设备清洁验证标准操作规程(SOP)

标准操作规程

STANDARD OPERATING PROCEDURE

标 题 设备清洁方法验证标准操作规程 共5页 第1页

制定人颁发部门 GMP办公室编 号： SOP--F—006

分发部门 设备验证小组、质量保证部新订 √替代

审核人批准人生效日期年月日

目 的：通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法(清洁规程)清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。

适用范围：所有工艺设备清洁方法的验证。

贵 任 者：生产车间、质量保证部

程 序：

清洁验证实际就是对清洗标准操作规程的验证，通过验证建立合适的设备清洁标准操作规程。清洁验证的目的足证明所采用的清洁方法确能避免产品的交又污染，微生物污染以及清洁后残留的污染，使之达到可接受限度标准。

1、清洁验证的步骤

1．1列出待进行清洁验证的设备所生产的一组产品。

1．2选择参照产品。在所生产的一组产品中，选择最难清洁(即溶解度最小)的产品作参照产品。相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量，疗效和安全性有更大的威胁，通常将残留物中的活性成分确定为最难清洁物质。

1．3选择设备最难清洗部位和取样点。凡是死角、清洁剂不易接触的部位——如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处，管径由小变大处，容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，均应视为最难清洗部位。取样点应包括各类最难清洗部位。 1．4选择最不利清洗条件的参数

A=一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD／40（μｇ/60kg体重）

其中：NOEL—活性成分的无显著影响值；

LAD—每60kg体重最小有效剂量；

40(即4×10)—总体安全系数；

B—一组产品中最大口服日剂量(m1／g或mｇ/日)

C—一组产品中最小批量(mg或m1)

D—棉签取样面积(25cm2／每个棉签)；

E—设备内表面积(或与物料直接接触的总面积) (cm2)

F—取样有效性(一般取50％，即假定棉签所取样品有50％的量被洗脱出来)；

共5页 第2页 G—冲洗溶剂的体积(m1)。

1．5化学验证及可接受标准限度。清洗效果的最终评价根据是产品活性成分即主药及洗涤剂的残留量、微生物限度。目前，企业界普遍接受的限度标准基于以下原则：

(1)生物活性限度：任何产品不能受到前一品种带来的超过其0．001的日剂量的污染；

(2)分析方法客观能达到的能力：污染不能超过10PPm。

(3)微生物限度：视取样方法不同而异。棉签法取样可接受标准≤50CFU/棉签，最终冲洗水取样可接受标准≤25CFU／ml。

(4)以目检为依据的限度：不得有可见的残留物，假定为4μg/cm2(100μg/4in2)，且不得有残留气味。

1．5．1 所选择的参照产品生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味．

I．5．2 最难清洗部位棉签法取样。

目的：评价活性成分可能的残留物浓度，取样前棉签要在最合适的溶剂中润湿。

检验方法：HPLC或效果类似的方法。

可接受标准：每一棉签最大允许残留量为 B A×E C×D ×F(ug/棉签)

注意：A值选择有两种情况

第一：当活性物质效力较低,A=最小活性物质浓度×0.001;

第二：当活性物质效力较强,A=最小NOEL值。

1．5．3 冲洗溶剂取样。 目的：评价活性成分在整个设备内表面(或与物料

所接触部位)的潜在残留量，应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较

为安全的溶剂(溶剂的选择参见1．7．2．1(2))

检验方法：HPLC或效果类似的方法。

可接受标准：每ml冲洗溶剂中最大允许残留量为： A B×C G×F=(μｇ/ml)

其中：G为冲洗溶剂用量，可根据活性物质在所选定的溶剂中的溶解度末确定，原则是确保将可能的残留物冲洗完全。

1．5．4最终淋洗水取样。目的：评价水溶性成分(包括清洁剂)的潜在残留量，同时以淋洗用水为空白作对照。

检验方法：紫外分析≤0．03abs，波长范围210～360nm。

1．6微生物验证及可接受标准限度

微生物取样应在化学取样之前进行，而且在另外一处类似难清洗部位取样，避免造成取样过程的污染。

1．6．1最难清洗部位棉签法取样。目的：评价最难清洗部位微生物污染情况。取样前，无菌棉签须预先在无菌生理盐水中润湿。

检验方法：菌落计数法(CFU)或其它方法

共5页 第3页 可接受标准： ≤50CFU／棉签

1．6．2最终淋洗水取样。目的：评价整个设备表面微生物污染情况淋洗用水为空白作对照，排除生产用水中的微生物污染。

检验方法：菌落计数法

可接受标准： ≤25CFU／ml

1．7取样方法

1．7．1最终淋洗水取样

取清洗过程中最终洗出液作为被验样品的方法。

适用范围：适用于储罐．包衣锅．管道等内表面平滑，管道多且长的生产设备。

取样方法：根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水。作为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程，收集清洗程序最后一步淋洗即将结束的水样。也可在淋洗完成后，在设备中加入一定量的工艺用水，用量必须小于最小生

产批量，使其在系统内循环后在相应位置取样。如在验证试验中采用后一方法，其结果的可靠性要好一些。

对淋洗水样一般检查残留物浓度和微生物污染水平。内部残留物的测试，在试验方面必须根据检出的灵敏度规定洗液量。如生产有澄明度与不溶性微粒要求的制刑，通常要求淋洗水必须同时符合相关剂型不溶性微粒和澄明度的标准。

1．7．2擦拭取样

用清洁或含有乙醇的棉签等擦拭所指定的区域面积，对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平，评价整套生产设备的清洁状况。

适用范围：适用于各种机械表面残留物的测试。

取样方法：略。

1．7．2．1擦拭工具和溶剂

(1)药签的选择原则：

①能被擦拭溶剂良好的润湿，应耐一般有机溶剂的溶解。

②有一定的机械强度和韧性，足以对设备表面施加一定的压力和摩擦力，并不易脱落纤维。

③能同擦拭和萃取的溶剂相兼容，不对检测产生干扰。

注意：棉签容易脱落纤维，故在使用前应用取样用溶剂预先清洗，以免纤维遗留在取样表面。

(2)溶剂的选择原则：

①溶剂不得在设备上遗留有毒物质

②应使擦拭取样有较高的回收率。

③不得对随后的检测产生干扰。

注意：用于擦拭和萃取的溶剂可以相同，也可不同，一般为水、有机溶液或二者的混合物，也可含有表面活性剂等以帮助残留物质溶解。

共5页 第4页 1．7．2．2擦拭取样操作

（1）计算所要擦拭表面的面积，每个擦拭部位擦拭的面积应以获取的残留物的量在检测方法的线性范围内为原则，通常可取25cm2(4in2)或100cm2。

(2)用适宜的溶剂润湿药签，并将其靠在溶剂瓶上挤压，以除去多余的溶剂。

(3)将药签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时，将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直。如下图所示：

