第九章 药物合成设计原理和方法 答案
第九章 药物合成设计原理和方法 答案
一、 名词解释
1、 靶分子：就合成设计而言，凡是合成的有机分子均可称为“靶分子”（target molecule ）。
2、 合成子：是组成靶分子或中间体骨架的各个单元结构的活性形式（synthon ）。 二、 完成下列反应
1、 生物碱鹰爪豆碱的合成
N H
O
HCHO
HOAc
N
N
O 2
+
+
Hg(OAc)2
2
2、 喜树碱中间体的喹啉环的合成
NH 2CHO
N
O
O
CO 2Me
CO 2N
O
N
O OMe
N
O CO 2Me
COOH
N
+
Friedlander
1)MeOH/HCl
3、β
- 咔啉的合成
N H
NH 2
N H
NH Ar
Pictet-Spengler
4
、
Ar C CH 2CH 3
O
2
2) HC(OMe)3/MeSO 3H/MeOH/△
OMe OMe
ArC
H
C CH 3
X
2ArCHCOOMe
CH 3
22)浓 HCl
CH 3
ArCHCOOH
5、全身麻醉药氟烷的合成。
CF2Cl CF2
Zn,CH3OH
40℃F2C CFCl BrF2C CHFCl
AlCl
50℃
F3C CHBrCl
三、按要求完成下列化合物全合成。
1、采用逆合成分析法完成布洛芬(Ibuprofen)的逆推过程并写出合成的反应。
i-Bu
COOH
i-Bu
COOH FGA
FGI
i-Bu
OH
CN
i-Bu
i-Bu
i-Bu
OH
CN
O Fc
i-Bu+
Cl
O
Ca
i-Bu
CN
Ea
i-Bu
Cl
+NaCN i-Bu+HCHO+HCl
(ZnCl2)
Fb
2、采用逆合成分析法完成下面化合物的逆推过程并写出合成的反应。
CHO
OH
CHO OH Cb CHO
+
HCHO
(NaOH/H2O/MeOH)
OH
COOH
(Al(OPr)3/PhC
O)
(DIBAL/THF)
3、采用逆合成分析法完成茉莉酮的逆推过程并写出合成的反应。
O
O
O
C5H9
O
O
FGA C5H9
O
O
EtO2C
O
Cb
(NaOH/H2O/EtOH)1)NaOH/H2O
2)HCl/△
EtO2C
C5H9
O
+
Br
O
X C
5
H9
O
OH
C5H9
O
(SOCl2)
NC C5H9
(H2O/HCl)
OH
1)PBr3/Py
2)NaCN
Cc
CO2Et
O
+
(MeONa/MaOH)
4、采用逆合成分析法完成下面化合物的逆推过程并写出合成的反应。
MeO2C
CHO
COOMe
MeO2C
CHO
COOMe
2ⅹCe
OHC
CO2Me
2
+
1)pyridine/H2O
2)EtOH/△
5、采用逆合成分析法完成下面化合物的逆推过程并写出合成的反应。
CO2Me
OH
CO2Me
OH FGI
CHO
CO2Me
con
OCH3
CH
3
OCH3
CH3
FGA
6、完成非那西丁(Phenacetin)的合成反应。
NHCOCH3
OH
OH OH
NH23
7、完成吲哚美辛(Indometacin)的合成反应。
CH 2COOH CH 3
CO
Cl
O H 3C
O
NH 2
H 3C 3O N H 3C N SO 3O
H N H 3C
H
N SO 3O
N
H 3C H
N SO 3CO
Cl
O
N
H 3C NH 2CO
Cl
CH 2COOH CH 3
CO
Cl
O
H 3C
8、 完成芬太尼(Fentany Citrate)的合成。
CH 3CH 2CON
N CH 2CH 2
C 6H 5CH 2CN
2C 6H 5CH 2CH 2NH 2
223
6H 5CH 2CH 2N(CH 2CH 2CO 2CH 3)2
NaOMe
△
C 6H 5CH 2CH 2
CO 2CH 3
O 2-CO 2,△
C 6H 5CH 2CH
2
O
C 6H 5CH 2CH 2
N C 6H 5
2C 6H 5CH 2CH 2
H
N C 6H 5
252CH 3CH 2CON
N CH 2CH 2
9、完成盐酸多巴(Dopamine Hydrochloride)的合成。
OH OH
NH 2 HCl
OH
CH 3O
CHO
32
OH
CH 3O
C H
CHNO 2
OH
CH 3O
C H
CHNH 2 HCl
OH OH
NH 2 HCl
10、完成盐酸可乐(Clonidine Hydrochloride)的合成。
Cl
Cl
N
H
H N
HCl
Cl
Cl NH 2
NH 4SCN HCl
Cl
Cl
NHC S NH 2
CH 3I
Cl
Cl
NHCH SCH 3NH 2
H 2NCH 2CH 2NH 2
Cl
Cl
N
H
H N HCl
Cl
Cl
N
N H
H N HCl
11、完成硫酸沙丁胺醇(Sulbutamol sulfate)的合成。
OH
CH 2OH
CHCH 2NH(CH 3)3OH 1/2 H 2SO 4
COCH 3
OH HCHO COCH 3
OH
CH 2Cl
Ac 2O
COCH 3
OOCCH 3
CH 2O 2CCH 3
O Br 2
COCH 2Br
OOCCH 3
CH 2OCCH 3
O CH 2NHC(CH 3)3
CH 2OH
CCH 2N
O
CH 3O
OH
CH 2OH
CCH 2NH(CH 3)O
OH
CH 2OH
CHCH 2NH(CH 3)3OH CH 3COC 2H 5
H
H 2
3)324
1/2 H 2SO 4
12、完成盐酸普乃洛尔(Propranolol Hydrochloride)的合成反应。
OCH 2CHCH 2NHCH(CH 3)2
OH
HCl
OH
ClCH 2CH CH 2O
KOH
O CH 2CH
CH 2
O
232
O CH 2CH 2NHCH(CH 3)2
OH
OCH 22NHCH(CH 3)2
OH
HCl
13、用苯和四个碳原子以下的有机物为起始原料和如下抗风湿药并写出逆推过程。
(CH 3)2CHCH 2
CHCH 3COOH
逆推过程：
COOH OH
O
CH 3COCl
+
H 3C
H C
CH 3
COCl
+
合成过程：
CHCH 3
14、以苯已腈为原料合成阿替洛尔(Atenolol)。
H 2NCOCH 2
OCH 2CHCH 2NHCH(CH 3)2
OH
CH 2CN
324
CH 2CN
O 2N Fe
CH 2CN
H 2N NaNO 2H 2SO 4
CH 2HO
CH 2CONH 2
HO
2CH
CH 2
O
2NOCH 2C
O CH 2
O
H 2
C H NCH(CH )HCl
H 2NCOCH 2
OCH 2CHCH 2NHCH(CH 3)2
OH
15、以间二甲胺基苯粉为原料完成溴新斯的明的合成。
2
)3
OCON(CH3)2
Br
N(CH3)2
OH 2
N(CH3)2
OCOCl
HN(CH)
N(CH3)2
OCON(CH3)2
CH3Br
N(CH2)3
OCON(CH3)2
Br
16、以二甲基吡啶为原料合成碘解磷啶(Pralidoxime Iodode)的合成。
N C H
NOH
CH3
I
N CH3
3
325
N CH2NO N
C
H
NOH
CH3CH3
I
17、以苯乙酮为原料合成盐酸苯海索(Benzhexol Hydrochloride)。
CCH2CH2 OH
