熊果酸抗肿瘤作用机制的研究进展
Studies in Synthetic Chemistry 合成化学研究, 2016, 4(3), 19-27 Published Online September 2016 in Hans. https://www.sodocs.net/doc/3616649249.html,/journal/ssc https://www.sodocs.net/doc/3616649249.html,/10.12677/ssc.2016.43003
文章引用: 孟艳秋, 杨丽娜, 潘洪双, 于婷婷, 张伟晨, 宁梓廷. 熊果酸抗肿瘤作用机制的研究进展[J]. 合成化学研究,
Research Progress on Antitumor Action Mechanism of Ursolic Acid
Yanqiu Meng, Lina Yang, Hongshuang Pan, Tingting Yu, Weichen Zhang, Ziting Ning Shenyang University of Chemical Technology, Shenyang Liaoning
Received: Oct. 1st , 2016; accepted: Oct. 16th , 2016; published: Oct. 21st , 2016
Copyright ? 2016 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY).
https://www.sodocs.net/doc/3616649249.html,/licenses/by/4.0/
Abstract
Ursolic Acid is a type of pentacyclic triterpene compounds with many kinds of pharmacological ac-tivities, especially its antitumor activity. The antitumor mechanism of ursolic acid is multifaceted. In this paper, the research progress of anti-tumor mechanism of ursolic acid has been reviewed and forecasted. Keywords
Ursolic Acid, Antitumor, Action Mechanism
熊果酸抗肿瘤作用机制的研究进展
孟艳秋，杨丽娜，潘洪双，于婷婷，张伟晨，宁梓廷
沈阳化工大学，辽宁 沈阳
收稿日期：2016年10月1日；录用日期：2016年10月16日；发布日期：2016年10月21日
摘 要
熊果酸是一种具有多种药理活性的五环三萜类化合物，其抗肿瘤活性尤为显著。熊果酸的抗肿瘤机制是多方面的。本文对熊果酸的抗肿瘤作用机制的研究进展进行综述并进行展望。
Open Access
孟艳秋等
关键词
熊果酸，抗肿瘤，作用机制
1. 前言
熊果酸(Ursolic Acid，简称UA)，又名乌索酸，属五环三萜类化合物，广泛分布在山楂、熊果、乌梅、陆英、芦笋、野蔷薇果、车前草、女贞子等自然界药用植物中。熊果酸结构式如图1所示，其化学名为3β-羟基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸。高含量的熊果酸为有光泽的棱柱状(无水乙醇)或为细毛样针状结晶(稀乙醇)，低含量时为棕黄色或黄绿色粉末，具特殊的气味。熊果酸的熔点为283℃~288℃，易溶于N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、四氢呋喃、吡啶、丙酮，不溶于水和石油醚等。由于熊果酸结构复杂，目前国内外尚未实现人工合成，只能从植物中提取，常用的提取方法有超临界CO2萃取法、醇提凝析法、微波萃取法、超声提取法，其中超临界CO2萃取技术是近年来国际上迅速发展的新兴技术，采用该技术进行萃取，提取物杂质少，有效成分的提取率高，具有提取快速，完全，节省大量溶剂，萃取的选择性较高等优点[1]。
熊果酸具有多种生物学活性，包括抗肿瘤、抗氧化、抗炎、保肝、抗艾滋病病毒、抗溃疡、降血脂等，其中以抗肿瘤作用最为突出。其抗肿瘤机制并不单一，对多种癌细胞具有抑制作用，主要有作用于细胞凋亡相关蛋白和基因，如含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)家族基因、凋亡抑制基因Survivin基因、B淋巴细胞瘤-2 (Bcl-2)基因；阻碍细胞信号转导途径，如抑制核因子кB(NF-кB)途径、STAT3信号通路；细胞毒作用；阻碍细胞周期等。由于近年来细胞分子水平研究的不断进步，熊果酸的抗癌作用机制不断被发现，这也更有利于将熊果酸应用于多种癌症的治疗之中。
本文基于前人对熊果酸的各项研究，现对近年来熊果酸抗肿瘤作用机制的研究进展做如下综述，以期对日后更好的开发利用熊果酸有一定借鉴意义。
2. 熊果酸抗肿瘤机制
2.1. 作用于凋亡相关蛋白和基因
细胞凋亡是多基因严格控制的过程，主要与细胞凋亡相关蛋白的表达有关，其作用途径见图2。这些基因在种属之间非常保守，如Bcl-2家族、Caspase家族、原癌基因C-myc、抑癌基因P53等。Bcl-2基因，是原癌基因的一种，具有抑制凋亡的作用。按功能可将目前已发现的Bcl-2蛋白家族分为两类：
一、抗凋亡蛋白，如Bcl-2/Bcl-xl、XIAP和Mcl-1等；二、促凋亡蛋白，如Bax、Bad、Bak、Bim和Bid
等[2]。Caspase家族中，Caspase-2，Caspase-8，Caspase-9和Caspase-10诱导细胞凋亡；Caspase-3，Caspase-6和Caspase-7执行细胞凋亡，其中Caspase-3和7具有相近的底物和抑制剂特异性，可以降解PARP (Poly ADP-Ribose Polymerase)，DFF-45 (DNA Fragmentation Factor-45)，抑制DNA的修复并启动DNA的降解。
2.1.1. 活化Caspase
通常情况下，Caspase家族间可以相互激活，导致级联反应，促使细胞凋亡，在多种肿瘤组织及正常人体组织中广泛表达，可通过线粒体通路和死亡受体通路被激活。王晓芹等[3]报道，在熊果酸诱导下，多种急性白血病细胞均能发生凋亡，如组织细胞淋巴瘤细胞U937、人急性T细胞白血病细胞JurKat和急髓白血病M3细胞HL-60等。实验证明，这种诱导作用可能受Mcl-1下调的影响，其作用机制表现为在熊果酸作用下首先引起了Mcl-1的下调，随后又引起凋亡相关蛋白(Caspase-3和Caspase-9)的降解/活化及PARP的降解，最终促进细胞的凋亡。
孟艳秋等
Figure 1. 3β-hydroxy-urs-12-en-28-oic acid
图1. 3β-羟基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸
Figure 2. Pathways of Apoptosis-related genes
图2. 凋亡相关基因作用途径
2.1.2. 抑制Survivin基因
Survivin基因是迄今为止发现的最强凋亡抑制因子，Survivin基因编码产生的Survivin蛋白以二聚体的形式存在，是凋亡抑制蛋白家族(Inhibitor of Apoptosis Protein, IAP)的重要成员。Survivin蛋白可通过抑制多种内源和外源凋亡相关因子，如Caspase-3、Caspase-7和P53等产生抑制细胞凋亡和调节细胞有丝分裂的双重功能。因此，抑制其表达和(或)功能可抑制细胞的生长、分化，引起细胞分裂缺陷，促使细胞凋亡。Survivin也参与了血管形成过程，能通过调节内皮细胞有丝分裂，促进血管生成。Survivin可以在多种肿瘤组织中过量表达，而在正常终末分化的成人组织中几乎不表达，与肿瘤不良预后和耐药性密切相关，使抑制Survivin成为治疗癌症和克服肿瘤细胞耐药性的新策略[4]。
2.1.