取样员的取样方式足产生较大RSD的主要原囚。应尽可能采用固定力度。擦拭速度和线路。取样员可根据拭棒弯曲的程度估算加在擦拭表面的压力。

(4)擦拭完成后，将药签放入试管，并用螺旋盖旋紧密封。

(5)按步骤(2)湿润药签，将药签直接放入试管并旋紧密封，以此作为对照样品与其它样品一起送至实验室检测。

(6)取样完成后应在试管上注明产品名称、号、取样部位、取样日期、取样目的等有关取样信息。

(7)擦拭取样亦用于微生物取样。应使用无菌的擦拭棒，按表面微生物取样要求取样。 1．7．2．3检验方法

检验方法应经过验证。检验方法对待检测物质应有足够的专属性和灵敏度。检验方法验证还包括精密度、线性范围、回收率试验。一般要求线性范围应达到残留物限度的50%～150％，代表精密度的RSD小于10％即可。方法的回收率可与取样的回收卒结合进行。

1．7．2．4取样验证

取样过程需经过验证。通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。要求包括取样的回收率和检验方法回收率在内的综合回收率不低于50％，体现重现性的多次取样回收率的RSD 不大于20％。

1．8注意事项

清洁验证试验至少进行三次。每批生产结束按清洁规程清洁，按验证方案检查清洁效果，

取样并化验。重复上述过程三次，三次试验的结果均应符合标准。如果出现个别化验结果超标的情况，必须详细调查原因。若有证据表明结果超标是因为取样、化验失误等原因造成，可将此数据从统计中删除。否则，应判验证失败。不得采用重新取样再化验直至合格的做法。验证

共5页 第5页失败意味着清洁规程存在缺陷，应当根据化验结果提供的依据修改清洁规程，随后开展新一 轮验证试验。

2、清洁验证文件

2．1验证方案的内容

(1)封面格式统一；(2)目录；(3)目的；(4)执行的清洁规程；(5)列出该设备生产的一组产品(产品与规格)；(6)确定参照产品；(7)确定最难清洗部位；(8)选择最不利清洗条件的参数；(9)取样位置(最好用图表示)；（10）取样工具；（11）取样溶剂；(12)检验仪器及检验方法；(13)确定可接受限度标准；(14)取样计划。

2．2验证实施

观察，记录并进行分析检验，收集检验原始记录和检验报告书，装订面册。

2．3验证报告

总结验证结果，对验证结果进行小结，提出验证结论并评价，整理验证报告并报主管领导审批。

3、清洁程序的再验证

发生下列情形之一，须进行清洁程序的再验证；

3．1清洁剂改变或清洁程序作重要修改；

3．2生产的产品改变，增加生产相对更难清洁的产品：

3．3设备有重大变更；

3．4清洁规程有定期再验证的要求。

附：压片机清洁验证示例

旋转式压片机清洁验证方案

1、目的

通过本验证，证明本厂XX型压片机按《旋转式压片机清洁标准操作规程》(SOP-H-XXX)清洁后,其清洁效果能稳定达到预定要求。

2．清洁规程

见《旋转式压片机清洁标准操作规程》（SOP-H-XXX）

清洁剂为去离子水。

3．产品与规格

产 品 水中溶解度g/100ml NOEL(μｇ/60kg体重) 批 量（×106mg）□服用剂量（mg/日）

a 0.001 6000060900

b 0.3 200100150

c 0.008 302030

d 126007550

e 0.0001300050600

f 0.115005050

g 2.50.94540100

4.参照产品

最难清洗的产品就是水中溶解度最小的产品，故参照产品是e。在设备生产该产品结束后，进行清洁验证。

5．最难清洗部位

本设备最难清洗部位定为：①料斗 ②平台 ③模圈

6．最不利清洗条件的参数

A=0.945μｇ/60kg体重；B=900mg/日；C=20×106mg；D=25cm2；

E=44206cm2 ； F=50%； G=2000ml

7.取样位置（图）略。

8．取样工具

普通取样瓶500ml,无菌取样瓶500ml；普通药签（15cm），无菌药签（15cm）；带螺盖试管（15cm），带螺旋盖无菌试管（15cm）。

9．取样溶剂

去离子水；无菌生理盐水。

10．验检仪器及检验方法

10．1检验仪器

日本UV-2100紫外分光光度计，采用紫外分光光度法分析；本仪器已验证，见验证报告QVR-XX。

可接受标准：≤0．03abs，波长范围：210～360nm。

10．2检验方法

10．2．1紫外分光光度法测定标准操作规程SOP-I-XXX。本检验方法已验证，见验证报告QVR-XX。

10．2．2微生物限度检查法测定标准操作规程SOP-I-XXX。本检验方法已验证，见验证报告QVR-XX。11、可接受限度标准

11．1参照产品生产结束后，按规定的清洁规程(SOP-H-XXX)清洗设备，目检无可见残留物或残留气味。

11．2最难清洗部位棉签法取样，清洗后，每一取样棉签最大允许残留量为：

11．3淋洗溶剂取样，每ml淋洗溶剂最大允许残留量为：

11．4最终淋洗水取样，同时以淋洗用水空白作对照。

采用紫外分光光度法分析；

11．5微生物取样可接受标准

棉签法取样：≤50CFU／棉签

最终淋洗水取样： ≤25CFU／m1

12、取样计划

12．1在产品e生产结束后，按清洁规程(SOP-H-XXX)实施清洁。

12．2在清洗进行到最终淋洗将结束时，按取样位置图(见步骤7)的指示，用无菌取样瓶和普通取样瓶各取两瓶，每瓶各500m1淋洗水。取微生物样品时注意避免取样造成的污染。

12．3清洁完成后，按擦拭取样位置图(见步骤7)的指示，取微生物样和表面残留物样。应先取微生物样，后在邻近位置取残留物样。

擦拭取样方法已验证，见验证报告CVR-XX。

12．4样品应及时密闭， 贴上标签， 注明产品名称、 批号、取样位置(号)，取样日期及取样目的等，送至QC检测。及时填写取样记录表。

12．5验证试验应连续进行三次。

清洁验证管理规程

清洁验证管理规程 你的签名表明你已清楚了解本文件及附件内容，充分理解并认可本文件的所有条 任何对本文件及其附件的目的、内容或标准进行的改变或修正都必须起到改善的作用，并详细记录文件 的修订及变更历史（详见变更记录），并且在执行以前必须取得批准，下表仅记

