雷帕霉素或二甲双胍联合PD-1单抗在三阴性乳腺癌中的抗肿瘤作用

雷帕霉素或二甲双胍联合PD-1单抗在三阴性乳腺癌中的抗肿瘤

作用

研究背景乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,也是女性癌症死亡的主要原因之一,严重威胁着女性的生命健康。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)是乳腺癌中恶性程度最高的亚型,由于缺乏有效化疗方案及靶向药物,治疗手段比较单一,因此寻找新的有效治疗方法对TNBC患者至关重要。

近年来,针对PD-Ll/PD-1(programmed death-ligand 1/programmed death-1)的免疫检查点阻断疗法取得巨大成功,截至目前,部分PD-1或PD-L1阻断药物已经被FDA批准用于部分恶性肿瘤患者的治疗。乳腺癌患者中开展的PD-L1或PD-1单克隆抗体治疗研究表明,TNBC患者可于PD-1/PD-L1阻断疗法中获益。

但由于患者之间的个体差异以及肿瘤免疫逃逸机制不同等原因,PD1/PD-L1阻断疗法的有效率较低,因此,提高癌症患者对于PD-1/PD-L1阻断疗法的反应性引起越来越多的关注。最新的研究表明,部分靶向治疗除了具备直接杀伤肿瘤细胞的作用,还可以使患者对免疫治疗敏感化。

因此,靶向治疗和免疫治疗的联合应用不仅能达到两种治疗的相加效果,更能发挥协同效应。PI3K/AKT/mTOR通路可以调控肿瘤表面PD-L1的表达,同时有研究表明mTOR抑制剂雷帕霉素以及靶向AMPK/mTOR的二甲双胍可以通过调节免疫系统发挥抗癌作用。

因此,我们认为PD-1抗体联合雷帕霉素或者二甲双胍是值得探讨的联合治疗方式,本研究将验证其在TNBC中的治疗效果,并探讨协同作用的机制,为新的TNBC治疗方式提供理论基础。研究目的1.评估mTOR抑制剂雷帕霉素及二甲双胍对乳腺癌细胞PD-L1表达的影响。

2.建立TNBC小鼠模型,评估PD-1抗体与雷帕霉素或者二甲双胍联合治疗TNBC的效果,并初步探究其作用机制。实验方法1.通过分析TCGA数据库数据,

比较PD-L1 mRNA在TNBC组织与Non-TNBC组织中的表达情况;分析CCLE数据库数据,比较TNBC与Non-TNBC细胞系中PD-L1 mRNA表达情况。

2.利用RT-qPCR及Western Blot(WB)检测乳腺癌细胞系中PD-L1的表达;WB 检测乳腺癌细胞系mTOR通路活化状态;筛选MDA-MB-231与4T1用于下一步实验,利用流式细胞术检测细胞膜表面PD-L1表达。

3.雷帕霉素处理MDA-MB-231与4T1细胞系不同时间,WB检测pS6、S6、PD-L1蛋白变化;二甲双胍处理MDA-MB-231

细胞系24h,检测pS6、S6、pAMPK、AMPK、PD-L1蛋白变化。

4.构建小鼠乳腺癌移植瘤模型,分为对照组、施用雷帕霉素组、施用二甲双胍组,用药三周,统计雷帕霉素或二甲双胍在小鼠体内对肿瘤增殖及转移的影响,评估雷帕霉素或二甲双胍的抗肿瘤效果。

5.构建小鼠移植瘤模型,分为对照组、雷帕霉素组、PD-1组、雷帕霉素联合PD-1组,用药三周,评估单药及联合用药对肿瘤生长的影响。

6.利用HE染色评估肿瘤细胞的形态学改变;免疫荧光及免疫组化检测小鼠

肿瘤组织的PD-L1、pS6、active casepase-3、CD3表达情况。7.构建小鼠移植瘤模型,分为对照组、二甲双胍组、PD-1组、二甲双胍联合PD-1组,评估单药及联合用药对肿瘤生长的影响。

8.利用免疫荧光及免疫组化检测小鼠肿瘤的PD-L1、pS6、activecasepase-3、CD3表达情况。实验结果1.TNBC组织PD-L1 mRNA水平显著高于Non-TNBC组织,差异有统计学意义。

虽然没有统计学意义,TNBC细胞系PD-L1 mRNA整体表达高于Non-TNBC。2.

