恶性肿瘤的分子靶点检测和靶向治疗
恶性肿瘤的分子靶点检测和靶向治疗
邹丹丹1，窦 骏2
收稿日期：2012-05-31
作者单位：1
湖北医药学院附属太和医院病理科，十堰 442000
2东南大学病原生物学与免疫学系，南京 210009
作者简介：邹丹丹，女，硕士，医师。E?mail ：dd_zou@https://www.sodocs.net/doc/2f11271481.html,
窦 骏，教授，博士生导师，通讯作者。E?mail ：njdoujun@https://www.sodocs.net/doc/2f11271481.html, 摘要：随着肿瘤分子生物学的发展，分子靶向治疗作为肿瘤治疗的新手段逐渐成为热点。靶向治疗具有特异性强、疗效明显、对正常组织损伤较小等优点。该文对常用的分子靶向治疗药物及其靶点检测做一综述。
关键词：肿瘤；靶向治疗；靶点检测；分子病理中图分类号：R 730.23 文献标志码：A 文章编号：1001-7399（2012）09-1026-04
1 靶向治疗的概念和发展现状
靶向治疗是针对性地瞄准某一靶位进行治疗，分3个层次，即器官靶向、细胞靶向和分子靶向。分子靶向治疗是靶向治疗中特异性最高的层次，是在肿瘤分子细胞生物学的基础上利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性（或相对特异的）结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法
［1］
。
特异性的靶点可以是肿瘤细胞内某一蛋白质分子、某一核酸片段或某一基因产物。这种针对肿瘤的特异性分子靶点设计的抗肿瘤治疗特异性强、治疗效果明显，同时对正常组织细胞损伤较小，不良反应较轻，在肿瘤治疗上具有巨大潜力和良好前景。
分子靶向治疗凭介其特异性和有效性特征已取得很大成功。其针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转肿瘤细胞恶性生物学行为，从而抑制其生长，使其完全消退，是一种全新的生物治疗模式。分子靶向治疗只抗击肿瘤细胞，对正常细胞影响小。目前用于临床治疗的分子靶向制剂已有十多种，并取得了很好的社会与经济效益。2 常用分子靶点检测技术
近年来，多种恶性肿瘤的靶向治疗在临床上均显示出明显的缓解率，但患者在使用靶向治疗药物前，需要检测相关分子靶点状态，以避免无效治疗。目前已有相应靶向药物的基因主要有：人类表皮生长因子受体?2（HER?2/neu ）、表皮
生长因子受体（EGFR ）、K?ras 、原癌基因B?Raf （BRAF ）及c?kit 和PDGFR?α基因等。
目前靶点检测的主要方法包括用免疫组织化学（immu?
nohistochemistry ，IHC ）检测目标蛋白表达，应用荧光原位杂
交（fluorescence in situ hybridization ，FISH ）或显色原位杂交
（chromogenic in situ hybridization ，CISH ）等检测基因拷贝数及基于聚合酶链反应（PCR ）的基因突变的检测［2］
。检测靶
点的蛋白质组学和基因组学方法不断改进，为分子靶向治疗
不断进展提供了更精确的靶点。
IHC 是检测分子靶点最基本的病理学方法，在长期使用
过程中，出现了重复性差和缺乏标准的问题，不同的实验室
一致性较差。因而IHC 在靶向治疗的应用中还需不断规范，突出质量控制，设置严格的对照，且从标本的处理、抗体
的选择到阳性判读的标准均需进行统一［3，4］。乳腺癌HER?
2蛋白检测经过多年的实践已逐步完善，新诊断的乳腺癌多
采用IHC 来检测其HER?2表达情况［5］。当IHC 检测HER?2
表达结果不明确时，需要进一步以FISH 法检测HER?2的基因扩增情况。由于FISH 检测的对象是结构稳定且不易为环境条件所影响的DNA ，因此FISH 检测的结果具有良好的稳定性和可重复性，其直接检测HER?2基因的拷贝数，比IHC 具有定量和更可信的优点。但FISH 检测成本高、耗时
长［6］。
有关基因突变的检测方法较多，无论是EGFR 、K?ras 、BRAF 还是c?kit 、PDGFR?α等突变的检测方法均无统一标准，美国临床肿瘤学会和病理医师协会（ASCO /CAP ）对结直
肠癌K?ras 基因突变的检测提出了建议，即检测前所有的标本需要经过有经验的病理医师进行筛选，确认有足够的肿瘤细胞，并且无坏死及尽可能少的炎性细胞浸润，根据情况采用显微切割的方法提取DNA ，主要推荐使用基于PCR 基础上的测序及结合荧光探针检测的Scorpion ARMS 等方法检
