中心III期临床试验，该试验入组532例IIIa期/IIIb期、IV期NSCLC患者（已接受一线含铂药物化疗无进展，距末次化疗时间4周-17.4周不等），按1:1随机分组，分别给予Lucanix、安慰剂，直至病情进展或出现不可耐受性不良反应。该研究发现：两组mOS未见明显统计学差异（药物组 vs 安慰剂组：20.3个月 vs 17.8个月，P=0.594），Cox回归分析提示：距末次化疗时间影响患者生存（P=0.002），肿瘤分期、放疗与否、组织学类型等亦是预后因素。因此研究者认为：试验主要预期目标虽未完成，但肺鳞癌、大细胞肺癌患者OS有统计学意义，这将确立下一步试验研究方向。

6 MAGE-A3

恶性黑色素瘤A3（melanoma associated antigen-A3, M A G E-A3）是一种纯化重组蛋白质疫苗，表达于35%NSCLC肿瘤细胞表面，包含MAGE-A3全蛋白[11] 及免疫佐剂AS02

B

。

Vansteenkiste等[18]报告了一项随机双盲安慰剂对照II 期临床试验，旨在评价MAGE-A3蛋白质疫苗治疗可手术切除NSCLC患者的临床疗效、免疫反应及安全性。试验共入组182例术后MAGE-A3阳性表达Ib期/II期NSCLC患者，按2:1随机分2组，试验组（n=122）肌注MAGE-A3蛋白质疫苗+免疫佐剂，共13次/>27个月，对照组（n=60）以同样方式给予安慰剂。研究发现：试验组、对照组中位术后44个月肿瘤复发率分别为35%、43%，两组无疾病干预期无明显统计学差异（HR=0.75，95%CI：

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0.46-1.23，双尾P=0.254）；两组OS亦没有统计学差异（HR=0.81, 95%CI: 0.47-1.40, P=0.454）。70个月中位随访期结果类似。MAGE-A3蛋白质疫苗副反应不明显。因此研究者认为：此小样本试验提示术后给予MAGE-A3蛋白质疫苗不良反应小，疗效肯定。一项随机双盲III期临床试验MAGRIT（NCT00480025），计划入组2,270例Ib期/II期/IIIa期NSCLC肿瘤切除患者，旨在探索MAGE-A3疫苗能否使NSCLC肿瘤切除患者治疗获益，目前相关数据尚未发表。此外，Ulloa-Montoya等[19]报告了基因标志物GS，可预测MAGE-A3蛋白质疫苗疗效，该研究发现：在GS阳性表达NSCLC患者中，MAGE-A3疫苗联合免疫佐剂AS02B治疗术后NSCLC患者较安慰剂组疗效有统计学差异（HR=0.42, 95%CI: 0.36-1.97, P=0.70）。基因标志物将是下一步研究方向，预示免疫治疗个体化探索时代的到来。

7 CIK细胞

细胞因子诱导的杀伤（cytokine-induced killer, CIK）细胞治疗可在体内加强机体主动免疫、体外大量增殖并直接参与肿瘤杀伤过程，目前在我国发展较为成熟。

目前针对CIK细胞免疫治疗NSCLC的临床试验较多，设计方案不再局限探索药物安全性、有效性，更多地倾向研究药物给予方式（如药物量、频次、单药或联合用药的方式及时机等），如：Yang等[20]报告了一项单队列研究，入组122例III期/IV期NSCLC患者，试验组给予NP方案化疗4周期，后续以DC+CIK细胞治疗（1次/2月），对照组仅给予NP化疗方案4周期，旨在评价体外DC诱导CIK细胞联合NP方案的有效性。研究发现：试验组较对照组明显增加CD3+CD56+细胞数量、增强机体抗肿瘤作用；此外，试验组较对照组1年生存率、2年生存率有统计学差异（57.2% vs 37.7%, P<0.05; 27.0% vs 10.1%, P<0.05），因此研究者认为：DC诱导CIK细胞联合NP 化疗使晚期NSCLC患者临床获益。Zhong等[21]报告了另一项病例对照研究，试验入组60例IIIb期-IV期NSCLC患者，试验组给予NP方案化疗4周期，后续以自体DC/CIK 细胞（>2次/月），对照组给予NP方案化疗4周期，后续以自体DC/CIK细胞（2次/月），旨在探讨试验组较对照组TTP、OS是否存在统计学差异。研究发现：试验组较对照组获益明显（1年生存率63.3% vs 56.7%，2年生存率30.0% vs 13.3%，3年生存率23.3% vs 6.7%，P=0.037；TTP 7.3个月vs 6.2个月，P=0.034），药物不良反应小、患者可耐受。一项随机对照开放II期临床试验（NCT01871480），计划入组复治50例肺腺癌患者，旨在评价CIK细胞联合吉非替尼治疗对晚期、复发、转移肺腺癌患者的有效性。

8展望

免疫药物疗法作为一种新型NSCLC治疗方案（除化疗、放疗、分子靶向治疗等外），可提高肿瘤缓解率、毒副作用小、经济毒性适中、可门诊条件下给药等优点。以此类药物为基础的联合化疗或单药治疗既适用于老年器官功能差、体质较差、坚决拒绝放化疗患者，又可作为已接受多线治疗患者的最后姑息治疗，因此临床应用免疫药物将为治疗NSCLC另辟蹊径。展望未来，需要解决的问题包括：免疫药物何时启用、疗程长短、单独使用抑或联合适用、鉴别最佳获益人群、药物耐药机制及克服耐药等。

参 考 文 献

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（收稿：2013-11-02 修回：2013-11-28）

（本文编辑 南娟）

Cite this article as: He Y, You CX. Advances in immunotherapies for non-small cell lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2014, 17(3): 277-281. [何圆, 尤长宣. 非小细胞肺癌免疫治疗进展. 中国肺癌杂志, 2014,

17(3): 277-281.] doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.17.

