对映体选择性LC_MS_MS法测定人血浆中_省略__S_华法林及其在药物相互作用

对映体选择性LC-MS/MS法测定人血浆中R/S-华法林及其

在药物相互作用研究中的应用

金舒1, 2, 张逸凡2, 陈笑艳2, 刘可2, 钟大放1, 2*

(1. 苏州大学, 江苏苏州 215123; 2. 中国科学院上海药物研究所, 上海 201203)

摘要: 建立LC-MS/MS法同时测定人血浆中R-华法林和S-华法林, 应用于吗啉硝唑与华法林代谢相互作用的研究。采用随机双周期交叉试验设计, 给予12名健康受试者华法林或同时给予吗啉硝唑和华法林, 按时间点

采集血样。以甲氯噻嗪为内标, 经乙醚?二氯甲烷 (3∶2) 提取后经手性色谱柱Astec Chirobiotic TM V (150 mm ×

4.6 mm ID, 5 μm) 分离。流动相为5 mmol·L?1醋酸铵水溶液 (pH 4.0)?乙腈 (72∶28), 流速为1.5 mL·min?1 (柱

后分流, 离子源?废液体积比为1∶2)。采用电喷雾电离源, 多反应监测方式 (MRM) 进行负离子检测。R-华法林

和S-华法林的分离度为1.56, 线性范围均为5～1 000 ng·mL?1, 日内和日间精密度 (RSD) 均小于10%, 准确度

(RE) 在?4.9%～0.7%之间。该方法快速、灵敏, 适用于药物对华法林代谢相互作用的研究。结果表明, 吗啉硝

唑对华法林无明显的代谢相互作用。

关键词: LC-MS/MS; 华法林; 吗啉硝唑; 药物相互作用

中图分类号: R917 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2012) 01-0105-05

Enantioselective determinination of R-warfarin/S-warfarin in human plasma using liquid chromatography-tandem mass spectrometry and its application in a drug-drug interaction study

JIN Shu1, 2, ZHANG Yi-fan2, CHEN Xiao-yan2, LIU Ke2, ZHONG Da-fang1, 2*

(1. Soochow University, Suzhou 215123, China;

2. Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China)

Abstract: To study the drug-drug interaction of morinidazole and warfarin and its application, a sensitive and rapid liquid chromatography-tandem mass spectrometric (LC-MS/MS) method was developed for the determination of R-warfarin/S-warfarin in human plasma. In a random, two-period crossover study,

12 healthy volunteers received a single oral dose of 5 mg racemic warfarin in the absence and presence

of morinidazole. Blood samples were collected according to a pre-designed time schedule. R-warfarin,

S-warfarin and methyclothiazide were extracted with ethylether∶methylenechloride (3∶2), then separated on a

Astec Chirobiotic TM V (150 mm × 4.6 mm ID, 5 μm) column using 5 mmol·L?1 ammonium acetate (pH 4.0) –

acetonitrile as mobile phase at a flow-rate of 1.5 mL·min?1. The mobile phase was splitted and 0.5 mL·min?1

was introduced into MS. A tandem mass spectrometer equipped with electrospray ionization source was used

as detector and operated in the negative ion mode. Quantification was performed using multiple reaction monitoring (MRM). The resolution of warfarin enantiomers is 1.56. The linear calibration curves for R-warfarin and S-warfarin both were obtained in the concentration range of 5 ? 1 000 ng·mL?1. Intra- and inter-day relative standard deviation (RSD) for R-warfarin and S-warfarin over the entire concentration range

收稿日期: 2011-09-05; 修回日期:2011-11-02.

基金项目: 国家科技重大专项资助项目 (2009ZX09301-001).

*通讯作者 Tel / Fax: 86-21-50800738, E-mail: dfzhong@https://www.sodocs.net/doc/274268793.html,

across three validation runs was both less than 10%, and relative error (RE) ranged from ?4.9% to 0.7%, separately. The method herein described is effective and convenient, and suitable for the study of metabolic interaction between morinidazole and warfarin. The results showed that coadministration of warfarin with morinidazole did not affect the pharmacokinetics of either R-warfarin or S-warfarin.

Key words: LC-MS/MS; warfarin; morinidazole; drug-drug interaction

华法林为香豆素类口服抗凝血药, 适用于预防和治疗血栓栓塞性疾病, 临床常以消旋体给药。S-华法林的药理活性约为R-华法林的4倍多, 主要由细胞色素P450 (CYP) 2C9酶代谢为S-7-OH-华法林[1]。R-华法林主要经CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4和CYP2C19酶代谢[2]。若华法林和其他药物同时使用, 药物可能会竞争性抑制华法林的代谢。由于华法林的治疗窗较窄, 药物间的相互作用可能导致严重的不良反应[3]。

据文献[4]报道, 同时给予华法林和甲硝唑时, 甲硝唑会抑制华法林的代谢, 从而增加华法林的作用。其他硝基咪唑类药物可能也会与华法林有相互作用。吗啉硝唑是新型硝基咪唑类药物(江苏豪森药业股份有限公司研制)。因此, 需要通过测定人血浆中华法林对映体的浓度, 研究吗啉硝唑对华法林的代谢相互作用。

目前, 已经建立了多种同时测定生物样品中R-华法林和S-华法林的方法, 例如, LC-UV[5, 6], LC-FLD[7], LC-PDAD[8]等。为了提高检测的灵敏度, Weng等[9]建立了高效液相色谱-串联质谱法测定人血浆中R-华法林和S-华法林。Zuo等[10]用固相萃取法处理生物样品, 使用高效液相色谱-串联质谱法测定人血浆中R-华法林, S-华法林, R-7-羟基华法林和S-7-羟基华法林。

本文旨在建立快速灵敏的LC-MS/MS方法测定人血浆中R-华法林和S-华法林的浓度, 并用于研究吗啉硝唑对华法林的代谢相互作用。

材料与方法

药品与试剂华法林钠(消旋体) 对照品(纯度大于98%) 购自东京化成工业株式会社; R-华法林(纯度98%) 和S-华法林(纯度98%) 系加拿大TRC 股份有限公司产品; 甲氯噻嗪(内标, 纯度99.6%), 吉林敖东洮南药业股份有限公司; 甲醇(色谱纯, 美国Sigma公司), 乙腈(色谱纯, 德国Merck公司), 乙酸(色谱纯, 德国Fluka公司), 醋酸铵(色谱纯, 美国ROE公司), 磷酸、乙醚和二氯甲烷均为分析纯(国药集团化学试剂有限公司)。

仪器美国Applied Biosystems公司API 4000型三重四极杆串联质谱仪, 配备电喷雾电离源 (ESI 源), Analyst 1.4.2定量处理软件, 日本岛津公司LC- 20AD型输液泵和SIL-HTA型自动进样器。

色谱条件 Astec Chirobiotic TM V柱(150 mm × 4.6 mm, 5 μm), 美国Astec公司; 流动相为5 mmol·L?1醋酸铵水溶液 (pH 4.0)?乙腈 (72∶28), 流速为1.5 mL·min?1(柱后分流, 离子源?废液体积比为1∶2), 进样量为5.0 μL。

质谱条件离子源为电喷雾电离源 (Turbo Ionspray); 负离子方式检测; 源喷射电压为?3.5 kV; 温度为550 ℃; 离子源气体1 (N2) 压力为0.28 MPa; 离子源气体2 (N2) 压力为0.34 MPa; 气帘气体 (N2) 压力为0.28 MPa; 去簇电压 (DP) 为?70 V; 扫描方式为多反应监测 (MRM), 碰撞气压力为41 kPa; 扫描时间为150 ms。

血浆样品预处理取血浆样品200 μL, 加入内标溶液 (500 ng·mL?1甲氯噻嗪) 50.0 μL, 甲醇?水溶液 (50∶50) 50.0 μL, 0.2 mol·L?1 H3PO4溶液100 μL, 水300 μL, 涡流1 min, 加入乙醚?二氯甲烷 (3∶2) 3 mL, 涡流5 min, 离心5 min (3 500 r·min?1), 取全部上清液于10 mL试管中, 于40 ℃氮气流下吹干, 残留物加入流动相300 μL溶解, 涡流1 min, 取5.0 μL 进行LC-MS/MS分析。

给药与样品采集临床试验经伦理委员会批准, 在成都军区总医院进行。采用随机交叉试验设计, 两种给药方案。方案A: 华法林(单次空腹口服5 mg); B: 吗啉硝唑+华法林(吗啉硝唑静脉滴注500 mg/次, 每天2次, 连续给药7天, 第3天早上吗啉硝唑给药后, 立即单次空腹口服华法林5 mg)。12名受试者分成甲、乙两组, 甲组的顺序为“A→B”, 乙组的顺序“B→A”, 试验洗脱期为3周。

分别采集华法林口服前和口服后1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 24, 33, 48, 72, 96, 120和168 h静脉血3 mL至EDTA 抗凝的试管中, 分离血浆于?70 ℃以下保存。采用LC-MS/MS法测定R-华法林和S-华法林的血浆浓度。