体内外实验结果表明,雷帕霉素与二甲双胍无论在体外,还是体内,均能降低

PD-L1表达,这种作用与mTOR通路的抑制有关。

3.小鼠体内实验证明雷帕霉素与二甲双胍均能降低肿瘤瘤重,减少肺转移,差异有统计学意义。

4.小鼠体内实验显示,PD-1单抗、雷帕霉素、雷帕霉素联合PD-1单抗均能显著抑制肿瘤生长,降低瘤重,联合用药较单药效果更加显著,差

异具有统计学意义;PD-1单抗、二甲双胍、二甲双胍联合PD-1单抗均能显著抑制肿瘤的生长,降低瘤重,联合用药较单用二甲双胍的抗肿瘤作用更加显著,差异有统计学意义;虽然联合用药组瘤重低于PD-1单抗组,但差异没有统计学意义。

5.雷帕霉素与PD-1组联合用药HE染色显示雷帕霉素组肿瘤大片坏死,PD-1组肿瘤坏死较轻,但肿瘤细胞密度降低,并出现纤维组织增生,联合用药组兼具这两种表现且坏死面积更大。免疫荧光及免疫组化结果显示,联合用药增加了CD3及活性casepase-3的表达,显示联合用药增加了肿瘤浸润淋巴细胞与细胞凋亡。

6..二甲双胍组与PD-1联合用药,联合用药CD3表达及活性casepase-3表达增加,显示联合用药增加了肿瘤浸润淋巴细胞与细胞凋亡。结论1.相比于单独用药,雷帕霉素与PD-1单抗联用通过降低PD-L1表达水平,增加肿瘤浸润淋巴细胞数量,促进凋亡,显著抑制TNBC小鼠肿瘤生长。

2.二甲双胍与PD-1单抗联用通过降低PD-L1表达水平,增加肿瘤浸润淋巴细胞,显著增强了二甲双胍对TNBC小鼠肿瘤的抑制作用。

3.雷帕霉素通过抑制mTOR 活性,降低PD-L1的表达水平。

二甲双胍降低PD-L1表达水平,与雷帕霉素一致,提示可能通过调控

AMPK/mTOR通路,抑制mTOR降低PD-L1表达水平。

二甲双胍临床应用总结

二甲双胍临床应用总结 二甲双胍应用于临床已有60余年历史，是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一，为全球防控糖尿病的核心药物。 临床地位和临床疗效 1、临床地位 二甲双胍是治疗2型糖尿病（T2DM）的首选药物和全程药物，且应一直保留在糖尿病治疗方案中。 2、治疗糖尿病 二甲双胍可降低T2DM患者的FPG（空腹血糖）及PPG（餐后血糖），可使HbA1c下降1.0%～2.0%。 与其他口服降糖药作为一线治疗相比，以二甲双胍作为一线治疗的患者，加用第2种口服降糖药或需要联合胰岛素治疗的时间最晚。 3、预防糖尿病 二甲双胍能够减少糖尿病前期人群发生糖尿病的风险。 强化生活方式干预和二甲双胍（850mg，2次/d）治疗，3年内T2DM的发生率分别降低58%和31%。 特别提醒：目前我国尚未批准二甲双胍用于预防糖尿病。 4、减重效果 中国新诊断T2DM患者经二甲双胍单药治疗16周，正常、超重、肥胖患者的体重分别下降1.47kg、2.81kg、2.92kg。