1. 目的 用于规范广西双蚁药业有限公司清洁验证工作管理工作。 2. 范围 适用于广西双蚁药业有限公司清洁验证的实施与管理。 3. 术语或定义 N/A 4. 职责 4.1 生产车间工艺员负责制定、修订和培训设备清洁方案。 4.2 生产操作人员负责按照批准的清洁程序对设备进行清洁。 4.3 QC 人员负责制定清洁验证相关的分析方法和清洁验证过程中的取样工作。 4.4 QA 人员负责清洁验证方案及报告的审核，负责清洁验证过程中偏差的处理及变更控制。 5. 程序 5.1 概述 清洁验证实际就是对清洗标准操作规程的验证，通过验证建立合适的设备清洁标准操作规程。 清洁验证的目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染，微生物污染以及清洁后残 留的污染，使之达到可接受限度标准。 5.2 清洁验证的步骤 5.2.1 列出待进行清洁验证的设备所生产的一组产品。 5.2.2 选择参照产品。在所生产的一组产品中，选择最难清洁(即溶解度最小)的产品作参照产品。 相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量，疗效和安全性有更大的

5.2.3 选择设备最难清洗部位和取样点。凡是死角、清洁剂不易接触的部位——如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处，管径由小变大处，容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，均应视为最难清洗部位。取样点应包括各类最难清洗部位。 5.2.4 选择最不利清洗条件的参数 5.2.4.1 一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD／40（μｇ/60kg 体重） 其中：NOEL～活性成分的无显著影响值； LAD～每60kg 体重最小有效剂量； 40(即4×10) ～总体安全系数。 5.2.4.2 一组产品中最大口服日剂量(ml／g 或mｇ/日)。 5.2.4.3 一组产品中最小批量(mg 或ml)。 5.2.4.4 棉签取样面积(25cm2／每个棉签)。 5.2.4.5 设备内表面积(或与物料直接接触的总面积) (cm2)。 5.2.4.6 取样有效性(一般取50％，即假定棉签所取样品有50％的量被洗脱出来)。 5.2.4.7 冲洗溶剂的体积(ml)。 5.2.5 化学验证及可接受标准限度。清洗效果的最终评价根据是产品活性成分即主药及洗涤剂的残留量、微生物限度。 5.2.5.1 企业界普遍接受的限度标准基于以下原则： （1）生物活性限度：任何产品不能受到前一品种带来的超过其0.001 的日剂量的污染。 (2)分析方法客观能达到的能力：污染不能超过10PPm。 (3)微生物限度：视取样方法不同而异。棉签法取样可接受标准≤50CFU/棉签，最终冲洗水取样可接受标准≤25CFU／ml。 (4)以目检为依据的限度：不得有可见的残留物，假定为4μg/cm2(100μ g/4in2)，且不得有残留气味。 5.2.5.2 所选择的参照产品生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可

设备清洁验证管理规程

1.目的：建立设备清洗验证管理规程，以规设备清洗的验证工作。 2.围：本规程适用于安装试用前后设备、大修后设备、全部生产完成后设备清洁的验证。 3.职责：公司质量负责人、验证小组成员及各部门负责人对本规程的实施负责。 4.依据：《药品生产质量管理规》（2010年版）附录：确认与验证 5.程序 5.1清洁验证定义 有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的要求。5.1.1清洁验证注意事项 清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验法的灵敏度等因素。 5.1.2清洁验证的一般要求 清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动，目的是确保产品不会受到来自于同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂以及微生物污染； 为了证明清洁程序的有效性，清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应至少执行连续三个成功的清洁循环；清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认；根据清洁验证结果，必要时，在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。

对于专用设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以及潜在的微生物污染等因素，对于一些特殊的产品，还应考察降解产物； 对于没有与药物成分接触的设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留及微生物污染等因素； 清洁验证中需对下列放置时间进行考察，进而确定常规生产中设备的放置时间： ①设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔（“待清洁放置时间”） ②设备清洁后至下次使用的最大时间间隔（“清洁后放置时间”） ③当采用阶段性生产组织式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次 数量，以作为清洁验证的评价依据（最长连续生产期） 5.2清洁验证流程 清洁验证前提条件 ①清洁规程已经批准，包括关键清洁程序的参数围

冻干机清洁验证方案

冻干机清洁验证方案 XXXXXXXXX制药有限公司文件QJ/BD10.031,01 清洁验证文件 项目名称: 冻干机清洁验证 方案编号: QJ/BD10.031,01 XXXXXXX制药有限公司 2007年 XXXXXXXXXXX制药有限公司文件QJ/BD10.031,01 验证立项申请表 立项部门质量部申请日期 2007.05.25 立项题目冻干机清洁验证要求完成日期 2007.06.30 确认按“冻干机清洁标准操 验证原因作规程”清洗能达到清洁效类别再验证 果，保证产品质量安全。” 证明按“冻干机清洁标准操作规程”清洗冻干机能使设验证要求及目的备中的残留物(包括微生物)的量不会影响下批产品规定的 疗效、质量和安全性。 指定起草验证方 质量部: 案的部门和人员 起草验证方案的 要求及完成日期 立项部门负责人

日期年月日 签名 验证负责人意见 验证负责人签名: 年月日 备注 第 2 页共 13 页 XXXXXXXXXXX制药有限公司文件QJ/BD10.031,01 一、验证方案的审批 起草人(签名) 工作部门日期 年月日 年月日 年月日 会审人(签名) 工作部门日期 年月日 年月日 批准人(签名) 工作部门日期 年月日 第 3 页共 13 页 XXXXXXXXXXX制药有限公司文件QJ/BD10.031,01 二、验证方案执行人员 职务姓名工作部门职务 QA主任质量部组长 中心化验室主任化验室组员 车间主任冻干制剂车间组员

中心化验室副主任化验室组员 操作工冻干制剂车间组员 第 4 页共 13 页 XXXXXXXXXXX制药有限公司文件QJ/BD10.031,01 目录 1.引言-------------------------------------------------------------------- 1.1概述------------------------------------------------------------------- 1.2验证目的--------------------------------------------------------------- 2.人员职责---------------------------------------------------------------- 2.1验证小组--------------------------------------------------------------- 2.2生产部----------------------------------------------------------------- 2.3QA--------------------------------------------------------------------- 3.文件控制---------------------------------------------------------------- 4.验证时间---------------------------------------------------------------- 5.产品列表---------------------------------------------------------------- 6.清洁方法---------------------------------------------------------------- 7.验证原理---------------------------------------------------------------- 8.取样方法---------------------------------------------------------------- 9.清洁程序及取样---------------------------------------------------------- 10.检测方法--------------------------------------------------------------- 10.1目测检查-------------------------------------------------------------- 10.2微生物限度检查------------------------------------------------------ 11.接受标准--