数据处理与统计用WinNonlin程序以非房室模型法计算药动学参数。AUC和C max经对数转换后进行方差分析, 采用生物等效性实验中的90%置信区间法评价代谢的相互作用。

金舒等: 对映体选择性LC-MS/MS法测定人血浆中R/S-华法林及其在药物相互作用研究中的应用·107·

结果

1 方法学考察结果

1.1 质谱分析负离子检测下华法林主要生成m/z 307的[M?H]?峰;甲氯噻嗪主要生成m/z 358的[M?H]?峰。选择性对[M?H]?峰进行产物离子扫描分析, 华法林生成的主要碎片离子为m/z 161, 内标甲氯噻嗪生成的主要碎片离子为m/z 322, 将以上主要碎片离子作为定量分析时监测的产物离子(图1)。

1.2 确定R-华法林/S-华法林保留时间分别称取R-华法林和S-华法林单一对映体并用溶解相稀释, 获得质量浓度均为800 ng·mL?1单一对映体溶液, 进样5.0 μL, 得色谱图, 确定R-华法林先出峰, 且两者的色谱分离度为1.56。

1.3 方法选择性分别取6名受试者空白血浆考察方法的选择性, 结果表明, 空白血浆中的内源性物质不干扰R-华法林、S-华法林和内标甲氯噻嗪的测定(图2)。

1.4 标准曲线和定量下限取空白人血浆配制成R-华法林/S-华法林血浆浓度均为5.00, 15.0, 40.0, 100, 200, 500和1000 ng·mL?1的样品, 按“血浆样品预处理”项下进行操作。以待测物浓度(c) 为横坐标, 待测物与内标物的峰面积比值(y) 为纵坐标, 用加权(W = 1/x2) 最小二乘法进行回归运算, 求得的直线回归方程即为标准曲线。R-华法林和S-华法林的线性范围均为5.00～1 000 ng·mL?1, 求得的典型直线回归方程为: y =3.06×10?2c + 1.39×10?2, r = 0.998 7。

同上法操作, 在R-华法林/S-华法林血浆浓度均为5.00 ng·mL?1水平下, 进行6样本分析, 连续测定3天。结果表明LC-MS/MS法测定人血浆中R-华法林和S-华法林的定量下限均可达5.00 ng·mL?1。

1.5 精密度和准确度取人空白血浆配制的质量控制 (QC) 样品(R-华法林/S-华法林血浆浓度均为10.0, 100和800 ng·mL?1), 每一浓度进行6样本分析, 连续测定3天, 根据当日的标准曲线, 计算QC样品的测得浓度。将QC样品结果进行方差分析, R-华法林每一浓度水平QC样品的日内精密度 (RSD) 均小于 5.3%, 日间精密度 (RSD) 均小于 4.7%, 准确度(RE) 在?4.9%～?0.4%之间。S-华法林每一浓度水平

Figure 2 Chromatograms of blank plasma (A), blank plasma spiked with warfarin (10.0 ng·mL?1) and methyclothiazide (500 ng·mL?1) (B) and 2.0 h after administration of warfarin (5 mg) in presence of chronic morinidazole treatment (C). I: R-warfarin; II: S-warfarin; III: Methyclothiazide

Figure 1MS/MS product ion mass spectra of the deprotonated molecules [M?H]? of warfarin (A) and methyclothiazide (B)

· 108 ·

药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2012, 47 (1): 105?109

QC 样品的日内精密度 (RSD) 均小于8.0%, 日间精密度 (RSD) 均小于4.4%, 准确度 (RE) 在

?2.3%～

0.7%

之间。

1.6 提取回收率和基质效应 考察了R -华法林/S -华法林在低、中、高3个浓度 (R -华法林/S -华法林血浆浓度均为10.0, 100和800 ng·mL ?1) 下的回收率。以提取后的色谱峰面积与未经提取获得的峰面积之比计算提取回收率。R -华法林低、中、高3个浓度的提取回收率分别为94.0%, 98.9%, 91.3%; S -华法林低、中、高3个浓度的提取回收率分别为89.7%, 93.7%, 88.1%; 内标的提取回收率为91.6%。

取6名受试者的空白血浆200 μL, 除不加内标 溶液外, 按“血浆样品预处理”项下操作, 分取全 部上清液, R -华法林/S -华法林混合质控对照溶液 (R -华法林/S -华法林混合溶液质量浓度均为40.0和3 200 ng·mL ?1) 50.0 μL 和内标溶液50.0 μL, 涡流混匀后, 于40 ℃氮气流下吹干, 残留物加入溶解相300 μL 溶解, 取5.0 μL 进行LC-MS/MS 分析, 获得相应峰面积。同时另取水200 μL 代替空白血浆, 按上述处理,

获得相应峰面积。以每一浓度两种处理方法的峰面积比值计算基质效应。R -华法林的基质效应在98.2%～103%

之间, S -华法林的基质效应在98.3%～102%

之

间, 内标基质效应为97.0%。表明在本实验选择的色谱和质谱条件下, 可忽略基质效应对测定的影响。 1.7 稳定性 R -华法林和S -华法林 (人血浆浓度均为10.0和800 ng·mL ?1) 血浆样品室温放置6 h 的稳定性、血浆样品经液-液萃取处理后室温放置24 h 的稳定性、血浆样品经历3次冷冻?解冻循环的稳定性、血浆样品

?70 ℃冷冻放置52天的稳定性。

结果表明, 在上述条件下, R -华法林和S -华法林血浆样品均稳定。本实验还考察了R-华法林/S-华法林混合储备液 4 ℃放置25天稳定性, 结果表明, R-华法林/S-华法林混合储备液4 ℃放置25天稳定 (R-华法林的峰面积RE 为

?4.8%, S-华法林的峰面积RE 为

?4.4%)。

2 药动学应用

12名健康受试者单次空腹口服华法林或同时给予吗啉硝唑和华法林后的平均药?时曲线见图3, 主要药动学参数结果列于表1。

Figure 3 Plasma concentration-time curves after administration of a single oral dose of racemic warfarin (5 mg) in the absence (A) and

presence (B) of chronic morinidazole treatment

Table 1 Average pharmacoketic parameters for R -warfarin and S -warfarin after the administration of a single oral dose of racemic warfarin (5 mg) in the absence and presence of chronic morinidazole treatment. *Median

Warfarin

Warfarin + morinidazole Parameter Mean ± SD

Range Mean ± SD

Range Geometric mean

ratio/%

90% CI /%

R -warfarin C max /ng·mL ?1

359 ± 65.4 270 ? 490

358 ± 68.2 278 ? 481 99.3 92.2 ? 106.8 AUC 0?t /μg·mL ?1·h 21.3 ± 4.09 14.3 ? 26.3 21.3 ± 4.16 14.6 ? 31.2 101 94.1 ? 108.0 AUC 0?∞ /μg·mL ?1·h 25.8 ± 6.38 16.6 ? 28.2 25.5 ± 4.62 17.7 ? 34.9 103 92.1 ? 114.4

t 1/2 /h

67.5 ± 27.1

41.6 ? 146

67.8 ± 13.5

48.1 ? 87.8 t max /h *

1.0 1.0 ? 1.0 1.0 1.0 ? 6.0

S -warfarin

C max /ng·mL ?1

353 ± 60.4

254 ? 472 348 ± 68.2 222 ? 446 98.1 88.5 ? 108.7 AUC 0?t /μg·mL ?1·h 12.4 ± 3.27 8.07 ? 20.2 12.1 ± 3.23 8.03 ? 18.0 97.5 91.1 ? 104.3 AUC 0?∞ /μg·mL ?1·h 14.0 ± 4.20 8.80 ? 23.9 13.9 ± 3.96 8.79 ? 21.5 99.5 93.3 ? 106.1

t 1/2 /h

50.2 ± 12.8

33.0 ? 71.7

57.4 ± 19.0

35.7 ? 103.5 t max /h *

1.0 1.0 ? 1.0 1.0

1.0 ? 4.0

金舒等: 对映体选择性LC-MS/MS法测定人血浆中R/S-华法林及其在药物相互作用研究中的应用·109·

讨论

实验最初以 5 mmol·L?1醋酸铵水溶液?乙腈(70∶30, v/v) 为流动相, R-华法林和S-华法林经Astec Chirobiotic TM V (150 mm × 4.6 mm ID, 5 μm) 未得到完全分离。尝试使用Astec Chirobiotic TM V (250 mm × 4.6 mm ID, 5 μm), 仍未完全分离华法林单一对映体。于是尝试在流动相中加入酸, 调节pH值至4.0, 使华法林对映体完全分离。此外, 为了缩短分析时间, 应提高流速, 然而进入离子源的流速过大会降低ESI 源离子化效果, 因此采用柱后分流技术, 离子源?废液为1∶2, 流速设为1.5 mL·min?1。本实验还考察了不同提取溶剂的提取效果, 最终使用乙醚?二氯甲烷(3∶2, v/v) 为提取溶剂。