N HCl
COCH32CH2N
CCH2CH2N OMgCl
CCH2CH2
OH
N HCl H2O
18、以苯乙烯为原料合成格隆溴铵(Glycopyrronium Bromide)。
OH
COO
N
3
H 3C
Br
C H
CH 2
KMnO 4
COCOOH
3COCOOCH 3
OH
COOCH 3
H 2/Ni
OH
COOCH 3
N OH
CH 3
OH
COO
N 3
CH Br
OH
COO
N
CH 3
H 3C
Br
19、以2，6-二甲基苯酚为原料及其他必要的有机化和物合成盐酸美西律(Mexiletine
Hydrochloride)。
OCH 2CHNH 2CH 3
CH 3
3
HCl
OH CH 3
CH 3H 3C
H
O
OCH 2CHOH CH 3
CH 3
CH 3
2
OCH 2CHCl CH 3
CH 3
3
CO CO
NK
NaI,DMF
OCH 2CH CH 3
CH 3
CH 3
N O
O
1)22
2OCH 2CHNH 2CH 3
CH 3
CH 3
HCl
20、以邻甲氧基苯酚为原料合成盐酸维拉帕米(Verapamil Hydrochloride)。
CH 3O
CH 3O C
CN
N OCH 3
OCH 3CH 3
HCl
OH
CH 3O
(CH 3)2SO 4NaOH
CH 3O
CH 3O HCHO ,HCl
CH 3O
CH 3O CH 2Cl
NaCN CH 3COCH 3
CH 3O
CH 3O CH 2CN
BrCH(CH 3)2NaOH
CH 3O
CH 3O CHCN
23CH 3O
CH 3O C CN
Cl
CH 3O
CH 3O NH 2
CH 3O
CH 3O C
CN
N H
OCH 3
OCH 3
2)HCl
CH 3O
CH 3O C
CN
N OCH 3
OCH 3CH 3
HCl
21、以邻硝基甲苯为原料合成硝苯地平(Nifedipine)。
NO 2
H 3C
CH 3OOC
COOCH 3
CH 3
CH NO 2
COOC 2H 5
COOC H ,C H ONa
2)H 2O
CH 2COCOON a NO
2
NO 2CHCl
2
NO 2CHO
CH COCH COOCH 3
NO 2
NH
H 3C
CH 3OOC
H
COOCH 3
H 2N
CH 3
NO 2
NH 2
H 3C
CH 3OOC
COOCH 3
H 2N
NO 2
H 3C
CH 3OOC
COOCH 3
CH 3
CH 3
-NH
22、以硫代乙酸为原料合成合成血管紧张素抑制酶卡托普利(Captopril)的合成。
N
COOH
HSCH 2CHCO
CH 3
CH 3COSH 2CH 3
CH 3COSCH 2CH 3
2
CH 3COSCH 2CHCOCl
CH 3
N
COOH
CH 3COSCH 2CH 3
N H
COOH
H N
S, S 体
33
N
COOH
HSCH 2CH 3
23、以1-(2，5-二甲基苯氧基)-3-溴丙烷为起始原料合成吉非罗齐(Gemfibrozil)。
CH3
CH3O(CH2)3C COOH
CH3
CH3
CH3
CH3
O(CH2)3Br+CH3CH
COOC2H5
COOC2H5
3 CH3
CH3
O(CH2)3C COOC2H5
CH3
COOC2H5
NaOH HCl CH3
CH3O(CH2)3C
H
COOH
CH3
CH3I HCl
CH3
CH3O(CH2)3C COOH
CH3
CH3
24、以卞氯为起始原料合成苯海拉明(Diphenhydramine)。
CHOCH2CH2N(CH3)2
CH 2Cl
苯/ZnCl H 2C
3
C
O H
OH ClCH CH N(CH )CHOCH 2CH 2N(CH 3)2
25、以2-甲基吡啶为原料合成氯年苯那敏(Chlorphenamine)。
N
CHCH 2CH 2N(CH 3)2Cl
N
CH 3
Cl , Na CO 4
N
CH 2Cl
PhNH HCl
N
H 2C
NH 2NaNO ,HCl,Cu Cl N
H 2C
Cl
ClCH CH N(CH )NaNH 2
N
CHCH 2CH 2N(CH 3)2
Cl
26、以邻苯二酸酐为原料合成盐酸赛庚啶(Cyproheptadine Hydrochloride)。
C
N CH 3
O O O
PhCH 2COOH
COOH
O
Zn/HCl
COOH
OH
KOH
△
COOH
COOH
1)SOCl 2
3
C O
C O
Br
N(C H )
C O
C
OH
N H 3C
Ac O
AcOH
C
N CH 3
27、以叔丁基苯为原料合成特非那定(Terfennadine)。
Me 3C
CHCH 2CH 2CH 2N
OH
OH
Me 3C
+O O
O
Me 3C
COCH 2CH 2COOH
SOCl Me 3C
COCH 2CH 2COCl
NH
C Ph
Ph
OH
Me 3C
COCH 2CH 2CO N
Ph
Ph
OH
AlLiH 4
Me 3C
CHCH 2CH 2CH 2N
OH
OH
28、以糠醇为原料合成雷尼替丁(Ranitidine)。
NCH 2
H 3C H 3C
O
CH 2SCH 2CH 2NHCNHCH 3
CHNO 2
O
CH 2OH
HCHO/(CH )NH
NCH 2
H 3C H 3C
O
CH 2OH
SOCl 2
NCH 2
H 3C H 3C
O
CH 2Cl
HSCH CH NH NCH 2
H 3C H 3C
O
CH 2SCH 2CH 2NH 2
3S C NHCH CHNO 2
NCH 2
H 3C H 3C
O
CH 2SCH 2CH 2NHCNHCH 3
CHNO 2
29、以农药多菌灵为起始原料合成广谱屈虫药阿苯哒唑(Abendazuole)。
H N
N
NHCOOCH 3
H N
N
NHCOOCH 3CH 3CH 2CH 2S
多菌灵 阿苯哒唑
H N
N
NHCOOCH 3
NaSCN,Cl 2
3H N
N
NHCOOCH 3NCS
2H 2O
H N
N
NHCOOCH 3
HS
CH CH CH Br C 2H 5OH
H N
N
NHCOOCH 3
CH 3CH 2CH 2S
30、以乙酰苯胺为起始原料合成屈虫药氯硝苯胺(Niclosamide)。
OH
Cl
CO NH
NO 2
Cl
NHCOCH 3
324
NHCOCH 3
NO 2
NaOH NH 2
NO 2
NH 2
NO 2
Cl
POCl 3
OH Cl
COOH
OH
Cl
CO NH
NO 2
Cl
NaClO
31、以对氯卞为原料合成乙胺嘧啶
Cl
N
N
NH 2C 2H 5
NH 2
CH 2Cl
Cl
NaCN
CH 2CN
Cl
CH 2CH 2COOC 2H 5
C 2H 5ONa
C
Cl
CN
C C 2H 5
ONa
C H
Cl
CN
C C 2H 5
O
49H 2SO 4
C
Cl
CN
C
C 2H 5
OC 2H 5
H 2N HN
C NH 2HNO 3
Cl
N
N NH 2C 2H 5
NH 2
32、以甲苯为原料合成口服降血糖药甲苯磺丁脲(Tolubutamide)。
H 3C
O 2S
H N
C
O H N
C 4H 9
H 3C
2H 3C SO 2Cl
NH 4OH
H 3C SO 2NH 2
H 2N
