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苦柯胺B通过抑制高迁移率族蛋白B1核转录因子-κB信号通路减轻脓毒症小鼠肺损伤要点

·论著·苦柯胺B通过抑制高迁移率族蛋白B1/核转录

因子-κB信号通路减轻脓毒症小鼠肺损伤

曾鸣?张玉坤?吴永昌?江兵?刘丹

402160 重庆医科大学附属永川医院呼吸内科(曾鸣、张玉坤、吴永昌、江兵),放射科(刘丹)

通讯作者:刘丹,Email:5677676@https://www.sodocs.net/doc/2312598080.html,

DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-4352.2016.11.009

【摘要】目的?探讨高迁移率族蛋白B1/核转录因子-κB(HMGB1/NF-κB)信号通路在苦柯胺B(KB)对

脓毒症小鼠肺保护中的重要作用。方法?成年雄性C57BL/6小鼠30只,按随机数字表法分为对照组、脂多

糖(LPS)模型组和KB干预组,每组10只。经腹腔注射LPS?20?mg/kg制备脓毒症小鼠模型;对照组注射等量

生理盐水;KB干预组于制模后4?h经尾静脉注射KB?20?μg/kg。各组于制模后24?h取全血及肺脏组织,测定肺

湿/干重(W/D)比值、髓过氧化物酶(MPO)活性及支气管肺泡灌洗液(BALF)中蛋白含量;用酶联免疫吸附试

验(ELISA)检测血浆及肺组织中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)含量;蛋白质免疫印

迹试验(Western?Blot)检测肺组织中HMGB1、NF-κB蛋白表达。结果?与对照组比较,LPS模型组肺W/D比值、

MPO活性、BALF中蛋白含量、血浆和肺组织中TNF-α、IL-1β含量及肺组织中HMGB1、NF-κB蛋白表达均

显著升高〔肺W/D比值:6.84±0.42比3.36±0.31,肺MPO(U/g):36.46±2.72比2.32±0.52,BALF蛋白含量(g/L):

6.21±1.35比0.35±0.12,血浆TNF-α(ng/L):36.31±1.53比8.53±0.82,肺TNF-α(ng/L):65.35±2.32比

12.36±1.47,血浆IL-1β(ng/L):64.26±7.53比28.83±5.74,肺IL-1β(ng/L):542.36±14.47比58.46±7.24,

肺HMGB1(灰度值):316.43±4.26比100.21±0.06,肺NF-κB(灰度值):465.84±6.38比100.15±0.08,均

P<0.05〕,说明LPS诱导小鼠脓毒症模型制备成功,出现肺损伤。与LPS模型组比较,KB干预组上述各指标

均显著降低〔肺W/D比值:4.56±0.43比6.84±0.42,肺MPO(U/g):14.83±1.47比36.46±2.72,BALF蛋白

含量(g/L):2.33±1.24比6.21±1.35,血浆TNF-α(ng/L):12.53±0.42比36.31±1.53,肺TNF-α(ng/L):

32.27±1.41比65.35±2.32,血浆IL-1β(ng/L):42.37±6.24比64.26±7.53,肺IL-1β(ng/L):314.42±17.38

比542.36±14.47,肺HMGB1(灰度值):224.57±3.42比316.43±4.26,肺NF-κB(灰度值):258.73±5.42

比465.84±6.38,均P<0.05〕,说明KB对脓毒症小鼠肺脏具有明显的保护作用。结论?KB可以通过抑制

HMGB1/NF-κB信号通路蛋白表达减轻LPS介导的脓毒症小鼠肺脏炎症反应过度活化,从而发挥肺脏保护?

作用。

【关键词】脓毒症;?苦柯胺B;?高迁移率族蛋白B1;?核转录因子-κB;?炎症反应;?肺脏

基金项目:重庆市卫生计生委医学科研计划项目(20142060)

Inhibitory effect of kukoamine B on high mobility group protein B1/nuclear factor-κB signaling pathway in

lung injury of mice with sepsis Zeng Ming, Zhang Yukun, Wu Yongchang, Jiang Bing, Liu Dan

Department of Respiratory Medicine, Yongchuan Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 402160, China

(Zeng M, Zhang YK, Wu YC, Jiang B); Department of Radiology, Yongchuan Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 402160, China (Liu D)

Corresponding author: Liu Dan, Email: 5677676@https://www.sodocs.net/doc/2312598080.html,

【Abstract】Objective?To?investigate?the?inhibitory?effect?of?kukoamine?B?(KB)?on?high?mobility?group?