此前有两篇文献报道了采用LC-MS/MS法测定人血浆中华法林单一对映体。其中一篇文献[9]用β-环糊精柱为分析柱, 分析时间为10 min。本实验采用了大环抗生素类手性柱, 其分离对映体的效果更好, 从而在本实验建立的条件下, 每个样品的分析时间为6 min。另一篇文献[10]为了定量分析华法林对映体和7-羟基华法林对映体4个待测物, 采用了梯度洗脱, 分析时间为18 min。而本实验只需测定R-华法林和S-华法林, 因此, 通过调节流动相比例和pH值, 缩短了分析时间。

根据本实验中的药动学参数, 两种给药方式的R-华法林和S-华法林的AUC0?168 h几何均数比值的90%置信区间均在80%～125%内, C max几何均数比值的90%置信区间均在80%～125%内。结果表明, 吗啉硝唑对R-华法林和S-华法林均无明显的代谢相互作用。

综上, 本实验建立了快速灵敏的LC-MS/MS法测定人血浆中R-华法林和S-华法林, 该方法可以应用于其他药物对华法林代谢相互作用的研究。References

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(整理)华法林的作用机制与临床药物学.

华法林的作用机制与临床药物学 From: 网络 一、作用机制 华法林(warfarin)的化学结构为3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素，是消旋异构体R和S的混合物，分子式为C19H15NaO4，结构式如图1。 结晶华法林钠为白色无臭的结晶粉末，遇光变色，易于水，溶于酒精，微溶于氯仿和乙醚。肝脏合成的凝血因子II、VII、IX、X需要经过羧化过程才能变成有活性的蛋白，羧化过程需要还原型维生素K(VK)、分子氧和二氧化碳。华法林为口服的维生素K拮抗剂(VKA)，通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型(环氧化物型)VK无法还原为有活性的还原型(氢醌型)VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段(有抗原，无活性)，而达到抗凝的目的(图2)。与此同时，肝脏合成的抗凝因子蛋白C和蛋白S也需要经过羧化才能变成有活性的蛋白，因此理论上华法林有致凝的可能性，但在多数情况下，华法林抗凝的作用占优势。 负责VK环氧化物转化为还原型VK的酶有两个，其中VK环氧化物还原酶对华法林敏感，而VK还原酶对华法林不够敏感。因此，小剂量VK1即可有效对抗华法林的抗凝活性，大剂量VK1导致的华法林抵抗可以持续1周甚至更长，因为在肝脏中蓄积的VK1只和华法林不敏感的还原酶接触(图2)。 华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于已经形成血栓的清除。二、华法林的药代动力学 华法林是临床上最常用的香豆素类抗凝药物，为两种光学同分异构体R型和S型的消旋体(racemic)混合物，其中S异构体的抗凝作用比R异构体更强5倍。华法林口服

口服抗凝药物知情同意书

江西省赣州市立医院 口服抗凝药物治疗选择书 姓名：性别：年龄：科室：住院号： 尊敬的患者，目前您患有，根据目前国内治疗指南/CHA2DS2-VASc评分（见背面），您需要长期服用华法林抗凝治疗，但本项治疗存在一定的医疗风险，特此向患者或（及）家属告知，使用华法林治疗可能发生的意外情况以及注意事项： 1、华法林主要风险为出血，如鼻出血、牙龈出血、皮肤出血点、淤斑、痔疮出血、镜下血尿、消化道出血、肉眼血尿、颅内出血、月经量增加等。轻微出血时，一般无需额外医疗处理，部分可能增加患者医疗费用；严重出血时，则有可能输血及采取其他医疗措施，将增加医疗费用，最严重可导致患者死亡。出血风险目前可根据HAS—BLED评分评估（见背面）。 2、其他较少见不良反应有（不限于已列举出的）：恶心、呕吐、腹泻、瘙痒性皮疹、过敏反应、皮肤坏死、白细胞减少、身体疼痛、肾病、血管炎、局部血栓、肝功异常等。 3、华法林与多种药物及食物存在相互作用（不限于已列举出的），部分药物（例如：苯巴比妥、福利平、苯妥因钠、卡马西平、螺内酯、阿司匹林、氯贝丁酯、磺胺类、非甾体类抗炎药、糖尿病药、氯霉素、大环内酯类抗生素、喹诺酮类、别嘌醇、甲硝唑、西咪替丁、奥美拉唑、胺碘酮、链激酶、尿激酶、肾上腺素、阿米卡星、维生素B12、间羟胺、缩宫素、万古霉素、中药、中成药、感冒药、维生素B12等）及部分食物（酸奶酪、蛋黄、大豆油、黄豆、鱼肝油、海藻类、菠菜、白菜、菜花、豌豆、胡萝卜、番茄、土豆、猪肝、大蒜、生姜、芒果等）可能增强或减弱华法林作用，从而诱发出血或使华法林不起效，甚至危及生命。 4、食物种类及药物的变化也可增强或减弱华法林作用。 5、华法林治疗时个体差异大，须严格按医生要求规范服药，服用华法林时应当严格遵从医生要求定期监测INR，具体监测间期视服用华法林后INR水平等具体情况而调整（常规监测INR时间第0/4/7/14/21/28天，连续两次稳定达标后每月一次）。 6、目前医学水平尚未发现或明确的其他副作用。 7、如您不选择服用华法林口服抗凝治疗，您也可选择阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林+氯吡格雷等方案，但效果均不如服用华法林，甚至出血风险大于华法林，且部分方案费用较高。 8、目前亦有新型抗凝药物可以选择，出血风险相对较小，如利伐沙班、阿哌沙班、达比加群酯等，但此类药物费用高昂，且部分药物难以购买。 9、如果您不选择抗凝治疗，患者可能面临的风险是（不限于已列出）：严重血栓栓塞、肺栓塞、脑梗死、心肌梗死、肺梗死等，甚至因这些而导致患者死亡。 医师签字：时间：年月日以上情况已由医生详细告知本人，我完全理解上述内容，现在我做出以下选择，责任自负： 1、我选择华法林治疗。 2、若您选择不使用华法林，您是/否自行购买选择新型抗凝药：。 患者或（和）家属签字：时间：年月日

影响华法林药效的食物及药物

影响华法林药效的食物及药物 华法林是瓣膜置换术后患者的常用药物，其作用原理为华法林与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率高达98%-99%但只有游离华法林能发挥抗凝作用，因此，与血浆蛋白结合率高的药物和食物可竞争性抑制华法林与血浆蛋白结合，使游离华法林浓度增加，抗凝作用增强。中草药成分复杂，药物之间发生相互作用的概率更高，一旦发生不良相互作用将大大增加患者出血或血栓栓塞的危险。除药物的影响之外，许多食物和营养品也会影响华法林的抗凝作用，当患者口服华法林进行抗凝治疗时，应尽量保持饮食结构的平衡，不要盲目添加营养品，并定期监测凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR），得到化验结果请及时与您的医生取得联系，决定是否需要调整药物用量。华法林钠治疗期间进食含维生素K食物应尽量稳定，最多维生素K来源为绿色蔬菜及叶子。以下为常见食物药物对华法林药效的影响： 一、增强华法林抗凝作用 1.影响维生素K吸收：广谱抗生素（头孢哌酮、头孢噻吩等）、 液状石蜡、考来烯胺等。 2.与血浆蛋白结合率高：水合氯醛、氯贝丁酯、磺胺类药物等。 3.抑制CYP酶系活性：胺碘酮、别嘌醇、西咪替丁，大环内酯

类抗生素 单胺氧化酶抑制剂（如苯乙肼、苯丙胺等）、 三环类抗抑郁药（如丙咪嗪、氯丙咪嗪等）等。 4.增加华法林与受体亲和力：奎尼丁、同化激素、苯乙双胍等。 5.干扰血小板功能：大剂量的阿司匹林、氯丙嗪、苯海拉明 前列腺素合成酶抑制剂（如布洛芬、吲哚美辛）等。 6.其他药物：丙硫氧嘧啶、口服降糖药、5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）等可增强华法林抗凝作用，但作用机制不明。此外，华法林 与链激酶、尿激酶合用也易导致危重出血事件。 心血管药降脂药NSAIDs抗癌药激素 胺碘酮辛伐他汀阿司匹林氨甲喋吟维生素A 地高辛氟伐他汀吲哚美辛氟尿嘧啶维生素E 对乙酰氨基酚（>1-2 环磷酰胺甲状腺素奎尼丁洛伐他汀 周） 普萘洛尔吉非贝齐吡罗昔康异环磷酰胺他莫昔芬普罗帕酮非诺贝特保泰松替加氟氟他胺

患者服用华法林注意事项(终审稿)