C
O
NH 2NaOH ,C 6H 5Cl
H 3C
O 2S H
N C O
NH 2
C H NH H SO △
H 3C
O 2S
H N
O H N
C 4H 9
33 、以水杨酸为原料合成格列本脲(Glibenclamide)。
C OH
OCH 3
O
NHCH 2CH 2
SO 2NHCOOC 2H 5
Cl 2C 6H 5Cl
OH
Cl
35℃COOH
OH
OCH
3
3
CH COCH , C H CH CH NH ,NaOH
C
OH
OCH 3
O NHCH 2CH 2
HOSO 2Cl
C OH
OCH 3
O
NHCH 2CH 2
SO 2Cl
NH OH
C OH
OCH 3
O
NHCH 2CH 2
SO 2NH 2
COOH
OH
(CH 3)2SO 4
NaOH
ClCOOC 2H 5 ,NaOH
33
OH
OCH 3
O
NHCH 2CH 2
SO 2NHCOOC 2H 5
34、以2、4-二氯-5-氟苯甲酰氯合成环丙沙星。
HN
N
N
F
O
COOH
COCl
Cl
F
Cl
F
Cl
Cl
C
CCOOCH 3CH O NH
环合 水解
N
F
Cl
O
COOH
DMSO
HN
N
N
F
O
COOH
35、以4-甲基吡啶合成抗结核病药异烟肼(Isoniazid)。
N
CONHNH 2
N
CH 3
V 2O 5 ,H 2O, O 24N
COOH
222N
CONHNH 2
36、以苯胺为原料合成甲酰溶肉瘤素(Formylmerphalan)。
N HOH2CH2C HOH2CH2C H2
C CH
NHCHO
COOH
H2N
HOH2CH2C
HOH2CH2C POCl3, DMF 10~30℃
HOH2CH2C
HOH2CH2C CHO652
O
(CH3CO)2O
N
HOH2CH2C
HOH2CH2C
C
H
C
N O
C
O
C6H5
H
HOH2CH2C
HOH2CH2C
H
C
NHCOC6H5
COOH
Zn+HAc
N HOH2CH2C HOH2CH2C H2
C CH
NH2
COOH
HCOOH
32
HOH2CH2C
HOH2CH2C
H2
C CH
NHCHO
COOH
37、以苯甲醛为原料合成苯甘氨酸。
H
C COOH
NH2
CHO(NH
4)2CO3, NaCN
H
C C
NH
HN
O
O
1) NaOH H C COOH
NH2
38、以苯和三个碳以下的有机试剂及必要的无机试剂合成下面的化合物。
O
OH
3
3N
1)O
CH3
2) H/H2O O
OH
39、以苯酚、甲醛和必要的无机试剂合成下面的化合物。
O
COOMe OCH3
H3CO
HO
3
K2CO3H
3
CO
HCHO/HCl
2H
3
CO
CH2Cl
NaCN
H3CO CH2CN
1) HCl/H O
2) CH3OH/HCl H3CO
CH2COOMe
3
CH3OH
H
O
COOMe OCH3
H3CO
40、以1、3-丁二烯和顺丁烯二酸酐为原料合成下面化合物。
O
O
O
O
O +O
O
O
LiAlH4
2
OH
OH
设计药物合成路线的方法
设计药物合成路线的方法 一．主要思路 二．主要步骤 1药物结构的剖析：在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。 2药物剖析的方法：对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。 研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。如：C －O 、C －S 、C －N 键等。 3考虑基本骨架的组合方式，形成方法；如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物为原料合成； 基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合的方式合成。 以此化合物的合成为 例： 4.类型反应法 类型反应法—指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。 主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元。 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。 利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、酯化反应、缩合反应等等。 例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑） 药物合成工艺路线 和引入次序功能基和侧链形成方法功能基一侧链架组合方式主环形成方法或基本骨主环与基本骨架工艺路线设计??? ? ???????→→?
路线一： 路线二： Cl C 6 H C 6 H 5 5 N H N Cl CH 3 Cl CCl 3 Cl C 6 H 5 C 6 H 5 Cl Cl COOC 2 H 5 Cl C 6 H 5 C 6 H 5 OH Cl C 6 H 5 C 6 H 5 Cl Cl COOH Cl COCl Cl COC 6 H 5 Cl Cl C 6 H 5 Cl Cl C 6 H 5 C 6 H 5 Cl
第九章 药物合成设计原理和方法 答案
第九章 药物合成设计原理和方法 答案 一、 名词解释 1、 靶分子：就合成设计而言，凡是合成的有机分子均可称为“靶分子”（target molecule ）。 2、 合成子：是组成靶分子或中间体骨架的各个单元结构的活性形式（synthon ）。 二、 完成下列反应 1、 生物碱鹰爪豆碱的合成 N H O HCHO HOAc N N O 2 + + Hg(OAc)2 2 2、 喜树碱中间体的喹啉环的合成 NH 2CHO N O O CO 2Me CO 2N O N O OMe N O CO 2Me COOH N + Friedlander 1)MeOH/HCl 3、β - 咔啉的合成 N H NH 2 N H NH Ar Pictet-Spengler 4 、 Ar C CH 2CH 3 O 2 2) HC(OMe)3/MeSO 3H/MeOH/△ OMe OMe ArC H C CH 3 X 2ArCHCOOMe CH 3 22)浓 HCl CH 3 ArCHCOOH 5、全身麻醉药氟烷的合成。
CF2Cl CF2 Zn,CH3OH 40℃F2C CFCl BrF2C CHFCl AlCl 50℃ F3C CHBrCl 三、按要求完成下列化合物全合成。 1、采用逆合成分析法完成布洛芬(Ibuprofen)的逆推过程并写出合成的反应。 i-Bu COOH i-Bu COOH FGA FGI i-Bu OH CN i-Bu i-Bu i-Bu OH CN O Fc i-Bu+ Cl O Ca i-Bu CN Ea i-Bu Cl +NaCN i-Bu+HCHO+HCl (ZnCl2) Fb 2、采用逆合成分析法完成下面化合物的逆推过程并写出合成的反应。 CHO OH CHO OH Cb CHO + HCHO (NaOH/H2O/MeOH) OH COOH (Al(OPr)3/PhC O) (DIBAL/THF) 3、采用逆合成分析法完成茉莉酮的逆推过程并写出合成的反应。 O O O C5H9 O O FGA C5H9 O O EtO2C O Cb (NaOH/H2O/EtOH)1)NaOH/H2O 2)HCl/△