非小细胞肺癌治疗现状及进展

非小细胞肺癌治疗现状及进展 发表时间：2018-05-16T12:08:06.730Z 来源：《医师在线》2018年1月下第2期作者：武明君姚兵通讯作者[导读] 目前非小细胞肺癌的治疗以多学科综合治疗模式为最有效治疗方法。 （青海大学附属医院；青海西宁810000） 摘要：在我国恶性肿瘤发病率中肺癌处于第一位，其中以非小细胞肺癌为主要类型，约占80%以上，非小细胞肺癌的治疗方式越来越多样化，治疗方案从单纯外科治疗发展到以外科为主的多学科综合治疗时代。 关键字：非小细胞肺癌；治疗进展 随着我国经济的快速发展，导致环境污染加重，在我国肺癌的发病率正快速增长, 肺癌已成为我国恶性肿瘤死亡率的首位。其中,非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要类型，占80%以上,NSCLC起病隐匿，就医时多数已经处于中晚期，5年生存率低，其中高龄患者占多数，约50%肺癌患者年龄>65 岁[1]。随着诊疗技术的不断发展，非小细胞肺癌的治疗方式越来越多样化，治疗方案从单纯外科治疗发展到以外科为主的多学科综合治疗时代。 1.外科手术治疗 目前非小细胞肺癌的治疗以多学科综合治疗模式为最有效治疗方法，目前外科手术主要有以下几种方式：肺段切除术或楔形切除术、肺叶切除手术、袖式肺叶切除术、全肺切除术、扩大切除术、微创手术治疗。随着术前诊断技术的不断提高，特别是纵膈镜、PET-CT等应用于临床，对于非小细胞肺癌能够进行准确的分期，为临床治疗提供有效的治疗指导。目前对于非小细胞肺癌除Ⅲb、Ⅳ期外，应以外科手术治疗为主，只要患者身体素质良好，基本手术原则均应为解剖性肺叶切除+肺门纵膈淋巴结清扫术，也可在微创技术下行解剖性肺叶切除+淋巴结清扫术，Ⅲa期如肿瘤过大或侵犯周围重要器官可在行新辅助化疗后，根据化疗后复查结果考虑是否行肺癌根治术，Ⅳ期、Ⅲb期及部分Ⅲa不可手术者均应以化疗及放疗为主[2]。 2.常规化疗 非小细胞肺癌起病隐匿，发现时患者多数已处于晚期，很多病人因此错过手术最佳时期，化疗成为晚期肺癌重要治疗方式，其次ⅢA-ⅢB非小细胞肺癌，常因肿瘤体积或位置原因侵犯或包绕邻近组织或器官，导致常规手术很难将其彻底切除，使用化疗可降低TNM分期，提高手术疗效。对于不可手术的Ⅲb期及部分Ⅲa不可手术者，使用化疗可延长患者生存期，ECOG1549研究中对比了紫杉醇+顺铂，吉西他滨+ 顺铂，多西他赛+顺铂，紫杉醇+卡铂四种化疗方案在NSCLC 上的疗效。结果显示从缓解率（15%-21%），中位生存期（7.4-8.2个月）和1年生存率（31% -36%）来看，4组间无显著差异，因此对于晚期NSCLC，其中的任何一个方案均为同样可以接受的治疗选择，自此奠定了第三代化疗药物联合铂类在NSCLC化疗的一线治疗地位[3]。联合化疗与支持治疗相比，使用含铂类药物的联合化疗方案能显著控制肺癌临床进展，延长中位生存期，提高生活质量[4]。但由于联合化疗不良反应较大，恶心呕吐、脱发、免疫力降低等临床表现，对于高龄及有联合化疗禁忌证的患者应使用单药化疗，以减少化疗带来的副反应。另外长期应用铂类药物会产生耐药性，因此用非铂类化疗方案替代铂类，即可提高生存率而不会像铂类化疗影响生活质量的化疗药物，成为临床研究的热点。 3.分子靶向治疗 分子靶向治疗是近十年来NSCLC上取得最重要的突破。不同分子分型的明确以及更精确靶向药物的发展，使对不同驱动基因改变的靶向治疗更加精确和有效。分子靶向治疗是指利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子，细胞生物学上的差异，针对细胞受体基因调控分子等信号传导为靶点的治疗具有靶向性的表皮生长因子受体阻断剂已进入临床应用通过促进细胞凋亡抗血管生成抗分化增殖等方面实现抗肿瘤作用分子靶向治疗比传统的化疗具有更高的选择性，不良反应小，是今后肿瘤治疗的趋势[5]。随着越来越多的治疗性分子靶点的发现和明确，通过特定分子分型改变的肿瘤类型可能相比传统的组织学分型更能精确的指导临床，将来基于驱动基因的改变也成为肿瘤的重要特征，基于分子靶向治疗的肿瘤分型将能够更有效的指导临床进行治疗选择。 4.放疗 近年来三维适型放疗及超分割放疗在临床广泛应用，放疗在早期非小细胞肺癌治疗中可以对肿瘤靶区高剂量照射，对局部晚期非小细胞肺癌的同步放疗化疗能明显提高局部控制率及生存率由于肺癌早期诊断相对困难，大部分患者就诊属于中晚期，手术不能根除瘤体较大的肿瘤，某些肿瘤已有远处转移，因此放疗对肺癌有重要价值放疗分为根治性放疗手术与放射综合治疗及腔内放疗，心肺功能不全以及其他不适合手术的患者，给予放疗常有较好的效果能手术切除的Ⅱ-Ⅲa期患者术前化疗可减小瘤体，提高手术切除率，术后化疗可防止肿瘤复发但目前高剂量放疗亦有较多的并发症，故应联合化疗放疗化疗同步进行疗效优于序贯及单一治疗，但因不良反应大，部分患者中断或延长放疗时间，影响了疗效考虑到患者耐受较差，目前国内各医疗机构仍多选用序贯或交替模式多项临床试验证实了放疗影响患者预后，但仍需进行前瞻性的随机对照试验确认[6]。 5.中医治疗 中医药在治疗NSCLC方面积累了较为宝贵的临床应用经验，如康莱特注射液、艾迪注射液等都取得比较好的疗效。肺癌患者术前、术后使用中药治疗，能够通过提高免疫系统功能、降低血液黏度、影响肿瘤细胞周期以及诱导肿瘤细胞凋亡的方式来抑制肺癌细胞生长，防止肺癌发生转移[7]。杨宏刚等[8]对57例NSCLC患者研究表明，采用手术化疗辅助益气扶正中药汤剂，可以减轻化疗不良反应，增强患者免疫功能，提高患者远期生存率。对于晚期肺癌患者，机体发生远处转移，自身免疫力降低，不能耐受手术及放化疗患者使用中医治疗可以改善患者症状提高生活质量延长生存期某些中药甚至可以使肿瘤缩小防止转移中医治疗可进一步提高其他方法的疗效，也可以改善手术及放疗化疗后的免疫功能低下状态非小细胞肺癌发病率高，因此中药与放疗化疗的综合治疗亦可以防止复发转移以及改善预后此外中医治疗肿瘤并发症也具有较好的作用，如对合并胸水肿瘤热咯血等的治疗中医既可作为综合治疗的手段之一，又可作为一种多因素结合基础上的组方治疗，具有多靶点全面兼顾和个体化治疗的优势。 6.免疫治疗 国际上已将免疫治疗同手术放疗化疗并列为四大治疗模式，细胞因子疗法单克隆抗体疗法肿瘤杀伤细胞的继承性免疫疗法及其抗癌多糖基因疗法已逐步发展，随着分子生物技术和免疫学的发展，免疫治疗将日趋成熟与完善，生物免疫治疗主要包括被动免疫治疗、主动免疫治疗和免疫检查点抑制剂这三类[9]。分子生物学指导下的精确治疗是目前肿瘤治疗发展的趋势。无论是传统的化疗，方兴未艾的分子靶向治疗还是新兴的生物免疫治疗，特定的药物基因组学、分子分型的的指导是不可或缺的。