测突变［7］，这一建议值得推广到其他基因突变的检测中。分
子病理检查目前还需要进一步的规范化和标准化，以取得准
确的结果［8］。
3 常用分子靶点及靶向药物
3.1 HER?2与曲妥珠单抗（赫赛汀） HER?2蛋白是EG?
FR 的家族成员之一，是一种具有受体酪氨酸激酶活性的蛋白，在控制上皮细胞生长、分化黏附和激活等细胞传导通路
的活化上起重要作用。基因扩增检测发现HER?2在约20%
的乳腺癌患者中过表达，并常提示预后不良［9］。另外，在肺
癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等患者中也检测到HER?2过表
达［10，11］。
靶向治疗药物曲妥珠单抗赫赛汀（herceptine ）可通过下
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调HER?2基因表达，拮抗HER?2家族的促生长作用，介导抗
体依赖的细胞介导的细胞毒（ADCC）作用，增强化疗所致的
细胞毒性等，达到遏止肿瘤细胞生长或杀伤的效果，但对HER?2阴性的肿瘤细胞或正常细胞没有影响。因而，在使用曲妥珠单抗治疗前，必须检测肿瘤组织HER?2的表达［4］。
目前对有淋巴结转移的HER?2阳性的乳腺癌病例已广泛采
用曲妥珠单抗单独治疗或与其他药物联合化疗［3］，能明显提
高患者的生存率。但因在治疗中发现曲妥珠单抗可导致某
些患者的心脏毒性反应，2007年ASCO/CAP在相关指南中
对HER?2阳性乳腺癌病例的靶点检测和阳性标准进行了细
致和严格的规范［3］。
近年来，曲妥珠单抗在胃癌治疗中的研究成为热点。10%~55%的胃癌中有HER?2过表达，约有20%预后不良的胃癌患者中其HER?2的表达为阳性［9］。前瞻性国际多中心随机对照Ⅲ期临床实验ToGA研究，证明靶向治疗能延长晚期胃癌生存时间。在2009年和2010年ASCOGI［12，13］会议上，其分别报告了曲妥珠单抗联合化疗治疗晚期胃癌患者疗效及生活质量评估的结果。结果显示，曲妥珠单抗联合化疗用于HER?2阳性的胃和胃食管交界肿瘤，在显示生存优势的同时，不增加化疗药物的毒性，依从性良好。因而，对于HER?2阳性的晚期胃癌患者，曲妥珠单抗联合化疗可成为其治疗方案的一种选择。
3.2 EGFR基因突变与EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR?TKI） EGFR在多种肿瘤中过表达和（或）突变，突变的EGFR能够选择性激活Akt、信号传导蛋白和转录激活物（STAT）信号传导途径，从而延长细胞存活，导致肿瘤细胞生长失控和恶性程度增高［14］。近年来针对EGFR的分子靶向药物越来越受到国内外学者的广泛关注，其中EGFR?TKI吉非替尼和厄洛替尼等已在国内上市。吉非替尼临床主要用于治疗晚期非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），对于亚洲女性、非吸烟、腺癌这一亚组，有效率较高［15］，且对头颈部肿瘤、前列腺癌及乳腺癌均有疗效。厄罗替尼主要用于治疗晚期和转移性NSCLC患者［16］。
研究显示，EGFR基因状态是决定EGFR?TKI疗效最重
要的预测因子。带有EGFR突变的细胞对EGF的反应性提
高，EGFR变异使得酪氨酸激酶ATP结合位点的关键基团发
生重构，增强了EGFR与ATP或其竞争性抑制剂的相互作
用。而EGFR基因的突变在女性、非吸烟者、腺癌、亚裔人群
中发生频率较高，但在未分化腺癌、腺鳞癌、小细胞癌（尤其
是与腺癌的复合型）等患者中也经常可以检测到EGFR基因
的突变。在用抗癌一线药治疗的NSCLC患者中检测EGFR
基因的突变状态有着重要意义，这是决定患者是否能够应用EGFR?TKI治疗的先决条件。为使患者尽可能地从最有效的治疗中受益，所有NSCLC患者，只要条件允许，均应当进行肿瘤组织的EGFR基因突变检测，但考虑到腺癌患者的突变率（42.5%）较高于非腺癌（9.5%），因而对肺腺癌患者更应优先考虑进行EGFR基因突变检测［17］。
3.3 K?ras、BRAF基因突变与EGFR单抗 原癌基因K?ras在多种肿瘤的发展中发挥关键性的作用。K?ras的RAS 蛋白又称P21蛋白，为膜结合型的GTP/GDP结合蛋白，通过GTP和GDP的相互转化可以有节制地调节P21对信号系统的开启和关闭，完成生长分化信号传入细胞内的过程。当K?ras基因发生突变后，即不受上游EGFR基因状态的影响，始终处于活化状态，持续刺激细胞生长，导致肿瘤发生。在多种肿瘤中存在K?ras基因突变，包括胰腺癌、结直肠癌（30%~50%）等［18，19］。K?ras基因的点突变主要集中在12、13密码子等核心区域，占所有突变的90%以上。