3. 激活p53基因
p53基因属抑癌基因，在细胞凋亡过程中有着至关重要的作用，其不仅与肿瘤的发生、发展关系紧密，还参与细胞生长、分化及凋亡的调控，人类癌症中约有1/2是由该基因突变引起的。肝脏保护因子-15、超氧化物歧化酶-2和转录激活因子-3是p53的靶基因，可以阻止癌细胞增殖、诱导癌细胞凋亡[5]。熊果酸对肝癌SMMC-7721细胞也有诱导作用，使其细胞发生凋亡。其作用机制为，熊果酸引起p53基因以及Bax蛋白表达上调，Bcl-2蛋白表达下调[6]。
2.1.4. 下调Bcl-2基因
Bcl-2抑制细胞凋亡，不影响细胞周期及分化，其通过许多刺激因素如辐射热、渗透、休克等阻止细
孟艳秋等
胞死亡，致使突变物聚集，受损的细胞继续存活，使肿瘤细胞得以进一步发生和发展。在一项体内研究中发现熊果酸可以抑制抗阿霉素人肝癌细胞系HePG2增殖及诱导其凋亡，其机制是熊果酸能激活Bak，释放凋亡诱导因子(AIF)，以非Caspase途径诱导细胞发生凋亡[7]。
2.1.5. 抑制环氧合酶
环氧合酶(Cyclooxygenase, COX)包括COX-1和COX-2两种同工酶。在多数正常组织中，COX-2不表达，而在多种肿瘤及癌前病变中有高度表达。研究表明，COX-2的过度表达可抑制肿瘤细胞凋亡。P38 MAPK抑制剂SB203580通过抑制p38 MAPK途径，可使COX-2不表达，说明COX-2的表达是通过p38 MAPK途径介导的。熊果酸可以抑制MAPK信号通路进而抑制COX-2的表达，抑制COX-2的抗凋亡作用，进而发挥熊果酸诱导细胞凋亡的作用[8]。
2.1.6. 诱导活性氧
熊果酸可以诱导膀胱癌细胞(NT-UB1)产生活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)，ROS可使细胞阻滞于G1期或G2/M期，进而引起细胞凋亡或导致细胞坏死[9]。熊果酸还可通过诱导ROS的产生，JNK 的活化，从而引起死亡受体(DR4和DR5)的上调和诱饵受体(DcR2)、细胞存活蛋白的下调，最终增强凋亡配体TRAIL诱导细胞凋亡的作用[10]。
2.2. 作用于信号转导途径
2.2.1. 抑制NF-кB途径
人类许多疾病包括肿瘤的发病机制中都有核因子кB (NF-кB)的参与。NF-кB被广泛认为是一种抗凋亡因子，在许多肿瘤的病理过程和化学耐药中起重要作用[11]。当细胞受到致凋亡因子、与细胞分裂增殖有关的因素、细胞因子等外来刺激时，NF-кB被活化，活化后的NF-кB与细胞核内一些基因启动子中的序列特异性结合，进而调节或启动下游基因的转录，因此抑制肿瘤细胞的NF-кB通路可以诱导细胞凋亡、阻断细胞周期，起到抗肿瘤作用[12]。孙爱平[13]等研究发现，熊果酸可增强单核细胞系THP-1细胞HMFB1的表达和NF-кB的活性，不同浓度的熊果酸对HMFB1的表达和NF-кB的活性的影响呈现出一定的双向性，其中以1μmol/L的熊果酸作用最强。
2.2.2. 抑制PI3K-Akt信号通路
磷脂酰肌醇3-激酶-Akt信号通路(Phosphoinositide 3-Kinase-Serine/Threonine Kinase, PI3K-Akt)参与增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节[14]。活化的PI3K-Akt通过磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白CDK(细胞周期蛋白依赖性激酶)、Bad、p53、Caspase-9等，从而维持细胞周期正常运行、抑制细胞的凋亡、促进细胞增殖。熊果酸诱导人肝癌细胞HepG2的研究表明，在熊果酸作用下PI3K-Akt 信号通路被抑制、Survivin及Bcl-2表达下降、Bax/Bcl-2比值增加，激活Caspase-3，最终导致HepG2细胞凋亡，此作用方式呈浓度和时间依赖性[15]。
2.2.
3. 抑制STAT3信号通路
JAK/STAT(Janus Kinase/Signal Transducer and Activator of Transcription)是一条从细胞外到细胞核的信号转导通路[16] (见图3)。JAK/STAT途径的激活对于细胞的生长、增殖和转化产生重要影响。Pathak [17]等发现，熊果酸诱导多发性骨髓瘤细胞发生凋亡并使细胞周期阻滞在G0/G1期，其作用机制是通过抑制STAT3上游因子，包括Kinases c-Src、Janus-activated kinase 1、Janus-activated kinase 2和ERK1/2的活化而实现的。熊果酸还可下调STAT3调控的基因，包括Cyclin D1、Bcl-2、Bcl-xl、Survivin、Mcl-1和VEGF 的表达，抑制肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡。
孟艳秋等
Figure 3. Classical JAK/STAT signaling pathway
图3. 经典的JAK-STAT信号通路
2.2.4. 对MAPK信号通路的影响
丝裂素活化蛋白激酶(Mitogen Activated Protein Kinase, MAPK)是一组具有丝氨酸/苏氨酸双重磷酸化能力的蛋白激酶，是胞外信号刺激细胞增殖分化的细胞内信息传递的共同通路[18]。MAPK主要由细胞外信号调节激酶(ERK1/2，又称为p44/p42)、应激活化蛋白激酶(JUN/SAPKs)和p38这3个家族成员组成。熊果酸可以激活非雄激素依赖性前列腺癌细胞中的JNK，引起Bcl-2磷酸化和降解，诱导Caspase-9活化，促进凋亡蛋白Bax释放增多，使Bax对Bcl-2比例增大，促进细胞凋亡[19]。
2.2.5. 钙离子途径
线粒体在控制细胞的生存和死亡过程中，起着非常重要的作用。线粒体对细胞间的钙离子浓度进行调节，诱导细胞发生凋亡。熊果酸刺激促进钙离子内流，明显提高人白血病细胞内的钙离子水平，从而阻断细胞凋亡。最近研究发现，线粒体通透性转换孔在诱导细胞凋亡过程中起重要作用，而熊果酸则可通过钙离子内流促进线粒体通透性转换孔的开放，进而使线粒体膜通透性发生改变，同时促使凋亡前体蛋白，如细胞色素C、凋亡诱导因子的释放，进而活化Caspase-9和Caspase-3，最终诱发细胞凋亡[20]。
2.2.6. 碱性鞘磷脂酶途径
熊果酸在人类结肠癌细胞(HT-29)中选择性增强肠碱性鞘磷脂酶活性，该效应优先于Caspase活性。因此，碱性鞘磷脂酶的活化，对熊果酸在HT-29细胞中的促凋亡作用有重要影响[21]。
2.3. 细胞毒作用
熊果酸对多种肿瘤细胞株均有直接的杀伤作用，细胞毒试验结果表明，熊果酸对白血病细胞(HL-60)、人肺腺癌细胞(A549)有显著的细胞毒作用。熊果酸的细胞毒作用可能是通过激活癌细胞中的多聚ADP核糖多聚糖或内切酶来攻击肿瘤细胞核及核小体，最终导致肿瘤细胞溶解[22]。
2.4. 抗DNA损伤
始发突变是肿瘤形成的第一阶段，涉及致癌物的代谢活化、活化致癌物与靶细胞DNA的结合、DNA 的损伤与修复以及致癌物DNA加成物的形成等。针对上述过程进行干扰，则可达到抗始发突变的作用，
孟艳秋等
从而抑制肿瘤的形成。RAMOS [23]等发现通过细胞介导作用，熊果酸能抗DNA损伤，即将细胞用熊果酸预处理后再加入细胞毒物才可起到抗DNA损伤作用，同时加入时则没有这种效应，并且发现熊果酸能够增强损伤后DNA的修复作用。最近，Shanthakumar [24]等研究显示，熊果酸对紫外线诱导的DNA损伤具有显著的保护作用，从而有效地抑制DNA的突变和癌变的启动。
2.5. 阻遏细胞周期
肿瘤的发生主要是因为细胞周期失调，肿瘤细胞生长不受机体约束而无限增殖化。阻遏细胞周期对抑制肿瘤细胞生长有重要作用，药物作用示意图见图4。研究分析细胞周期，发现熊果酸处理后，人肝癌SMMC-7721细胞的增长受到明显抑制，且此抑制作用呈明显的时间、剂量依赖性。其作用机制为熊果酸诱导SMMC-7721细胞阻滞在S期，这种阻滞作用与p21和p53基因以及增殖细胞核抗原(PCNA)基因的变化有关[25]。熊果酸可将人结肠癌HT-29细胞阻滞于G1期，对其有较强的增殖抑制和诱导凋亡作用，且随着熊果酸浓度的增加，细胞凋亡率也相应增加[26]。
2.6. 调节机体免疫功能