非小细胞肺癌免疫治疗进展

中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期 Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3 ·综述· 非小细胞肺癌免疫治疗进展 何圆 尤长宣 【摘要】 肺癌是全球范围内癌性死亡的首要因素，发病率、死亡率高，预后较差，急需开发一种新的高效低毒疗法。作为术后辅助或是姑息治疗手段，免疫治疗为非小细胞肺癌患者提供了一个新的治疗方向。免疫疗法作用机理各不相同，如免疫检测点受体抑制剂（抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体）、主动性免疫疫苗（L-BLP25脂质体疫苗、Belagenpumatucel-L 疫苗、MAGE-A3蛋白疫苗）、过继性免疫疫苗（CIK 细胞）等，研究表明免疫治疗非小细胞肺癌肿瘤缓解率较前提高，前景值得期待，II 期/III 期临床试验亦在进一步探索其临床应用价值。本文就当前非小细胞肺癌免疫疗法原理、临床试验、不良反应及待解决问题作一概述。 【关键词】 肺肿瘤；免疫治疗；进展 Advances in Immunotherapies for Non-small Cell Lung Cancer Yuan HE 1 , Changxuan YOU 2 1 Graduate Student of Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 2Department of Oncology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China Corresponding author: Changxuan YOU, E-mail: ycx6026@https://www.sodocs.net/doc/1e3660401.html, 【Abstract 】 Globally, Lung cancer is the leading cause of cancer-related death of high morbidity and mortality with poor prognosis, which needs some more effective and less toxic therapies. The immunotherapies offer a novel approach for the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in both the adjuvant and palliative disease settings. A number of promising immunotherapies based on different mechanism have now been evaluated showing an increasing response rate. Moreover, further phase II/III clinical trials will be indicated to explore its value. These include checkpoint inhibitors (anti-CT-LA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody), active vaccination (L-BLP25 liposome vaccine, Belagenpumatucel-L vaccine, MAGE-A3 protein vaccine) and adoptive vaccination (CIK cells). The purpose of this paper will draw a summary on the theory, clinical trials, toxicity and problems to be solved of the immunotherapies in NSCLC. 【Key words 】 Lung neoplasms; Immunotherapies; Progress This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China (No.81071847), Guangdong Natural Science Foundation (No.S2011010003881), Guangdong Provincial Science and Technology Project (No.2012B031800394), Wu Jieping Medical Foundation Funded Special Clinical Research Projects (No.320.6799.1118)(all to Changxuan YOU). DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.17 本研究受国家自然科学基金项目（N o.81071847）、广东省自然科学基金项目（No.S 2011010003881）、广东省科技项目（No.2012B031800394）和吴阶平医学基金会临床科研专项资助项目（No.320.6799.1118）资助 作者单位：510515 广州，南方医科大学2013级研究生（何圆）；510515 广州，南方医科大学南方医院肿瘤科（尤长宣）（通讯作者：尤长宣，E-mail: ycx6026@https://www.sodocs.net/doc/1e3660401.html, ） 肺癌是全球范围内首个癌症相关性死亡因素，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）约占肺癌总数80%-85%，吸烟、环境污染（厨房油烟、煤炭燃烧、汽车尾气）等构成肺癌发病的主要原因。早期接受治疗NSCLC 患者超过40%会出现肿瘤复发，因此晚期 NSCLC 患者5年生存率不到15%，预后较差[1]。以铂类为基础的标准化疗方案治疗NSCLC ，患者肿瘤缓解率仅为20%-35% ，中位生存期（median overall survival, mOS ）为10个月-12个月，分子靶向治疗与化疗方案相比，可延长NSCLC 患者无疾病生存期（progression-free survival, PFS ），但患者mOS 未获益[2]。因此标准治疗或因严重不良反应（恶心、呕吐、骨髓毒性等）或因经济学毒性（分子靶向药物价格较昂贵）已使其处于治疗瓶颈水平，急需开发一种新的NSCLC 疗法。目前免疫治疗NSCLC 在I 期/II 期临床试验中结果良好：肿瘤缓解率提高、毒副作用小、患者易耐受，这将为NSCLC 治疗开发新领域。