BRAF基因是RAF家族成员之一，其编码蛋白为一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是MEK/ERK信号通路最关键的激活因子［20］。在多种人类恶性肿瘤如恶性黑色素瘤、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌、肝癌及胰腺癌等中均存在不同比例的BRAF突变。最常见的为V600E和V600K，突变后可激活BRAF蛋白，随后导致MEK/ERK的激活，促进细胞生长并可导致肿瘤发生。
西妥昔单抗和帕尼单抗是针对EGFR细胞外结构域的人鼠嵌合IgG单抗，可与细胞表面受体相结合而产生ADCC 活性，与细胞是否存在EGFR突变无关。目前西妥昔单抗已成为晚期转移性结肠直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的一线治疗药物。在常规化疗药物基础上加入西妥昔单抗后，患者的客观缓解率明显提高，生存期延长。Di Nicolantonio等［21］检测113例对西妥昔单抗和帕尼单抗耐药的mCRC患者，发现对这两种药物耐受的患者30%~40%有K?ras突变，而野生型K?ras患者中有14%发生BRAF V600E突变。BRAF突变者对这两种药存在耐药，且生存率较其它患者明显降低［22］。Souglakos等［23］研究显示，西妥昔单抗治疗对K?ras和BRAF突变患者的疗效较差。新版的《NCCN结直肠癌临床诊疗指南》指出，所有mCRC患者均应检测K?ras及BRAF基因突变情况，只推荐K?ras和BRAF野生型患者接受西妥昔单抗治疗。
3.4 c?kit、PDGFR?α与伊马替尼 c?kit基因的编码产物KIT蛋白，为跨膜受体酪氨酸激酶，是干细胞因子（stem cell factor，SCF）的受体。与SCF结合后，KIT蛋白活化，并激活相应的信号通路，促进细胞增生、分裂及组织生长、存活。在胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）患者中，有超过90%的病例出现突变，包括c?kit外显子11、9、13和17的突变，其常呈缺失或点突变。当KIT蛋白突变后，其激活不再受配体SCF调节，KIT酪氨酸激酶的持续活化，导致细胞凋亡的抑制和无控制的增殖，最后形成肿瘤［24］。另有10%~15%GIST患者中不存在c?kit突变，但有PDGFR?α基因突变。PDGFR?α基因编码的蛋白PDGFR?α与c?kit同属Ⅲ型酪氨酸蛋白激酶家族，且结构相似。PDGFR?α与配体PDGF结合后被活化，可以激活磷脂酰肌醇、cAMP及多种蛋白质的磷酸化途径及其他改变，促进DNA合成，引起细胞分裂和增殖，出现异常时，则会引起许多疾病尤其是恶性肿瘤。大多数研究表明，当GIST发生PDGFR?α突变时，一般无c?kit突变。
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伊马替尼（又称格列卫）是酪氨酸激酶抑制剂，选择性抑制原癌基因abl 、Abl?Bcr 、c?kit 和PDGF 受体酪氨酸激酶，可抑制激酶或底物蛋白的酪氨酸磷酸化而使其灭活，阻断信
号的传导，达到治疗的目的［25］
。研究发现，GIST 不同基因
型与伊马替尼治疗结果之间存在相关性。一项在晚期GIST 患者中进行的随机II 期研究显示，伊马替尼治疗的患者中，c?kit 外显子11突变人群获得的有效率较高为86%，生存期也更长；外显子9突变组客观有效率为48%，剂量增加方提高疗效；PDGFR 突变者有效率为40%，而野生型有效率为
0［26］。c?kit 和PDGFR?α相应外显子突变的检测，是目前预
测伊马替尼疗效的重要指标，GIST 患者在给予伊马替尼治
疗前，应当检测c?kit 和PDGFR?α相应外显子的突变情况。3.5 Wnt /β?catenin 与shRNA 分子 干细胞相关信号通路的异常激活在肿瘤的发生过程中发挥重要作用，如Wnt 、Hedgehog 、Notch 、HH /PTCH 、NF?кB 等，其中Wnt /β?catenin 信号通路，在多种肿瘤的发生、发展过程中发挥重要作用。
在正常细胞发育过程中，Wnt /β?catenin 信号如同一开关，精密调节细胞命运：该信号活化，细胞增殖、自我更新；该信号失活，则细胞分化。β?catenin 多与细胞膜上的钙黏蛋白结合，介导细胞间黏附，少部分游离的β?catenin 在胞质与降解复合体（GSK?3β、APC 和actin ）结合，磷酸化后经蛋白酶体途径很快降解。因而在正常细胞内β?catenin 维持在较低水平，Wnt /β?catenin 信号途径处于失活状态。在肿瘤细胞中，由于钙黏蛋白减少导致β?catenin 含量增多，或是APC 等降解复合体成分破坏或β?catenin 自身突变，导致β?catenin 降解被阻断，从而使细胞质中β?catenin 增多集聚，并最终转位至细胞核内，通过TCF /LEF 启动下游靶基因包括c?Myc 、cy?clinD1等的表达
［27，28］
。我们的研究显示，在卵巢癌中也存在