机体的免疫功能与肿瘤的发生有密切关系，当宿主免疫功能低下或受抑制时，肿瘤发生率增高。因此，刺激激活免疫细胞、提高人体免疫功能，一直是肿瘤预防和治疗的研究热点。方学辉[27]等研究发现经熊果酸处理过的荷瘤小鼠，其外周血白细胞数和脾脏指数、胸腺指数升高，同时荷瘤小鼠血清中肿瘤坏死因子(TNF-α)的水平也有所提高，H22荷瘤小鼠的肿瘤生长受到明显抑制，这种抑制作用可能与增强机体的免疫功能有关。
2.7. 抗氧化作用
体内产生过量的活性氧可造成碱基缺失、DNA链断裂、蛋白质交联以及碱基与核糖体氧化，影响抑癌基因表达，最后导致肿瘤的发生、发展，熊果酸抗促癌及抗始发突变作用也可通过抗氧化作用实现，这样减少了肿瘤发生的概率[28]。卢静[29]等研究发现熊果酸对超氧阴离子和羟自由基有明显的清除作用，对超氧阴离子的最高清除率可达88.42%，但是清除作用弱于同浓度下的VC。熊果酸对羟自由基的清除作用最高可达86.35%，并且强于同浓度下的甘露醇，具有明显的抗氧化性，从而发挥抗肿瘤作用。
Figure 4. Cell proliferation cycle and drug action diagram
图4. 细胞增殖周期和药物作用示意图
孟艳秋等2.8. 抑制肿瘤侵袭、转移
细胞分化异常是肿瘤细胞最本质的特征，肿瘤细胞的侵袭行为是其分化异常的一种表现。肿瘤患者死亡的主要原因是由于肿瘤的侵袭、转移，而其黏附作用是肿瘤细胞转移扩散的基础，肿瘤细胞内外基质的相互作用也有黏附分子的参与，而熊果酸可显著降低黏附分子表达水平，从而产生抗侵袭作用[30]。
2.9. 抑制肿瘤血管生成
血管生成在肿瘤细胞的形成中起着至关重要的作用，血管再生是实体瘤的增长和转移灶形成的重要因素，因此抑制血管生成是控制肿瘤生长和转移的重要途径之一。
Kanjoormana [31]等研究发现高转移B16F-10黑素瘤细胞诱导C57BL/6小鼠的肿瘤相关毛细血管的形成，熊果酸可以抑制这种诱导作用，实验表明，熊果酸处理过的动物体内血清血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)、一氧化氮和促炎细胞因子的水平与对照动物相比显著减少；经适量浓度熊果酸处理过的B16F-10黑色素瘤细胞内VEGF和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)基因表达明显减弱；血清金属蛋白酶-1的组织抑制剂(TIMP-1)和白介素-2(IL-2)水平经熊果酸处理后则显著升高。金属蛋白酶在血管生成中有重要的作用，经明胶酶谱分析表明熊果酸对基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9的蛋白表达有抑制作用。
熊果酸通过抑制PI3K-Akt途径引起黏附分子(如E-选择蛋白，CD-31和I-CAM)的表达上调，VEGF 和FGF-2及受体表达下调，PGE2对PGD2的比例增加，肿瘤血管的生成得到抑制[32]。
2.10. 抗肿瘤的其他机制
Lu [33]等报道熊果酸对人神经胶质瘤DBTRD-05MG细胞凋亡和自噬没有促进作用，而是通过产生活性氧和耗竭还原型谷胱甘肽，打开线粒体通透性转换孔和减少三磷酸腺苷(ATP)，引起线粒体功能障碍，导致脑瘤细胞坏死。
3. 展望
熊果酸广泛存在于自然界中，其药理活性十分广泛，抗肿瘤作用尤为突出，几乎对各个系统的肿瘤均有抑制作用。除了上述抗肿瘤机制外可能还存在其他机制，由熊果酸广泛的药理作用及不断发现的作用机制可以预见，熊果酸很有希望成为有前途的高效低毒的抗肿瘤、抗病毒性肝炎药物，亦可广泛应用于保健和美容护肤产品等多领域，开发利用前景十分广阔。
致谢
本文工作由国家自然科学基金项目(21372156)、辽宁省教育厅高等学校优秀人才支持计划项目(LR2013017)资助。
参考文献(References)
[1]师绘敏, 刘彦楠. 熊果酸功能作用及其研究发展[J]. 农技服务, 2016, 33(5): 95-96.
[2]赵志栋, 高宁. 熊果酸抗肿瘤作用分子机制的研究进展[J]. 中华肿瘤防治杂志, 2011, 18(24): 1969-1972.
[3]王晓芹, 曹波, 高宁. 熊果酸诱导人急性白血病细胞凋亡及其作用机制[J]. 第三军医大学学报, 2009, 31(2): 105-
108.
[4]Waligroska-stachura, J., Jankowska, A., Wako, R., et al. (2012) Survivin-Prognostic Tumor Biomarker in Human
Neoplasms-Review. Ginekologia Polska, 83, 537-540.
[5]刘美兰, 李乐云, 于晓玲. COX-2和mPGEs-1与肿瘤关系的研究进展[J]. 中华肿瘤防治杂志, 2010, 17(14):
1134-1137.
孟艳秋等
[6]范宇飞, 朱严冰, 孟继昌, 等. Survivin、p53蛋白与细胞周期蛋白D1在乳腺癌中的表达及相关性[J]. 临床误诊
误治, 2010, 23(2): 101-103.
[7]Yang, L., Liu, X., Lu, Z., et al. (2010) Ursolic Acid Induces Doxorubicin-Resistant HepG2 Cell Death via the Release
of Apoptosis-Inducing Factor. Cancer Letters, 298, 128-138. https://www.sodocs.net/doc/3616649249.html,/10.1016/j.canlet.2010.06.010
[8]Limami, Y., Pinon, A., Leger, D.Y., et al. (2011) HT-29 Colorectal Cancer Cells Undergoing Apoptosis Overexpress
COX-2 to Delay Ursolic Acid-Induced Cell Death. Biochimie, 93, 749-757.
https://www.sodocs.net/doc/3616649249.html,/10.1016/j.biochi.2011.01.003
[9]Tu, H.Y., Huang, A.M., Wei, B.L., et al. (2009) Ursolic Acid Derivatives Induce Cell Cycle Arrest and Apoptosis in
NTUBl Cells Associated with Reactive Oxygen Species. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17, 7265-7274.
https://www.sodocs.net/doc/3616649249.html,/10.1016/j.bmc.2009.08.046
[10]Prasad, S., Yadav, V.R., Kannappan, R., et al. (2011) Ursolic Acid, a Pentacyclin Triterpene, Potentiates TRAIL-
Induced Apoptosis through p53-Independent Up-Regulation of Death Receptors: Evidence for the Role of Reactive
Oxygen Species and JNK. The Journal of Biological Chemistry, 286, 5546-5557.
https://www.sodocs.net/doc/3616649249.html,/10.1074/jbc.M110.183699
[11]周蕾, 刘卓刚. 熊果酸抗肿瘤作用机制的研究进展[J]. 医药导报, 2011, 30(4): 490-494.
[12]冯慧玲. 基于NF-κB信号通路研究熊果酸对MDR1 mRNA和P-gp表达的影响及其机制[D]: [硕士学位论文]. 南
昌: 南昌大学医学院, 2015.
[13]孙爱平, 刘小梅, 胡华, 等. 熊果酸对THP-1细胞HMGB1表达和NF-κB活性的影响[J]. 基础医学与临床, 2016,
36(9): 1257-1261.
[14]刘艺, 崔保霞, 乔云波, 等. 抑制磷脂酰肌醇-3-羟基激酶/蛋白激酶B信号传导通路对宫颈癌放疗增敏的作用［J］.