肺癌免疫治疗的新进展

!!作者单位" !"""("上海#复旦大学附属华山医院呼吸科肺癌免疫治疗的新进展 夏敬文!陈小东 !!肺癌是常见的危害人民身体健康的恶性肿瘤之一’近年来#世界各国特别是工业发达国家#肺癌的发病率和病死率均迅速上升#死于癌病的男性患者中肺癌已居首位’据上海市恶性肿瘤统计资料#在男性癌肿病例中#肺癌发病率急剧增多#居第一位’既往治疗多以化疗放疗及手术治疗为主#但传统的放化疗在肺癌治疗中的进展已放缓#!"世纪0"年代以来随着医学免疫学及分子遗传学迅速发展#发现肺癌的发生与基因的改变及免疫功能的下降有密切关系#因此肺癌的免疫治疗已经成为肺癌综合治 疗中的重要部分(,)’肺癌的患者常呈现免疫功能抑 制#而且免疫功能愈低#预后愈差’应用免疫疗法作为治疗肺癌的一种措施#可能有助于机体对癌肿的抵抗能力’目前肺癌的免疫治疗主要分为主动免疫 疗法$被动免疫疗法和基因治疗(! )’ !!主动免疫疗法!"!!非特异性主动免疫疗法!目前主要应用具有免疫调节作用的刺激因子通过非特异性的作用激发机体的免疫系统#增强抗肿瘤的免疫应答’如卡介苗$短小棒状杆菌$左旋咪唑等’也可用细胞因子如白介素!$白介素($白介素,!$干扰素$肿瘤坏死因子等’但由于肺癌的肿瘤抗原性不强#目前这种治疗难以取得明显效果’ !"-!特异性主动免疫疗法!肺癌特异性主动免疫疗法的难点在于肿瘤抗原的逃逸’然而随着对肿瘤免疫研究的深入#肿瘤疫苗和抗独特性抗体作为疫 苗的发现使特异性主动免疫疗法成为可能( #) ’某些抗独特性抗体与抗体上的抗原相关位点结合#能够模拟外来抗原#作为免疫治疗中替代性抗原’动物模型的实验已表明疫苗对肿瘤的免疫效果 (() ’一些 常见的肿瘤抗原如%Z 4$1F %,$[Q !$S I Q 等用来制作抗肿瘤疫苗’而Q %细胞疫苗是目前的热点#Q %细胞是重要的抗原呈递细胞’而研究发现腺病 毒载体在承载外源基因较其他载体在基因转染方面有优势’包括能够激活未成熟和成熟的Q %细胞#能高表达树突状细胞%Q %细胞&#且Q %细胞疫苗较 少产生抗体#即使没有治疗性的转染也能提高Q % 细胞的功能’目前已经能够从患者外周血中制备大 量的Q %细胞来供制备疫苗((#-) ’还有学者进行试 验来测试Q %细胞捕获肿瘤细胞的能力#同时提供了一个应用经过修饰的腺癌细胞系%4-(0\1,&的体外系统来测试肿瘤抗原的替代品’实验发现外周血单核细胞来源的Q %细胞#当其在与处理过的4-(0细胞或外科手术取出的非小细胞肺癌细胞共培养#可以明确的通过电镜或流式细胞仪发现Q %细胞摄取肿瘤细胞’更重要的是#Q %细胞运载的4-(0\1,细胞能有效的将肿瘤抗原摄取和递呈给H 细胞#从而激发相应的免疫反应’而且还发现由Q %细胞运载的灭活的肿瘤细胞比其运载的肿瘤细胞的 裂解物更能有效激发机体的抗肿瘤应答( .) ’+26I :/838;等在多中心的临床试验中# 在"+#期非小细胞肺癌的患者中应用腺病毒载体承载的自身肿瘤细胞来源的疫苗来检测其可行性$安全性$有效性’疫苗通过皮下注射每两周一次# 共#!.次#在’#例患者中.*例患者被成功接种#(#例患者得到有效免疫’而副作用仅为局部注射部位的毒性反应#占总人数的0#)’研究发现有效免疫后的患者中持久分泌[1\%$G # 患者将获得更好的愈后#提示疫苗接种成功对生存率的密切相关性(*)’[?2::等 在非小细胞肺癌患者中应用肺癌疫苗%[V 4d &进行试验’在试验的#-例患者中应用疫苗#采取#种不同剂量#前两周为每周免疫,次#!周后为半月免疫一次’结果发现毒副作用小#毒副作用主要为流感症状’试验者中有,例发现肿瘤的减退#而有!例#年以上未发生肿瘤转移’肺癌疫苗%[V 4d &目前已开展针对肺癌亚临床性的研究’肿瘤相关抗原1F %\,的疫苗也在研究中# 目前正在进行对非小细胞肺癌$期患者的试验中’肿瘤相关性抗原1/@2\#的疫苗已进入治疗非小细胞肺癌的临床试验’欧洲(’个机构参与的一项多中心研究#参加者,’"例#其中,!"例应用针对1/@2\#的疫苗%[$E !(0-##&#."例应用安慰剂#*(例经免疫组化测得1/@2\#%P &’而针对小细胞肺癌的疫苗主要集中对[Q !$[Q #的抗独特性抗体的研究’[Q !的抗独特性抗体,4*免疫治疗在$期临床试验’[Q # !"(,!国外医学呼吸系统分册!""-年!月第!-卷第!期!$293R 2;T 87$=;G <728@ :12U$98#G 2O!""-#V

局部晚期非小细胞肺癌预后相关因素研究

局部晚期非小细胞肺癌预后相关因素研究 目的分析影响局部晚期非小细胞肺癌预后相关因素，为临床治疗提供参考。方法选取我院2008年1月～2012年12月收治局部晚期非小细胞肺癌患者91例为研究对象，整理患者临床资料，计算中位生存期，分析影响预后相关因素。结果从获得病理诊断到5年随访，死亡88例，存活3例，中位生存时间为13.2个月，48例生存期超过1年，6例生存期超过2年。单因素分析吸烟是影响预后因素（P＜0.05），患者预后与年龄无明显相关性（P>0.05）。多因素分析显示，吸烟是预后独立影响因素（P＜0.05）。结论局部晚期非小细胞肺癌患者预后与年龄、病理类型等无关（P>0.05），与吸烟有关，临床治疗中，应向患者加强宣传教育，促使患者养成良好生活习惯。 标签：局部晚期非小细胞肺癌；预后；生存期；影响因素 肺癌是临床常见恶性肿瘤之一，发病率逐年提高，我国是肺癌发病较高的国家[1-2]，多是非小细胞肺癌。针对局部晚期非小细胞肺癌患者，治疗多采用同步放化疗[3]，临床研究发现局部晚期非小细胞肺癌生存时间在2～5年，同步放化疗、手术治疗能够提高生存期。由于患者之间存在较大异质性[4]，不同个体采用治疗方案不同，预后也不一致，为分析影响局部晚期非小细胞肺癌预后相关因素。报道如下： 1 资料与方法 1.1一般资料选取我院在2008年1月～2012年12月收治局部晚期非小细胞肺癌患者91例为研究对象，纳入标准：由病理或细胞学证实为局部晚期非小细胞肺癌，分期检查为III期，同时患者资料保存完整。排除标准：病理类型不清晰、临床分期不明确、其他恶性肿瘤患者。 1.2方法所有患者均获得病理学检查，整理患者临床资料，对患者进行随访，计算中位生存期。 1.3统计学分析采用SPSS 19.0统计学软件，单因素分析采用χ2值检验，多因素分析采用Logistic回归分析，P＜0.05表示有统计学差异。 2 结果 2.1患者基线资料分析共纳入研究91例，男60例，女31例，年龄28～74岁，中位年龄58.2岁，腺癌是主要病理类型，生化指标检测，Ca平均为 2.36 mmol/L，ALB平均为40.47 g/L，ALP平均为95 U/L，LDH平均为212.68 U/L。见表1。 2.2生存分析从获得病理诊断到5年随访，死亡88例，存活3例，中位生存时间为1 3.2个月，48例生存期超过1年，6例生存期超过2年。