β?catenin 的高表达，
利用RNAi 的方法即靶向β?catenin 基因的shRNA 分子，
来降低β?catenin 在卵巢癌A2780细胞系表达，可导致其在体外增殖能力、克隆形成能力及体内致瘤能力减弱，并能提高对化疗药物的敏感性，提示β?catenin 可作
为卵巢癌治疗的新靶点［29］。
4 问题及展望
分子靶向治疗使肿瘤治疗取得了很大进步，对肿瘤发生机制有了较深入的认识，可实现选择性杀伤肿瘤细胞，将毒副作用减小，但仍存在许多问题。目前大部分靶向治疗药物的有效率比较低，疗效不甚理想。加上现有的靶向药物对肿瘤治疗靶点选择性不够高，存在“非靶向作用”，如过敏、心脏毒性等不良反应，有时十分严重。另外靶向药物在使用过程中也出现耐药性现象，且其价格较高，在一定时间内难以广泛应用。
恶性肿瘤的发病机制极其复杂，大多数肿瘤的发生及生长均受到多个基因、多个环节的调控，而目前所使用的靶向药物多针对单一靶点，阻断一个受体，无法阻断全部信息的传导
［27，28］
。因而在一定程度上导致了目前靶向药物的治疗
效果与人们的期望值存在一定距离。随着临床试验的开展，
分子靶向药物在使用过程中也经历了由敏感到耐药的现象，进一步反映出肿瘤生长的复杂性。随着对肿瘤发病机制研究的不断发展，新的靶向药物不断出现，一方面可通过靶向药物的联合应用来增强疗效，降低药物耐药性；另一方面可通过研发多靶点的分子靶向药物，来达到增强疗效的作用，如mTOR 抑制剂雷帕霉素对胃癌及肝癌等消化系统肿瘤具有一定效果，多靶点激酶抑制剂（RAF 、VEGF 、PDGF 抑制剂）索拉非尼已经用于肝癌的治疗。多靶点药物由于其靶点多，作用范围较广，必然也带来较多副作用，同时，在众多的靶点之中，如何预测其有效性也是一问题。相信随着对肿瘤
本质的进一步认识，如对肿瘤干细胞或癌干细胞的认识［30］
，
必将有更多、更有效的分子靶向药物进入临床，为肿瘤患者的个体化治疗带来希望。参考文献：
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·简 讯·
《中国脾脏学》已正式出版
由中国医学科学院血液学研究所血液病医院陈辉树和哈尔滨医科大学附属一院姜洪池主编的《中国脾脏学》一书已于
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外科学、血液病学、儿科学、传染病学、病理学、影像学等学科的医生、医学生阅读参考。·
9201·临床与实验病理学杂志 J Clin Exp Pathol 2012Sep ；圆愿（9）
万方数据
恶性肿瘤的分子靶点检测和靶向治疗
作者：邹丹丹， 窦骏
作者单位：邹丹丹(湖北医药学院附属太和医院病理科,十堰,442000)， 窦骏(东南大学病原生物学与免疫学系,南京,210009)
刊名：
临床与实验病理学杂志
英文刊名：CHINESE JOURNAL OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL PATHOLOGY
年，卷(期)：2012,28(9)
被引用次数：1次
参考文献(30条)
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恶性肿瘤的靶向治疗
恶性肿瘤的靶向治疗 不久前，我院肿瘤科收治了一例晚期肺癌患者。该患者历经了放疗和多程化疗后，仍然出现双肺多发转移、脑转移及全身骨转移，血三系降低，已经不能耐受放化疗。在传统的观念中，患者可能只有在不多的时日中走向生命的终点。医生建议患者进行靶向治疗，一月后患者脑转移灶几乎消失、肺转移病灶也大大好转，骨也不痛了，患者已如常人般生活―――这有点难以置信，但这是事实。 靶向治疗的出现改变了传统肿瘤治疗模式。近几年来，肿瘤治疗领域的知识更新速度惊人，用“一日千里”来形容也不过分，从事肿瘤研究的临床医务人员需要花费大量的时间和精力来学习和消化这些知识，才能更好的服务于病人，为病人带来最好的治疗。毫无疑问，靶向治疗是当今肿瘤治疗领域的最热点。所谓“靶向治疗”，通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位，这个靶位可能是某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。有点类似于现代战争中的精确打击。这样可以实现多年以来的一个梦想：针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小，使得疗效增加、副作用减少。1997年11月美国国家食品药品监督管理局（FDA）批准美罗华用于治疗某些恶性淋巴瘤，真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。到目前为止，出现了大批针对恶性肿瘤的靶向治疗药物，如治疗肺癌的吉非替尼、埃罗替尼；治疗淋巴瘤的利妥昔单抗；治疗胃肠间质瘤的伊马替尼；治疗乳腺癌的曲妥珠单抗；治疗结肠癌、头颈部肿瘤的西妥昔单抗；治疗肝癌肾癌的索拉菲尼等