生产设备、容器及工具清洗消毒管理规定

生产设备、容器及工具等清洗消毒管理规定 一、乳化、搅拌锅清洗消毒 1、水相锅、油相锅、乳化锅的清洗和消毒：每天生产前，用工艺水将水相锅、油相锅和乳化锅及管道冲洗干净，排出的水澄清无肉眼可见杂质为准。将锅中水排干净后关闭各阀门。往乳化锅中加入工艺水将均质头淹没处，油水项锅淹没至搅拌器，水位达到要求后停止加水，开通夹层锅蒸汽，将水温加热85-90℃保持10分钟。 2 、如下一批产品与上一批产品相同，水相锅、油相锅及管道不必清洗。 3、如下一批产品与上一批产品不相同，需用工艺水将水相锅、油相锅和乳化锅及管道冲洗干净，排出的水澄清无肉眼可见杂质后方可投料生产下一批产品。 4、每天生产完毕后，用工艺水冲洗水相锅、油相锅、乳化锅及管道，拆卸未能冲洗干净的部件（如滤网），卫生死角需用尼龙刷或毛刷擦洗，洗至排出的水澄清无肉眼可见杂质为准。 5 、若连续生产，每7天需用85-90℃的热水保持20分钟。 6、若遇不连续生产，时间间隔3天（含3天）以上，需用85-90℃的热水保持20分钟。 二、抽料泵的清洗与消毒 1、每天生产前，抽料泵用10-15kg75%酒精清洗消毒。 2 、换品种时，需用工艺水将抽料清洗干净才能进行下一品种。 3、每天生产结束后，抽料泵用工艺水冲洗干净。 三、灌装机清洗与消毒 1、单头灌装机清洗与消毒：每天生产前先用工艺水清洗加料斗与活塞。用3-5kg75%酒精消毒。 2、换品种时，需用工艺水将抽料清洗干净才能进行下一品种。 3、每天生产完时，用工艺水清洗加料斗和灌装头，至排出水无肉眼杂质为准。 4、多头灌装机的清洗与消毒：每天生产前，通过输料管道，用工艺水清洗八头灌装机5分钟。工艺水清洗完成后，用10-15kg75%酒精消毒加料斗与活塞。

清洁验证方案

片剂生产线清洁验证方案（2010年） 编号：SVP-QJ-001-01

人员会签表 一、概述 固体口服制剂在生产过程中，由于存在粉尘和大量固体残留物，在每批生产结束时如果设备清洗不彻底，容易对下个批号的产品产生污染。因此，每批生产结束后必须按照相应的清洁规程对所用生产设备进行清洁。为评价设备清洁规程的效果，必须进行清洁验证。 口服固体制剂车间片剂生产线的主要设备有HLSG－200高效湿法制粒机、YK160-C摇摆式颗粒机、CT-C-Ⅱ热风循环烘箱、HD-800三维运动混合机、BG-150高效包衣机、STP-ZB35B压片机。 片剂生产线上生产的品种有，本方案中选用检测微生物限度和化学分析检测化学残留来检查设备清洁后残留的污染物，进行生产后的清洁效果验证。 二、验证目的 设备清洁验证采用化学分析和微生物检测方法，来检查该设备经清洗后所残留的污染物量是否符合规定的限度标准。本验证方案选择最不利清洁条件，对口服固体制剂片剂生产线主要设备的清洁程序进行验证。采用棉签擦拭法取样，对设备清洁后的残留进行化学检验和微生物检验，并将所得结果与可接受限量进行比较。若检测结果均低于其相应规定限量，则可证实设备清洁程序的有效性及稳定性。从而消除换品种或设备清洗不彻底而造成残留物对下一个生产药品污染的发生，有效地保证药品质量，防止交叉污染。因此，清洁验证不仅为设备清洁规程提供技术依据，同时也是设备清洁规程有效性评价的控制标准。这也是此次清洁验证的主要目的。 三、验证人员与职责： 四、验证的安排 进行设备清洁验证前，所有与验证有关的设备、仪器等均已经过验证，仪表、计量器具等已校验合格，检验方法经验证证明符合清洁验证对准确度、精密度、选择性的要求，设备、仪器等已建立相应的操作规程、维护保养规程，对验证试验的样品已建立相应的检验操作规程。对实验的取样方法（取样回收率实验）和设备的最低检测限度均已

固体制剂车间清洁验证方案

文件编号：TS-VD-QJ(P)-003-00 生效日期: 页码：共页 固体制剂车间口服固体制剂生产线 清洁验证方案 ****药业有限公司

确认方案起草 部门起草人职务签字日期质量部 固体制剂车间 生产技术部 确认方案审核 部门姓名职务签字日期质量部 生产副总 确认方案批准 批准人职务签字日期

目录 1. 目的-------------------------------------------------------------------- 2．概述-------------------------------------------------------------------- 3. 产品选择及风险分析------------------------------------------------------ 4. 确认小组---------------------------------------------------------------- 5. 确认用仪器及仪表的校准-------------------------------------------------- 6. 相关文件和人员培训的确认------------------------------------------------ 6.1 验证所需文件的确认----------------------------------------------------- 6.2 人员培训的确认--------------------------------------------------------- 7. 验证内容---------------------------------------------------------------- 8. 偏差分析及处理---------------------------------------------------------- 9. 结果与评价--------------------------------------------------------------

设备清洁管理规程

共2页，第1页 1、目的：建立设备清洁的管理规程。 2、范围：生产部、质量管理部、综合部设备。 3、责任：各使用部门、综合部。 4、内容： 4.1 清洁工具及清洁剂选用： 4.1.1 洁具选用：洁净区内清洁器具应不脱落纤维和微粒，耐腐蚀能洗涤、消毒、干燥。一般生产 区的洁具选用不应脱落异物、结实、方便使用、易于干燥。 4.1.2 清洁消毒剂选用： 4.1.2.1 选用清洁剂、消毒剂不得对设备、物料、半成品、成品造成腐蚀、污染。 4.1.2.2 清洁过程中使用的消毒剂应轮换使用，且至少有两种以上。 4.1.2.3 避免使用化学合成洗涤剂，如洗衣粉。 4.2 洁具管理： 4.2.1 各不同级别洁净区内应配备足够的清洁工具，并编号，本区域的清洁工具只限于在本区域 内使用。一般区的洁具各部门指定专人负责管理，洁具一般不应互相借用。 4.2.2 各洁净区应设专门的房间（洁具间）用于清洁工具的清洗储藏，这类房间的洁净级别应与 所在区域的级别相同。 4.2.3 在洁具存放间内，洁具应摆放整齐、条理有序。 4.3 设备清洁条件： 4.3.1 在多品种生产线更换品种时，必须对设备进行彻底清洁。 4.3.2 在同一设备连续生产同一品种时，应在规定的批次间隔内对设备进行清洁。 4.3.3 如有影响产品质量的残留物，更换批次时应对设备进行彻底清洁。