非小细胞肺癌治疗进展综述

非小细胞肺癌治疗进展综述 2014年WHO发布GLIBOCAN2012的数据指出2012年全球约有1400万新发癌症病例，其中肺癌发病数为180万，占癌症发病率的13％。同时，肺癌也是病死率最高的恶性肿瘤，约占所有肿瘤死亡数量的30%【1】。肺癌按组织学分型可分为小细胞肺癌（SCLC）和肺小细胞癌（NSCLC）两类，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占85％。随着肺癌研究的进展及治疗方法的不断改进，对肺癌的疗效有了一定提高，本文将就如今针对非小细胞肺癌的治疗进展作一综述。 1外科手术治疗 针对早期的NSCLC，首选手术治疗【2】。目前普遍推荐使用低剂量螺旋CT扫描进行筛查，使肺癌的早期诊断成为可能【3】。氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描术(FDG—PET)在确定纵隔淋巴结是否转移上要优于CT检查，而且在N、M分期上显示了重要的位置，但是价格昂贵，不易普及。手术的主要对象为适合手术的I、II及IIIa期部分非小细胞肺癌患者，手术治疗的目的是切除肺部原发癌肿病灶和局部淋巴组织，并尽可能保留最大量的健康肺组织【4】。手术主张采用肺叶切除，楔形切除和肺段切除只适用于肺功能不全患者。Ⅱ期NSCLC 包括区域淋巴结转移可采用袖式肺叶切除或全肺切除术。Ⅲa期病变的病人在手术中发现单一区域纵隔淋巴结存在转移病变时，如能将淋巴结和原发肿瘤完全切除则行肺切除及纵隔淋巴结切除，IIIb期仅有少部分病人可手术治疗，IV期则不适宜手术治疗。氪氦刀冷冻消融术作为微创手术适用于病灶较小患者体质较差，难以耐受开胸手术或不同意行开胸手术的肺癌患者。术前应评估病人的全身情况，包括：肺功能、通气弥散功能、心功能等。 2放疗 单纯常规分割放射治疗的效果极不理想，晚期非小细胞肺癌常规放疗的5年生存率为3％-10％，中位生存时间为6～11个月【5】。根据恶性肿瘤在治疗过程中出现的加速再增殖的理论而提出的后程加速超分割放疗，由于加速超分割放疗缩短了总治疗时间，相对提高了生物剂量效应，从而提高了疗效。Υ刀和X刀采用射线几何聚焦方式，通过精确的立体定向，将经过规划的一定剂量进行高精度放疗，提高了靶区剂量，治疗中与治疗后发生的副反应及放射性损伤均较小，近期疗效显著。但由于肺部随呼吸而运动，因此Υ刀和X刀难以继续提高其治疗精度，近年赛博刀逐渐应用于临床【6】。它可以对肿瘤进行跟踪放疗，治疗精度大为提高。放疗可以单独进行，但多作为综合治疗的一部分。 3化学治疗 化疗在肺癌的治疗中应用广泛，可以单独应用于晚期肺癌病饲起姑息治疗作用，更多是作为综合治疗的一部分与放疗、手术等联合治疗，目前是治疗NSCLC的主要手段。化疗可以防止癌肿转移、复发，提高长期生存率。根据美国的CAL GB9633【7】和加拿大的BRl02【8】项研究显示早期患者、第三代化疗方案、足够的周期数和按时完成化疗是NScLc完全性切除

肺癌免疫治疗的进展

!!作者单位""##M )#北京$首都医科大学附属北京同仁医院呼吸内科 肺癌免疫治疗的进展 白!澎!综述!张沪生!王毓洲!审校 !!!摘!要"!近年来随着分子生物学和免疫学理论及实验技术的发展$逐步形成了手术,放疗,化疗和免疫治疗的综合治疗模式&肺癌的免疫治疗主要分为" 非特异性主动免疫治疗$特异性主动免疫治疗$抗肿瘤抗体及其导向治疗$过继性免疫治疗$抗肿瘤的细胞因子疗法及基因治疗& !关键词"!肺肿瘤) 免疫治疗!!肺癌是目前在全世界范围内发病率及死亡率均居于首位的恶性肿瘤$全球每年新发现肺癌患者超过"千万$占全世界新发现恶性肿瘤患者的"$J @[&仅$###年就有")##万人死于肺癌&由于以手术,化疗和放疗为主的综合治疗的疗效不能令人满意$寻找治疗肺癌的其它方法就成为人们研究的焦点&随着分子生物学和免疫学理论及科研技术的发展$免疫治疗再次引起了人们浓厚的兴趣$并逐渐成为肿瘤综合治疗的一个重要组成部分&本文仅对近年来在肺癌免疫治疗方面的研究状况作一综述&!!机体抗肿瘤免疫机制及肿瘤免疫治疗概述 很早以前人们就注意到$机体的免疫功能与肿瘤的发生,发展有着密切的关系&当宿主免疫力低下或受到抑制时$肿瘤的发生率明显增加&抗肿瘤免疫反应可分为细胞免疫和体液免疫两种$而细胞免疫占主导地位&免疫监视理论认为$正常机体每天都会有少量细胞发生恶变$而机体的免疫系统则在自然杀伤细胞,巨噬细胞,:细胞,P 细胞及其产生的相应抗体$以及某些细胞因子的作用下$通过细胞免疫和体液免疫两条途径将这些恶变细胞清除&但机体的免疫监视作用是有限的&当机体在致癌因素的作用下$ 大量细胞发生恶变时$免疫监视系统不能及时将其完全清除$而肿瘤细胞又可通过抗原调变,分泌封闭因子及免疫抑制因子或使机体逐渐对其产生免疫耐受等途径来逃避机体的免疫监视$使肿瘤得以在体内进一步发展& 肿瘤免疫治疗学的发展已有"##多年的历史&最初$人们发现患有感染性疾病的肿瘤患者$其预后往往要好于不伴有感染性疾病的肿瘤患者$并由此联想到这种现象有可能与免疫刺激有关&以后$人们又逐步观察到机体的某些抗癌免疫反应,机体对 肿瘤的免疫监视作用$并发现个别肿瘤有自发消退的情况$ 因而认识到肿瘤与免疫有密切的关系&早年人们采用非特异性免疫刺激剂来治疗肿瘤$取得了初步效果&自$#世纪M #年代以来$生物技术$特别是细胞工程和基因工程技术的发展$使肿瘤的免疫治疗得到了飞速进展$ 并逐步形成了手术,放疗,化疗和免疫治疗的综合治疗模式&而免疫治疗作为肿瘤综合治疗的内容之一$具备其特有的优势"首先$即使是类似于复杂蛋白质中单个氨基酸改变这种极其微小的变化也可以被免疫系统识别$并且免疫系统可对自体正常成分,异己成分及病变成分加以区别$因此不会产生化疗,放疗等疗法引起的强烈的甚至是致死性的毒副作用&其次$免疫系统可对常规方法不能发现和根除的肿瘤细胞隐匿性微转移灶加以清除$因此免疫治疗作为肿瘤患者术后辅助 治疗措施$其前景是乐观的*"+ &目前认为$ 免疫疗法能清除少量播散的肿瘤细胞$而对于实体瘤作用有 限*$ +& %!肺癌的免疫治疗 %+!!非特异性主动免疫治疗!许多物质#主要是微生物及其制剂%可以刺激网状内皮系统活性$非特异性的增强免疫功能&非特异性主动免疫治疗就是通过这些物质的刺激$以增强机体的抗肿瘤免疫功能&这种方法不依赖于肿瘤抗原的识别$也不受&类主要组织相容性复合体#BF O <&%限制&自$#世纪!#年代以来$ 卡介苗,短小棒状杆菌等相继应用于临床&随着时间的推移$不断有新的微生物制剂得到研究和应用&日本学者采用溶链菌制剂#X V <>)$%雾化吸入法治疗支气管肺泡癌$取得了很好的效果$进入肺泡内的X V <>)$在局部激活了肺泡内的巨噬细胞$诱导抗肿瘤细胞毒活性并产生多种细 胞因子#如S Y <$,:&A <(等%*)+&1 9Q 9G 3,3等将"!$#个手术切除原发灶后的非小细胞肺癌 #&1O Y O %患者随机分为两组$分别给予X V <>)$辅 ! "$!国外医学呼吸系统分册$##>年E 月第$>卷增刊!1-0,%-57*.1I 5A 3.-*4+B -C10*$26+J $##>$K 38J $>$16778　 万方数据