现代妇产科进展, 2010, 19(4): 278-281.
[15]Tang, C., Lu, Y.H., Xie, J.H.,et al.(2009) Downregulation of Surviving and Activation of Caspase-3 through the
PI3K/Akt Pathway in Ursolic Acid-Induced HepG2 Cell Apoptosis. Anticancer Drugs, 20, 249-258.
https://www.sodocs.net/doc/3616649249.html,/10.1097/CAD.0b013e328327d476
[16]孙志钢, 王洲. STAT3与原发性食管鳞癌关系的研究进展[J]. 中华肿瘤预防杂志, 2010, 17(10): 786-789.
[17]Pathak, A.K., Bhutani, M., Nair, A.S., et al. (2007) Ursolic Acid Inhibits STAT3 Activation Pathway Leading to Sup-
pression of Proliferation and Chemosensitization of Human Multiple Myeloma Cells. Molecular Cancer Research, 5,
943-955. https://www.sodocs.net/doc/3616649249.html,/10.1158/1541-7786.MCR-06-0348
[18]吴雯雯, 宋现让. 核糖体S6蛋白激酶家族在信号通路中的作用[J]. 中华肿瘤防治杂志, 2009, 16(17): 1355-1358.
[19]Yu, X.Z., Chui, Z.K., Lin, H.W., et al.(2010) Ursolic Acid Overcomes Bcl-2-Mediated Resistance to Apoptosis in
Prostate Cancer Cells Involving Activation of JNK-Induced Bcl-2 Phosphorylation and Degradation. Journal of Cellu-
lar Biochemistry, 109, 764-773.
[20]Martinis, P., Zago, L., Maritati, M., et al. (2012) Interactions of Melatonin with Mammalian Mitochondria. Reducer of
Energy Capacity and Amplifier of Permeability Transition. Amino Acids, 42, 1827-1837.
https://www.sodocs.net/doc/3616649249.html,/10.1007/s00726-011-0903-5
[21]崔岚, 祝德秋, 安富荣. 熊果酸抗肿瘤机制研究进展[J]. 中国中医药信息杂志, 2005, 12(10): 100-102.
[22]孙悦霖, 罗浩. 熊果酸抗肿瘤作用机制的研究进展[J]. 医学综述, 2014, 20(4): 656-658.
[23]Ramos, A.A., Lima, C.F., Pereira, M.L., Fernandes-Ferreira, M. and Pereira-Wilson, C. (2008) Antigenotoxic Effects
of Quercetin, Rutin and Ursolic Acid on HepG2 Cells: Evaluation by the Comet Assay. Toxicology Letters, 177, 66-73.
https://www.sodocs.net/doc/3616649249.html,/10.1016/j.toxlet.2008.01.001
[24]Shanthakumar, J., Karthikeyan, A., Bandugula, V.R. and Prasad, N.R. (2012) Ferulic Acid. A Dietary Phenolic Acid,
Modulates Radiation Effects in Swiss Albino Mice. European Journal of Pharmacology, 691, 268-274.
https://www.sodocs.net/doc/3616649249.html,/10.1016/j.ejphar.2012.06.027
[25]虞燕霞, 顾振纶, 殷江临, 等. 熊果酸对人肝癌SMMC-7721细胞周期的影响[J]. 苏州大学学报: 医学版, 2011,
31(1): 71-74.
[26]江华, 张奕颖, 尹素改, 等. 熊果酸抑制人结肠癌HT-29细胞增殖并诱导凋亡的研究[J]. 临床和实验医学杂志,
2016, 15(15): 1471-1474.
[27]方学辉, 吴倩, 韩雪梅, 等.熊果酸抗小鼠H22肝癌移植瘤及对免疫功能的影[J]. 肿瘤学杂志, 2013, 19(3): 199-
201.
[28]Ikeda, Y., Murakami, A. and Ohigashi, H. (2008) Ursolic Acid: An Anti-And Pro-Inflammatory Triterpenoid. Molecu-
lar Nutrition & Food Research, 52, 26-42. https://www.sodocs.net/doc/3616649249.html,/10.1002/mnfr.200700389
[29]卢静, 张博超, 姜玮, 等. 熊果酸抗氧化性能的研究[J]. 食品工业科技, 2009, 30(4): 126-127.
孟艳秋等[30]Opie, L.H. (2011) Glycaemia and Heart Failure in Diabetes Types 1 and 2. Molecules, 16, 3146-3151.
https://www.sodocs.net/doc/3616649249.html,/10.1016/s0140-6736(11)60787-3
[31]Kanjoormana, M. and Kuttan, G. (2010) Antiangiogenic Activity of Ursolic Acid. Integrative Cancer Therap, 9, 224-
235. https://www.sodocs.net/doc/3616649249.html,/10.1177/1534735410367647
[32]Kiran, M.S., Viji, R.I., Sameer Kumar, V.B. and Sudhakaran, P.R. (2008) Modulation of Angiogenic Factors by Ur-
solic Acid. Biochemical and Biophysical Research Communications, 371, 556-560.
https://www.sodocs.net/doc/3616649249.html,/10.1016/j.bbrc.2008.04.108
[33]Lu, C.C., Huang, B.R., Liao, P.J. and Yen, G.-C. (2014) Ursolic Acid Triggers Nonprogrammed Death (Necrosis) in
Human Glioblastoma Multiforme DBTRG-05MG Cells through MPT Pore Opening and ATP Decline. Molecular Nu-trition & Food Research, 58, 2146-2156. https://www.sodocs.net/doc/3616649249.html,/10.1002/mnfr.201400051
期刊投稿者将享受如下服务：
1. 投稿前咨询服务(QQ、微信、邮箱皆可)
2. 为您匹配最合适的期刊
3. 24小时以内解答您的所有疑问
4. 友好的在线投稿界面
5. 专业的同行评审
6. 知网检索
7. 全网络覆盖式推广您的研究
投稿请点击：https://www.sodocs.net/doc/3616649249.html,/Submission.aspx
期刊邮箱：ssc@https://www.sodocs.net/doc/3616649249.html,
抗肿瘤药物的作用机制