共2页，第2页 4.3.4 具体各设备的职责人员；清洁方法和程序；必要时的消毒或灭菌方法；所用工具、清洁剂、 浓度或稀释方法；设备拆洗方法和安装方法；清洁周期等参见各设备的清洁规程。 4.4 设备清洁操作管理： 4.4.1 根据实际情况，对于须清洗的可拆零部件，应先拆卸下来，将其转移到洗刷间进行清洗。 4.4.2 对于移动不便的设备，在生产现场或设备安装地点就地进行清洗，应注意在清洗过程中水 不要溅到电器及设备内部。 4.4.3 洁净区内与产品直接接触的设备表面的清洗应用纯化水涮洗。 4.4.4 洁净区的设备清洁完毕后，应做记录并挂上清洁状态标志。 4.4.5 具体各设备的清洁操作参见各设备的清洁规程。 5、记录： 5.1 805015JL：周期性全面设备清洁记录 （用于：周期性全面清洁的记录。） 5.2 803004JL-2：设备清洁记录 （用于：一般性日常清洁的记录，见：803004设备使用、清洁、维护、保养管理规程。）

QASOP03101清洁验证管理规程副本

目录 1定义 (2) 2 清洁验证流程图 (2) 3 设备的评估 (3) 4 验证项目的确定 (4) 5 清洁参照物质的选择 (4) 6 取样方法和取样点的确认 (4) 7 设备内表面积的确定 (5) 8 产品残留限度的确定 (5) 9 检验方法及检验方法的验证 (6) 10 取样方法验证 (6) 11 设备清洁有效期 (6) 12 异常情况处理及注意事项 (6) 13 再验证 (7) 14 文件变更历史 (7)

【目的】 规范清洁验证程序，指导清洁验证的操作方法。防止药品的交叉污染，通过验证确定上批产品残留在设备中的物质减少到不会影响下批产品质量和安全性的程度。【范围】 本规程适用于在公司发生的所有清洁验证行为。本规程描述了清洁验证的具体方法，包括清洁验证流程、设备的评估、取样点的选择、设备内表面积的计算、参照物质的选择、取样方法、标准要求、清洁剂的残留、检验方法的验证、取样回收率试验、设备清洁有效期等。 【制定依据】 企业标准及相关法律法规。 【职责】 干燥包装车间负责制定本规程，各相关部门执行、检查。 【内容】 1定义 清洁：指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢）的总量低至不影响下批产品的规定的质量和安全性的状态。 在线清洁（CIP）：指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动的条件下的清洁工作。 最终淋洗水：指设备清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样，也指在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水，用量需小于生产批量，使其在系统内循环后的水样。 2 清洁验证流程

3 设备的评估 设备的评估由质量部负责进行。评估内容在验证总计划中体现，根据设备用途的不同，设备评估用来确定哪些设备是多个活性成分共同接触的，即公用设备；哪些设备是和某个产品单独接触的，即专用设备。 设备评估是确定哪些设备包括在清洁验证中，哪些设备不包括在清洁验证中，按

清洁验证方法

清洁验证方法 清洁验证 1.0介绍 清洗验证是证明用一套符合GMP要求的标准操作规程，重复地达到一个特定的清洁状态。本文所说的“设备”是一个广义的概念，它包括厂房设施，设备和相关的 生产设备和系统。清洁的目的是为了防止药品的污染及发生质量偏差。 通过理论计算和数据分析确定一个…清洁?状态可接受的水平，并为残留能降至这一水平提供论据。应对用以清洗设备各步骤的有效性作出评价。在实施清洗验证 过程中，应对关键参数及所定的指标通过苛刻条件下的试验进行考核，清洗验证往 往要求使用验证过的取样方法及检验方法。清洗验证通常用实际生产原料与性能确 认结合在一起作为一个方案加以实施。 本SOP综合了工程验证中所述的规程与责任。本SOP的目的是描述怎样对设备实施清洗验证,但不包括接触危险的生物试剂或有毒物质设备的清洗。 2.范围 3.验证工作 3.1总则 在所有验证工作开始前，验证组负责人须准备一份包括所有应作试验在内的验证计划并附有时间进度表(见验证总计划4.3),验证组长应和验证组成员(包括项目部代表，技服部或生产部，质量保证部和有关专家)一起讨论确定验证的关键内容。所有的相关清洗验证文件如方案、报告、偏差记录等应由验证组给予统一

的编号。在所有的有关的验证活动均已顺利完成并获得正式批准后方可开始清洁 验证。在实 施清洗验证过程中，关键参数及所定的指标应通过苛刻条件试验来考核。这类 验证 常用实际生产原料通过完整作业过程，包括不同的最差状态，以证明设备达到 了适 当的清洁状态。 3.2准备验证文件 验证组及其组员负责建立验证文件，验证文件在该设备的工程师和未来操作者的协助下应不断地完善。他们应是验证组的人员并完成不同的验证试验，验证 文件 须得到有关部门和相关专家的批准。质量保证部应特别负责检查关键的设备和 仪表 的准确性，文件中是否包括了所有关键的清洗方面的内容。 一个有用的方法是作风险分析：小组成员先依据不同的功能和故障来打分：1) 影响程度(10-1)，2)出现几率(10-1)，3)检出概率(1-10)，每项得分相乘，然 后按总分高低来判断哪些是比较关键的，这将有助于在实验中密切注意风险较大的地方。 在验证方案中必须明确所有试验的标准，必要时说明其理由。每份文件应列出以下题目：介绍、背景、范围、执行人、试验规程(每一试验包括：目的，所 需条件，方法，可接受的标准，结果和复核)、漏项、偏差表及附录。用于清洗验 证的任 何试验方法必须预先得到批准。同时用于测定流量、压力、温度等的仪器必 须符合

QA-SOP-031-01 清洁验证管理规程 - 副本

公司班组安全活动管理制度 目录 1定义 (2) 2 清洁验证流程图 (2) 3 设备的评估 (3) 4 验证项目的确定 (4) 5 清洁参照物质的选择 (4) 6 取样方法和取样点的确认 (4) 7 设备内表面积的确定 (5) 8 产品残留限度的确定 (5) 9 检验方法及检验方法的验证 (5) 10 取样方法验证 (6) 11 设备清洁有效期 (6) 12 异常情况处理及注意事项 (6) 13 再验证 (6) 14 文件变更历史 (6) 页脚内容

公司班组安全活动管理制度 【目的】 规范清洁验证程序，指导清洁验证的操作方法。防止药品的交叉污染，通过验证确定上批产品残留在设备中的物质减少到不会影响下批产品质量和安全性的程度。【范围】 本规程适用于在公司发生的所有清洁验证行为。本规程描述了清洁验证的具体方法，包括清洁验证流程、设备的评估、取样点的选择、设备内表面积的计算、参照物质的选择、取样方法、标准要求、清洁剂的残留、检验方法的验证、取样回收率试验、设备清洁有效期等。 【制定依据】 企业标准及相关法律法规。 【职责】 干燥包装车间负责制定本规程，各相关部门执行、检查。 【内容】 1定义 清洁：指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢）的总量低至不影响下批产品的规定的质量和安全性的状态。 在线清洁（CIP）：指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动的条件下的清洁工作。 最终淋洗水：指设备清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样，也指在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水，用量需小于生产批量，使其在系统内循环后的水样。 2 清洁验证流程 页脚内容