小细胞肺癌研究进展及与鳞癌和其他非小细胞肺癌(NSCLC)的鉴别诊断

小细胞肺癌研究进展及与鳞癌和其他非小细胞肺癌（NSCLC）的鉴别诊断 Update on small cell carcinoma and its differentiation from squamous cell carcinoma and other non-small cell carcinomas. William D Travis. Modern Pathology (2012) 25, S18–S30 小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的14%，美国每年新诊断的病例超过30 000。基于其特征性的临床特点、对特定化疗的反应，遗传学特征和非常可靠的病理学诊断，SCLC是肿瘤学领域中非常独特的恶性肿瘤之一。 一、SCLC分类的历史教训 自从1962年Kreyberg提出燕麦细胞和多角形细胞类型以来，SCLC的组织学亚型分类发生了重要变化。其中，1981年WHO分类创造的“中间型”这一亚型是个失败。因为（1）临床医生无法明确到底是SCLC或者NSCLC；（2）病理专家之间的诊断重复性很差；（3）不清楚与这一类型相对应的临床应用。一直有少数疑难SCLC病例难以分类，而目前的分类只有两种亚型：纯粹的SCLC和复合性SCLC。病理学家需要尽可能做出SCLC或NSCLC的诊断。如果在一个疑难病例中存在诊断困难，该疑问应该反映在诊断附加的评论中。 二、SCLC组织学特征 光镜下，SCLC细胞体积小，圆至梭形，缺乏胞浆，精细的颗粒状核染色质，核仁缺乏或不明显，常见核型。挤压的人工假象可导致核染色质的拖尾或流水样改变，常见广泛坏死。核分裂指数高，平均80/2 mm2。在小活检中，由于样品有限可能难以确定核分裂，也可能缺少坏死。肿瘤常呈弥漫片状，或菊形团样、外周栅栏状、器官样巢状、流水状和缎带状排列。在坏死区域常见由于坏死瘤细胞的DNA溢出，呈嗜碱性膜状附着于血管壁上(Azzopardi effect)。松散的生长模式可能提示恶性淋巴瘤，尤其浸润至纵膈脂肪组织时。罕见情况下可出现假乳头状生长模式，这是由于血管旁瘤细胞仍然存活，而其余瘤组织已经坏死所导致的假象。如果出现非常显著的神经内分泌癌形态，并不能排除SCLC的诊断。如果SCLC

2020CSCO小细胞肺癌和非小细胞肺癌抗血管治疗研究进展汇总

2020CSCO小细胞肺癌和非小细胞肺癌抗血管治疗研 究进展汇总 基于肿瘤形成的“土壤环境”理论，抗血管治疗一直是临床肿瘤治疗的重要药物类型。此次CSCO的抗血管专场，来自全国各地的多位专家，分别就肿瘤抗血管治疗的各个议题进行专题讲解。于此，为读者朋友汇总来自范云教授的《小细胞肺癌的抗血管治疗》和来自褚天晴教授的《非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家共识》。纵览临床抗血管治疗的研究发展。助力患者朋友学会应用抗血管治疗。 小细胞肺癌的抗血管治疗 小细胞肺癌的靶向治疗上，因为均为失败的研究结果，在这里不为读者赘述。我们详解一下抗血管治疗部分的成绩。 1.贝伐单抗：与化疗联合，可提升PFS，OS无改善，失败为主。 提起抗血管药物，早年主要以贝伐单抗的研究为主，多通过与EP/IP化疗的联合，多药一线或二线治疗广泛期小细胞肺癌患者，结果显示，患者的PFS是有提升的，但是最终的OS分析没有显著统计学差异。因此，目前贝伐单抗在小细胞肺癌的应用没有积极推荐。

2.国产抗血管小分子：安罗替尼/阿帕替尼后线单挑小细胞肺癌获佳绩，跻身治疗框架内！ 后续随着国产抗血管小分子药物阿帕替尼/安罗替尼的出现，以及治疗方案的设计，逐渐出现了阳性的研究结果。如安罗替尼≥3线治疗广泛期小细胞肺癌患者，获得了7.3:4.9月的PFS延长，HR=0.53，下降了47%的死亡风险！安罗替尼后线治疗小细胞肺癌的适应症也获得国家NMPA 的批准，激起了国内对于抗血管小分子药物在肺癌应用的全方位拓展。 由范云教授领衔开展的呃一项阿帕替尼3线/4线治疗晚期SCLC的II期研究中，有效率为17.5%，疾病控制率为75%，OS 5.8月。也获得了不错的临床疗效。 3.免疫+抗血管联合二线初尝试创佳绩，获国际认可！