磺脲类、胰岛素等药物的使用可增加患者体重，联合二甲双胍可减轻上述药物对体重增加的影响。与单用胰岛素治疗相比，二甲双胍联合胰岛素治疗体重少增加2.28～3.85kg。 5、降糖机制 作用于肝脏，抑制糖异生，减少肝糖输出； 作用于肌肉、脂肪：改善肌肉糖原合成，增加对葡萄糖的摄取和利用； 作用于肠道：抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，提高GLP‐1水平； 激活AMPK，改善肌肉、脂肪、肝脏的能量代谢。 降糖外作用 1、改善血脂的作用 二甲双胍可显著降低T2DM患者血浆TG、LDL‐C及TC水平，但对HDL‐C改变不明显。 2、心血管保护作用 二甲双胍通过有效改善糖尿病和非糖尿病患者的胰岛素抵抗（IR），降低基础和负荷后胰岛素水平，起直接或间接的心血管保护作用。 3、使用二甲双胍的肥胖T2DM患者的全因死亡风险相对下降35%、心肌梗死风险下降39%。 4、治疗多囊卵巢综合征（PCOS） 二甲双胍可降低血浆胰岛素水平，降低雄激素水平，提高雌二醇水平，改善PCOS患者的多毛症，使月经规律、诱导排卵。

盐酸二甲双胍片副作用

其实盐酸二甲双胍片除了可以对糖尿病起到降糖效果外，还可以用于治疗2型糖尿病，以及帮助肥胖人减肥的效果。虽然说盐酸二甲双胍片有着如此大的功效，但是它毕竟是药物，一定要会产生副作用，那么盐酸二甲双胍片副作用有哪些。 盐酸二甲双胍片在临床上适用于单纯饮食控制不满意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，(格华止)盐酸二甲双胍片不但有降血糖作用，还具有减轻体重和高胰岛素血症的良好效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类降血糖药、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。而且盐酸二甲双胍片还可以对胰岛素治疗的患者来使用，这样就可以减少患者使用胰岛素的剂量。 通过服用盐酸二甲双胍片对于非胰岛素依赖的组织对葡萄糖的利用有所增加，比如说像皮肤、血细胞以及脑等。同时它还能够起到对肝糖原异生抑制的作用，这样就可以达到肝糖输出的降低的效果。 盐酸二甲双胍片可以会导致以下的副作用产生，比如说像腹泻、消化不良、腹部不适、头痛等。还有少数的患者可以出现像低血糖、头晕、皮疹、胸部不适、体重减轻的症状。由于盐酸二甲双胍片对维生素B12的吸收减少，所以有的患者还容易出现贫血的现象。 服用盐酸二甲双胍片可能会出现以上的副作用，所以希望患者们在服用的时候一定要遵医嘱。同时，还要注意在进食的时候或者是餐后再服用。如果在服用过程中出现有皮疹等其它的过敏的现象，就可以先停止服用。在用药过程中不要喝酒。 降糖效果不错的二甲双胍片能够用于治疗肥胖或者糖尿病患者。那么，酸二甲双胍片副作用有哪些?会影响身体吗? 盐酸二甲双胍片的不良反应具体有：呕吐、腹泻、恶心。部分病人使用后有时有乏力、疲倦、头晕、皮疹。.乳酸性酸中毒虽然发生率很低，但应予注意。有部分患者可能会出现腹痛、呕吐、过度换气、神志障碍，血液中乳酸浓度增加而不能用尿毒症、酮症酸中毒或水杨酸中毒解释。可减少肠道对维生素B12的吸收作用，使血红蛋白减少，产生巨红细胞贫血，也可引起吸收不良。以上副作用对机体的影响都不会严重，一般停药后就能消失。盐酸二甲双胍片对胃肠道具有一定的刺激作用，所以会影响食欲等，一般建议饭后服用。同时某些神经系统上的影响，导致头晕疲乏。盐酸二甲双胍片有副作用不大 温馨提醒，有下列情况应禁用盐酸二甲双胍片： 2型糖尿病伴有急肝及肾功能不全、性心肌梗死、酮症酸中毒、心力衰竭、肺功能不全、严重感染和外伤、重大手术以及临床有低血压和缺氧情况。糖尿病合并严重的慢性并发症。 酗酒者禁用 严重心、肺病患者绝对不能使用，否则很容易出现生命危险。全身情况较差的患者(如营养不良、脱水)的患者也不适宜使用。