protein?B1?(HMGB1)/nuclear?factor-κB?(NF-κB)?signaling?pathway?in?lung?injury?of?induced?septic?mice?and?its?

protective?effect.?Methods?Thirty?C57BL/6?mice?were?randomly?divided?into?three?groups?(n?=?10):?control?group,?lipopolysaccharide?(LPS)?model?group?and?KB?intervention?group.?Sepsis?model?was?reproduced?by?intra-peritoneal?

injection?of?20?mg/kg?LPS,?while?equivalent?normal?saline?was?given?in?control?group,?and?20?μg/kg?KB?was?injected?

through?caudal?vein?4?hours?after?LPS?challenge?in?KB?intervention?group.?The?blood?and?lung?tissue?samples?were?

harvested?24?hours?after?LPS?injection.?The?lung?wet/dry?weight?ratio?(W/D),?the?activity?of?myeloperoxidase?(MPO)?and?

protein?content?in?bronchoalveolar?lavage?fluid?(BALF)?were?determined,?and?tumor?necrosis?factor-α?(TNF-α)?and?

interleukin-1β?(IL-1β)?in?plasma?and?lung?tissue?were?determined?by?enzyme?linked?immunosorbent?assay?(ELISA).?

Western?Blot?was?applied?for?determining?the?protein?expressions?of?HMGB1?and?NF-κB.?Results?Compared?with?

control?group,?LPS?could?significantly?increase?lung?W/D?ratio,?MPO?activity,?protein?content?in?BALF,?the?levels?of?

TNF-α?and?IL-1β?in?plasma?and?lung?tissues,?and?protein?expressions?of?HMGB1?and?NF-κB?[lung?W/D?ratio:?

6.84±0.42?vs.?3.36±0.31,?lung?MPO?(U/g):?36.46±2.72?vs.?2.32±0.52,?protein?content?in?BALF?(g/L):?6.21±1.35?vs.?

0.35±0.12,?plasma?TNF-α?(ng/L):?36.31±1.53?vs.?8.53±0.82,?lung?TNF-α?(ng/L):?65.35±2.32?vs.?12.36±1.47,?

plasma?IL-1β?(ng/L):?64.26±7.53?vs.?28.83±5.74,?lung?IL-1β?(ng/L):?542.36±14.47?vs.?58.46±7.24,?lung?HMGB1?

?脓毒症是以感染因素诱发的以全身炎症反应为主并危及生命的器官功能不全[1],其中急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)为最常见的并发症,病死率高达50%~70%[2-3]。研究发现,高迁移率族蛋白B1(HMGB1)在炎症等刺激因素作用下可分泌到细胞外,与细胞表面受体结合[4-5],刺激核转录因子-κB(NF-κB)转位,进而诱导多种炎性因子表达和释放增加,导致炎症反应恶化[6]。苦柯胺B(KB)是从中药地骨皮中获取的一种生物碱成分,与脂多糖(LPS)和CpG?DNA具有高亲和力[7]。有研究证实,KB可通过抑制NF-κB信号通路介导的炎症反应,降低血清及组织中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)等炎性因子的表达水平,从而对LPS诱导的脓毒症小鼠肺脏和小肠组织起保护作?用[8-9],但KB通过哪些分子影响NF-κB信号通路尚未完全阐明。

?本实验拟通过建立LPS诱导的脓毒症小鼠模型,探讨HMGB1/NF-κB信号通路在KB对脓毒症小鼠肺保护中的重要作用。

1 材料与方法

1.1?实验动物分组及模型制备:SPF级成年雄性C57BL/6小鼠,体重20~25?g,购自中国军事医学科学院实验动物中心,动物合格证号:20150671。按随机数字表法将小鼠分为对照组、LPS模型组和KB 干预组,每组10只。经腹腔注射LPS(英国Santa?Cruz生物技术公司)?20?mg/kg制备脓毒症模型[10];对照组注射等量生理盐水。KB干预组于制模后4?h 经尾静脉注射KB?20?μg/kg(由第三军医大学西南医院提供)。

?本实验经医院伦理委员会批准,动物处置方法符合动物伦理学标准。

1.2?检测指标及方法

1.2.1?标本采集:制模成功后24?h,用七氟烷吸入麻醉小鼠,断颈处死后开胸取肺脏备检。

1.2.2?肺湿/干重(W/D)比值:取左肺,称湿重后置于80?℃微波炉中烘干48?h,称干重,计算W/D比值,以反映肺水肿情况。

1.2.3?肺组织髓过氧化物酶(MPO)活性检测:取肺脏制备10%组织匀浆,用分光光度计测定样本的吸光度(A)值,操作步骤按试剂盒(美国Sigma公司)说明书进行。