患者服用华法林注意事 项 文稿归稿存档编号：[KKUY-KKIO69-OTM243-OLUI129-G00I-FDQS58-

沈阳军区总医院 服用华法林注意事项须知 一、国际标准化凝血酶原时间(INR)监测 1、请您严格按照医嘱服药。华法林以初始剂量连续服用3天后,第4天开始检测凝血四项中的INR指标。目标INR数值在2.0－3.0之间(我国参考标准为1.8-2.5)，但也会因个体情况不同而有差异。 2、达到目标剂量后需隔日检测一次，连续两次检测INR指标在2.0－3.0之间，华法林剂量可稳定下来，连续服用。遵医嘱调整，或每四周检测一次。 二、饮食注意事项 1、能降低药效的食品（可使INR值降低的）：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。按干燥食物折算每100g食物维生素k的含量(mg):香菜（5.28）、菠菜（4.40）、韭菜（4.36）、白菜（3.20）、菜花（3.00）、豌豆（2.80）、胡萝卜（0.80）、猪肝（0.80）、蛋（0.80）、蕃茄（0.40--0.80）、马铃薯（0.16）、牛乳（微量）。服用华法林期间，这些食物使用应尽量稳定。 2、能增强药效的食品（可使INR值升高的）:如鱼油、葡萄柚、芒果、木瓜。 3、但这并不意味着患者需刻意增加或避免食用这些食物。因此，为了维持华法林抗凝疗效的稳定，您有必要保持饮食结构的相对平衡，服药期间不要随意调换蔬菜的种类和数量。 三、合并用药注意事项 1、增强华法林药效（可使INR值升高的）：芬必得，去痛片等非甾体抗炎镇痛药，安妥明，甲硝唑、别嘌呤醇、红霉素、氯霉素、某些氨基糖苷类抗生素、头孢菌素类、维生素E、磺胺类、别嘌呤醇，可以起协同作用，增强华法林的药效，容易引起出血。

ERCP诊治指南

赣南医学院第一附属医院消化内科 ERCP诊治指南（2016版） 总论 一、疗效与风险 1.ERCP已成为较为成熟的微创介入手术，示临床处理但易疾病的重要手段。遂于有经验的操作者，经乳头胆管抽管的成功率在95%以上，清除胆总管结石的成功率在90%以上，缓解梗阻行黄疸的成功率可在85%以上。 2.ERCP是具有一定风险的侵入性操作，与操作有关的并发症并不罕见，常见的并发症有ERCP 术后胰腺炎、胆管炎、脓毒血症、消化道出血及穿孔等。 3.ERCP并发症的相关因素较多，一些于患者有关的因素将增加ERCP/EST的风险，如女性、年轻患者、胆红素正常、胆管部扩张、可疑Oddi括约肌功能障碍、有PEP史、消化道重建术后、乳头旁憩室、肝硬化、凝血功能异常、免疫抑制、晚期肿瘤、肝门部胆管恶性梗阻、重症胰腺炎、肝肾功能严重受损、其它心肺合并症等。与操作有关的危险因素包括反复胰腺插管/造影、乳头预切开、乳头气囊扩张、胰管括约肌切开、副乳头切开、括约肌测压等。 4.ERCP操作者应慎重权衡患者的利益与风险，严格掌握操作适应症，避免不必要的ERCP，采取必要的防范措施，最大限度地降低风险。 二、条件与准入 1.实施ERCP的操作室应设施完备，具备性能良好的X线机，并应具备合乎要求的放射防护措施，操作室内应配备心电、血压、脉搏、氧饱和度监护设备，有供氧和吸收装置，并备有规定的急救药品及器材。 2.ERCP使用的器械应该俱全，最基本的设备包括：十二指肠镜、导丝、造影导管、乳头切开刀、取石器、碎石器、气囊、扩张探条、扩张气囊、引流管、支架等；内镜专用的高频电发生器、注射针、止血夹等；所有器械应符合灭菌要求，一次性物品应按有关规定处理，常用易损的器械应有备用品。 三、术前准备 1.知情同意：实施ERCP前，操作医生或主要助手应香患者和家属详细讲解ERCP操作的必要性，可能的结果以及存在的风险，并由患者或患者指定的委托人签署书面知情同意书。 2.凝血功能检查：拟行EST的患者术前必须行血小板计数、凝血酶原时间或国际化比值（INR)检测，检查时间不宜超过ERCP前72h，指标异常可能增加EST后出血的风险，应予以纠正。长期抗凝治疗的患者，在行EST前应考虑调整有关药物，如服用阿司匹林、非甾体抗炎药者，应停药5-7d，服用其他华法林者，可改用低分子肝素或普通肝素，内镜治疗后在酌情恢复。 3.预防性抗生素的应用：没有必要对所有拟行ERCP患者常规术前应用抗生素，但有以下情况之一者，应考虑预防性应用抗生素（1）已发生胆道感染/脓毒血症，（2）肝门部肿瘤，（3）器官移植/免疫抑制者，（4）胰腺假性囊肿的介入治疗，（5）原发性硬化性胆管炎，（6）有中-高度风险的心脏疾病的患者。建议应用广谱抗生素，抗菌谱需涵盖革兰氏阴性菌、肠球菌及厌氧菌。 4.镇静与监护：术前应对患者的病情及全身状况做全面评估，结合单位的实际条件，决定采用的镇静的或麻醉方式。患者常规采用俯卧位或部分左倾卧位，特殊情况下可采用左侧卧位或仰卧位。建立较粗的静脉通路以利给药，给予比导管持续吸氧。麻醉药物的使用必须遵循相关规定，实施深度镇静或静脉麻醉时须有麻醉专业资质较深的医生在场，并负责操作过程中的麻醉管理与监护。操作过程中的麻醉管理与监护。操作过程中，患者应给予心电、血压。脉搏及氧饱和度等实时监测。

影响华法林抗凝血作用的有关因素1

影响华法林抗凝血作用的有关因素 华法林耐药：1）遗传性华法林耐药。 2）获得性华法林耐药：通过影响华法林的吸收(如饮食改变、肠外营养、饮食补充维生素K 增多、摄入脂肪和小肠表面积减少等原因)而造成。 影响华法林抗凝血作用的有关因素 一、遗传因素对华法林抗凝作用的影响 目前研究最多的影响华法林剂量的主要基因为CYP2C9、VKORC1、CYP4F2。

三、药物对华法林作用的影响 药效学相互作用是指其他药物与华法林合用后，不影响其血浆药物浓度，但华法林的抗凝作用(INR 值)发生改变。其机制有：①改变维生素 K的吸收利用，②影响与维生素 K 相关的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成与水平，③对止血过程的影响，④改变华法林对受体的亲和力和干扰血小板功能等。 药动学的相互作用是指合用其他药物(如肝微粒体酶诱导或抑制剂)而降低华法林的吸收，改变华法林的生物利用度、与血浆蛋白的结合率，减弱华法林的代谢等，进而影响其抗凝作用。 2、增强华法林抗凝作用的药物 主要机制： 1) 药动学：①抑制血小板功能，减少凝血因子合成；②与华法林竞争血浆蛋白结合部位；③肝药酶抑制剂； 2）药效学：④与维生素K产生竞争性拮抗作用（对乙酰氨基酚）；⑤抑制肠道产生维生素K细菌的生长，使肠道维生素K的吸收减少，影响了凝血因子的合成（广谱抗生素，如克拉霉素、红霉素等）。

3、华法林与咪康唑合用，可因降低华法林在体内的清除，升高游离华法林的血浆浓度，合并用药后出现瘀斑、牙龈出血和鼻出血 4、有些药物与华法林的相互作用具有可变性： （1）苯妥英钠与华法林合用，初期可因前者竞争性与血浆蛋白结合，使游离型华法林增多、作用增强，有一过性出血危险；但长期合用后，又促进华法林代谢，降低其抗凝作用，故长期治疗需严密监测 INR 值，调整华法林剂量。 （2）甲泼尼龙对华法林抗凝作用的影响也是可变的，大剂量甲泼尼龙可增强华法林抗凝效果，增加出血。 四、天然药物与食物对华法林抗凝作用的影响 1、增强华法林抗凝作用：当归根、黄连、丹参、红花、黄柏、鹿衔草、茴香、阿魏、芹菜、洋甘菊、甘草芸香、菠萝、丁香、洋葱、郁金香、鱼油（Ω-3不饱和脂肪酸）、大蒜、姜、银杏、芒果汁、葡萄柚 2、降低华法林抗凝作用：动物肝脏、人参、西洋参、圣约翰草、贯叶连翘、枸杞、绿茶、低糖类食物、高蛋白食物、绿叶蔬菜（菠菜、甘蓝、大白菜等）、大豆、酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、豆奶、胡萝卜 3、香烟含有多种组分，有的可抑制华法林代谢，另一些则可诱导华法林代谢，