雷帕霉素或二甲双胍联合PD-1单抗在三阴性乳腺癌中的抗肿瘤作用

雷帕霉素或二甲双胍联合PD-1单抗在三阴性乳腺癌中的抗肿瘤 作用 研究背景乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,也是女性癌症死亡的主要原因之一,严重威胁着女性的生命健康。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)是乳腺癌中恶性程度最高的亚型,由于缺乏有效化疗方案及靶向药物,治疗手段比较单一,因此寻找新的有效治疗方法对TNBC患者至关重要。 近年来,针对PD-Ll/PD-1(programmed death-ligand 1/programmed death-1)的免疫检查点阻断疗法取得巨大成功,截至目前,部分PD-1或PD-L1阻断药物已经被FDA批准用于部分恶性肿瘤患者的治疗。乳腺癌患者中开展的PD-L1或PD-1单克隆抗体治疗研究表明,TNBC患者可于PD-1/PD-L1阻断疗法中获益。 但由于患者之间的个体差异以及肿瘤免疫逃逸机制不同等原因,PD1/PD-L1阻断疗法的有效率较低,因此,提高癌症患者对于PD-1/PD-L1阻断疗法的反应性引起越来越多的关注。最新的研究表明,部分靶向治疗除了具备直接杀伤肿瘤细胞的作用,还可以使患者对免疫治疗敏感化。 因此,靶向治疗和免疫治疗的联合应用不仅能达到两种治疗的相加效果,更能发挥协同效应。PI3K/AKT/mTOR通路可以调控肿瘤表面PD-L1的表达,同时有研究表明mTOR抑制剂雷帕霉素以及靶向AMPK/mTOR的二甲双胍可以通过调节免疫系统发挥抗癌作用。 因此,我们认为PD-1抗体联合雷帕霉素或者二甲双胍是值得探讨的联合治疗方式,本研究将验证其在TNBC中的治疗效果,并探讨协同作用的机制,为新的TNBC治疗方式提供理论基础。研究目的1.评估mTOR抑制剂雷帕霉素及二甲双胍对乳腺癌细胞PD-L1表达的影响。

盐酸二甲双胍片的功效

盐酸二甲双胍片的功效 文章目录*一、盐酸二甲双胍片的功效*二、盐酸二甲双胍片的不良反应*三、服用二甲双胍的四个注意事项 盐酸二甲双胍片的功效1、盐酸二甲双胍片的功效盐酸二甲双胍片,用于单纯饮食控制不满意的II型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者,用本药不但有降血糖作用,还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效,如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用,较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治疗的患者,以减少胰岛素用量。 2、盐酸二甲双胍片可用于胰岛素治疗的患者 亦可用于胰岛素治疗的患者,以减少胰岛素用量。用于单纯饮食控制不满意的II型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者,用本药不但有降血糖作用,还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。 对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效,如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用,较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治疗的患者,以减少胰岛素用量。口服成人开始一次0.25g,一日2到3次,以后根据疗效逐渐加量,一般每日量1?1.5g最多每日不超过2g.餐中或餐后即刻服用,可减轻胃

肠道反应。 3、盐酸二甲双胍片的禁忌症 维生素B12、叶酸和铁缺乏的患者。全身情况较差的患者(如营养不良、脱水)。2型糖尿病伴有酮症酸中毒、肝及肾功能不 全(血清肌酐超过1。5mg/dl)、肺功能不全、心力衰竭、急性心肌梗死、严重感染和外伤、重大手术以及临床有低血压和缺氧情况。静脉肾盂造影或动脉造影前。酗酒者。严重心、肺病患者。糖尿病合并严重的慢性并发症(如糖尿病肾病、糖尿病眼底病变)。Ⅰ型糖尿病不应单独应用(可与胰岛素合用)。用药期间经常检查空腹血糖、尿糖及尿酮体,定期测血肌酐、血乳酸浓度。与胰岛 素合用治疗时,防止出现低血糖反应。妊娠及哺乳期妇女不宜使用。 盐酸二甲双胍片的不良反应盐酸二甲双胍片的主要组成物 是盐酸二甲双胍,它的化学名称是1.1—二甲基双胍盐酸盐,化学结构式分子式是C4H11N5?HCl,分子量为165,63。盐酸二甲双胍 片是糖衣或薄膜衣片,弄掉包衣之后是白色药片。 其次,再来谈一谈盐酸二甲双胍片的不良反应。一般来讲, 主要包括以下几点: 1、服用盐酸二甲双胍片后有患者会产生恶心、呕吐、腹泻、嘴中还带着金属味等现象。