公司班组安全活动管理制度 3 设备的评估 设备的评估由质量部负责进行。评估内容在验证总计划中体现，根据设备用途的不同，设备评估用来确定哪些设备是多个活性成分共同接触的，即公用设备；哪些设备是和某个产品单独接触的，即专用设备。 设备评估是确定哪些设备包括在清洁验证中，哪些设备不包括在清洁验证中，按 页脚内容

设备清洁验证方案52799

设备清洁验证方案 1.概述： 1.1 概述 ********设备是药品生产中的关键设备，对此清洁有助于消除活 性成分的交叉污染，降低或消除微生物对药剂的污染。因此，制 定切实可行清洁操作程序，并对它进行验证是保证产品质量，防 止交叉污染的有效措施。本验证是按照验证方案进行，在生产结 束后按清洁规程对********设备进行清洁，按取样规程取样并进 行检验，分析其结果是否能达到预定标准来确认清洁规程的有效 性。 1.2 使用设备及生产品种 使用********设备，设备技术参数见附件1。我们在试生产期间生产了********产品，产品特性见附件2。 2. 验证范围： 本验证方案适用于口服固体车间、软膏车间、中药提取车间以及 纱布车间所有设备的清洁效果验证。 3. 验证实施时间：年月日至年月日。 4. 验证部门及职责： 4.1 验证领导小组： 4.1.1.负责验证方案的审批。 4.1.2.负责验证的协调工作，以保证本方案规定项目的顺利实施。

4.1.3.负责验证数据及结果的审核。 4.1.4.负责验证报告的审核。 4.1. 5.负责发放验证证书。 4.2 设备动力部 4.2.1.负责收集各项验证，试验记录，起草验证报告，报验证小组。4.2.2.负责设备的维护保养。 4.3 质量管理部 4.3.1.负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。 4.3.2负责各种理化检验、微生物检验的准备，取样及调试工作。 4.3.3负责根据结果出具检验报告单。 4.4 生产技术部 4.4.1负责制订清洁规程，并按规程清洁。 4.4.2负责根据试验结果，修改设备清洁规程。 5. 验证目的： 5.1 根据GMP的要求，必须对设备的清洁进行验证，以保证药品在生 产过程中，设备清洁后的残留不会对下一批产品的质量造成影响，证明设备按********设备清洁标准操作规程进行清洁操作后能达 到工艺要求。 5.2 为达到上述验证目的，特制定本验证方案，对********设备清洁 效果进行验证。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若 因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报

设备清洁消毒管理规程

设备清洁消毒管理规程 1.目的 本标准规定了设备清洁管理，使设备清洁规范化、标准化。使设备清洁的每项具体操作能够有效实施，防止产生交叉污染 2.范围 适用于各车间设备清洁 3. 职责 3.1. 各设备使用部门依据此规程编制各单台设备清洁操作SOP。 3.2. 设备所在车间操作人员负责具体清洁工作的实施. 3.3. 生产管理人员及QA员负责监督实施。 4. 依据： 国家食品药品监督管理局《药品生产质量管理规范》（2010版） 5. 程序内容 1.1.所有在用设备均应建立设备清洁的标准操作规程，内容包括： 1.1.1.设备清洁周期。 1.1. 2.设备清洁的项目、清洁方法、所需要的清洁工具和材料（包括清洁剂 及其配制方法、清洁用水、用气的种类等）。 1.1.3.设备清洁标准及验收检查方法。

1.1.4.防止已清洁设备被污染的方法。 1.1.5.清洁工具的清洁方法及存放地点。 1.1.6.设备清洁的负责人、实施人、检查人。 1.2.对清洁工具的基本要求： 1.2.1.不脱落纤维和颗粒，不易孳生微生物。 1.2.2.可以洗涤、消毒、干燥。 1.2.3.不同洁净区的清洁工具应有明显的区分标志，不得混用。 1.3.设备使用后，应在设备明显位置贴挂“待清洁”状态标志，并在规定 时间内进行清洁。 1.4.设备应严格按照清洁的标准操作规程进行清洁。对不锈钢设备、容器 进行清洁时应注意不能用锐器划伤不锈钢表面。 1.5.设备清洁后应用适当方法干燥。若用压缩空气吹干，压缩空气应经过 滤，符合洁净空气的质量要求。 1.6.QA检查员按照设备清洁标准及验收检查方法进行检查，必要时取样送 QC进行残留物的检测。 1.7.检查合格，岗位操作人员在设备上挂上“已清洁”状态标志，注明设 备清洁的日期及有效期。 1.8.设备的清洁有效期为48小时。清洁后的设备应在清洁有效期内使用。 超过有效期，应重新清洁并经QA检查员检查合格后才能使用。 1.9.设备使用前，工序负责人应对设备的清洁状况进行检查复核，检查合

清洁验证与再验证管理制度

药业有限公司GMP管理文件 题目清洁验证与再验证管理制度 编码： SMP-YZ-0006-00 共2 页 制定审核批准 制定日期审核日期批准日期 颁发部门办公室颁发数量生效日期 分发单位办公室、生产技术部、质量部 一目的：建立清洁验证与再验证管理制度，为了证明生产工艺规程及车间设施能够达到公司生产要求。 二适用范围：适用于公司设备的清洁验证。 三责任者：验证小组组长、副组长、验证组成员。 四正文： 1定义和目的：清洁验证是指对设备、容器或工具清洁方法的有效验证，其目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。 2验证的内容 2.1验证项目：清洗方法、采用的清洁剂是否易于清除、冲洗液采样方法、残留物 测定方法及限度等。 2.2验证时考虑最差情况：设备最难清洗部位、最难清洗的产品以及主药的活性等。 3验证方法对于设备或容器已设定了清洗方法(包括选定了清洁剂),主要通过三种方法来验证该设备在生产某种产品后的清洗是符合兽药GMP的要求。 3.1目测法：主要检查清洗后的设备或容器内表面是否有可见的残留物或残留有气 味。 3.2最终清洗液取样法：即收集是当量最后一次清洗业作为测试仰赖监测器浓度。 3.3棉签擦拭取样法：即用蘸有适当溶剂的棉签在设备或容器的规定大小内表面上 擦拭取样，然后用适当的溶剂将棉签上的样品溶出供测试。 3.4最终冲洗液取样法及棉签擦拭取样法的样品，再不考虑取样回收率影响的情况 下，药物残留的一般限度为0.001%或更高，其主要是用于产品接触的表面以确 保其残留量不影响下批产品或下一品种的质量。而目测法一般仅用于产品不直 接接触的外表面。 4注意事项：