药物化学合成方程式
【盐酸普鲁卡因，即：对-氨基苯甲酸-β-二乙氨基乙酯盐酸盐】【盐酸氯丙嗪，即：2-氯-10-（3-二甲氨基丙基）吩噻嗪盐酸盐】 1、CH2=CHCH2OH+(CH3)2NH(CH3)2NCH2CH2CH2OH NaOH SOCl 2.(CH 3 )2NCH2CH2CH2 50-60 NaOH (CH3)2NCH2CH2CH2Cl 2、COOH NH22 HCl COOH N2.Cl H2COOH NH 2 NH Cl 3、 (CH3)2NCH2CH2CH2 + S N S Cl CH2CH2CH2N(CH3)2 NH Cl 【奋乃静，即：2-氯-10-﹛3-〔4-（β-羟乙基）哌嗪〕丙基﹜吩噻嗪】 【布洛芬，即：2-（4-异丁基苯基）丙酸】 【醋氨酚，即：对乙酰氨基苯酚】 【盐酸哌替啶，即：1-甲基-4-苯基哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐】 【肌安松，即：内消旋3,4-双(对二甲氨基苯基)己烷双碘甲烷盐】 【盐酸多巴胺，即：3，4-二羟基苯乙胺盐酸盐】 【美西律，即：1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-氨基丙烷盐酸盐】 【溴化新斯的明，即：溴化[3-（N，N-二甲氨基甲酰氧基）苯基]三甲基铵】【氯贝丁酯，即：α-对氯苯氧异丁酸乙酯】 【异烟肼，即：4-吡啶甲酰肼】 【磺胺，即：对-氨基苯磺酰胺】 【盐酸普萘洛尔，即：1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐】 【度米芬，即：N-十二烷基-N，N-二甲基（2-苯氧乙基）溴化铵】 【甲苯磺丁尿，即：1-正丁基-3-对甲苯磺酰尿】 【环磷酰胺，即：N，N-双-（β-氯乙基）-N`-（3-羟丙基）磷酰二胺丙酯】【氟尿嘧啶，即：5-氟尿嘧啶】 【 】 【O 】 【】
-合理药物设计
合理药物设计 合理药物设计(rational drug design)是依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。主要通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。合理药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物,是在社会对医药需求的强大推动下逐步发展起来的,主要应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术来进行合理药物设计。合理药物设计方法包括3类：①基于配体的药物设计②基于受体结构的药物设计③基于药物作用机理的药物设计。 1.基于配体的药物设计方法 合理药物分子设计必须在已知受体结构模型的条件下才能进行但到目前为止许多已知药物作用的受体结构是未知的在未知受体结构时应用合理药物设计的原理和概念开始药物设计也有了不少的尝试,这方面的研究大致可分为两类；探索系列小分子药物三维结构与活性的关系---主要有3D-QSAR；根据已知药物结构反推受体结构模型,再行合理药物设计，如药效团模型(Pharmacophore Modeling)方法。 1.1定量构效关系(3D-QSAR) 从对药物与受体相互作用的研究可以知道药物的作用是依赖自身空间形状的,其与受体的作用一般为非共价性质虽然在未知受体结
构时无法进行常规意义上的合理药物设计,但可以在对已知药物研究的基础上进行受体形状推测（receptor-mapping）,将与药物本身形状有关的参数引入到定量构效关系中,称之为3D-QSAR。该方法是基于被研究的分子结合在同一个靶标生物大分子的相同部位的基本假定，将药物的结构信息、理化参数与生物活性进行拟合计算，建立合理的定量关系的数学模型，再以此关系设计新的化合物。不同方法采用不同的结构性质来确定构效关系。 利用小分子三维结构作为参数的三维定量构效关系方法在预测小分子与生物大分子的相互作用时非常有用，各种在化合物三维结构基础上进行三维定量构效关系研究的方法(3D-QSAR)，在药物研究中己经越来越广泛地应用。主要方法为距离几何(Distance Geometry, DG)、分子形状分析(Molecular Shape Analysis, MSA)、比较分子场分析(Comparative Molecular Field Analysis, CoMFA)以及虚拟受体(Pseudo Receptor)方法。 在3D-QSAR中，CoMFA是目前应用最为广泛的方法，它采用化合物周围的静电场、范德华力场等的空间分布作为化合物结构描述变量，通过最小二乘法建立化合物的生物活性与化台物周围各种力场空间分布之间关系的模型。CoMFA是在不了解受体结构的情况下，通过将分子势场图示到网格点上来表示分子的周围环境，比较它们与药物分子的生物活性定量关系，用以推测受体的某些性质，并可依次建立起作用模型来设计新的化合物，定量地预测其活性强度。 1.2药效基团模型方法
药物合成反应习题集
《药物合成技术》习题集适用于制药技术类专业
第一章概论 一、本课程的学习内容和任务是什么？学好本课程对从事药物及其中间体合成工作有何意义？ 二、药物合成反应有哪些特点？应如何学习和掌握？ 三、什么是化学、区域选择性？举例说明。 四、什么是导向基？具体包括哪些类型？举例说明。 五、药物合成反应有哪些分类方法？所用试剂有哪些分类方法？举例说明。 六、查资料写一篇500字左右的短文，报道药物合成领域的新技术及发展动 态？ 第二章卤化技术（Halogenation Reaction） 一、简答下列问题 1．何为卤化反应？按反应类型分类，卤化反应可分为哪几种？并举例说明。 2．在药物合成中，为什么常用卤化物作为药物合成的中间体？ 3.在较高温度或自由基引发剂存在下，于非极性溶剂中，B r2和NBS都可用于烯丙位和苄位的溴取代，试比较它们各自的优缺点。 4.比较X2、HX、HOX对双键离子型加成的机理、产物有何异同，为什么？
5.解释卤化氢与烯烃加成反应中，产生马氏规则的原因（用反应机理）。为什么Lewis 酸能够催化该反应？ 6．解释溴化氢与烯烃加成反应中，产生过氧化效应的原因？ 7．在羟基卤置换反应中，卤化剂（HX 、SOCl 2、PCl 3、PCl 5）各有何特点，它们的使用范围如何？ 二、完成下列反应 C CH 3CH 3 CHCH 3 Ca(OCl)2/AcOH/H 2O 1. Ph 2CHCH 2CH 2OH 2.CH 3 SO 2Cl Cl /AIBN 3. OH 48%HBr 4 CH 3 CH 3 5. 2 O C O CH 3OH I 2/CaO THF/MeOH AcOK Me 2CO ? 6. 三、为下列反应选择合适的试剂和条件，并说明原因。 (CH 3)2C CHCH 3 CHCH 2Br (CH 3)2C 1. CH 3 CH CH COOH CH 3 CH CH COCl 2. HOCH 2(CH 2)4CH 2OH (CH 2)4CH 2I CH 2I 3.