抗肿瘤药物的作用机制 1．细胞生物学机制 几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。 2．生化作用机制 （1）影响核酸生物合成：①阻止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合；（2）破坏DNA结构和功能；（3）抑制转录过程阻止RNA 合成；（4）影响蛋白质合成与功能：影响纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；（5）影响体内激素平衡。 烷化剂烷化剂可以进一步分为： 氮芥类：均有活跃的双氯乙基集团，比较重要的有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）等。其中环磷酰胺为潜伏化药物需要活化才能起作用。目前临床广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤，对乳腺癌、肺癌等也有一定的疗效。 该药除具有骨髓抑制、脱发、消化道反应，还可以引起充血性膀胱炎，病人出现血尿，临床在使用此药时应鼓励病人多饮水，达到水化利尿，减少充血性膀胱炎的发生。还可以配合应用尿路保护剂美斯纳。 亚硝脲类：最早的结构是N-甲基亚硝脲（MNU）。以后，合成了加入氯乙集团的系列化合物，其中临床有效的有ACNU、BCNU、CCNU、甲基CCNU等，链氮霉素均曾进入临床，但目前已不用。其中ACNU、BCNU、CCNU、能通过血脑屏障，临床用于脑瘤及颅内转移瘤的治疗。主要不良反应是消化道反应及迟发性的骨髓抑制，应注意对血象`的观测，及时发现给予处理。 乙烯亚胺类：在研究氮芥作用的过程中，发现氮芥是以乙烯亚胺形式发挥烷化作用的，因此,合成了2，4，6-三乙烯亚胺三嗪化合物（TEM），并证明在临床具有抗肿瘤效应，但目前在临床应用的只有塞替派。此药用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌，不良反应主要为骨髓抑制，注意对血象定期监测。 甲烷磺酸酯类：为根据交叉键联系之复合成的系列化合物，目前临床常用的只有白消安（马利兰）。临床上主要用于慢性粒细胞白血病，主要不良反应是消化道反应及骨髓抑制，个别病人可引起纤维化为严重的不良反应。遇到这种情况应立即停药，更换其它药物。 其他：具有烷化作用的有达卡巴嗪（DTIC）、甲基苄肼（PCZ）六甲嘧胺（HHN）等。环氧化合物，由于严重不良反应目前已被淘汰。 抗代谢药物抗代谢类药物作用于核酸合成过程中不同的环节，按其作用可分为以下几类药物： 胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（5-FU）、呋喃氟尿嘧啶（FT-207）、二喃氟啶（双呋啶FD-1）、优氟泰（UFT）、氟铁龙（5-DFUR）。 抗肿瘤作用主要由于其代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了脱氧尿嘧啶苷酸向脱氧胸腺嘧啶核苷酸转变，因而影响了DNA的合成，经过四十年的临床应用，成为临床上常用的抗肿瘤药物，成为治疗肺癌、乳腺癌、消化道癌症的基本药物。 不良反应比较迟缓，用药6-7天出现消化道粘膜损伤，例如：口腔溃疡、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等，一周以后引起骨髓抑制。而连续96小时以上粘腺炎则成为其主要毒性反应。临床上如长时间连续点滴此类药物应做好病人的口腔护理，教会病人自己学会口腔清洁的方法，预防严重的粘膜炎发生。
靶向抗肿瘤药物的研究进展_0
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展 靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。
熊果酸含量测定方法研究进展
熊果酸含量测定方法研究进展 （作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 【关键词】熊果酸；含量测定方法 熊果酸（ursolie acid，UA）又名乌索酸、乌苏酸，属于三萜类化合物，广泛存在于熊果、白花蛇舌草、女贞子、乌梅等天然植物和草药中，具有抗炎、护肝、降血脂等多种生物学活性［1～4］。目前许多中药材及其制剂常选用熊果酸的含量作为其质量控制指标。本文对熊果酸含量测定方法的研究进展综述如下。 1 分光光度法 李国章等［5］建立了湘产3种苦丁茶中熊果酸含量测定的分光光度法，具体操作是取苦丁茶经索氏提取器提取后，加入5%香草醛－冰醋酸、高氯酸显色，在波长548 nm处测定吸光度，结果熊果酸在4～20 μg·ml-1浓度范围内线性关系良好，加样回收率为98.96%。罗启剑等［6］采用同样方法测定了连钱草中熊果酸含量，结果熊果酸在0～18 μg·ml-1浓度范围内线性关系良好，加样回收率为100.64%。 2 薄层扫描法
白洁等［7］采用双波长薄层扫描法测定了夏枯草中熊果酸的含量，具体操作为取夏枯草药材粗粉经95％乙醇超声提取两次，滤液用70℃水浴蒸干，残渣用石油醚浸泡两次，挥干溶剂，用95％乙醇溶解后测定。采用硅胶G板，以环己烷－氯仿－醋酸乙酯（20∶5∶8）为展开剂，用10％硫酸乙醇溶液显色，选用λS=540 nm，λR=700 nm进行双波长反射式锯齿扫描，结果熊果酸在0.314～1.570 μg范围内线性关系良好，加样回收率为99.3％。张军等［8］建立了狼疮静颗粒中熊果酸的薄层扫描法测定方法，具体操作为取狼疮静颗粒用乙醚萃取3次，合并乙醚萃取液水浴蒸干乙醚，残留物加无水乙醇－氯仿（3∶2）混合液溶解后测定，以环己烷－氯仿－醋酸乙酯－甲酸（20∶5∶8）为展开剂，用10％的硫酸乙醇液显色，以λS=520 nm，λR=700 nm进行双波长薄层扫描，结果熊果酸在0.498～3.084 μg范围内线性关系良好，加样回收率为97.91％。 3 高效液相色谱法 3.1 HPLC－UV法戚志华等［9］采用HPLC法测定了陕西女贞子中熊果酸的含量，其方法为取女贞子粉末经超声提取后采用HPLC法，选用Lichrospher C18（ 4.6 mm×250 mm，5 μm）色谱柱，流动相为乙腈－甲醇－水－磷酸－三乙胺（50∶30∶20∶0.02∶0．04），流速1 ml·min-1，测定波长为205 nm，结果熊果酸在20.48～102.4 μg范围内线性关系良好，加样回收率为100.6％。梁洁等［10］采用HPLC法测定了广西产美味猕猴桃根中熊果酸的含量，具体操作为取
抗肿瘤转移机制的实验方法学研究进展
抗肿瘤转移机制的实验方法学研究进展肿瘤转移是是恶性肿瘤的一个重要表现，是指肿瘤细胞从原发部位侵入血管、淋巴管或体腔，在新的部位由于血管生成而继续生长，从而形成与原发瘤相同类型肿瘤的过程。主要经淋巴管、血道转移，它的出现往往标志着预后不良，大多数的癌症患者死亡与肿瘤转移密切相关[1]。肿瘤转移是一个多阶段的复杂过程，大体归纳如下：即机体内原发部位的肿瘤细胞在生长过程中细胞内部的骨架发生重排、变形，从而脱落侵入细胞外基质（ECM ），酶解ECM 进入循环系统，在循环系统释放的血管生成因子与内皮细胞特异性受体结合后，生成新的血管，瘤细胞在血管构建的“骨架”上增殖，形成一个新的癌巢，再脱离出循环系统，在机体某个点定居下来，并逐渐增殖成长为一个新的肿瘤瘤块的一系列过程。如果肿瘤细胞反复转移，后果则相当的严重。这是目前肿瘤难治的一个主要原因，所以研究抗肿瘤药物抗肿瘤转移的机制，从而筛选、开发出新的能促进机体抗肿瘤转移的药物是非常重要的。 抗肿瘤转移机制的药理实验方法主要涉及到以下几个方面： 1. 建立肿瘤转移的动物模型一般以大鼠、裸鼠为常用动物模型。将目标瘤细胞如SGC-7901 胃癌细胞株、S180肝癌细胞株等置于含10%小牛血清的RPMI-1640培养基中，培养箱条件为37 C, 5%CO2进行细胞培养，0.1%胰酶消化传代后制备细胞悬液，之后将细胞悬液以皮下注射或腹腔注射的方式，将肿瘤移植入动物体内。黄挺[2]等人采用皮 下接种W256 癌肉瘤的方法建立了Wistar 大鼠的肝癌转移模型；魏锦来[3]通过腋下接种SGC-7901 细胞悬液的方式建立了裸鼠的胃癌原位移植瘤动物模型。此外还有尾静脉注射、裸鼠脑部右尾状核注射人肿瘤组织制备的细胞悬液等方式接种。现阶段裸鼠的应用对于肿瘤方面的研究更有意义，因为裸鼠体表无毛，其先天性缺乏T 淋巴细胞，免疫功能低于别的实验动物，更容易进行异种肿瘤的移植。而大鼠由于价格相对便宜而应用较为广泛。此外也可用C57BL/6 小鼠等动物建立动物模型。均应在无菌条件下进行造模，以免细菌等微生物产生污染。 2. 观察转移情况 肿瘤转移的动物模型建立以后，需对动物进行分组实验研究。一般分为空白对照组、药物组、阳性药对照组等。薛晓红等人在进行乳宁冲剂及其拆方对裸鼠移植瘤肺转移的抑制作用及机制时[4]，将裸鼠分为6组，每组8 只，7 周后处死裸鼠，取出原发部位肿瘤和肺，分别称重、检测原发部位肿瘤体积和肺部肿瘤转移情况。观察转移情况的方法是：将