服用华法林期间的饮食注意事项

服用华法林期间的饮食注意事项 华法林就是一种维生素K拮抗剂。适用于深静脉血栓以及心脏机械瓣膜置换术后与具有脑卒中高危因素的房颤患者,它就是一个既便宜又有效的抗凝药,但华法林的饮食配伍很有讲究,值得广大患者关注。 富含维生素K的食物有酸奶酪、猪肝、蛋黄、稞麦、豆类、胡萝卜、西红柿、红花油、大豆油、鱼肝油、海藻类、西兰花、青椒、大蒜、生姜、花菜、绿叶蔬菜(菠菜、油菜、紫花苜蓿、生菜、包心菜)及梨、苹果、桃、桔子等。绿叶蔬菜富含维生素K,每100克蔬菜中维生素K含量为:菠菜380毫克,深绿叶生菜315毫克,包心菜145毫克。 虽然富含维生素K或能干扰维生素K合成的食物,均可影响华法林的疗效,但这并不意味着患者需彻底避免食用这些食物,而就是需要在维持饮食相对平衡的前提下,注意适当减少摄入富含维生素K的食物(成人的维生素K 每日摄取量为65～80微克),更不必过于限制维生素K含量低的蔬菜的摄入(例如洋葱具纤溶活性,1天不应超过60克)。毕竟蔬菜、水果可以提供其她营养成分,对整个机体的健康就是必要的。因此,为了维持华法林抗凝疗效的稳定,患者有必要保持饮食结构的相对平衡,服药期间不要随意调换蔬菜的种类与数量。 其实,除了注意避免过多摄取富含维生素K的食物外,也要在生活保健中注意方法。一些人滥用抗菌素与腹泻时,破坏肠道菌群平衡也使产生维生素K及凝血因子的肠道有益菌群减少,造成凝血时间延长,容易造成维生素K的缺乏,这时如果使用华法林,也容易导致出血。 服用华法林禁忌哪些食物 建议:大蒜、木瓜可增加华法林钠效果,应引起注意。 华法林钠治疗期间进食含维生素K食物应尽量稳定,最多维生素K来源为绿色蔬菜及叶子,例如:凡菜红叶,鳄梨,椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、合掌瓜、叶虾夷葱、芫荽籽、黄瓜皮(脱皮黄瓜不就是)、苣荬菜、芥兰叶、奇异果、莴苣叶、薄荷叶、绿芥菜、柑榄油、荷兰芹、豆、开心果、紫熏衣水草、菠菜叶、发条洋葱、黄豆、黄豆油、茶叶(茶不就是)、绿芜菁或水芹。

肠镜检查告知书精编版

肠镜检查告知书 集团企业公司编码：（LL3698-KKI1269-TM2483-LUI12689-ITT289-

鼓楼医院集团安庆石化医院 肠镜检查告知书 患者姓名：性别：年龄：病区：床号：住院号： 根据病情，由您的经治医师申请，需行肠镜检查。医护人员将严格按照医护常规进行操作。所用器械均按照卫生部门的规定进行严格消毒。 在检查过程中视检查情况，医师可能取组织送病理学检查或止血等相应 的治疗，将不再另行告知。 结肠镜检查肠道准备：结肠镜诊断准确性和治疗安全性很大程度上取决 于肠道清洁质量。由于肠道准备过程较为复杂,请认真阅读，并遵嘱执 行。 1、检查前三天少渣半流质饮食。 2、检查前一天，进食流质（淡豆浆、米汤等）；晚餐后3-4小时番 泻叶10-15克泡水约400毫升饮。 3、检查前6小时采用以下两种方法中的一种清洁肠道并完成口服： 方法一：和爽2包（复方聚乙醇电解质散68.56g/包）全部溶解于 2000-3000ml温开水中，2小时内服完，排便基本呈清水即 可。 方法二：20%甘露醇250ml（1瓶），接着服温开水500ml以上。排便 基本呈清水即可。 方法三：硫酸镁30-50ｇ稀释后一次性服用，同时饮水约1000-1500ml， 由于镁盐有引起肠黏膜炎症反应和溃疡的风险，有造成黏膜形态改变的 可能性，故不推荐确诊以及可疑的炎症性肠病患者服用，慢性患者亦不 宜使用。 4、一般服清肠液后1小时左右大便呈清水样，即达到肠镜要求，如 未达标准，为肠道清洁不符合要求，请及时通知检查人员，进行 补救措施或改期。 相关注意事项： 1、前来检查时，请携带本单、以往病历、肠镜报告等有关资料。 2、请携带糖果、巧克力备用，以防低血糖发生。

服用华法林期间的饮食注意事项(终审稿)

服用华法林期间的饮食 注意事项 文稿归稿存档编号：[KKUY-KKIO69-OTM243-OLUI129-G00I-FDQS58-

服用华法林期间的饮食注意事项 华法林是一种维生素K拮抗剂。适用于深静脉血栓以及心脏机械瓣膜置换术后和具有脑卒中高危因素的患者，它是一个既便宜又有效的抗凝药，但华法林的饮食配伍很有讲究，值得广大患者关注。 富含维生素K的食物有酸奶酪、猪肝、蛋黄、稞麦、豆类、胡萝卜、西红柿、红花油、大豆油、鱼肝油、海藻类、西兰花、青椒、大蒜、生姜、花菜、绿叶蔬菜（菠菜、油菜、紫花苜蓿、生菜、包心菜）及梨、苹果、桃、桔子等。绿叶蔬菜富含维生素K，每100克蔬菜中维生素K含量为：菠菜380毫克，深绿叶生菜315毫克，包心菜145毫克。 虽然富含维生素K或能干扰维生素K合成的食物，均可影响华法林的疗效，但这并不意味着患者需彻底避免食用这些食物，而是需要在维持饮食相对平衡的前提下，注意适当减少摄入富含维生素K的食物（成人的维生素K每日摄取量为65～80微克），更不必过于限制维生素K含量低的蔬菜的摄入（例如洋葱具纤溶活性，1天不应超过60克）。毕竟蔬菜、水果可以提供其他营养成分，对整个机体的健康是必要的。因此，为了维持华法林抗凝疗效的稳定，患者有必要保持饮食结构的相对平衡，服药期间不要随意调换蔬菜的种类和数量。 其实，除了注意避免过多摄取富含维生素K的食物外，也要在生活保健中注意方法。一些人滥用抗菌素和时，破坏肠道菌群平衡也使产生维生素K及凝血因子的肠道有益菌群减少，造成，容易造成维生素K的缺乏，这时如果使用华法林，也容易导致出血。 服用华法林禁忌哪些食物 建议：大蒜、木瓜可增加华法林钠效果，应引起注意。 华法林钠治疗期间进食含维生素K食物应尽量稳定，最多维生素K来源为绿色蔬菜及叶子，例如：凡菜红叶，鳄梨，椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、合掌瓜、叶虾夷葱、芫荽籽、黄瓜皮（脱皮黄瓜不是）、苣荬菜、芥兰叶、奇异果、莴苣叶、薄荷叶、绿芥菜、柑榄油、荷兰芹、豆、开心果、紫熏衣水草、菠菜叶、发条洋葱、黄豆、黄豆油、茶叶（茶不是）、绿芜菁或水芹。 服用华法林注意事项 华法林为瓣膜置换术后必须服用的抗凝药，使用时应严格按照医师的要求服用，在没有弄清之前，应经常咨询医师。 1.当发生血栓、呕血、鲜血或柏油样大便、、痰中带血、紫癜、胸痛、骨盆痛、头痛、眩晕、轻微创伤后长时间出血或的任何症状（尿色变深,皮肤瘙痒,黄疸,大便颜色变浅，陶土色）应立即停药与医生联系。 2.每天同一时间服药，没有医生的许可不应改变药物的剂量和品牌，如漏服了一次药需尽快补上，但不应为了弥补而加大剂量。 3.服药期间没有医生的许可不要擅自服用其他药物，包括阿司匹林和感冒药。这些药物会干扰华法令的作用，对健康造成危害。 ４.疫苗使抗凝的效果增加,在接种疫苗一个月内要检查是否有出血现象。 5.发热、气候热、营养不良、腹泻可以使凝血时间延长引起出血。