等。 分子靶向治疗带来的疗效之好，药物研究的速度之快都大大出乎人们的意料，也逐渐改变了之前肿瘤治疗模式，肿瘤治疗逐步进入了分子基因治疗模式时代，为临床上一批依靠现有手段束手无策的病人提供了希望。但我们也应看到，目前靶向治疗药物个体治疗差异很大，相当部分患者完全无效，还有很多未知的地方，其远期疗效也并不理想。而且大部分药物由国外大医药公司控制，其每月少则万元，多达十万元的昂贵费用，不是普通老百姓所能承受。我们有理由相信，随着研究的深入和此类药物的国产化，越来越多的肿瘤患者能从中受益，延长生命。
癌症晚期靶向治疗效果如何
当癌症到了晚期时，病情较重，对机体造成的影响较大，甚至会威胁患者生命安全，因此应及时采取措施治疗，控制病情，缓解症状，延长生存时间。目前靶向药在肿瘤治疗中的应用日益广泛，受到很多患者和家属的关注，那癌症晚期靶向治疗效果如何呢？ 目前靶向药在癌症的治疗中应用广泛，与化疗相比具有高效低毒的优势，治疗癌症晚期可以控制病情发展，缓解患者症状，延长生存时间，但靶向药也存在着不足之处，并非适合所有的患者，袁希福老中医曾言：“靶向药物的原理不同于传统化疗药好坏细胞都杀，而是找到致癌突变基因后进行‘精确攻击’，这就像打鸟一样，你想打鸟，首先得知道鸟的位置，瞄准鸟。假如你连树上有没有鸟都不知道，想着先凭运气盲打两枪试试，真把鸟打下来的概率自然是非常低的!”一般来讲患者在服用靶向药前要做基因检测，有靶点才能发挥作用，但需要注意的是，靶向药极易产生耐药性，有的患者服药一年左右的时间就会耐药，达不到治疗的效果，而且靶向药所需的费用也很高，患者应结合自身情况理性选择。 对于不能或者不愿靶向治疗的晚期患者，也不要轻易放弃，作为我国的传统医学，中医也在癌症的治疗中发挥了独特的优势，尤其适用于中晚期患者。中医治疗癌症全部使用中草药，副作用小，适应症广，像年龄大、身体弱、转移范围广的患者也能使用。中医治疗讲究以人为本，从患者整体出发，将抗癌与调理并重，在控制病情发展，抑制扩散转移的同时，也会调节患者机体内的环境，提高患者的免疫力和抵抗力，缓解临床症状，延长生存时间。另外中医还能联合其他方法进行综合治疗，如选择靶向治疗的患者，联合中医有助于减轻毒副作用，增强患者免疫功能，并缓解耐药的程度，提高整体的治疗效果，进一步延长生存时间。 中医治疗遵循整体施治、标本兼治的原则，是治疗癌症的重要手段之一，郑州希福中医肿瘤医院院长、希福抗癌团队首席专家、百年袁氏中医世家传人、《袁氏医方》继承人、三联平衡理论创始人、中华中医药学会肿瘤学会全国委员袁希福12岁时，就在祖父指导下开始熟读《药性总论》、《本草备要》、《汤头歌诀》、《医宗金鉴》等中医名著。祖父在八十岁生日时，取出所保存家传几代全部秘本医籍，亲手交给了他，他如获至宝，废寝忘食，认真研读。此后，其还曾先后至北京中医药大学及中国中医研究院深造，为从事中医治疗肿瘤打下坚实的理论基础。 从事中医治疗肿瘤近40年，袁希福通过大量的临床实践发现，几乎所有的恶性肿瘤患者都同时存在三种基本病机，即元气亏虚，痰凝血瘀，癌毒结聚，可用三个字来概括，即“虚”、“瘀”、“毒”。他认为肿瘤患者的“虚”须从元气亏虚论治，在病程的任何治疗阶段都须扶元气为先，“邪之所凑，其气必虚”，扶元气亦是祛邪。而“破血逐痰”、“排毒通瘀”则为祛邪外出提供出路，达到邪去正自安的目的。唯有三者共治，调整人体阴阳、气血、脏腑的功能平衡，使人体达到自然状态下的康复，才能有效地控制肿瘤，达到理想的治疗效果。 曹国强（化名），男，65岁，肝内胆管癌，江苏人 2018年3月，曹国强出现了反复咳嗽、迁延不愈的情况，到当地县人民医院检查发现了胆管扩张。老人平常身体一直都很好也没在意，但是子女得知检查结果后执意带着父亲到医院好好做个检查。2018年3月8日新做的增强CT结果出来后，医生告诉他们高度怀疑是胆管癌，建议转到大医院进一步确诊，采取治疗。然后他们通过亲戚的介绍，转到了上海东方肝胆外科医院求诊，但却被告知不能手术，生存期可能只有三个月。子女怕曹国强承受不住心理压力便隐瞒了真
靶向治疗恶性肿瘤
靶向治疗恶性肿瘤 诱导恶性肿瘤细胞分化、凋亡的新途径，将成为血液系统恶性肿瘤最有前途的治疗手段之一。 针对致病基因产物相应治疗方案大的靶向治疗思路。这种新型治疗针对性强、不良反应小，从疾病的致病机制直接切入，使缓解率提高，患者生存几率延长。 化学治疗目前还是恶性肿瘤治疗的最主要也是最常用的治疗手段，它解决了不少病人的治疗问题，同时也带来了一些治疗的不良反应，在某些程度上我们只能根据大组临床研究的综合结果来给患者制定化学方案，准确性并不是特别强，会有一些患者接受没有必要的治疗。 靶向治疗恶性肿瘤 所谓靶向治疗是指根据肿瘤的不同的特异性位点，抗肿瘤药物靶向性地与其发生作用从而杀死肿瘤细胞，而对正常组织影响较小。这 是目前最理想的治疗模式。我们国内的主要肿瘤治疗中心和专科医院 均能对乳腺癌的一些靶点，比如ER／PR、HER2受体、TP／DPD酶等 进行检测，并且根据检测结果进行针对性治疗。这样的治疗比较个性