靶向抗肿瘤药物的研究进展
【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
肿瘤转移的分子机制研究进展
肿瘤转移是恶性肿瘤生物学特征之一!也是肿瘤临床治疗的难题"肿瘤转移是癌细胞与宿主细胞相互作用的连续复杂过程"首先’原发肿瘤细胞从原部位脱落’侵入细胞外基质()*+,与基底膜(-+,中大分子蛋白黏附"其次’激活细胞合成并分泌各种降解酶类’降解-+及)*+’穿过脉管壁进入循环系统’在循环中逃避免疫系统攻击’最后穿过脉管’外渗达继发部位形成克隆’增殖形成转移灶./0"现就其主要方面综述如下# /细胞运动机制与转移 肿瘤细胞的迁移由运动因子启动"运动因子与受体结合后通过信息传导而引发癌细胞的运动.!0"影响细胞运动及生长的因子有#!肝细胞生长因子1分散因子$234154%#目前的实验研究发现’234154在许多肿瘤尤其在侵袭和转移表型中均有较高水平的表达&例如’在多形性神经胶质母细胞瘤细胞中234154及编码其受体的基因+67表达水平高’尤以其侵袭边缘为明显’而在恶性程度较低的星形胶质瘤中234154表达则较低.&0&"自分泌运动因子$8+4%#8+4与细胞膜上的8+49结合可促使8+49磷酸化’从而激活一种百日咳毒素敏感的!蛋白’刺激肌醇代谢’促进癌细胞的运动&肿瘤细胞转移除了需要具备细胞运动能力外’还需要对基底膜进行降解&组织蛋白酶"是一种半胱氨酸蛋白酶’与基底膜的降解密切相关.#0& !细胞黏附机制与转移 !"#同质型黏附 同质型黏附:)#;<=>6?@A$;<76A@A复合体结构的完整性对黏附功能的发挥有重要的意义&)34和B34##通过)34受体可使)#;<=>6?@A和$#;<76A@A磷酸化导致复合体解体!影响 肿瘤转移的分子机制研究进展 佟玲’王文萍’邢玉庆(辽宁中医学院’辽宁沈阳$$%%&!, 摘要!肿瘤转移是临床肿瘤病人死亡的最主要原因之一&目前对其研究较多的是有关其分子机制方面’肿瘤转移是一个多阶段复杂的过程’其中包括肿瘤细胞的脱落’迁移’黏附’生长等’每一阶段都受着不同因素的影响和调控"全文介绍近年来此领域的研究进展" 关键词!肿瘤转移(运动(黏附(降解 中图分类号!9C&D&C文献标识码!8文章编号!/EC/D/C%F(!%%#,%&D%$GHD%& 96I6J?KL?6II KM+KN6;ON6P
白细胞介素12及其抗肿瘤作用综述
人重组白细胞介素12肿瘤免疫新药 一、丰原药业受让中科大人重组白细胞介素12新药事项 2015年7月25日，丰原药业（000153）与中国科学技术大学就抗癌新药人重组白细胞介素-12药物技术转让及后继合作事宜正式签订《关于白介素-12新药技术成果转让的备忘录》。备忘录主要内容如下: 1、双方同意中国科学技术大学向公司转让人重组白细胞介素-12药物的科技成果,转让价格约5000万元(最终价格以资产评估结果为准),具体转让过程、价格及付款方式,将于评估结果出来后1个月内另行签订转让合同。 2、双方同意以合作的方式完成后续包括临床实验研究和获得新药证书和生产证书的相关研究,具体内容和方式将另行签订技术服务合同。 3、双方同意在合适的时候,在中国科学技术大学先进技术研究院成立联合实验室,共同推进相关新药研究和开发工作。 二、中科大研究白细胞介素12肿瘤免疫领军核心人物 （一）魏海明：教授，博士生导师。籍贯：安徽。山东大学医学院免疫学专业博士毕业。现为中国科学技术大学生命科学学院教授、博士生导师; 中国科学技术大学生命学院实验动物中心主任,中国免疫学会英文会刊Cellular & Molecular Immunology编辑部主任。中国免疫学会终身会
员、理事，中国免疫学会基础免疫学专业委员会副主任，中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会委员，安徽省免疫学会副理事长。2002年以来为首承担参加了9项科研项目，其中国家863课题2项，国家973课题2项，国家自然科学基金项目重点项目1项、面上项目2项，国家新药创制重大专项1项，国家杰出青年科学基金B类1项(国内负责人)。近5年在J Immunol，Plos Pathogens, J Allergy Clin Immunol，Hepatology，PNAS，J Hepatol等杂志发表SCI论文35篇。《介导肝脏免疫损伤与再生的天然免疫识别及其调控机制》分别于2007年获中华医学科技一等奖，2008年获国家自然科学二等奖。 主要研究兴趣：1. NK细胞亚群与重要疾病发生发展的关系：研究组织居留NK细胞（ThNK）与肝炎、哮喘、自身免疫病等疾病的发生发展；研究ThNK与肿瘤免疫逃逸及肿瘤免疫治疗的关系。 2. 基于天然免疫的肿瘤生物治疗技术：研究以“预存免疫”为基础的抗肿瘤“免疫化疗”方案及抗肿瘤药物白细胞介素12的研制。 （二）田志刚：中国科技大学生命科学学院教授，博士生导师。中国科学院“百人计划”获得者、国家杰出青年科学基金获得者、国家基金委创新研究群体学术带头人。
熊果酸及五环三萜同类物的研究进展
湖南工业大学学报Journal of Hunan University of Technology Vol.23 No.5Sep.2009 第23卷 第5期2009年9月熊果酸及五环三萜同类物的研究进展 李宏杨１，刘国民１，刘 飞２，张凤琴２，李小龙２ （1. 海南大学 农学院，海南海口570228；2. 湖南工业大学包装与材料工程学院，湖南株洲412007） 摘要：五环三萜类化合物种类繁多，广泛分布在植物体中，且大多具有重要的药理活性，临床应用前景 十分诱人。随着研究的不断深入，有关五环三萜结构与活性的研究取得了大量进展，新的同类化合物不断的被发现。就熊果酸及五环三萜同类物结构与分类、在植物中的分布情况和药理作用的研究进展进行了综述。 关键词：熊果酸；五环三萜；抗肿瘤 中图分类号：Q541 文献标志码：A 文章编号：１６７３－９８３３（２００９）０５－００１８－０４ Research of Ursolic Acid and Similar Pentacyclic Triterpenoid Li Hongyang 1，Liu Guomin 1，Liu Fei 2，Zhang Fengqing 2，Li Xiaolong 2 （1. School of Agriculture ，Hainan University ，Haikou 570228，China ； 2. School of Packaging and Material Engineering ，Hunan University of Technology ，Zhuzhou Hunan 412007，China ） Abstract ：Various pentacyclic triterpenoids, widely distributing in plants, have excellent pharmacological activities. The clinical application of such compounds has attracted much attentions. The research of the structure and classification of Ursolic Acid and similar pentacyclic triterpenoids and their distribution and pharmacological functions are summarized. Keywords ：ursolic Acid ；pentacyclic triterpenoid ；antitumor 收稿日期：2009－08－17 基金项目：国家科技支撑计划子课题（2007BAD76B05－02）作者简介：李宏杨（1983－），男，河南信阳人，海南大学硕士研究生，主要研究方向为作物种质资源的创新与利用，E-mail ：hyang896@https://www.sodocs.net/doc/3616649249.html, ；刘国民（1955－），男，湖南祁东人，海南大学教授，博士生导师，主要研究方向为作物种质资源的创新与利用，E-mail ：kudingcha_no1@https://www.sodocs.net/doc/3616649249.html, 五环三萜类化合物是一类重要的天然产物，大多以游离形式或者与糖结合成苷的形式广泛存在于自然界中。熊果酸（ursolic acid ）又名乌索酸、乌苏酸，属于α－香树脂烷（α－amyrin ）型五环三萜类化合物。1990年，日本将熊果酸列为最有希望的癌化学预防药物之一[1]。大量研究表明，熊果酸及五环三萜同类物具有抗肿瘤、抗HIV 、抗糖尿病、抗菌、抗病毒、增强免疫功能和降血脂等多种生物学活性。近年来，国内外学者围绕熊果酸及五环三萜同类物的药理学作用、以及新五环三萜结构的发现做了大量的研究工作，取得了丰硕的成果，这些成果亦展示了五环三萜广泛的应用前景，为五环三萜的综合开发利用提供了可靠的实验依据。 １熊果酸及五环三萜同类物的结构 目前已发现的三萜类化合物多数为四环三萜和五 环三萜。五环三萜类成分在药用植物中较为常见，主要的结构类型有乌苏烷型、齐墩果烷型、羽扇豆烷型和木栓烷型等[2]，见图1。 乌苏烷（ursane ）型又称α－香树脂烷（α－amyrane ）型，如熊果酸、积雪草酸[3]、蔷薇酸[4]、坡模酸[5]、2α－羟基乌苏酸[6]；齐墩果烷（oleanane ）型又称(β－香树脂烷（β－amyrane ）型，如齐墩果酸、甘草酸、甘 草次酸[7]、丝石竹皂苷元[8]、蒲公英萜醇[9]、刺囊酸[10]等；羽扇豆烷（lupane ）型如白桦脂醇、白桦脂酸[11]、 与分类