小细胞肺癌终于有救啦,免疫治疗临床效果显著

小细胞肺癌终于有救啦，免疫治疗临床效果显著

在临床工作中，我所在的医疗团队积累了为数不少的肝癌免疫治疗临床病例，之前我也结合相关文献，向广大癌友介绍了一些以免疫治疗为核心的多种抗肿瘤方法相结合的治疗肝癌成功经验。随着人们对免疫治疗药物认识的不断深入，免疫治疗几乎拓展到各个部位实体肿瘤的治疗领域，今天，我就向大家介绍小细胞肺癌的免疫治疗。小细胞肺癌是肺癌家族重要成员之一，占到了整个肺癌人群的15%左右，与其他类型的肺癌相比，小细胞肺癌恶性程度较高，极易出现全身转移，患者生存期较短，常规化疗及放疗效果有限，是肺癌治疗中的一大难点。那么，随着免疫检查点抑制剂这类免疫治疗药物的出现，小细胞肺癌患者是否可以从中获益？免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌中研究到了怎样的程度？下面，小编向大家梳理一下小细胞肺癌的免疫治疗。最早开展小细胞肺癌治疗领域临床研究的免疫检查点抑制剂是CTLA-4抗体“伊匹目单抗（Ipilimumab）”。在之前的文章中，我已经提到（肿瘤科医生带你认识“免疫检查点抑制剂”如何治疗恶性肿瘤），这个药物可以调动我们体内的幼稚淋巴细胞向成熟淋巴细胞的转化，使T淋巴细胞的数目大大增加，而T淋巴细胞是抗击肿瘤细胞的“主力军”，在肿瘤免疫治疗中起着关键作用。2013年欧洲学者首先报道了Ipilimumab联合化疗治疗小细胞肺癌的临床研究，结果显示，该药物联合化疗与单纯化疗相比，可以延长肿瘤的复发

时间。但是，令人遗憾的是，在2016年公布的进一步III 期临床研究结果，并没有支持II期研究的结论。因此，目前还没有足够的证据支持CTLA-4抑制剂联合化疗可以使小细胞肺癌患者获益。Ipilimumab联合化疗并没有比单纯化疗延长小细胞肺癌患者的总生存期[1]尽管第一类免疫治疗药物并没有显示出在治疗小细胞肺癌上的优势，但是免疫治疗专家并没有放弃对这一未知领域的探索，并且取得了令人鼓舞的成绩。2016年在肿瘤权威杂志Lancet Oncology上发表了另一类免疫检查点抑制剂Nivolumab（PD-1抗体，O药）单药或者Nivolumab + Ipilimumab（PD-1抗体+CTLA-4抗体）治疗小细胞肺癌的研究结果，发现Nivolumab单药或者Nivolumab + Ipilimumab均可以延长晚期化疗后进展的小细胞肺癌患者的生存时间。后续研究进一步证实，双药联合方案可以使晚期小细胞肺癌患者的2年生存率达到30%，这一数据已经大大超过了传统化疗的疗效。因此，被肿瘤科医生广泛接受的NCCN指南在2017年第一版，将Nivolumab单药或Nivolumab + Ipilimumab作为复发小细胞肺癌二线治疗的推荐方案。同年，在美国肿瘤年会（ASCO）上，免疫检查点抑制剂治疗小细胞肺癌的最新数据也得到了公布。结果显示，双药联合的治疗方法，可以使23%的小细胞肺癌患者的肿瘤缩小，26%的患者生存时间超过2年。即使是Nivolumab 单药治疗，也有11%的肿瘤缩小概率和14%的2年生存率。

晚期非小细胞肺癌的维持治疗

晚期非小细胞肺癌的维持治疗 晚期非小细胞肺癌（NSCLC）在经过初始治疗病情控制后，为稳定病情在耐药产生前采用具有良好耐受性的化疗药物或靶向药物或中医药维持治疗，这一模式已被大多数患者接受。化疗药物及靶向药物维持治疗尚有较多争议，中医药维持治疗已显示较多优势。 标签：晚期非小细胞肺癌；维持治疗；中医药治疗 肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，在我国无论城市或是乡村，男性或是女性，死亡率最高的恶性肿瘤都是肺癌，80%以上的肺癌是非小细胞肺癌，70%的肺癌患者在诊断时已经为晚期或局部晚期[1]。晚期NSCLC患者往往伴有广泛的脏器转移，对于行为状态评分（PS）为0，1和2的患者，采用含铂双联方案化疗4～6周期，有效率为20%～40%，但大部分患者会在3～4个月病情出现进展，所以近年来随着现代医学对肿瘤治疗的认识和理念的更新，提出了肿瘤维持治疗这一概念。 1晚期NSCLC维持治疗现状 1.1晚期NSCLC的化疗维持治疗目前晚期非小细胞肺癌治疗NCCN指南推荐一线标准化疗方案为含铂双联方案，如吉西他滨+顺铂，紫杉醇+顺铂（卡铂），多西他赛+卡铂，培美曲赛+顺铂，完成4～6周期后，当病情达到完全缓解、部分缓解或稳定，采用其中一种非铂类药物维持治疗，目前常用吉西他滨1000mg/m2第1，8每3w重复，多西他赛35mg/m2，第1，8，15每4w重复，有研究证实此二药在维持化疗中可见患者无疾病进展生存（PFS）延长的生存益处。培美曲赛600mg/m2，第1d，每3d重复，此药已经被美国FDA批准用于用于标准一线治疗后无进展晚期非肺鳞癌患者的维持治疗[2]。此三药静点时间短，不良反应轻，耐受性良好。 1.2晚期NSCLC的靶向维持治疗分子靶向治疗是利用肿瘤细胞与正常细胞之间的分子生物学差异，通过封闭受体，抑制血管生成，阻断信号传导等机制作用于肿瘤细胞特定的靶点，进而抑制肿瘤生长及转移。以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的抗肿瘤靶向药物主要有酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），吉非替尼和厄洛替尼，其对于EGFR突变NSCLC的疗效已被认可，对于EGFR野生型其作用仍有争议。埃可替尼是我国资质研制的EGRF-TKI类药物，二、三线治疗NSCLC有效且安全，对于既往化疗失败的晚期NSCLC具有较优的疗效和安全性。贝伐单抗是针对肿瘤血管内皮生长因子（VEGF）的靶向药物，其在晚期NSCLC的维持治疗中在PFS的延长上也获得了阳性结果[3]。 1.3晚期NSCLC化疗及靶向维持治疗存在的争议虽然晚期NSCLC维持治疗取得了一定的进展，但目前尚无相关的研究提供循证医学证据，维持治疗是在保证较好的生活质量，在可耐受的不良反应范围内进行的治疗，但化疗药物具有毒性积累的副作用，多次维持化疗很可能会造成患者的生活质量下降，免疫功能