三阴性乳腺癌的早期诊断治疗

三阴性乳腺癌的早期诊断治疗 病理特征 三阴性乳腺癌是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌。这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0%～20.8%，具有特殊的生物学行为和临床病理特征，预后较其他类型差。 临床表现 三阴性乳腺癌临床表现为一种侵袭性病程，其远处转移风险较高，内脏转移机会较骨转移高，脑转移几率也较高。三阴性乳腺癌的远处转移风险在3年时达到高峰，之后可能会有所下降。三阴性乳腺癌的中位肿瘤大小为2cm，50%有淋巴结转移。此类乳腺癌的组织学分级多为3级，细胞增殖比例较高。 症状

部分症状 三阴性乳腺癌的表现通常与其他类型的乳腺癌相同，包括： ①乳腺中出现肿块或者包块 ②乳腺疼痛或者发红 ③乳头变的内陷或者出现溢液 诊断 （1）病史 肿块常是乳腺癌患者首发症状，须问明出现的时间、部位、大小、生长快慢，是否疼痛，乳头糜烂、溢液的时间、性质，腋窝有无肿块。 （2）检查项目 ①乳腺钼靶摄片

对普查乳腺疾病特别是乳腺癌早期有着重要的意义。 ②活组织病理检查 1）肿块切除将乳房中肿块或可疑组织的整个切除，进行病理检查。 2）切取活检从肿块或可疑组织中切取部分组织进行检查。3）细针穿刺用一根很细的针从肿块、可疑组织或积液中抽取一些组织、细胞检查。其他，如乳头溢液者可做乳头溢液涂片细胞学检查，乳头糜烂部刮片或印片细胞学检查。 ③受体及基因测定 雌激素、孕激素和原癌基因Her-2均为阴性。 ④超声显像 ⑤乳腺导管内视镜检查 治疗 有些药物是针对影像刺激癌症的激素或者蛋白，其他类型的乳腺癌会对这些药物有反应，这种疗法称为靶向治疗。而对三阴性乳腺癌不存在靶向治疗，目前还没有特有的针对三阴性乳腺癌的治疗指南，因此其治疗一般按乳腺癌常规标准治疗进行。 （1）化疗 即使用可以杀死癌细胞的药物治疗癌症，这可能是医生会尝试的第一种疗法。这种疗法将通过静脉注射或者药片的方式提供给患

二甲双胍对胃癌抗肿瘤作用的研究进展

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2019, 9(7), 831-836 Published Online July 2019 in Hans. https://www.sodocs.net/doc/3012009766.html,/journal/acm https://https://www.sodocs.net/doc/3012009766.html,/10.12677/acm.2019.97128 Research Progress on Anti-Tumor Effect of Metformin in Gastric Cancer Liqin He, Shuangshuang Zhang, Yichao Feng Yan’an University Affiliated Hospital, Yan’an Shaanxi Received: Jun. 23rd, 2019; accepted: Jul. 8th, 2019; published: Jul. 15th, 2019 Abstract At present, more and more evidence that metformin has the effect of lowering blood sugar; it also can reduce the cancer risk of diabetes. Previous research has shown that metformin may work alone or in combination with some anticancer drugs synergy, through single adenosine phosphate activated protein kinase (Adenosine 5'-monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK) signaling pathway having antitumor effects on various types of cancer. However, metformin re-search on antitumor effect of gastric cancer is less in this paper. Combined with domestic and for-eign literature, this paper introduces the metformin in different mechanisms of antitumor, gastric cancer from genes, signaling pathways to the function of gastric cancer cell lines and gastric can-cer stem cells and the interaction between tumor cells and tumor microenvironment. And they summarized as follows. Keywords Metformin, Gastric Cancer, Anti-Tumor Effect 二甲双胍对胃癌抗肿瘤作用的研究进展 贺礼琴，张双双，冯义朝 延安大学附属医院，陕西延安 收稿日期：2019年6月23日；录用日期：2019年7月8日；发布日期：2019年7月15日 摘要 目前越来越多的证据表明，二甲双胍除了具有降低血糖的作用外，还可降低糖尿病患者的癌症发生风险，