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用复习进程
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用
吉林大学远程教育 专科生毕业论文（设 计） 中文题目抗肿瘤药物的研究进展 学生姓名何建梅专业药学 层次年级 1003高起专学号 201105982102 指导教师宋冬梅职称医师 学习中心山西公路系统奥鹏学习中心成绩 2013 年 3 月 9 日
摘要: 本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，大量的临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。 关键词: 肿瘤抗肿瘤药物研究进展临床应用
目录： 一细胞毒性药物 (3) 1 . 1 烷化剂 (3) 1 . 2 抗代谢药 (3) 1 . 3 有丝分裂抑制剂 (3) 1 . 4 抗肿瘤抗生素 (4) 二络铂类化合 物 (4) 三激素 类 (4) 四拓扑异构酶I 抑制剂 (5) 五微管蛋白活性抑制剂 (5) 六肿瘤新生血管生成( TA) 抑制剂 (5) 七抗癌中草药 (6) 八基因疗法 (6) 九小结 (7) 八参考文献 (8) 九致谢 (9)
引言：肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据世界卫生组织报告:全世界现有肿瘤患者约7600 万,每年新增700 万,因癌症死亡的达600 万,占总死亡人数的12 % ; 在我国,肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位,死亡率为8 . 58/ 10 万,占死亡总人数的21 . 58 % 。近几年来,肿瘤化疗取得了一定的进展,肿瘤患者的生存时间明显延长,尤其是在对白血病、恶性淋巴瘤方面。但仍没有取得令人满意的疗效,尤其是在致命性最强的实体瘤方面。20 世纪初以来,随着人们利用动物模型实验开展对包括生物化学、免疫学、治疗学等领域在内的学科研究,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到: 必须从肿瘤发生发展的机制入手,才能提高疗效,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。 一细胞毒性药物 1 . 1 烷化剂 这类药有一个或多个活跃的烷化基,能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主, 如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂有N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到41 %、52 %、48 %等。但这些传统烷化剂的缺点是:对实体瘤的疗效差,不良反应严重且易产生耐药性。因此目前正在开发更好的同系物，如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物, 如: adozelesin和carze2lesin等。
熊果酸抗肿瘤作用机制的研究进展
Studies in Synthetic Chemistry 合成化学研究, 2016, 4(3), 19-27 Published Online September 2016 in Hans. https://www.sodocs.net/doc/3616649249.html,/journal/ssc https://www.sodocs.net/doc/3616649249.html,/10.12677/ssc.2016.43003 文章引用: 孟艳秋, 杨丽娜, 潘洪双, 于婷婷, 张伟晨, 宁梓廷. 熊果酸抗肿瘤作用机制的研究进展[J]. 合成化学研究, Research Progress on Antitumor Action Mechanism of Ursolic Acid Yanqiu Meng, Lina Yang, Hongshuang Pan, Tingting Yu, Weichen Zhang, Ziting Ning Shenyang University of Chemical Technology, Shenyang Liaoning Received: Oct. 1st , 2016; accepted: Oct. 16th , 2016; published: Oct. 21st , 2016 Copyright ? 2016 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.sodocs.net/doc/3616649249.html,/licenses/by/4.0/ Abstract Ursolic Acid is a type of pentacyclic triterpene compounds with many kinds of pharmacological ac-tivities, especially its antitumor activity. The antitumor mechanism of ursolic acid is multifaceted. In this paper, the research progress of anti-tumor mechanism of ursolic acid has been reviewed and forecasted. Keywords Ursolic Acid, Antitumor, Action Mechanism 熊果酸抗肿瘤作用机制的研究进展 孟艳秋，杨丽娜，潘洪双，于婷婷，张伟晨，宁梓廷 沈阳化工大学，辽宁 沈阳 收稿日期：2016年10月1日；录用日期：2016年10月16日；发布日期：2016年10月21日 摘 要 熊果酸是一种具有多种药理活性的五环三萜类化合物，其抗肿瘤活性尤为显著。熊果酸的抗肿瘤机制是多方面的。本文对熊果酸的抗肿瘤作用机制的研究进展进行综述并进行展望。 Open Access
抗肿瘤转移药物研究进展
抗肿瘤转移药物研究进展 李劲（中国药房杂志社，重庆市 400042） 癌症是严重威胁人类生命健康的疾病之一,肿瘤转移则是癌症患者死亡的最主要原因〔1〕。某种程度上说，防止肿瘤转移即能控制肿瘤所致的死亡。虽然国内外抗肿瘤转移药物研究的时间、人力、物力投入较多，但还没有一个真正的抗肿瘤转移药物上市。相关研究领域尚缺乏系统、科学的评价手段和方法。鉴于近期在国内有抗肿瘤转移的中药申报临床研究，本文拟结合近年来肿瘤转移研究的进展，对国内抗肿瘤转移的研究情况作一简介，供同行参考。 1 抗肿瘤转移药物研究现状 肿瘤侵袭与转移是肿瘤细胞的恶性生物学行为,见于肿瘤发展的中后阶段。肿瘤侵袭也称为肿瘤直接扩散(direct spread)[1,2]。瘤细胞不连续性播散,并在远隔部位生长的过程为转移(metastasis)[3，4]。上述过程是一个复杂的、多步骤的过程，大致包括肿瘤细胞从原发肿瘤灶脱离；降解基底膜,向外浸润、迁移并粘附于血管内皮细胞；进入循环系统随着血流到达并停留于远处的血管壁；穿过血管侵入细胞外基质,最后在特定的组织或器官形成转移灶[7]这样一个过程〔2〕。 关于肿瘤转移机制，分别有“种子和土壤”学说、“机械和解剖”学说、“过滤”学说等〔3〕,但均没有很强的说服力。近年来随着分子生物学的发展，发现此过程分别受“转移相关基因”和“转移抑制相关基因”的调控，并且转移过程与各种细胞因子的功能失调密切相关〔4〕。由于转移过程的复杂性，肿瘤转移的分子和细胞机制尚未真正阐述清楚。 肿瘤转移过程牵涉到细胞脱落、浸润、迁移运行、着床、新生血管生成等〔5〕，理论上讲，只要能够阻止上述一个或多个过程，就能抑制肿瘤转移。目前抗肿瘤转移药物的研究也是针对肿瘤转移的各个环节，寻找具有不同药理作用的受试物。研究较多的有抑制癌细胞粘附、抑制蛋白水解酶对基底膜降解、抑制癌细胞运动、抑制肿瘤新生血管形成、抗血管内凝聚以及抗信息传递的制剂等〔6〕。