清洁验证方案

清洁验证方案 TYYGROUP system office room 【TYYUA16H-TYY-TYYYUA8Q8-

胶囊剂生产设备清洁再验证方案 1、验证概述及目的： 根据GMP要求，在生产结束后，要对生产设备及操作间进行彻底清洁，以避免造成不同批号或不同品种产品之间的污染和交叉污染，根据各设备的构造、操作、清洁及维修保养操作规程及产品成分在水中的溶解性进行风险分析，选出最差情况的产品； 为了验证清洁方法的可靠性及稳定性，对所选的最差情况的产品进行3次清洁验证，每批产品生产结束后，对所有在生产过程中使用的设备及容器具进行清洁，清洁后对设备的物理外观、检测化学残留及微生物残留，要求应低于设定残留限度要求，更好的保证产品质量。 2.验证范围： 适用于固体制剂车间所有的胶囊剂生产线设备的清洁验证。相关设备见下表： 3.职责 验证小组： 3.1.1负责验证方案的制定并实施验证活动。 3.1.2负责验证工作的组织与协调。 3.1.3负责收集、整理清洁验证数据。 3.1.4负责编制验证报告，进行数据汇总、分析、结果评价，得出验证结论。 .质量保证部： 3.2.1负责验证管理的日常工作。 3.2.2负责起草验证方案和报告。

3.2.3负责组织和协调验证活动。 3.2.4负责验证过程中的监控及取样。 3.2.5负责拟定检测项目及验证周期。 3.2.6负责收集、整理清洁验证数据，编制验证报告和结果评价。 3.2.7负责发放验证证书。 3.2.8负责管理验证文件并归档保存。 生产部： 3.3.1负责审核验证方案和报告。 3.3.2负责验证过程中设备的清洁。 3.3.3负责清洁剂、消毒剂的配制和使用。 3.3.4协助进行设备的维修保养。 工程部： 3.4.1负责仪器、仪表、量具的校准。 3.4.2负责设备的维修保养。 3.4.3负责验证方案和报告的审核。 质量控制部： 3.5.1负责验证过程中样品的检测，并根据检验结果出具检验报告。 3.5.2负责验证方案和报告的审核。 3.5.3负责检验仪器设备的维护保养。 验证时间：年月日至年月日 4.风险评估： 经风险管理领导小组人员共同对直接接触物料及药品的生产设备进行了清洁程序风险评估，对存在的质量风险提出了处理措施，具体见《验证总计划》； 由于上一产品对下一产品的污染并不是均匀的分布在整个设备的接触面上，选择设备的最差区域，这些区域在清洁难度和残留水平方面代表对清洁规程的最大挑战，因此清洁验证的活性成分的取样计划的确定必须先进行风险分析，具体见《验证总计划》。 5、验证内容： 清洁验证前检查及确认项目

清洁验证管理规程

2018-10-12 清洁验证管理规程 目的 确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。 范围 本规程适用于生产车间接触产品设备表面的清洁方法的验证管理。 责任 生产车间、生产技术部、质量部、设备动力部、供应部、生产负责人、质量负责人对本规程的实施负责。 内容 1 成立验证委员会和验证小组 1.1 成立验证委员会，明确验证委员会成员职责，质量负责人担任验证委员会组长。 1.2 验证实施部门建立验证小组，并由验证实施部门负责人担任组长组织实施验证工作。 2 清洁验证流程 2.1 申请表签批→起草方案→方案审批表签批→实施验证。 2.2 申请表签批后由验证专员编制编号，编号原则为验证方案代码CV，验证报告代码VR，验证合格证书代码VC，同一个验证方案、验证报告及合格证书编码应一一对应，XX-XX-XXXXX-X（验证文件代码-部门代码-小类码与流水号-版本号）。 2.3 方案审批表一级审核人（方案审核人）为验证小组组长，方案审批表二级审核人为验证委员会成员中相关各部门负责人。 2.4 收集验证数据→整理验证记录→起草验证报告→报告审核表签批→验证合格证签批。 2.5 报告审核表一级审核人（结果审核人）为验证小组组长，验证报告审核表二级审核人为验证委员会成员中相关各部门负责人。 2.6 验证合格证审核人为验证小组组长。 2.7 验证申请表、验证方案、验证方案审批表、验证记录、验证报告、验证报告审核表、验证合格证装订成册，统一归档至质量部验证专员处。 3 清洁验证的必要性 3.1 符合GMP要求； 3.2 降低药物交叉污染及微生物污染的风险； 3.3 保证药品安全； 3.4 延长系统或设备的使用寿命； 3.5 提高企业经济效益。 4 清洁的含义

清洁验证方案

胶囊剂生产设备清洁再验证方案 1、验证概述及目的： 根据GMP要求，在生产结束后，要对生产设备及操作间进行彻底清洁，以避免造成不同批号或不同品种产品之间的污染和交叉污染，根据各设备的构造、操作、清洁及维修保养操作规程及产品成分在水中的溶解性进行风险分析，选出最差情况的产品； 为了验证清洁方法的可靠性及稳定性，对所选的最差情况的产品进行3次清洁验证，每批产品生产结束后，对所有在生产过程中使用的设备及容器具进行清洁，清洁后对设备的物理外观、检测化学残留及微生物残留，要求应低于设定残留限度要求，更好的保证产品质量。2.验证范围： 适用于固体制剂车间所有的胶囊剂生产线设备的清洁验证。相关设备见下表： 3.职责 3.1验证小组： 3.1.1负责验证方案的制定并实施验证活动。 3.1.2负责验证工作的组织与协调。 3.1.3负责收集、整理清洁验证数据。 3.1.4负责编制验证报告，进行数据汇总、分析、结果评价，得出验证结论。 3.2.质量保证部： 3.2.1负责验证管理的日常工作。 3.2.2负责起草验证方案和报告。 3.2.3负责组织和协调验证活动。 3.2.4负责验证过程中的监控及取样。

3.2.5负责拟定检测项目及验证周期。 3.2.6负责收集、整理清洁验证数据，编制验证报告和结果评价。 3.2.7负责发放验证证书。 3.2.8负责管理验证文件并归档保存。 3.3生产部： 3.3.1负责审核验证方案和报告。 3.3.2负责验证过程中设备的清洁。 3.3.3负责清洁剂、消毒剂的配制和使用。 3.3.4协助进行设备的维修保养。 3.4工程部： 3.4.1负责仪器、仪表、量具的校准。 3.4.2负责设备的维修保养。 3.4.3负责验证方案和报告的审核。 3.5质量控制部： 3.5.1负责验证过程中样品的检测，并根据检验结果出具检验报告。 3.5.2负责验证方案和报告的审核。 3.5.3负责检验仪器设备的维护保养。 3.6验证时间：年月日至年月日 4.风险评估： 4.1经风险管理领导小组人员共同对直接接触物料及药品的生产设备进行了清洁程序风险评估，对存在的质量风险提出了处理措施，具体见《验证总计划》； 4.2由于上一产品对下一产品的污染并不是均匀的分布在整个设备的接触面上，选择设备的最差区域，这些区域在清洁难度和残留水平方面代表对清洁规程的最大挑战，因此清洁验证的活性成分的取样计划的确定必须先进行风险分析，具体见《验证总计划》。 5、验证内容： 5.1清洁验证前检查及确认项目 5.1.1 确认验证涉及人员按规定进行了培训，具体见附件。 验证涉及文件现行批准的规程、管理和操作文件，指令清楚、明确，不易引起误操作。统、压缩空气系统等均经过验证且能正常运行；各操作间温湿度、压差及环境经检查符合GMP要求。