1.2.4?支气管肺泡灌洗液(BALF)蛋白含量测定:麻醉小鼠后开胸暴露肺和气管,气管切开置管,经软管注入0.3?mL磷酸盐缓冲液(PBS)静置30?s后回抽,共进行3次。将收集到的BALF于4?℃离心取上清,采用BCA法进行蛋白定量。

1.2.5?血浆和肺组织中TNF-α、IL-1β含量测定:取全血离心后收集血浆;取肺组织制成10%匀浆。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血浆和肺组织中TNF-α、IL-1β含量,操作步骤按试剂盒(北京索莱宝公司)说明书进行。

1.2.6?蛋白质免疫印迹试验(Western?Blot)检测肺组织HMGB1、NF-κB蛋白表达:制备肺组织匀浆,采用BCA法测定总蛋白含量,取40?μg蛋白进行凝胶电泳,兔抗HMGB1多克隆抗体和兔抗NF-κB多克隆抗体孵育过夜,次日山羊抗兔二抗(美国Sigma 公司)孵育1?h。用Gene?Tools图像分析系统测定灰度值,以目的蛋白与内参照3-磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)的灰度值比值反映目的蛋白表达量。1.3?统计学处理:使用SPSS?20.0软件进行数据处理,计量资料以均数±标准差(x±s)表示,采用单因素方差分析(one-way?ANOVA),组间比较采用LSD-t检验,P<0.05为差异有统计学意义。

(gray?value):?316.43±4.26?vs.?100.21±0.06,?lung?NF-κB?(gray?value):?465.84±6.38?vs.?100.15±0.08,?all?P?

【Key words】?Sepsis;?Kukoamine?B;?High?mobility?group?protein?B1;?Nuclear?factor-κB;?Inflammatory?reaction;?Lung

Fund program:?Medical?Scientific?Research?Project?of?Chongqing?Health?and?Family?Planning?Commission?(20142060)

2 结 果

2.1?肺W/D 比值比较(表1):LPS 模型组肺W/D 比值显著高于对照组,KB 干预组则显著低于LPS 模型组(均P <0.05)。提示KB 干预可明显减轻LPS 所致脓毒症小鼠肺水肿程度。

2.5?肺组织HMGB1、NF-κB 蛋白表达比较(表3;图1):LPS 模型组肺组织HMGB1、NF-κB 蛋白表达均较对照组显著增加,而KB 干预组则显著低于LPS 模型组(均P <0.05)。提示KB 干预可明显抑制LPS 所致脓毒症炎症通路的激活,从而发挥肺脏

保护作用。

LPS 模型组10 6.84±0.42?a

36.46±2.72?a 6.21±1.35?a KB 干预组

10

4.56±0.43?ab 14.83±1.47?ab

2.33±1.24?ab

注:KB 为苦柯胺B,LPS 为脂多糖,肺W/D 比值为肺湿/干重比值,MPO 为髓过氧化物酶,BALF 为支气管肺泡灌洗液;与对照

组比较,a P <0.05;?与LPS 模型组比较,b

P <

0.05

LPS 模型组1036.31±1.53?a 65.35±2.32?a 64.26±7.53?a 542.36±14.47?a KB 干预组1012.53±0.42?ab 32.27±1.41?ab 42.37±6.24?ab 314.42±17.38?a 注:KB 为苦柯胺B,LPS 为脂多糖,TNF-α为肿瘤坏死因

子-α,IL-1β为白细胞介素-1β;与对照组比较,a

P <0.05;与

LPS 模型组比较,b

P <

0.05

LPS 模型组10316.43±4.26?a 465.84±6.38?a KB 干预组

10

224.57±3.42?ab

258.73±5.42?ab

注:KB 为苦柯胺B,LPS 为脂多糖,HMGB1为高迁移率族蛋白B1,?

NF-κB 为核转录因子-κB ;与对照组比较,a

P <0.05;?与LPS 模型

组比较,b

P <0.05

3 讨 论?