药物化学之合成抗菌药物
第二章合成抗菌药能抑制或杀灭病源性微生物的药物 包括喹诺酮类、磺胺类两类 第一节喹诺酮类抗菌药 一、结构分类 一个通式，三种结构类型 一个通式，三种结构类型，结构特点 如何掌握这个考点？ 1、掌握通式的结构特征A环 2、各类的基本母核区别B环 1、萘啶羧酸类 B环：吡啶环 2、吡啶并嘧啶羧酸类
B环：嘧啶环 3、喹啉羧酸类 二、理化性质和毒性 喹诺酮药物共同性质 如何掌握这个考点？ 1、掌握各类药物化学结构通式的特点 2、结构的基本母核以及有什么取代基 3、这些结构特征决定了药物的基本理化性质（通性） 4、这些结构特征对药物的稳定性、使用过程有什么影响以诺氟沙星为例
（1）3位羧基 酸性，可溶于碱（成盐） （2）4位酮基 （3）7位哌嗪 碱性，可溶于酸（成盐） 诺氟沙星 （1）酸碱两性（羧基，哌嗪）在酸碱中均溶解 （2）3位羧基和4位酮基易和金属离子（钙、镁、铁、锌）等形成螯合物，降低活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。 理化性质和毒性（其他类似物举一反三） （3）光照分解（产生光毒性，用药期间避免日晒）；光照3位脱羧（产物无活性） （4）7位哌嗪杂环分解，7位哌嗪增加中枢毒性 （5）8位有F，有光毒性
三、喹诺酮药物代谢特点：代谢是考点 （补充知识）药物代谢：在酶的作用下，将药物转变成极性分子，再排出体外的过程，称为代谢。药物代谢的主要反应有：氧化、还原、水解、结合等 1、3位羧基与葡萄糖醛酸结合反应 2、哌嗪3’位氧化成羟基，进一步氧化成酮 四、喹诺酮药物代表药 如何掌握这个考点？ 1、共5个代表药 2、掌握诺氟沙星（代表该类药物共同的特点） 3、取代基的区别 4、各自的特殊性 1、盐酸诺氟沙星
第三章化学合成药物的工艺分析研究99
第三章化学合成药物的工艺研究 第一节概述 在药物合成工艺路线的设计和选择之后，接下来要进行工艺条件研究。 <1）一个药物的合成工艺路线通常可由若干个合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单元反应，每个单元反应又包括反应和后处理两部分，后处理是产物的分离、精制的物理处理过程，只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。<2）对这些化学单元反应进行实验室水平的工艺<小试工艺）研究，目的在于优化和选择最佳的工艺条件；同时，为生产车间划分生产岗位做准备。 <3）药物的制备过程是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合和综合应用。 另：在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，成为一个合成工序；即多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺，习称为“一勺烩”工艺。 本章讨论的具体内容：研究反应物分子到产物分子的反应过程，深入探讨药物化学合成工 艺研究中的具体问题及其相关理论。 <1）在了解或阐明反应过程的内因<如反应物和反应试剂的性质）的基础上，探索并掌握影响反应的外因<即反应条件）；只有对反应过程的内因和外因以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来，进一步获得最佳工艺条件。 药物化学合成工艺研究的过程也就是探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性的过程。 <2）化学反应的内因，主要是指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等，是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据。 <3）化学反应的外因，即反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件，以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等等。在各种化学反应中，反应条件变化很多，千差万别，但又相辅相成或相互制约。有机反应大多比较缓慢，且副反应很多，因此，反应速率和生成物的分离、纯化等常常成为化学合成药物工艺研究中的难题。 反应条件和影响因素<7个方面）：
药物化学名词解释简答题
药物化学名词解释及问答题 1.药物化学药物化学就是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研 究药物分子与机体细胞(生物大分子)之间相互作用规律的综合性学科,就是药学领域中重要的带头学科。 2.离子通道就是一类跨膜糖蛋白,在受到一定刺激时,能有选择性地让某种离子(如Na+、 Ca2+、K+、Cl-等)通过膜,而顺其电化学梯度进行被动转运,从而产生与传导电信号,参与调节人体多种生理功能。 3.抗生素就是微生物的次级代谢产物或合成的类似物,在小剂量的情况下就恩那个对各种 病原菌微生物有抑制或杀灭作用,而对宿主不会产生严重的毒副作用。 4.局部麻醉药简称局麻药,就是指当局部使用时能够可逆性阻断周围神经冲动从局部向大 脑传递的药物。 5.质子泵抑制剂即H+/K+-ATP酶抑制剂,通过抑制H+与K+的交换,阻止胃酸的形成。 6.前列腺素就是一类含20个碳原子,具有五元脂环,带有两个侧链的一元脂肪酸。 7.化学治疗药凡就是对侵袭性的病原体具有选择性抑制或杀灭作用,而对机体(宿主)没有 或只有轻度毒性作用的化学物质,称为化学治疗药,简称化疗药。包括抗微生物感染化学治疗药、抗肿瘤化学治疗药、糖尿病化学治疗药。 8.软药设计出容易代谢失活的药物,使药物在完成治疗作用后,按预先规定的代谢途径与 可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外,从而避免傲物的蓄积毒性,这类药物被称为软药。 9.前药将药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或或性较小、在体内经酶或非酶 的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物,称为前体药物,简称前药。 10.定量构效关系(QSAR) 就是药物活性与化学结构之间的定量关系。 11.合理药物设计根据药物作用的靶点生物大分子(受体或酶)的三维空间结构来模拟与其 向嵌合互补的天然配体或第五的结构片段来设计活性化合物分子的方法。 12.金鸡钠反应服用抗疟药奎宁与奎宁丁之后出现恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力与视力 减弱,甚至发生暂时性耳聋的现象。 13.致死合成与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物,与基本代谢物竞争性 或干扰基本代谢物的利用,或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子,导致致死合成,从而影响细胞的生长。 14.维生素就是维持人类机体正常代谢功能所必需的微量营养物质,它不就是构成人体组织 的原料,也不就是能量来源,而就是主要作用于机体的能量转移与代谢调节。 15.生物电子等排体就是具有相似的分子形状与体积、相似的电荷分布,并由此表现出相似 的物理性质(疏水性),对同一靶标产生相似或拮抗的生物活性分子或基团。 16.抗代谢药物就是肿瘤化疗常用药物之一,通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧 啶及嘧啶核苷途径,从而抑制肿瘤细胞的生存与复制所必须的代谢途径,导致肿瘤细胞死亡。 17.先导化合物简称先导物,就是通过各种途径与手段得到的具有某种生物活性与化学结构 的化合物,用于进一步的结构改造与修饰,就是现代新药研究的出发点。 18.me-too 药物就是指对已有药物的化学结构稍作改变,而得到与已有药物的结构非常相 似的一类药物。
前药原理与新药设计