分子靶抗癌药：埃罗替尼治疗非小细胞肺癌的新进展

小分子抗癌药埃罗替尼综述 12药研班杨晓靖 摘要：本文对埃罗替尼的理化性质，上市情况，药理，药效，毒理研究，国内外研发情况以及合成路线进行了综述，并对各条路线进行了分析比较，初步提出了合理的合成路线。 关键词：埃罗替尼抗癌药合成路线 1埃罗替尼简介 埃罗替尼，又称伊诺替尼、厄洛替尼，英文名为Erlotinib，商品名为塔西法（Tarceva)、特罗凯，CAS：183319-69-9。目前上市的为其盐酸盐形式。 1.1理化性质 埃罗替尼化学式为：C22H23N3O4·HCl 化学名为：N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺盐酸盐 英文化学名称： N-(3-Ethynylphenyl)[6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]amine hydrochloride 分子量：429.9 熔点：228-230℃ 盐酸埃罗替尼微溶于水和甲醇，几乎不溶乙腈和丙酮等溶剂。当pH 值为2时溶解度达到最大，约为0.4mg/ml 化学结构式如下：

性状：白色粉末固体 1.2上市情况 埃罗替尼是由罗氏（Roche）和基因泰克（Genentech）公司联合开发的4—苯氨基喹唑啉类口服抗肿瘤新药。2004年11月美国FDA 批准上市治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的三线疗法[1,2]。2005年9月在欧洲通过审批上市。2005年11月2日Genentech 公司和OSI公司联合宣布埃罗替尼合用吉西它滨用于晚期胰腺癌一线治疗获美国FDA批准。此外埃罗替尼是FDA九年来批准的首个胰腺癌治疗药物，也是首个作为一线疗法在Ⅲ期临床研究中对晚期胰腺癌患者显示生存益处的药物。2007年进入中国，目前已在全球80多个国家上市。 上市制剂为片剂，规格有25mg、100mg、150mg三种 适应症：非小细胞肺癌、胰腺癌 1.3药理作用 埃罗替尼是一种分子靶向药物，属于小分子酪氨酸激酶抑制剂。其靶向可逆并选择性作用于酪氨酸激酶受体的表皮生长因子受体亚型(EGFR-TK)。其作用机制是在细胞内通过抑制ATP与TK的结合，抑制EGFR-TK磷酸化。阻断肿瘤细胞信号的转导，干预细胞的增殖，分化等过程抑制肿瘤细胞的生长，诱导其调亡[3、4]。此外，埃罗替尼

非小细胞肺癌临床分期现状及进展

非小细胞肺癌临床分期现状及进展 肺癌是全球病死率最高的恶性肿瘤，预后差，美国肺癌总体5年生存率15%，我国仅10%左右，其发病率在大多数国家仍在持续上升[1]。制定正确的治疗方案、准确评估预后均有赖于正确的临床分期、组织学类型和细胞分化程度。理想的TNM分期方法应既能反映患者临床的真实情况，又不会产生明显的不适和并发症，同时又有较高的敏感性和特异性。本文主要简述非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）临床分期现状及进展 一、肺癌TNM分期 恶性肿瘤TNM分期系统是进行肿瘤诊断、治疗及临床研究的“国际语言”，一个理想的TNM分期系统应能够正确地反映患者病情，准确地判断预后。自1966年国际抗癌联盟（the International Union Against Cancer, UICC）颁布第一版肺癌TNM分期以来[2]，肺癌TNM分期系统共进行了五次修订。目前临床上广泛应用的是Clifton F. Mountain1997年制定的美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第5版肺癌TNM分期系统[3]，2002年AJCC第6版未做任何修订[4]。由于Clifton F. Mountain 1997年第5版肺癌TNM分期系统所依据的病例资料均来自于北美，多数来源于M. D. Anderson癌症中心一家医疗中心（德州大学M. D. Anderson 癌症中心4,351例，美国国家癌症研究所肺癌研究组968例，共5,319例），且多为外科治疗病例，时间跨度较长（1975~1988年）。不能全面反映全球肺癌真实情况。为了反映近期肺癌治疗结果，并且使肺癌分期系统具有全世界的广泛代表性，1998年，国际肺癌研究协会（the International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）分期委员会着手进行肺癌新分期系统的修订工作。自1990年至2000年，在全世界范围内（北美、欧洲、亚洲、澳大利亚共19个国家）收集了100,869例肺癌患者资料，其中有明确病理类型，分期、治疗以及随访资料完整的新发病例81，015例，其中NSCLC 67,725例，小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）13,290例。通过对不同TNM定义的统计分析，在2007年韩国首尔第十二届世界肺癌大会上报告了对第七版肺癌TNM 分期系统（2009年）的修订建议[5]。 1、T分期的修订

肺癌生物的治疗

免疫系统是人体的防御体系，[1]一方面发挥着清除细菌、病毒、外来异物的功能，另一方面消除体内衰老细胞以及发生突变的细胞（有的突变细胞会变成癌细胞）。机体免疫系统和癌细胞相互作用的结果决定了癌症的最终演变。对于健康的人来说，其免疫系统的强大足以及时清除突变的癌细胞。但对于癌细胞病人来说，普遍存在免疫系统低下，不能有效地识别、杀灭癌症细胞；另一方面，癌症细胞大量增殖，会进一步抑患者的免疫功能，而且，癌症细胞有多种机制来逃脱免疫细胞的识别与杀伤，癌症的免疫治疗就是借助分子生物学技术和细胞工程技术，提高癌症的免疫原性，给机体补充足够数量的功能正常的免疫细胞和相关分子，激发和增强机体抗瘤免疫应答，提高癌症对机体抗癌症免疫效应的敏感性，在体内、外诱导癌症特异性和非特异味性效应细胞和分子，达到最终清除癌症的目的。 癌症生物免疫治疗，其作用不是杀死全部癌症细胞，而是由于当癌症细胞负荷明显降低时，机体的免疫功能恢复后，通过清除微小的残留病灶或明显抑制了残留癌症细胞增殖的方式来达到治疗癌症的目的。癌症免疫治疗正是通过人为的干预，来调动机体自身的免疫系统对癌细胞进行杀灭和抑制其增殖。肺癌生物治疗- 肺癌生物治疗 肺癌是非常常见的恶性肿瘤，而且发展迅速，而且极易转移，多数病人发现肺癌时已经出现转移，此时治疗起来就很棘手。只有目前的生物治疗可以解决这个烦恼。 为了治疗这样的肺癌，以往采取的治疗方式都容易过度，像对肺癌有远处转移的病人进行手术治疗。此时他们的机体状态一般都很差，若进行手术，可能导致癌细胞扩散，手术对机体的损伤及其并发症可能使患者过早结束生命。另外，化、放疗还会严重影响抵抗力，损伤重要器官。因此，“手术或化、放疗等激烈治疗带来的痛苦可能比癌症本身更重”，甚至可能加速死亡。但是当患者出现晚期症状的时候，并不能宣判患者已经丧失了生命延续的可能，而是要针对不同的症状，在制定合理的治疗方案。 肺癌是目前世界各国最常见的恶性肿瘤，为人类癌症死亡的首要病因，我国每年大约有60万人死