设备及管道的清洗验证

设备及管道的清洗验证 编号 山东齐鲁制药厂 年月日

设备及管道的清洗验证方案 验证结论： 验证报告的起草职务日期年月日 验证报告的审核职务日期年月日 验证报告的批准职务日期年月日

目录 一．引言 1.背景 2.执行及参考文件 3.验证目的（Objective of validation） 4.验证小组的成立 5.方案概要 二．质量标准 三．设备、管道的清洗验证 四．日常监控与再验证 五．验证最终结果和评价 六．附录

一、验证报告的批准（Approval） 1..验证小组的成立 组长：职务：日期：年月日 成员： 2.验证报告的批准 审核人：职务：日期：年月日审核人：职务：日期：年月日审核人：职务：日期：年月日审核人：职务：日期：年月日 批准人：职务：日期：年月日

二.引言（introduction） 1.验证背景(background of validation） 哌拉西林钠生产厂房位于本厂制剂楼北楼一层，专用于哌拉西林钠无菌原料药的冻干生产，该生产线设备、厂房及公用系统已于2001年5月18日至2001年5月21日进行了全面的验证，验证报告均已完成。 2.摘要（Abstract） 本验证是对哌拉西林钠合成生产中洁净区的直接接触物料的设备和管道的清洗方法的验证。洁净区的不锈钢反应罐、三级滤器、不锈钢冻干盘、冻干柜、快速整粒机、湿法混合制粒机，出箱工具（铲子、勺子、耙子）等的清洗验证采用擦拭法，对于内径小、长度大的管道不适宜用擦拭法进行清洗验证的，均采用浸提法来进行清洗的验证。本验证是在哌拉西林钠工艺验证完成后进行，首先是进行验证方法（擦拭法与浸提法）的确认，计算出擦拭法和浸提法的回收率，然后进行设备清洗的验证。通过本验证确认勒设备清洗方法的科学性、一致性和可控制性，确认了设备清洗操作所需的资料和文件符合GMP要求。 三.验证方案的简介（introduction） 1.验证目的（Objective of validation） （1）验证哌拉西林钠生产中所用设备的清洗规程符合GMP的要求，验证生产设备按照清洗规程操作清洗后能够达到GMP的要求，设备、管道通过擦拭法和浸提法，确认设备及管道的清洗后的残留及灭菌效果达到无菌原料药的生产要求。 （2）确认清洗操作所需的资料和文件符合GMP管理的要求。 （3）确认哌拉西林钠合成设备的全部清洗操作处于可控制状态（control），确认哌拉西林钠生产设备的清洗操作具有一致性(consistenal)和连续性(confinuation) 2.验证范围（Scope of validation） （1）哌拉西林钠合成所用的设备均为专用设备，料液在反应罐时没有经过除菌过滤，如果清洗处理不当，会导致最终产品的污染，因此决定对洁净区内直接接触药品的设备进行清洗的验证，具体设备包括不锈钢反应罐、三级滤器、不锈钢冻干盘、冻干柜、快速整粒机、湿法混合制粒机，出箱工具（铲子、勺子、耙子）、

设备清洁验证标准操作规程(SOP)

标准操作规程 STANDARD OPERATING PROCEDURE 标 题 设备清洁方法验证标准操作规程 共5页 第1页 制定人颁发部门 GMP办公室编 号： SOP--F—006 分发部门 设备验证小组、质量保证部新订 √替代 审核人批准人生效日期年月日 目 的：通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法(清洁规程)清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。 适用范围：所有工艺设备清洁方法的验证。 贵 任 者：生产车间、质量保证部 程 序： 清洁验证实际就是对清洗标准操作规程的验证，通过验证建立合适的设备清洁标准操作规程。清洁验证的目的足证明所采用的清洁方法确能避免产品的交又污染，微生物污染以及清洁后残留的污染，使之达到可接受限度标准。 1、清洁验证的步骤 1．1列出待进行清洁验证的设备所生产的一组产品。 1．2选择参照产品。在所生产的一组产品中，选择最难清洁(即溶解度最小)的产品作参照产品。相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量，疗效和安全性有更大的威胁，通常将残留物中的活性成分确定为最难清洁物质。 1．3选择设备最难清洗部位和取样点。凡是死角、清洁剂不易接触的部位——如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处，管径由小变大处，容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，均应视为最难清洗部位。取样点应包括各类最难清洗部位。 1．4选择最不利清洗条件的参数 A=一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD／40（μｇ/60kg体重） 其中：NOEL—活性成分的无显著影响值； LAD—每60kg体重最小有效剂量；

40(即4×10)—总体安全系数； B—一组产品中最大口服日剂量(m1／g或mｇ/日) C—一组产品中最小批量(mg或m1) D—棉签取样面积(25cm2／每个棉签)； E—设备内表面积(或与物料直接接触的总面积) (cm2) F—取样有效性(一般取50％，即假定棉签所取样品有50％的量被洗脱出来)； 共5页 第2页 G—冲洗溶剂的体积(m1)。 1．5化学验证及可接受标准限度。清洗效果的最终评价根据是产品活性成分即主药及洗涤剂的残留量、微生物限度。目前，企业界普遍接受的限度标准基于以下原则： (1)生物活性限度：任何产品不能受到前一品种带来的超过其0．001的日剂量的污染； (2)分析方法客观能达到的能力：污染不能超过10PPm。 (3)微生物限度：视取样方法不同而异。棉签法取样可接受标准≤50CFU/棉签，最终冲洗水取样可接受标准≤25CFU／ml。 (4)以目检为依据的限度：不得有可见的残留物，假定为4μg/cm2(100μg/4in2)，且不得有残留气味。 1．5．1 所选择的参照产品生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味． I．5．2 最难清洗部位棉签法取样。 目的：评价活性成分可能的残留物浓度，取样前棉签要在最合适的溶剂中润湿。 检验方法：HPLC或效果类似的方法。 可接受标准：每一棉签最大允许残留量为 B A×E C×D ×F(ug/棉签) 注意：A值选择有两种情况 第一：当活性物质效力较低,A=最小活性物质浓度×0.001; 第二：当活性物质效力较强,A=最小NOEL值。 1．5．3 冲洗溶剂取样。 目的：评价活性成分在整个设备内表面(或与物料 所接触部位)的潜在残留量，应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较