其中细胞粘附分子、基质金属蛋白酶、新生血管生成因子等是抗肿瘤转移药物研究的热点。90年代国际上有多个基质金属蛋白酶抑制剂、整合蛋白抑制剂、及抗肿瘤新生血管生成抑制剂（TNP 470、酞咪哌啶酮等）进入临床试验〔7〕。但除抗肿瘤新生血管生成抑制剂研究进展较快外，其他方面研究由于没有取得预期的效果，多个临床试验并没有达到预期目的。 天然来源的抗肿瘤侵袭和转移[5]物的研究也方兴未艾,多酚类化合物如茶多酚[6]、姜黄素可抑制血管生成和肿瘤转移。单味中药材提取物，如刺五加皂苷、猪苓多糖、云芝多糖、金荞麦提取物、紫杉醇等表现出一定的诱导癌细胞凋亡、减少转移癌结节数目、抑制肿瘤细胞的侵袭和运动等作用〔8〕。补益、活血化瘀、清热解毒、化湿利水、软坚散结类的中药复方制剂也表现出减少肿瘤细胞转移的作用，初步研究结果提示，其作用机制与抗迁移机制、抑制细胞外基质的降解、抗粘附、阻断信息传递、抑制血管生成等有关〔9〕。中药为抗肿瘤侵袭和转移药物的研究提供了广阔的药物资源。目前中药抗肿瘤转移的研究仅仅是局限于实验性阶段，整体的研究水平也有待进一步提高和深入。鉴于中药物质基础的复杂性，在真正发现疗效确切的抗肿瘤转移中药制剂之前，还需要进行许多探索性的研究。 2 抗肿瘤转移药物的药效学评价[7~10] 2.1 非临床药效学评价 建立体内肿瘤转移模型是药效学研究的基础和前提。肿瘤转移模型大致多分为两大类,即自发性转移模型和实验性转移模型。自发性转移模型是一种移植瘤转移模型，其标准部位是腋部背侧皮下移植。凡是从血管或淋巴管直接接种瘤细胞后引起的转移,为实验性转移模型。 在模型建立方面开展的研究工作较多〔10〕，如1840年,Langenbeck将新鲜肿瘤材料接种到狗静脉内,引起了肺内肿瘤生长，是建立实验性转移模型的开端,此后又用啮齿类动物建立了该类模型，以及皮下移植的自发性转移模型。20世纪80年代初，Bogden将瘤组织移植于小鼠肾包膜下,建立了肾包膜下侵袭模型。人类恶性肿瘤裸鼠移植瘤是近十几年来发展比较迅速的研究领域,特别是原位移植技术的引进,开拓了在人体外整体实验研究人类恶性肿瘤的重要途径,使之更接近机体环境的特点。 淋巴道转移的实验研究起步较晚。20世纪50年代,有人用肿瘤细胞进行淋巴管内移植,以后又发展到用鼠类爪垫内侧皮下移植、骨髓腔内移植及阴茎部位皮下移植等建立淋巴道转移模型。为肿瘤转移的实验研究创立了有利条件〔11〕。 国内在20世纪80年代前后对建立肿瘤侵袭与转移模型进行了广泛的研究，建立的动物肿瘤转移模型有小鼠宫颈癌、小鼠胃癌、小鼠肺癌、小鼠肝癌等高转移模型。自1978年由国外引进裸小鼠后,建立了大量人类肿瘤在免疫缺陷动物体内的转移模型,如人肠黏液腺癌、
抗肿瘤药物的研究进展
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期 JOURNAL OF T HE GRADUATES VOL129№4 2008 S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E) 2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘 要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。
熊果酸药理作用研究进展
熊果酸药理作用研究进展 ，相对分子量456 科植物毛子草的地上部分熊果酸具有广泛的 之 对致癌、促癌物有抵抗作用 多研究认为，熊果酸能通过化学预防、抗突变、细胞生长抑制和细胞毒等作用来抑制 到预防恶性肿瘤的目的。癌的发生、发展一般要经历始发突变、促癌和演变三阶段，干扰三个阶段即可达到延缓或阻止
显增加，部分细胞在
熊果酸在自然界中分布广泛，资源丰富，具有化学预防，保肝、抗肝炎，抗肿瘤、抗菌、抗病毒等多种药理活性，熊果酸药用开发景已被众多研究机构所重视，有望成为一种高效低毒的多用途新药。 【参考文献】 1 李开泉，陈武，熊筱娟，等.乌索酸的化学、药理及临床应用进展.中成药，2002， 2 4（9）:709-711. 2 Muto Y，Ninomiya M，Fujiki H.Present status of research on cancer chemopre vention in Japan.Jpn J Clin Oncol，1990，20（3）:219-221. 3 黄镜，孙燕.熊果酸的抗肿瘤活性.中国新药杂志，1997，6（2）:101-104. 4 Niikawa M，Hayashi H，Sato T，et al.Isolation of substances from glossy prive t（Ligustrum lucidum Ait）inhibiting the mutagenicity of benzo（α）preene in bacteri a.Mutat Res，1993，319（1）:1-4. 5 Young HS，Chung HY，Lee CK，et al.Ursolic acid inhibits aflatoxin B1-induced mutagenicity in a Salmonella assay system.Biol Pharm Bull，1994，17（7）:990-99 3. 6 Huang MT，Ho CT，Wang ZY，et al.Inhibition of skin tumorigenesis by rosema ry and its constituents carnosol and ursolic acid.Cancer Res，1994，54（3）:701-70 5. 7 Ohigashi H，Takamura H，Koshimizu K，et al.Search for possible an-titumor p romoters by inhibition of12-O-tetrade-canoylphorbol-13-acetate-induced Epstein-Barr v irus activation;ursolic acid and oleannolic acid from an anti-inflammatory Chinese m edicnal plant，Glechoma hederaceae L.Cancer Lett，1986，30（2）:143-148. 8 Ames BN.Dietary carcinogens and anticarcinogens.Science，1983，221:1256-12 58. 9 Balanehru S，Nagarajan B.Protective effect of oleanolic acid and urso-lic acid against lipid peroxidation.Biochem Int，1991，24（5）:981-984.
【9A文】肿瘤的转移机制综述
肿瘤转移的分子机制 陈露12级七临9班12170918 指导老师：马长艳 【摘要】恶性肿瘤是危害人类健康的全球公共卫生问题之一，为新世纪人类的第一杀手。转移是恶性肿瘤发生和演变过程中最危险的阶段，了解恶性肿瘤侵袭、转移发生机制，寻找相应阻断途径对遏制恶性肿瘤发展有重要作用。本文就恶性肿瘤细胞侵袭与转移机制的研究进展作一综述。 【关键词】恶性肿瘤、侵袭、转移机制 众所周知，转移是恶性肿瘤患者死亡的主要原因，大约90%的恶性肿瘤患者死于肿瘤转移[1]。肿瘤的转移过程包括从肿瘤的原发部位脱离，进入周围的基质，进入循环或淋巴系统，粘附在内皮细胞壁并向血管外迁移及在远处侵润，血管增生，形成新的转移灶等。从上个世纪StephenPaget提出肿瘤转移的种子-土壤学说到现在，人类对于肿瘤转移机制的研究已有一百多年历史。随着各种理论的不断完善，人们对于肿瘤转移这一极为复杂的病理过程有了更进一步的认识。肿瘤的转移主要与以下几个因素有关。 1.遗传异质性 实验证实，肿瘤细胞的同一转移性克隆中可以分离出不同恶性潜能的亚克隆，而高转移性克隆出现遗传学突变的频率要远远高于非转移性克隆，提示肿瘤转移是一个主动的过程，与基因组的不稳定性具有早期联系[2]。临床上与肿瘤转移相关的基因分为肿瘤转移促进基因及肿瘤转移抑制基因，如matal、H-ras、nm23、mts-1、WDNM、PGM21等，它们通过参与信号传导，诱导转移表型，调节细胞因子表达来诱导、促进、抑制肿瘤转移，如VaramballR等[3]研究发现EZH2在前列腺癌转移演进的过程中通过异位过表达和重建染色体等组成性抑制多种抑癌基因，并与肿瘤的转移和不良预后密切相关。肿瘤的遗传异质性是肿瘤细胞逃避免疫监视、产生化疗抗性、形成转移复发的根源，是抗转移治疗中不可忽视的重要环节。 2.上皮间充质转化EMT 2.1EMT概念 上皮间质转化(EMT)是指具有极性的上皮细胞转换成具有活动能力、能够在细胞基质间自由移动的间质细胞的过程，它以上皮细胞极性的丧失及间质特性的