肠镜检查告知书

鼓楼医院集团安庆石化医院 肠镜检查告知书 患者姓名：性别：年龄：病区：床号：住院号： 根据病情，由您的经治医师申请，需行肠镜检查。医护人员将严格按照医护常规进行操作。所用器械均按照卫生部门的规定进行严格消毒。在检查过程中视 检查情况，医师可能取组织送病理学检查或止血等相应的治疗，将不再另行告知。 结肠镜检查肠道准备：结肠镜诊断准确性和治疗安全性很大程度上取决于肠道清洁质量。由于肠道准备过程较为复杂,请认真阅读，并遵嘱执行。 1、检查前三天少渣半流质饮食。 2、检查前一天，进食流质（淡豆浆、米汤等）；晚餐后3-4小时番泻叶10-15 克泡水约400毫升饮。 3、检查前6小时采用以下两种方法中的一种清洁肠道并完成口服： 方法一：和爽2包（复方聚乙醇电解质散68.56g/包）全部溶解于2000-3000ml 温开水中，2小时内服完，排便基本呈清水即可。 方法二：20%甘露醇250ml（1瓶），接着服温开水500ml以上。排便基本呈 清水即可。 方法三：硫酸镁30-50ｇ稀释后一次性服用，同时饮水约1000-1500ml，由于镁盐有引起肠黏膜炎症反应和溃疡的风险，有造成黏膜形态改变的可能性，故 不推荐确诊以及可疑的炎症性肠病患者服用，慢性肾脏疾病患者亦不宜使用。 4、一般服清肠液后1小时左右大便呈清水样，即达到肠镜要求，如未达标准， 为肠道清洁不符合要求，请及时通知检查人员，进行补救措施或改期。 相关注意事项： 1、前来检查时，请携带本单、以往病历、肠镜报告等有关资料。 2、请携带糖果、巧克力备用，以防低血糖发生。 3、有血液系统疾病、服用抗血小板或抗凝药物如阿司匹林、华法林、氯吡格 雷者请在检查前告知检查医生。 4、要求无痛肠镜者，必须要有家属陪同，检查当日与麻醉医师见面，签署麻 醉知情同意书。 一般情况下肠镜检查是安全的，但仍有极少数患者有发生以下并发症的可能： 1、结肠穿孔、出血、感染或黏膜撕裂； 2、腹胀和腹痛； 3、各种感染； 4、心脑血管意外； 5、呕吐引起吸入性肺炎、呼吸功能障碍； 6、麻醉药物过敏； 7、不能完成结肠镜检查；8、其他难以预料的意外情况。 患方选择意见：□同意 / □不同意（请选择一项），并签字为证。

影响华法林药效的食物及药物

影响华法林药效的食物 及药物 LG GROUP system office room 【LGA16H-LGYY-LGUA8Q8-LGA162】

影响华法林药效的食物及药物 华法林是瓣膜置换术后患者的常用药物，其作用原理为华法林与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率高达98%～99%，但只有游离华法林能发挥抗凝作用，因此，与血浆蛋白结合率高的药物和食物可竞争性抑制华法林与血浆蛋白结合，使游离华法林浓度增加，抗凝作用增强。中草药成分复杂，药物之间发生相互作用的概率更高，一旦发生不良相互作用将大大增加患者出血或血栓栓塞的危险。除药物的影响之外，许多食物和营养品也会影响华法林的抗凝作用，当患者口服华法林进行抗凝治疗时，应尽量保持饮食结构的平衡，不要盲目添加营养品，并定期监测凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR），得到化验结果请及时与您的医生取得联系，决定是否需要调整药物用量。华法林钠治疗期间进食含维生素K食物应尽量稳定，最多维生素K来源为绿色蔬菜及叶子。以下为常见食物药物对华法林药效的影响： 一、增强华法林抗凝作用 西药 1.影响维生素K吸收：广谱抗生素（头孢哌酮、头孢噻吩等）、液状石蜡、考来烯胺等。 2.与血浆蛋白结合率高：水合氯醛、氯贝丁酯、磺胺类药物等。 3.抑制CYP酶系活性：胺碘酮、别嘌醇、西咪替丁，大环内酯类抗生素 单胺氧化酶抑制剂（如苯乙肼、苯丙胺等）、

三环类抗抑郁药（如丙咪嗪、氯丙咪嗪等）等。 4.增加华法林与受体亲和力：奎尼丁、同化激素、苯乙双胍等。 5.干扰血小板功能：大剂量的阿司匹林、氯丙嗪、苯海拉明 前列腺素合成酶抑制剂（如布洛芬、吲哚美辛）等。 6.其他药物：丙硫氧嘧啶、口服降糖药、5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）等可增强华法林抗凝作用，但作用机制不明。此外，华法林与链激酶、尿激酶合用也易导致危重出血事件。 心血管药降脂药NSAIDs抗癌药激素 胺碘酮辛伐他汀阿司匹林氨甲喋呤维生素A 地高辛氟伐他汀吲哚美辛氟尿嘧啶维生素E 奎尼丁洛伐他汀对乙酰氨基酚（>1-2 周） 环磷酰胺甲状腺素 普萘洛尔吉非贝齐吡罗昔康异环磷酰胺他莫昔芬普罗帕酮非诺贝特保泰松替加氟氟他胺苯扎贝特羟基保养松鬼白乙叉甙同化激素 氯苯丁酯托美丁钠 考来烯胺舒林酸 抗菌药物其它 阿奇霉素头孢哌酮磺胺甲噻二唑奥美拉唑奎宁 红霉素拉氧头孢磺胺苯吡嗪西咪替丁流感疫苗罗红霉素头孢呋辛酯磺胺异哑唑扎鲁司特水合氯醛克拉霉素头孢氨苄伊曲康唑可待因右旋丙氧芬

服用华法林注意事项

服用华法林注意事项 国际标准化凝血酶原时间(INR)监测 1、华法林的初始服用剂量为2.5mg(1片),连续服用3天后,第4天开始检测凝血四项中的INR指标。 2、通过调整华法林的剂量将INR数值调整在2.0－3.0之间。低于2.0需增加药量，高于3.0需减少药量。每日加减药量不能超过1/4片。若INR>5.0,停用华法林一天,再减少1/4片继续口服。 3达到目标剂量后需隔日检测一次，连续两次检测INR指标在2.0－3.0之间，华法林剂量可稳定下来，连续服用。遵医嘱调整至一周或1月检测一次。 饮食注意事项 1、能降低药效的食品：富含维生素K的食物，如酸奶酪、猪肝、蛋黄、稞麦、豆类、胡萝卜、西红柿、红花油、大豆油、鱼肝油、海藻类、西兰花、青椒、大蒜、生姜、花菜、绿叶蔬菜（菠菜、油菜、紫花苜蓿、生菜、包心菜）及梨、苹果、桃、桔子、猕猴桃等。 2、能增强药效的食品:如大蒜、鱼油、葡萄柚、芒果、木瓜。 3、但这并不意味着患者需刻意增加或避免食用这些食物，毕竟蔬菜、水果可以提供其他营养成分，对整个机体的健康是必要的。因此，为了维持华法林抗凝疗效的稳定，患者有必要保持饮食结构的相对平衡，服药期间不要随意调换蔬菜的种类和数量。 合并用药注意事项 1、增强华法林药效：芬必得，去痛片等非甾体抗炎镇痛药，安妥明，广谱抗生素，磺胺类，别嘌呤醇，奎尼丁，可以起协同作用，增强华法林的药效，容易引起出血。 2、减弱华法林药效：西洋参，维生素C，皮质激素类药物，苯妥英钠，安体舒通，催眠剂，洋地黄，肾上腺素，阿托品，乙酰胆碱，灰黄霉素，利福平，雌激素可以降低华法林的药效，造成血栓形成。

3、以上药物与华法林合用时要加强监测INR并及时调整华法林用量。 其他注意事项 1、若患者出现齿龈不明原因大量出血、无诱因鼻出血不止、无外伤情况下皮下淤血、淤斑，黑便，呕血（或呕咖啡色液体），尿血等情况时，请立即就诊。由医生决定华法林是否需减量或停药。 2、请注意避免剧烈运动及情绪波动，老年患者注意控制血压，避免外伤磕碰。 3、因为其他疾病需要进行血管造影、深静脉穿刺等有创检查或治疗甚至手术时，患者及家属请提前告诉经治医师服用华法林药物情况，必要时须停药至复查PT 正常或使用维生素K拮抗。 ******************************医院 告知医生: 联系电话： 患者/患者家属: 时间:

心梗溶栓知情同意书

南郑区人民医院急性心肌梗死静脉溶栓知情同意书 姓名性别年龄住院号 临床诊断：急性ST段抬高型心肌梗死（） 治疗项目：溶栓治疗 患者知情要知：患者急性心肌梗死诊断明确，病情危重，随时有生命危险，目 前无明显溶栓禁忌证，溶栓是抢救生命的治疗，溶栓越早效果越好，需尽快溶 栓，开通梗死相关血管，挽救心肌和生命。 在溶栓过程中及溶栓后，可能会发生下列并发症： 1.引起出血并发症，严重可引起死亡，包括以下几种情况：①皮肤黏膜出血，牙龈出血，肉眼或镜下血尿或少量咳血、呕血；②消化道出血，大咯血，腹膜后出血；③出血引起的低血压状态或休克；④脑出血及相关并发症导致死亡。 2.过敏反应。 3.溶栓失败。 4.出现再灌注心率失常。 5.其他不可预知情况。 建议选择高再通率、低出血风险的溶栓药物（首选）：□瑞替普酶 若无上述药物，可选择（次选）：□尿激酶