化，效果通常令人满意。而且由于新一代药物的不断出现，在有效治疗的同时，对病人的不良反应也得到巨大改善。 靶向治疗选择性用药 靶向治疗是基于患者的基因或者受体的表达来选择性用药，最大的区别就是选择性更强，所以疗效更好，而毒性会更低。分子靶向药物的问世会改变我们临床治疗的思维方式和行为模式，但现在几乎所有的分子靶向药物都要基于在标准的化疗基础上或者在化疗后能够进一步提高疗效，所以它的问世是在化疗的基础上提高疗效，而不是代替传统的化疗。 精确靶向放射治疗可以治愈恶性肿瘤 一项正在进行中的临床实验首次发表报告显示，精确靶向放射治疗可以治愈已有部分器官转移的恶性肿瘤。 该报告已经发表在2008年8月15日出版的《临床癌症研究》杂志上。在该报告中，来自美国芝加哥大学医学中心的研究者们表示，靶向放射治疗可以彻底消除21%的已有5处或以下转移灶的癌症患者的所有症状和体征。 芝加哥大学医学中心放射与细胞肿瘤学教授、该研究的领导者之一Ralph Weichselbaum博士表示，“此项实验表明，癌症患者即使
恶性肿瘤分子靶向治疗
恶性肿瘤分子靶向治疗 ?肿瘤内科学的进步 ?抗肿瘤药物及支持治疗药物的发展 ?肿瘤内科治疗理念的进步 ★GCP原则的应用及循证医学 ★多学科综合治疗的广泛应用 ★专科化及规范化治疗的广泛实施 ?分子指标的发现及个体化治疗 ?抗癌药物发展历史概括 ?20世纪下半叶 以细胞毒药物为主，新的药物不断出现 ?20世纪末~21世纪 细胞毒药物的继续发展 分子靶向药物的发展 免疫相关治疗及基因治疗：宫颈癌疫苗、抗PD-1单抗、抗PD-L1单抗 ?从根本上改变肿瘤治疗的模式 靶向性治疗 肿瘤靶向治疗的基本概念 依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。 ?理想的肿瘤靶点具有以下特点： ①是一种对恶性表型非常重要的大分子 ②在重要的器官和组织中无明显表达 ③具有生物相关性 ④能在临床标本中重复检测 ⑤与临床结果具有明显相关性 ?分子靶向药物的共同特点 ①具有调节作用和细胞稳定作用 ②临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD） ③毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别 ④直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性 ⑤与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效 ?分子靶向药物的范畴 ①信号转导抑制剂 ②肿瘤血管生成抑制剂 ③单克隆抗体 ④基因治疗 ⑤抗肿瘤疫苗 ?Cancer & Stem Cell Signaling ?主要分子靶向药物的分类
恶性肿瘤的分子靶向治疗(内容参考)
恶性肿瘤的分子靶向治疗 【摘要】肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上,利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点,使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。分子靶向药物以某些肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达的分子为作用靶点,从而能够更加特异性地作用于特定肿瘤细胞,阻断其生长、转移或诱导其凋亡,抑制或杀死肿瘤细胞,达到控制肿瘤之目的。近年来分子靶向治疗的迅速发展使其高选择性和非细胞毒性逐渐受到重视，本文就用于恶性肿瘤的分子靶向治疗药物的分类及其临床研究状况做一综述。 关键词： 【关键词】恶性肿瘤；分子靶向；治疗 对无法手术切除的肿瘤，化疗和放疗仍然是目前的一线治疗方法，尽管随着新一代化疗药物如紫杉醇、吉西他宾的应用，患者的生存获得一定益处，但大多数癌症患者的预后仍较差。研究人员一直在试图寻找新的药物以杀灭肿瘤细胞并尽可能减少对正常细胞的损害，近年来分子靶向治疗研究取得重大进展［1］，新的抗肿瘤分子靶向药物的数量不断增加并进入临床领域，在肿瘤临床实践中取得了显著疗效，使肿瘤个体化治疗前进了一大步。这些新药物与传统治疗方法的结合有望成为治疗肿瘤的有效手段，显著提高肿瘤治疗的疗效。肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等［2］。本文综述针对这些靶点的几类主要分子靶向药物。 1单抗类药物：单克隆抗体（monoclonal antibody, McAb）是利用抗原抗体特异性结合的特点设计的一种治疗方法。肿瘤细胞表面有一些特异的肿瘤抗原可供利用作为单克隆抗体攻击的靶点[3]。