脓毒症是宿主对感染的特异性反应导致的威胁生命的器官功能障碍,是导致危重症患者死亡的首要因素[11]

。根据发达国家的数据估计,近10年间脓毒症发生率为437/10万人·年,病死率为17%;严重脓毒症发生率为270/10万人·年,病死率为26%[12]

。ALI 是脓毒症最常见的并发症,常表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫,

严重时可发展为ARDS [2-3]

。KB 是通过基于亲和生物传感器技术的筛选和定向分离,从中药地骨皮中获取的一种生物

碱成分

[8]

。研究发现KB 能调控炎症反应过度激活,对重度和极重度脓毒症模型动物具有重要保护作?用[8-9,13]

。本研究结果显示,KB 干预可以显著降低脓毒症小鼠肺通透性和蛋白渗出,同时减少肺组织MPO 活性及促炎因子表达,发挥肺脏保护作用。?

HMGB1是巨噬细胞分泌的一种递质,作为核结合蛋白,在DNA 重组、修复、复制、基因转录以及稳定核小体形成中具有重要作用[14]

。当外界信号刺激细胞时,HMGB1赖氨酸残基经乙酰化释放到细胞外,诱导多种炎性细胞因子、黏附分子、单核细胞趋化蛋白1和组织纤溶酶原激活物表达,参与凝血调节,增高肠道细胞通透性,导致肠道菌群迁移[15]。有研究发现,给小鼠腹腔注射重组HMGB1后可增加其死亡率,表明小鼠死亡很可能由HMGB1引起[16]

。此外,临床研究数据显示,脓毒症患者血清HMGB1水平明显高于健康者,且严重脓毒症患者入院后1周HMGB1水平仍维持在高水平[5]

。因此,2.2?肺组织MPO 活性比较(表1):LPS 模型组肺组织MPO 活性显著高于对照组,KB 干预组则显著低于LPS 模型组(均P <0.05)。提示KB 干预可以明显降低LPS 所致脓毒症小鼠肺脏炎症反应程度。2.3?BALF 中蛋白含量比较(表1):LPS 模型组BALF 中蛋白含量较对照组显著增加,KB 干预组则显著低于LPS 模型组(均P <0.05)。提示KB 干预可以明显降低LPS 所致脓毒症小鼠支气管肺泡通透性。

2.4?血浆和肺组织中TNF-α、IL-1β含量比较?(表2):LPS 模型组血浆和肺组织中TNF-α、IL-1β?含量均较对照组显著升高,KB 干预组则显著低于LPS 模型组(均P <0.05)。提示KB 干预可以明显降低LPS 所致脓毒症小鼠炎性因子含量,减轻炎症损伤。

HMGB1为高迁移率族蛋白B1,NF-κB 为核转录因子-κB,?

LPS 为脂多糖,KB 为苦柯胺B 图1?蛋白质免疫印迹试验(Western?Blot )检测各组小鼠?肺组织HMGB1、NF-κB 蛋白表达

MQT

LC

INHC2OL ?C

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(收稿日期:2016-08-26)

(本文编辑:保健媛,李银平)

HMGB1已成为治疗脓毒症患者抗炎治疗的新靶向分子。本研究发现KB 干预后可明显降低LPS 致脓毒症小鼠肺组织中HMGB1表达水平,其保护作用很可能与HMGB1蛋白相关。?

NF-κB 是一个在炎症反应过程中具有重要作用的转录因子家族[17]

。在静息细胞中,NF-κB 与其抑制蛋白I κB 形成复合体,以无活性形式存在于细胞质中[18]

。当细胞受到伤害性刺激后,I κB 激酶复合体活化将I κB 磷酸化,使NF-κB 暴露核定位位点,游离的NF-κB 转移到细胞核,与特定κB 序列结合,诱导相关炎症基因转录,参与炎症反应[19]。其中,HMGB1与其配体RAGE 结合引起NF-κB 核转位,诱导其他炎性因子表达和释放增多,造成炎症恶化[6]

。本研究发现,经LPS 刺激后,小鼠局部肺组织中大量炎性细胞浸润,诱导大量炎性因子释放;KB 干预后可有效缓解LPS 所致脓毒症肺组织炎性细胞浸润,减少趋化因子和炎性细胞因子释放,并能够有效抑制LPS 所致脓毒症肺组织HMGB1蛋白表达增加,进而降低其下游NF-κB 激活效率,发挥抗炎保护作用。?

综上所述,本研究证实KB 通过有效降低脓毒症小鼠肺组织中HMGB1蛋白表达,减少HMGB1对下游NF-κB 的激活,抑制炎症反应过度激化,从而减轻脓毒症小鼠肺组织炎症反应,发挥肺保护作用。参考文献

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