患者、家属意见： 现已全面了解溶栓治疗知情同意书中内容，同意由贵院实施该项治疗，若 在执行治疗期间发生意外紧急情况，同意接受贵科的必要处理。 患者（或委托人）签字：；电话：；家属签字：；与患者关系：；电话：； 签字日期：年月日时 分 医师签字： 签字日期：年月日时 分 姓名性别年龄住院号 STEMI 溶栓适应症筛查结果 1.）严重的持续性胸痛/胸闷发作≥30分钟；是□否□ 是□否□2.）相邻2个或更多导联ST段太高在肢体导联≥，胸导联≥，或 新出现的完全性左（或右）束支传导阻滞； 3.）发病时间≤12小时；是□否□ 4.）年龄≤75岁；。是□否□ 5.）不能在120分钟内完成PCI。是□否□以上任何一项若为“否”，则终止筛查，不能选择溶栓治疗；若全部为“是”，请继续下列筛查； STEMI 溶栓禁忌症筛查结果01.）既往颅内出血史或未知部位的脑卒中史；是□否□ 是□否□02.）进6个月内有缺血性脑卒中发作（不包括小时内急性缺血性 卒中）； 03.）中枢神经系统损伤、神经系统肿瘤或脑血管结构异常（如：是□否□

华法林药效的影响因素

华法林药效的影响因素 作者:韩凌荣来源:维普更新时间:2009年08月24日 华法林(warfarin)是20世纪40年代美国Wisconsin大学合成的香豆素类口服抗凝血药，因其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受，目前被广泛应用于多种疾病的抗凝治疗，如瓣膜置换、非瓣膜病性房颤、电复律、冠心病、肺栓塞和深静脉血栓形成等。 维生素K的还原形式KH：通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X氨基末端谷氨酸残基的1．羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。而华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH：的形成，从而抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，预防血栓脱落和栓塞的发生，最终有利于血栓的清除。除此之外尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用。它的抗凝作用能被低剂量的维生素K。拮抗。维生素K，在肝脏中的蓄积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K，治疗(通常>5mg)，通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能在1周内引起华法林抵抗。 华法林作为临床上常用的抗凝药物，临床常以凝血酶原时间(PT)及国际标准化比率(INR)作为其抗凝监测指标。患者使用华法林疗效个体差异大，临床用药剂量可以相差20倍左右，又易受其他因素影响血药浓度，治疗窗很窄，即使很小的剂量一反应变化也可能导致血栓或出血。因此如何正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为困扰临床医生的难题。 影璃药效的因素-遗传因素 华法林为消旋体化合物，S-华法林的活性是R-华法林的5～8倍，因此研究S．华法林的代谢更有临床意义。S-华法林主要由CYP2C9代谢。肝脏酶遗传多态性与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。细胞色素P4502C(CYP2C)不但主导维生素K依赖性凝血因子的生成，而且是香豆素类抗凝药物(华法林)的作用靶点。CYP2C9等位基因(CYP2C9幸1，CYP2C9辜2，CYP2C9木3和cYP2C9幸4)的多态性可以影响个体对华法林的敏感性，以及在抗凝治疗的过程中出血的危险性¨。31。此外，与华法林的用药剂量密切相关的两个等位基因分别为CYP2C9木2，CYP2C枣3。致使s-华法林代谢速度存在显著差异。给药量应因人而异。有研究发现维生素K环氧化物还原酶复合物1基因(VKORCl)启动子区．1639G>A的多态性与华法林临床用药剂量有关。载脂蛋白E(ApoE)多态性与华法林剂量之间有着密切关系。维生素K是从小肠中吸收，然后通过ApoE转运至肝脏中清除，ApoE在吸收脂溶性维生素K中起了重要的作用。另一份研究也说明了ApoE基因多态性与华法林的疗效关系，多元线性回归分析提示ApoE基因多态性与华法林的剂量差异有关。大量的研究证实ApoE基因多态性对华法林疗效有一定的影响，但同时这些研究之间也存在相互矛盾的结论，其结果有待于进一步的大样本、多种族间的比较研究。此外还发现多药耐药基因(MDRI)、1一谷氨酰羧化酶(GGCX)、内质网伴侣蛋白(CALU)、蛋白C基因多态性与华法林的临床剂量有关。 华法林临床疗效和不良反应的个体差异涉及药代动力学和药效动力学相关基因，如CYP2C9、CYP2A6、MDRl、VKORCl、血浆蛋白等。而此相关性在临床治疗及不同人种中的意义有待于进一步深入阐明。 因此华法林的剂量应因人而异，最低剂量和最佳剂量需要根据基因类型进行调整。随着新技术的不断完善，以及目前个体化用药基因芯片的研发，相信不久华法林可以实现治疗学上量体裁衣式的个体化用药的飞跃。 影响药效的因零——药物的相互影响

三甲医院科室培训电子版(可编辑)

2018年三甲医院科室培训 医疗质量安全管理与持续改进 培训主题:医疗不良事件 培训内容: 1.医疗不良事件是指患名因医疗活动过程中导致的而非疾病本身造成的损 害。 2.建立医疗不良事件报告制度坚持行业性、自愿性、保密性、非处罚性利公 开性的原则。 3.发生不良事件后，当时人书写《医疗不良事件报告表》，记录清楚事件发 生的具体时间、地点，过程、采取的措施等内容。般不良事件要求在 24-48小时内报告，事件重大、情祝紧急的应在处理的同时口头上报相关 部门(厌务科和安全办)，接到报告后立即调查分析事件发生的原因、影 响因素及处理意见，并制定改进措施。 4.针对科空或个人报告的不良事件，科室应做好登记、保存医疗不良事件上 报表、并于病程记录或其他记录中做好分析处理。 医疗质量管理与持续改进 培训主题:医疗安全培训内容: 1.发生“医疗事故”的主体是医疗机构及其医务人员。 2.“医疗事故”是医疗机构及其医务人员因违反医疗卫生管理法律、行政法规、部门规章和诊疗护理规范、常规而发生的事件。 3“过失”造成的，即，是医务人员的过失行为，而不是有伤害患者的主观故意;对患者要有“人身损害”后果。 4.怎样妥善处理医疗纠纷; 1.保全原始证据，消除当事人怀疑。2.耐心听 取忠方倾诉，运用医学理论做好解释工作。3.确定医疗事件性质，做出妥 善处理。4. 允许患者市查病例，接受患方监督。 5.医疗纠纷发生的防范: 1.转变服务观念。2.增强法律观念。3.严格管理，堵塞漏洞。 6.医患纠纷可以通过三种途径解决:自行协商、行政解决、司法裁决。 7.司法机关处理案件的态度将会自接影响到医疗纠纷诉讼的胜负。 合理用血 培训主题:科学合理用血培训内容: 一、输血指征;红细胞:Hb<6Og/L或Hct<0.20，慢性贫血患者者:Hb<70g/L或Het<0.22,急性贫血患者Hb70~100g/，伴有:心肺代偿功能不良(冠心病、呼吸机、>70岁高龄)、代谢率增高(高热、严重感染)、严重缺氧(晕迷、各种休克)消化道活动性出血。 二、冰冻血浆(1)先天性或获得性凝山功能障碍性出血(无生物制品时); (2)DIC 急性期;(3)紧急对抗华法林抗凝血作用; (4)急性大出血后的大量输血(≥自身血容量)，PT或APTT延长>1.5倍，创面弥漫性渗血; (5)严重肝病患者手术(INR>2或获得性凝血功能陪碍)、血浆置换或人工肝; (6)肝素抗凝时补充抗凝

静脉溶栓路径和知情同意书

急性脑梗死静脉溶栓路径 （Checklist） 姓名性别_________ 年龄___ 床号_________ 门诊号_______________住院号联系电话 ●是否属于适应症? 1. 年龄18～80岁 2. 发病4.5小时以内 3. 神经功能损害的体征持续存在超过1h，且比较严重（NIHSS 5～25分） 4. 溶栓前脑CT检查已排除颅内出血且无早期大面积脑梗死影像学改变 5. 患者或家属签署知情同意书 ●是否存在禁忌症? 禁忌症（3小时内） 1.病史、体检提示或CT证实蛛网膜下腔出血 2.既往有脑出血史 3.近3个月内有头颅外伤史或脑梗死史（无明显后遗症的腔梗除外）或心肌梗死 史 4.近3周内有胃肠或泌尿系统出血 5.近2周内进行过大的外科手术 6.近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺史 7.严重内科疾病，包括呼吸、心脏、肝脏或肾脏功能衰竭 8.体检发现有活动性出血或外伤（如骨折）的证据 9.正在应用抗凝药（INR>1.5) 或卒中发作前48h内应用肝素且APTT延长者 10.血小板计数<100×109/L 11.溶栓前随机血糖<2.2mmol/L或>22.2mmol/L 12.降压治疗后血压仍高于180/110mmHg 13.脑CT显示早期大面积病灶（超过MCA分布区的1/3） 14.卒中发作时有癫痫 15.妊娠，月经期 ●额外的禁忌症（3-4.5小时内） 1.年龄>80岁 2.严重的卒中（NIHSS>20分） 3.既往卒中史合并糖尿病史 4.口服抗凝药物，不论INR