当前单克隆抗体在肿瘤治疗中已取得实质性进展，该治疗方法利用某种生物制剂，通过载体注入局部或全身给药进入人体后，在体内选择性地对表达某种基因蛋白的癌细胞起着“对号入座”的杀灭作用，可减少正常组织与细胞的毒副作用。 1.1 曲妥珠单抗Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)：是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。1998年被美国FDA 批准上市，与泰素联用，可作为HER-2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为泰素、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。无论是联合用药或是单药，均取得了明显疗效。Herceptin主要的毒副作用是输液反应和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。作为第一种获准应用于临床治疗实体瘤的单克隆抗体，曲妥珠单抗可使约1/4的难治性乳腺癌患者得到有效治疗和生存期延长[4]。 1.2利妥昔单抗(美罗华、rituxan)：人/鼠嵌合性抗CD20单克隆抗体，是近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展。对反复化疗后仍复发的低度恶性B细胞淋巴瘤，有研究报道，Rituximab单药作为一线治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，有效和稳定者维持治疗6个月，6周时评价有效率47％，6个月后评价总有效率为73%，其中37％为CR。无进展缓解期可达34个月，且患者极易耐受[5]。利妥昔单抗联合化疗可显著改善弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者的预后。有研究表明Rituximab与CHOP方案联用治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，总有效率达95%，其中CR为55%。PCR显示，此联合方案可清除bcl-2阳性细胞[6]；另有研究表明，联合Rituximab和氟达拉滨，有效率可达93%，其中CR为80%，此方案同
做靶向治疗是不是代表癌症已属晚期了
癌症是我国常见的一种恶性肿瘤，其发病不仅会带给患者极大的痛苦，而且严重时还会威胁到患者生命，尤其是当病情发展到晚期时。因此，一旦患上癌症，患上和家属往往会非常担心病情发展到预后较差的晚期。近年来，随着分子靶向药物的不断研发，凭借其高效、低毒的优势，使得靶向治疗在临床肿瘤治疗中的应用日益广泛，尤其是晚期恶性肿瘤的治疗。那么，做靶向治疗是不是代表癌症已属晚期了呢？ 目前，癌症等恶性肿瘤的治疗仍以手术、放疗、化疗、中医治疗等为主，但这些治疗都难免会有一些不足。如手术只能切除局部可见病灶，术后并发症多，复发风险高；放化疗按比例杀伤机体内癌细胞，毒副作用大，亦有复发隐患；中医治疗虽然安全、毒副作用小，但短期疗效有所欠佳。因此，能够精确消灭机体内癌细胞，且尽可能减少对正常组织损伤的靶向治疗受到日益关注，在临床上的应用也日益广泛。目前，靶向治疗多用于晚期患者，一方面是由于该治疗并非适用于每个患者，另一方面则与其易产生耐药性有关，一旦后续出现复发，患者往往会失去靶向治疗的机会。因此，当癌症患者被要求做靶向治疗时，往往预示着病属晚期。 相比传统的放化疗，靶向治疗因为有目的地杀伤机体内癌细胞，因而副作用较少，但却存在耐药性问题。一般情况下，患者用药后的6～9个月即可出现耐药问题，少数患者可以维持一年以上。因此，癌症患者进行靶向治疗时，一定要定期复查，以便尽早发现病情复发。复发后，患者仍有放化疗的机会，但一定要尽早配合中医治疗，其不仅能够增强放化疗疗效，而且还有助于改善放化疗毒副作用。除了能够在癌症晚期的综合治疗中发挥积极作用外，中医治疗还常作为晚期患者的姑息性治疗，应安全、毒副作用小，多用于那些年老、体弱、广泛转移，无法或不愿意西医治疗的患者，在减轻患者痛苦，延长患者生命等方面有着积极作用。因此，重视靶向治疗等西医治疗的同时，癌症患者，尤其是晚期患者也不能忽视中医治疗，应尽早将其纳入治疗方案中，改善患者预后。 为了增强广大肿瘤患者对中医治疗的信心，自2004年以来，位于河南省会郑州的郑州希福中医肿瘤医院曾先后组织召开五届百位抗癌明星康复经验交流大会。作为一家集预防、医疗、科研、康复为一体的现代化特色中医肿瘤专科医院，该院多年来接诊各类肿瘤患者数以万计，其中多数都是已属晚期，甚至是被
恶性肿瘤转移的调控机制及靶向治疗的应用基础研究