前药原理与新药设计 探索前药原理在新药设计中的规律，推动新药研究工作的开展，通过文献检索，综合、归纳、分析、概括前药原理在新药设计方面的典型事例。前药原理在新药设计中广泛应用，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效，又克服了原药的某些缺点。利用前药原理设计新药投资少、风险小、成功率高，适合我国国情，是值得推广的新药研究途径。 关键词：前药原理结构修饰新药设计 进入21世纪H我国新药研究从仿制向创制转轨已成共识。然而，新药创制是系统工程，需 要多学科协同作战，难能一蹴而就。但是对我们13亿人口的大国来说，服药的重要性不亚于吃饱穿暖，是迫在眉睫一天也不能或缺的国计民生大事。根据我国的实际情况，新药研究应以开发那些结构类型已知，疗效优于或近于现有同类产品的药物作为主攻方向【1】。前药原理是将已知有生物活性而又存在某些缺点（如：生物利用度差、性质不稳定、作用时间短、有异味等）的药物经结构修饰制成新药即前药，后者体外无活性，在体内分解释放出原药产生药效。与原药相比，前药保持或增强原药的药效，又克服原药的缺点。前药属于结构类型已知，疗效优于或近于现有同类药物的创新药物类型，其特点为投资少、风险小，成功率高因而在新药研究中占有重要地位，尤其适合目前我国制药工业中既有的实际情况，为推动我国新药研究工作的发展，现按照结构修饰类型综述有关前药原理在新药设计中的应用。 1、含羧基药物的前药设计 1.1成酯前药设计 氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%~40%，分析结构表明，氨卡青霉素分子中C2羧基与C6侧链氨基,在胃内pH 情况下解离为两性离子,极性大是影响口服吸收的关键，将羧基成酯,发现其简单的脂肪/芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，血药浓度达不到峰值，其原因是氨苄青霉素分子中羧基邻位的两个甲基占有较大空间，其屏蔽作用阻碍酯酶水解所致。而将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成的羟甲酯不稳定，自动分解释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效，生物利用度提高3~5倍，口服几乎定量吸收（98%~99%）。 近几年!这种双酯前药设计广泛应用于含羧基药物的前药设计中* 1.2成醛前药设计 含羧基药物制成醛基前药，可增加原药的脂溶性，显著提高口服吸收效果，增加血药浓度。如氟哌酸，为广谱抗菌药，作用强但口服吸收不完全，只有给药剂量的35%~40%，其原因为分子中羧基与哌嗪环上的氮原子成两性离子，不易透过生物膜，做成酯不理想，做成醛以后，在体内经氧化形成，!口服吸收好，血药浓度高。因而含羧酸药物成酯不理想时，可考虑做成醛化物一试* 2 含羟基药物的前药设计 2.1氨基酸酯前药设计 氨基酸的羧基与母药的羟基成酯，其氨基与无机酸成盐!以增加药物水溶性。如甲硝唑-N,N-二甲基甘氨酸酯盐酸盐,水溶性好,血浆浓度高,但水溶液不稳定,需在临用前配制.其原因为分子中的氨基在制pH值为3~5下质子化，有强的吸电子效应，活化了酯羰基，易受OH-离子进攻,使酯键断裂.研究发现,若在酯基和氨基之间引入一个苯基,使成为N-取代的胺甲基苯甲酸酯，可完全阻止氨基对酯键的影响，又不影响体内酶促水解反应，如甲硝唑的这种前药水溶性比母药增加，水溶液稳定性增加，同样条件下可保存14年。
药物合成反应实验讲义
药物合成反应实验讲义 编写教师：王曼张云凤
目录 实验1 苯妥英钠（Phenytoin Sodium）的合成 (1) 一、目的要求 (1) 二、实验原理 (1) 三、仪器与试剂 (2) 四、实验步骤 (3) 五、结构确证 (3) 思考题： (4) 实验2 尼群地平的合成 (5) 一、实验目的 (5) 二、方案提示 (5) 三、要求 (5) 实验3 阿昔洛韦的合成研究 (6) 一、目的 (6) 二、要求 (6)
实验1 苯妥英钠（Phenytoin Sodium）的合成 （综合性实验11学时） 一、目的要求 1. 学习安息香缩合反应的原理和应用氰化钠及维生素B1为催化剂进行反应的实验方法。 2. 了解剧毒药氰化钠的使用规则。 二、实验原理 苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为： H N N ONa O 苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。微有吸湿性，易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。 合成路线如下： CHO 催化剂C CH O [O]C C O O C C O O +C O NH2 NH2 NaOH H N N ONa O 2
三、仪器与试剂 1、主要仪器 磁力搅拌器、温度计、球形冷凝管、三口烧瓶、水浴锅、真空泵、布氏漏斗、抽滤瓶、圆底烧瓶、滴管、量筒、烧杯、玻璃棒、小漏斗等。 2、试剂 名称规格用量 苯甲醛 C.P. 7.5ml NaOH 2mol/L 7.5ml 乙醇 C.P. 20ml VB1 C.P. 2.7g NaOH C.P. 适量 硝酸65％—68％25ml NaOH 15％25ml 醋酸钠 C.P. 1g 尿素 C.P. 3g 乙醇95％40ml 活性炭工业少量95％乙醇-乙醚混合液1:1 少量
药化合成
合成 第二章中枢神经系统药物 异戊巴比妥 巴比妥类药物的合成通法-丙二酸二乙酯的合成方法 在乙醇钠的催化下，在丙二酸二乙酯的α碳上先上较大的戊基，再上较小的乙基，最后以尿素关环缩合而成。 地西泮 从3-苯-5-氯嗯呢在甲苯中用硫酸二甲酯在氮上甲基化，再用铁粉在酸性条件下还原，得2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮。以氯乙酰氯酰化后，生成2-N-甲基-氯乙酰氨基-5-氯二苯甲酮，与盐酸乌洛托品作用得本品。
盐酸氯丙嗪 以邻氯苯甲酸和间氯苯胺为原料，进行Ullmann反应，在高温脱羧后，与硫熔融，环合成2-氯-吩噻嗪母环，再与N,N-二甲基-3-氯丙胺缩合，生成氯丙嗪，最后成盐酸盐。 咖啡因
第三章外周神经系统药物抗胆碱药、拟肾上腺素药肾上腺素 盐酸麻黄碱 马来酸氯苯那敏
盐酸西替利嗪 盐酸普鲁卡因 盐酸利多卡因
第四章循环系统药物 第一节β-受体阻滞剂 （一）非选择性β-受体阻滞剂-盐酸普萘洛尔 用α-苯酚与氯代环氧丙烷反应得1，2-环氧-3（α-萘氧）丙烷，再与异丙胺缩合得1-异丙氨基-3-（α-萘氧）丙烷，与盐酸成盐即得本品。在反应中经常有未作用的α-萘酚成为杂质，用对重氮苯磺酸盐出现橙红色，可作为杂质检查反应。 第二节钙通道阻滞剂 硝苯地平 以邻硝基苯甲醛为原料，二分子乙酰乙酸甲酯和过量氨水在甲醇中进行Hantzsch反应。 第三节钠、钾通道阻滞剂 一、钠通道阻滞剂-盐酸美西律 用2，6-二甲基苯酚与甲基环氧乙烷作用得1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-羟基丙烷，然后氧化为1-（2，6-二甲基苯氧基）-丙酮，进一步与盐酸羟成（月亏）再氢化，成盐既得本品。
第九章 药物合成设计原理和方法 练习题
第九章药物合成设计原理和方法练习题 一、名词解释 1、靶分子： 2、合成子： 二、完成下列反应 1、生物碱鹰爪豆碱的合成 2、喜树碱中间体的喹啉环的合成 3、β- 咔啉的合成 4、合成 ArCHCOOH CH3 5、全身麻醉药氟烷的合成。 F3C CHBrCl
三、按要求完成下列化合物全合成。 1、采用逆合成分析法完成布洛芬(Ibuprofen)的逆推过程并写出合成的反应。 i-Bu COOH 2、采用逆合成分析法完成下面化合物的逆推过程并写出合成的反应。 CHO OH 3、采用逆合成分析法完成茉莉酮的逆推过程并写出合成的反应。 O 4、采用逆合成分析法完成下面化合物的逆推过程并写出合成的反应。 MeO2C CHO COOMe
5、采用逆合成分析法完成下面化合物的逆推过程并写出合成的反应。 CO 2Me OH 6、完成非那西丁(Phenacetin)的合成反应。 NHCOCH 3 OH 7、完成吲哚美辛(Indometacin)的合成反应。 CH 2COOH CH 3 CO Cl O H 3C 8、 完成芬太尼(Fentany Citrate)的合成。 CH 3CH 2CON N CH 2CH 2
9、完成盐酸多巴(Dopamine Hydrochloride)的合成。 OH OH NH2 HCl 10、完成盐酸可乐(Clonidine Hydrochloride)的合成。 Cl Cl N H H N HCl 11、完成硫酸沙丁胺醇(Sulbutamol sulfate)的合成。 OH CH2OH CHCH2NH(CH3)3 OH 1/2 H2SO4
药物合成考试题