●是否在3或4.5小时内? 发病时间（以最后看起来正常的时间为准，卒中前有频繁TIA者以最后一次神经功能缺损症状起始点为准）: 日时分 患者到达医院时间: 日时分 头颅CT时间：日时分 知情同意书签署时间：日时分 rtPA开始时间：日时分 患者体重：Kg，拟用rtPA治疗剂量：__________mg，协议使用剂量：_____mg （如果考虑出血风险过高患者和家属又强烈要求溶栓，则剂量在0.6~0.9mg/Kg体重，就低不就高） ●如果病人有溶栓意向 请急诊科通知神经内科医师急会诊，神经内科医师执行如下医嘱 1．建立静脉通道，使用0.9%氯化钠生理盐水持续ivdrip 2．测指尖血糖（）mmol/l 3．血细胞计数□ 正常□不正常 4．凝血机制+D- Dimer □ 正常□不正常 5．肝功□ 正常□不正常 6．肾功□ 正常□不正常 7．心肌酶□ 正常□不正常 8．氧饱和度□ 正常□不正常 9．心梗三项□ 正常□不正常 10．乳酸脱氢酶□ 正常□不正常 11．电解质□ 正常□不正常 12．急查颅脑CT，开立申请单。□ 已执行□未执行 13．急查心电图□ 已执行□未执行 14．评估或测体重（) K g □ 已执行□未执行 15．签署知情同意书□ 已执行□未执行 16．开立rt-PA医嘱:爱通立50mg+生理盐水100ml □ 已执行□未执行 17．领药□ 已执行□未执行急诊病人转入急诊抢救室，团注首剂后即转至神经内科16楼病房抢救室 □ 已执行□未执行住院病人转病房抢救室□ 已执行□未执行

华法林使用注意事项教学文案

华法林使用注意事项

精品文档 华法林使用注意事项 华法林是目前临床常用的一种抗凝药物，多用于治疗房颤和下肢静脉血栓形成，能显著降低房颤病人发生脑中风的风险，治疗效果确切，但华法林应用时不同的人对其敏感性差异较大，且其与多种药物和食物有相互影响，用量不足时达不到治疗作用，过量又容易导致出血，故华法林应用过程中应当严密监测，以发挥最大的治疗作用并减少不良反应的发生。应用华法林应注意以下事项：? 1.注意剂量的调整及复查：一般来说，华法林的剂量主要根据国际 标准化比值偏离目标和患者以前对华法林剂量调整的反应来调整，大多数情况下，查血凝血酶原时间，使国际标准化比值维持在2.0上下。应根据医生要求的时间复查凝血酶原时间，并严格遵医嘱服药。每天同一时间服药，没有医生的许可不应改变药物的剂量和品牌，如漏服了一次药需尽快补上，但不应为了弥补而加大剂量。 ?2．观察有无出血情况：主要不良反应是易导致出血，甚至可能脑出血，其严重出血发生率为1.3%，注意平时有无鼻出血、刷牙出血、皮肤出血点、眼睛球结膜出血、血尿、阴道出血、便血、黑便、伤口及溃疡处出血等。如果有出血现象，应立即停用华法林，并马上心内科就诊，用药期间尽量避免损伤皮肤，不饮酒，不可乱用药，就医时告诉医生在接受抗凝治疗。 ?3.近期内需行手术者注意：应告知主刀医师，由主刀医师与心内科医师以及患者或其家属共同商议围手术期过渡方案。? 4. 华法林与多种药物及食物存在相互作用，可增强或减弱华法林作用，华法林治疗期间如确需服用某种药物，应与心内科医生联系或适当增加验血次数。许多绿色蔬菜包括菠菜、卷心菜、芦笋、西芹、芥蓝、豌豆等富含维生素K，会减弱华法林的抗凝效果。有些食物可增强华法林的抗凝效果，如大蒜与华法林合用可使华法林抗凝作用增强；鱼油通过抑制血小板聚集，降低凝血相关血栓素和维生素K依赖性凝血因子的水平，增强华法林的抗凝作用；葡萄柚含有香豆素类化合物，同时可抑制肝脏有关药物代谢酶的活性，减少华法林的代谢，使抗凝作用增强；芒果与华法林合用也可以增强其抗凝作用。因此，建议患者保持饮食结构的相对平衡，适当减少摄入富含维生素K的食物，不可盲目添加营养品和保健品。只要平衡饮食,定期有规律地测定凝血酶原时间及活动度,是可以调整好抗凝药剂量的,不必特意地偏食或禁食某种食物。 ?5．药物对华法林的影响：一类是可以增强华法林抗凝作用的药物，其中最常见的是对乙酰氨基酚，包括新康泰克、泰诺林等，是常用的减轻感冒症状的药物，很多感冒药中都含有此类成分。所以，服用华法林的病人，在感冒应时慎用这些药物或含有此类成分的复方制剂。阿司匹林是心脏病人常用的药物，它可以增强华法林的抗凝作用。广谱抗生素可以增强华法林的抗凝作用。常用的心血管药物中，地尔硫卓（合心爽）、乙胺碘呋酮（可达龙）和他汀类降脂药会增加华法林的抗凝效果。抗真菌药物氟康唑也可以增强华法林的抗凝作用。第二类可以减弱华法林抗凝作用的药物比较少，除了含有维生素K的制 收集于网络，如有侵权请联系管理员删除

国外医学中案例研究运用的分析

国外医学中案例研究运用的分析作者：王利芬刘保延何丽云彭锦单位：中国中医科学院中医临床基础医学研究所 案例研究法又叫个案法，个案研究法是对现实中某一复杂的和具体的现象进行深入和全面的实地考察，是一种经验性的研究方法［1］。案例研究法是社会科学研究的多种方法之一，广泛用于社会科学领域。医学研究中也常用到案例研究方法，为了了解医学案例研究应用中存在的问题，提高医学案例研究质量，我们对近5年来国外发表的相关文献进行了综述。 1国外医学中案例研究应用文献分析 国外案例研究主要用在各种疾病的治疗、病例观察、医疗器械临床应用、罕见病例报告和诊断研究中。 1.1治疗性案例研究 为确定经皮注入膝盖自体骨髓基质干细胞是否能再生软骨和半月板组织，ChristopherJ.Centeno等进行了经皮注入膝盖自体骨髓基质干细胞治疗退行性骨关节病的前瞻性单案例研究。研究通过了机构审查委员会批准。研究方案中给出了纳入和排除标准，纳入标准其中之一要求患者经整形外科医生评价，并认为他们需要进行关节成形术。根据这些标准招募到一个46岁的退行性骨关节病患者，并签署了知情同意书，MRI显示，退行性骨关节病。研究详细记录病史及治疗过程。患者在治疗前、治疗后1个月和3个月填写视觉模拟疼痛评分问卷调查表和功能评定指数问卷调查表。经皮注入自体骨髓基质干细胞治疗

后，MRI结果显示病人软骨和半月板增加，疼痛减轻、活动增加。通过治疗前后主观视觉模拟疼痛评分、物理治疗评估以及核磁共振检测的临床和影像学变化进行疗效评价［2］。 A.Glasmacher等进行了前瞻性多案例研究，目的是收集更多卡泊芬净治疗重症免疫力低下真菌感染的有效性、持久性以及安全性数据。德国治疗中心从2001年7月到2003年2月连续纳入用卡泊芬净治疗的患者，研究不设纳入和排除标准，诊断标准使用ORTC/MSG标准(1999版)。使用结构化调查问卷采集数据，调查问卷中给出疗效标准。研究记录了患者用卡泊芬净前的用药情况、卡泊芬净的用法及使用情况，以及是否联合用药及联合用药情况，并详细记录不良事件。通过检查丢失或矛盾数据的所有文件和访问调查医师来确保数据质量。治疗医师和协助者先后进行2次疗效评价。通过调查治疗医师和生化指标2个方面进行不良反应评价。数据处理采用统计分析，计算连续变量的中位数和四分位数等。研究共采集到118个数据完整的病例，来自德国9个保健中心。排除12个病例后，共有106个病例进行了疗效分析，其中68个表现为全部或部分消退。研究还进行了灵敏度分析，结果显示卡泊芬净有很好的疗效和低毒性［3］。 CraigW.Senders等进行了前瞻性多案例研究，目的是评价下颌骨牵引术是否能缓解小颚畸形引起的舌阻塞气道。研究通过了UC机构审查委员会通过。纳入标准是小颚畸形伴严重舌阻塞气道。研究收集了从2001年至今使用下颚骨牵引术治疗小颌畸形引起的舌阻塞气道的13个病例。术前患者或法定监护人签署了知情同意书。患者进行了