通过教育部推荐2015年度国家科技奖项目公示材料 项目名称：恶性肿瘤转移的调控机制及靶向治疗的应用基础研究 推荐单位：教育部 推荐奖种：国家自然科学奖 完成单位：中山大学、中国科学技术大学 项目简介： 转移是恶性肿瘤治疗失败的主要原因，探讨其内在的调控机制具有重要的科学价值。如何选择合适的分子靶点并高效特异地导入基因干预分子药物从而抑制肿瘤转移是肿瘤靶向治疗急需解决的热点问题。本项目自1999年始，在国家重大科学研究计划、国家自然科学基金重点项目、杰出青年基金等资助下，探讨非编码RNA和肿瘤微环境调控乳腺癌等恶性肿瘤侵袭转移的分子机制，并研究靶向性导入载体应用于导入小分子RNA 的有效性，取得以下原创性成果： 1. 发现微小RNA（miRNA）对肿瘤细胞转移的重要调控作用，为小分子RNA治疗恶性肿瘤提供了新的靶点。包括：首次发现let-7对乳腺癌干细胞转移特性的重要调控作用；新发现一批调控肿瘤细胞耐药、上皮-间质转化（EMT）、转移等特性的miRNA分子并阐明其作用机制和临床价值。 2. 发现肿瘤微环境对肿瘤细胞转移特性的重要调控作用，相关分子节点可作为肿瘤细胞转移特性的干预靶点。包括：发现肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌的趋化因子CCL18是TAM促进乳腺癌细胞侵袭转移的关键因子，首次成功鉴定了CCL18的功能性受体PITPNM3；发现TAM的选择性激活和乳腺癌细胞EMT之间相互依赖并形成正反馈环路促进乳腺癌的发展。 3. 研制靶向性基因载体用于靶向导入小分子RNA：将RNA干扰技术与单链片段抗体技术、纳米技术相结合,论证了体内靶向性导入siRNA抑制肿瘤转移的可行性，为该技术的临床转化应用奠定基础。 本项目20篇主要论文发表在Cell、Cancer Cell、Nature Medicine等杂志，总SCI影响因子(IF)222.2分，SCI总他引次数2756次；8篇代表性论文IF 103.6分，其中单篇最高IF 33.1 (Cell)，SCI总他引次数达1279次。包括Science等具有重要影响的期刊正面引用了我们的研究成果，3篇论文SCI他引超过400次，其中发表于Cell的论文SCI他引725次，多次被Nature等杂志选为研究亮点或撰写专题评述进行报道。Cell Stem Cell发表专题评述认为我们的发现在干细胞研究中具有广泛的意义，揭示了miRNA作为肿瘤干细胞功能性标志物的地位。关于TAM的研究被参与提出“炎症是肿瘤重要特征”的意大利科学家、国际细胞因子协会主席Mantovani A在Cancer Cell的专门述评认为我们进一步阐明了炎症因子在肿瘤中的作用，建议CCL18可列入肿瘤治疗的潜在靶标。Cancer Cell杂志2012年出版的特刊Spotlight on China介绍了我们的研究工作。项目第一完成人14次应邀在国际肿瘤转移大会等国际重要学术会议作报告，4次在国际学术大会担任大会或分会场主席。获评全国百篇优秀博士论文，入选中国高校十大科技进展并分别荣获高等学校科学研究优秀成果奖（自然科学）与广东省科学技术奖一等奖，获国家授权专利2项。第一完成人
肿瘤分子靶向治疗概述
肿瘤分子靶向治疗概述 肿瘤分子靶向治疗是指利用肿瘤细胞与正常细胞分子之间生物学的差异，以肿瘤的原 癌基因产物或其信号传导通路为治疗的靶点，通过单克隆抗体或酶抑制剂来阻断信号传导通 路，从而达到抑制肿瘤生长的目的。分子靶向治疗药物分为针对特定细胞标志物的单克隆抗 体、信号传导抑制剂、抗血管形成药物和针对某些细胞遗传学标志或癌基因产物的药物。 一、分子靶向治疗 （1）分子靶向治疗的概念 利用肿瘤组织或细胞素具有的特异性结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异 性结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一大类治疗手段。 （2）分子靶向治疗代表药物种类 1、单克隆抗体曲妥珠单抗（Herceptin,赫赛汀）、利妥昔单抗（rituximab,美罗华）、西妥昔单抗 （IMC-C225,Erbitux,爱比妥）等。 2、信号传导抑制剂（小分子化合物类）吉非替尼（Iressa,易瑞沙）、厄洛替尼（Tarceva，特罗 凯）、甲磺酸伊马替尼（STI-571, Glivec ）、拉帕替尼（Lapatinib ）等。 3、抗血管形成药物贝伐单抗（Avastin,阿瓦斯汀）、恩度（Endostar,YH-16 ）。 二、分子靶向治疗前的评估要点 1、评估患者及家属对疾病的认识程度，对诊断、预后的反应，经济状况，社会支持系统是 否良好。 2、评估患者精神状态、生命体征、重要脏器的功能状态、是否过敏体质、有无过敏史。 3、评估药品包装是否完好无损、有效期、药品有无浑浊、沉淀，储存设备是否安全。 4、评估抢救药品、设备是否齐全。备好心电监护仪、氧气、输液泵、抢救车等。 三、分子靶向治疗一般护理措施 1、用药前测生命体征（可使用心电监护仪） 2、备好抢救药品、设备。 3、用药前30分钟遵医嘱予解热镇痛药（如消炎痛口服）、抗组胺药（如非那根肌注）、糖 皮质激素（如地塞米松静推）