一、名词解释 1.亲电试剂亲点试剂一般都是带正电荷的试剂或具有空的p轨道或者d轨道，能够接受电子对的中性分子 2.亲核试剂一些带有未共享电子对的分子或负离子，与正电性碳反应时称为亲核试剂，所谓亲核试剂就是一种电子对供体，即路易威斯 3.硝化反应是向有机化合物分子中引入硝基（—NO2）的反应，硝基就是硝酸失去一个羟基形成的一价的基团 4.协同反应协同反应又称一部反应，是指起反应的分子—单分子或双分子—发生化学键的变化，反应过程中只有键变化的过渡态，一步发生键和断键，没有自由基或离子等活性中间体的产生。 5.自由基反应通过化合物分子中的共价键均型成自由基而进行的反应，在链反应中起了重要的引发、传递和终止过程的作用 6.重氮化反应芳香族伯胺和亚硝酸作用（在强酸介质下）生成重氮盐的反应称为重氮化反应 7.卤化反应卤化反应又称卤代反应，是指有机化合物中的氢或其他基团被卤素取代生成含卤有机化合物的反应 8.缩合反应两个或两个以上有机分子相互作用后以共价键结合成一个大分子，并常伴有失去小分子（如水、氯化氢、醇等）的反应 9.氧化反应有机化反应时把有机物引入氧或脱去氢的反应叫氧化反应 10.烃化反应用烃基取代分子中的氢原子（包括官能团或碳骨架上的氢原子）或通过加成而引入烃基的反应 11.酰化反应为有机化学中，氢或者其他基团被酰基取代的反应 12.重排反应取代基由一个原子转移到同一个分子中的另一个原子上的反应，分子的碳骨架发生重排生成结构异构体的化学反应 13.还原反应物质（分子、原子或离子）得到电子或电子对偏近的反应。有机物反应时把有机物引入氢或失去氧的反应 二、简答题 1.药物合成反应研究的内容有哪些？ 讨论药物合成反应的机理，反应物结，反应条件和，方向，反应物之间的关系。反应的主要影响因素实际特点，应用范围与限制。讨论药物合成反应的一般规律和特殊性质一击各基本反映之间的关系。 2.学习药物合成的目的是什么？ 答：使学生能系统的掌握药物制备中重要的有机药物合成单元反应和合成设计原理，使学生掌握药物合成的本质和一般规律以及现代药物合成领域中的新理论新试剂和新方法培养对典型药物合成过程中各种变化因素的分析能力及选择合理的工艺条件和控制方法的能力利用药物化学制药工艺学等后续课程的学习为将来从事药物合成生产操作实施常规生产与管理参与新药开发奠定基础 3.药物合成反应主要研究的内容是什么？ 答：主要研究反应机理反应的主要影响因素应用范围以及在药物合成中的应用等，以探讨有机药物合成反应的一般规律 4.卤化反应，在药物合成反应中有哪些重要作用 以制备具有不同的生理活性的含卤素有机药物 在官能团转化中，卤化物，常常是一类重要的中间体 为了提高反应选择性卤素原子，可作为保护基，阻断基
化学药物合成路线
化学制药工艺学
药学院药物化学教研室
授课：王亚楼
第一章 化学药物合成路线
的设计方法
第一节 第二节
设计药物合成路线的目的 设计药物合成路线的方法
设计药物合成路线的目的
第一章 化学药物合成路线
的设计方法
第一节 第二节
设计药物合成路线的目的 设计药物合成路线的方法
? 1、创制新药 ? 要求：尽可能快的获得目标化合物 ? 速度是首要考虑的问题，一般不计成本 和收率。 ? 2、天然物的全合成及结构改造 ? 发展有机化学理论和有机合成方法。 ? 3、创新药物和已经上市药物（注意知识产 权）的生产。 ? 生产的现实性、经济的合理性和技术的先进 性。
生产的现实性
第一章 化学药物合成路线
? ? ? ? ? ? ? ? (1)原材料品种以少为好，并能保障供应。 (2)原材料价格是否便宜。 (3)尽可能避免使用有毒、易燃易爆的原材料。 (4)尽可能简化合成反应及后处理操作,缩短 工艺流程。 (5)各种原辅设备能有供应。 (6)各步反应收率应相对较高。 (7)三废问题较易解决。 (8)药品质量要符合要求。
的设计方法
第一节 第二节
设计药物合成路线的目的 设计药物合成路线的方法
1
设计药物合成路线的方法
设计药物合成路线的方法
一、类型反应法 二、分子对称法 三、逐步综合法 四、追溯求源法 （逆合成分析）
工艺路线
进行药物工艺路线设计的总体思维方法
一、类型反应法
反应时间对异辛酸铋盐合成的影响
一、类型反应法
定义和思维方法
利用常见的典型有机化学反应与合成方 法 ，按功能基形成的单元反应（比如卤化、 酯化等）把各单元反应串联起来，形成一 条工艺路线 ，进行药物合成设计的思考方 法。其中包括应用各类化学结构的有机合 成物的通用合成法，官能团的形成、转换、 保护等合成反应单元以及重要的人名反应。
对于有明显类型结构特点以及官能团特点的化合物，可以 采用此法进行设计。
二、分子对称法
二、分子对称法
生物碱鹰爪豆碱（sparteine，16）的合成
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药物化学试题答案
一、名词解释: 药物化学:药物化学就是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞(生物大分子)之间相互作用规律得综合性学科,就是药学领域中得重要带头学科。 前药:将药物经过化学结构修饰后得到得在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶得转化释放出活性药物而发挥药效得化合物,称为前体药物,简称前药。 构效关系:指得就是药物或其她生理活性物质得化学结构与其生理活性之间得关系。 血管紧张素(ANG2):就是一种作用很强得血管收缩物质,其升压效力比等摩尔浓度得去甲肾上腺素强40~50倍。 先导化合物:就是通过各种途径得到得具有一定生物活性得化合物。 受体:能与细胞外专一信号分子(配体)结合引起细胞反应得蛋白质。 递质:在化学突触传递中担当信使得特定化学物质。 INN:国际非专有名,即通用名。 3DSQR:三维定量构效关系。 镇痛药:就是指作用于中枢神经系统,选择性地抑制痛觉但不影响意识, 也不干扰神经冲动传导得药物。 二、选择题 1.局麻药发展就是对可卡因结构研究开始得。 2.地西泮得化学结构为,其母环结构就是( 右上角得那个) 。 3.巴比妥会水解就是因为互变异构分子内酰亚胺结构比酰胺更易水解。 4.M胆碱受体拮抗剂得作用就是可逆性阻断节后胆碱能神经支配得效应器上得M受体,呈 现抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌,散大瞳孔,加速心率,松弛支气管与胃肠道平滑肌等作用。 5.硝苯地平就是用于预防与治疗心绞痛,各种高血压得药物, 卡托普利属于循环系统(降血
压)药？血管紧张素酶抑制剂。 6.阿司匹林就是以水杨酸与醋酐合成。 7.生物烷化剂得作用就是抗肿瘤(使生物大分子丧失活性或使DNA分子发生断裂)。 8.β—内酰胺抗生素得抗菌机制就是抑制细菌细胞壁得合成。 9.青霉素得结构特点由β—内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成(也可以瞧成由Cys、Val 及侧链构成)。 10.药物化学得研究范畴①化学学科②生命科学(既要研究化学药物得化学结构特征、与此相 联系得理化性质、稳定性状况,同时又要了解药物进入体内后得生物效应、毒副作用及药物进入体内得生物转化等化学—生物学内容)。 11.布洛芬得作用就是①消炎②镇痛。 12.药物得作用靶点有①受体②酶③离子通道。 13.(单选)布洛芬得作用就是抗炎(消炎)。 14.盐酸吗啡注射会变色得原因就是发生了氧化反应。 三、简答题 1.药物得作用靶点有哪些？ 1.解:①以受体作为药物得作用靶点; ②以酶作为药物得作用靶点; ③以离子通道作为药物得作用靶点。 2.镇痛药类型(也考选择题),请列举一到二种代表药。 3.解:现常用于镇痛得药物有两大类,一类就是抑制前列腺素生物合成得解热镇痛要(非 甾体类抗炎药);一类就是与阿片受体作用得镇痛药,习惯上称作麻醉性镇痛药,简称镇痛药。 第一类药物代表:阿司匹林 结构式:
前药设计原理及应用
前药设计原理及应用 前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7%可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。 前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物［1］。前药原理在药物设计中应用广泛,不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药,还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药,既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。 1.前药设计的结构修饰类型 1.1酯类前药 含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%的上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中β- 内酰胺类抗生素匹氨西林（Pivampicillin）就是一个成功的例子[2］。氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服, 但是口服吸收差, 血药浓度只有注射给药的20%～40% 。分析结构表明, 氨卡青霉素分子中的 C2 羧基与 C6 侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。芳香酯类不够活泼, 在体内酶促分解成原药的速度很慢, 将其设计成双酯型前药, 末端酯键位阻较小, 易于发生酶促断裂, 生成的羟甲酯不稳定, 自动分解, 释放出甲醛和氨苄青霉素, 产生药效, 生物利用度提高 3～5 倍, 口服几乎定量吸收(98%～ 99% )。 1.2 磷酸酯 / 磷酸盐类前药 含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目的是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果。磷酸酯类前药表现出很好的化学稳定性，同时在体内可以通过小肠和肝脏中的磷酸酯酶快速的转化为原药[3］。 磷苯妥英钠（fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英（phenytoin）的胃肠外使用的有效前药, 其水溶性和稳定性较原药都有很大提高。由于苯妥英的水溶性很低(24 μg·mL- 1 ) ,很难有效给药，因此开发了其前药磷苯妥英钠。该药可在血红细胞、肝和许多其他组织中的碱性磷酸酯酶的作用下，迅速而完全的转变为苯妥英。由于该药极性增加, 使其水溶性增加( 140 mg·mL- 1 )，可制成50 mg·mL- 1稳定的混合水溶液通过静脉注射或肌内注射途径给药, 克服了苯妥英临床应用带来的不良反应并消除了苯妥英的药物相互作用[4］。
药物合成化学地地总结
一．药物作用的生物学基础 1.药物在分子水平作用分类：①非特异性结构药物：药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物理化性（脂水分配系数）质的影响②特异性结构药物：发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，包括立体空间上互补，在电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，出发集体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。 2.生物靶点：①定义：与药物结合的受体生物大分子②种类：受体<例：G-蛋白偶联受体（GPCR）>、酶、离子通道、核酸③存在位置：机体靶器官细胞膜上、细胞浆内。 <1>以受体为靶点：药物与受体结合才能产生药效。（治疗高血压的血管紧张素2受体拮抗剂：沙洛坦，依普沙坦；中枢镇痛的阿片受体激动剂：丁丙诺啡，布托啡诺；阿尔法受体激动剂：阿芬他尼。）（受体亚型：肾上腺能受体：α1，α2，α3，β1，β2，β3，多巴胺受体D1，D2，D3，D4，D5，5-羟色胺受体：5-HT1A-1F）孤儿受体：其编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基 <2>以酶为靶点：由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的药物作用靶点。（降压药的血管紧张素转化酶抑制剂；肾上腺素抑制剂、调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂；康前列腺增生治疗药物中的5阿尔法还原酶抑制剂；非甾体抗炎药物中的环氧化没（COX—2）抑制剂；抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂一氧化氮氧化酶抑制剂） <3>以离子通道为靶点：（Ⅰ类抗心律失常药为Na+通道阻断剂，主要药物：奎尼丁，利多卡因，美西津，恩卡尼，普罗帕酮；Ca2+拮抗剂：硝苯地平，尼卡地平，尼英地平，帕罗地平，非洛地平；K+通道激活剂：色马凯伦，尼可地尔，吡那地尔） <4>以核酸为靶点：诺霉素和阿霉素 3.治疗效果：药物在体内发挥作用的关键：①药物到达作用部位的浓度（药物的动力学时相：通常以生物利用度和药代动力学参数来进行描述）②药物与生物的靶点相结合（药效学时相） 4.理化性质对药效的影响： ①溶解度分配系数对药效的影响：脂水分配系数：P=Co/Cw.（正辛醇化学性质稳定，本身无紫外吸收，便于测定药物浓度） 药物化学结构决定其水溶性和脂溶性。水溶性：<1>分子的机型和结合的极性基因<2>形成氢键的能力<3>晶格键 ②溶解度对药效的影响：（例：<1>弱酸性药物：巴比妥、水杨酸类，在胃液中几乎不溶解成分子型，易在胃中吸收<2>弱碱型药物如奎宁和麻黄碱在胃液中几乎全为离子型，很难吸收，须在肠中吸收<3>碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也也很少，在胃内易吸收<4>完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差，消化道吸收也差，更不容易通过血脑屏障达到脑部） 5.药物立体结构对药效的影响：（几何异构和光学异构对药物活性有较大影响，例如：在雌激素的构效关系研究中，发现两个含氧官能团及氧原子间的距离对生理作用是必须的，而甾体母核对雌激素并非必须结构） ①几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的，几何异构体的理化性质和生理活动都有较大差异。如顺、反式己烯雌酚例子 ②光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜像，除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质，但其生理活性则有不同的情况 （<1>在有些药物中，光学异构体的药理作用相同，如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性，但在很多药物中左旋和右旋的生物活性并不相同<2>光学活性体药物的两个对映体在活性上的表现可有作用完全相同，作用相同但强度不同，作用方式不同等几种类型<3>有时一个
(完整版)药物化学整理
药物化学整理 一、名词解释 1、药物化学：是关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。 It is concerned with the invention, discovery, design, identification and preparation of biologically active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity relationships. 2、构效关系（SAR）：研究药物的化学结构和生物活性之间的关系。 SAR ：Study on the relationship between structure and activity of medicine. 3、先导化合物：是指具有某种生物活性的化学结构，由于其活性不强，选择性低，吸收性差，或毒性较大等缺点，不能直接药用。但作为新的结构类型和线索物质，对先导物进行结构变换和修饰，可得到具有优良药理作用的药物． The lead compound is a prototype compound that has the desired biological or pharmacological activity, but may have many other undesirable characteristics, for example, high toxicity, other biological activities, insolubility, or metabolism problems. 4、NCE：第一次用作药物的化学实体。 5、组合化学：是指在某一时间合成大量的化合物，并进行生物活性测试，然后对其中最有可能的化合物进行分离、鉴定、以进一步开发。 6、反义核苷酸：指基于DNA或mRNA的结构，根据核酸之间碱基互补原理，设计能与DNA 或者mRNA发生特异性结合的互补链，分别阻断核酸的转录和翻译功能，从而阻断与病理过程有关的核酸或蛋白质（酶或受体）的生物合成。 7、同系物：是指分子之间的差异只是亚甲基数的不同所构成的化合物系列，这是最常见的优化方法。 8、剖裂物：先导物为天然产物，结构一般比较复杂，常常用剖裂方法，作分子剪切进行结构优化。 9、插烯物：是对烷基链作局部结构改造的一种方法，减少双键或引入双键，称为插烯原理。 10、药物的潜伏化：是把有活性的药物（原药或称母体药物）转变为非活性的化合物，后者在体内经酶或者化学作用，生成原药，发挥药理作用，这种非活性化合物就是潜伏化药物。 11、孪药：是将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成一个新的分子，经体内代谢后，产生以上两种协同作用的药物，增强活性或者产生新的药理活性，或提高作用的选择性。 12、前药：是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。