糖尿病吃二甲双胍有无副作用

解惑二甲双胍 来源:作者:时间:2009-02-18 点击: 12787 次标签: 1957年，二甲双胍作为降低血糖的药物正式进入市场用于治疗2型糖尿病。经过半个世纪的临床使用，越来越多的研究证实了二甲双胍的安全性和有效性，二甲双胍因此由一个糖尿病治疗的三线用药逐渐成为了一线用药。同时由于其价格低廉，成为目前在临床上应用最广泛的降糖药物之一。市场上销售的盐酸二甲双胍、格华止、君力达、甲富明和美迪康等的有效成分都是二甲双胍。 降糖作用并不逊色于其他口服降糖药 二甲双胍可以抑制肝糖产生和肝糖输出，促进外周组织利用葡萄糖，抑制肠道胆固醇的生物合成和贮存，增加胰岛素受体的数量和亲和力，降低低密度脂蛋白胆固醇(“坏”胆固醇)，改善肌肉、脂肪的组织酪氨酸激酶的活性，进一步改善这些组织的胰岛素敏感性，并能抑制食欲，减少肠道糖的吸收。总的来说，二甲双胍可以降低高血糖，减轻胰岛素抵抗，并协助改善脂代谢，降低血脂，减少对胰岛B细胞的脂毒性。二甲双胍作为2型糖尿病治疗的经典药物，还具有以下特点： 不引起低血糖 二甲双胍主要是通过胰外组织降低血糖，不刺激胰岛素的分泌，同时可以减轻胰岛素抵抗，因此单独使用不会引起低血糖；但与其他降血糖药物合用时，要注意防止发生明显的低血糖症。

不增加体重 糖尿病常用药物如磺脲类药物和胰岛素等，能促进血糖的转化吸收，会造成体重不同程度的增加(1～5公斤)，这对大多数体重超过正常范围的2型糖尿病患者来说，都不是～件好事。由于二甲双胍不增加体重，甚至有轻度的减肥作用，因此被推荐为所有超重患者的首选单药治疗药物，也广泛用于以二甲双胍为基础的联合治疗用药，如常用于与磺脲类药物联合，可防止患者体重增加，有利于血糖控制。 正确看待让人谈之色变的不良反应 1，消化道反应不是一无是处 这是二甲双胍在临床应用中最常见的不良反应，约有10％～20％的患者在最初服用的一周内都会出现，主要表现为恶心、呕吐、纳差、腹部不适、腹泻、口内有金属味等。这些不良反应多是一次性的，大多数患者都可以耐受，服药一周左右即可逐渐缓解，因此不用轻易停药换药。 由于这些消化道不适的发生通常具有剂量依赖性，因此可以通过采用初始小剂量和逐渐加大剂量的方法，让消化道逐渐适应，将这些不良反应的程度降至最低。二甲双胍用于控制血糖的最有效剂量为500毫克，最佳剂量为2000毫克，最大使用剂量不宜超过3000毫克。患者的初始剂量可以定为500毫克／天，具体服用方法为250毫克／次，每日2次；1～3天后，可加量至250毫克／次，每日2次；如无不适，可逐渐增加至500毫克／次，每日2～3次。 另外，改变服药的时间也会减轻不良反应的程度。二甲双胍在空腹、饭前、饭中或者饭后均可服用。对消化道反应明显的患者来说，则建议在饭中或者饭后

二甲双胍抗肺癌机制的研究进展_蒋永源

综 述 二甲双胍抗肺癌机制的研究进展 蒋永源，罗 虎综述，周向东审校 ［摘要］糖尿病和肺癌均是世界范围内的常见病，严重影响人类身体健康。近年流行病学研究显示：糖尿病可能增加肺癌的发病率，是肺癌发生的危险因素之一。二甲双胍作为治疗糖尿病的一线药物，具有降低肺癌发病率的作用，同时其本身可能具有抗肿瘤活性， 但其作用机制仍不清楚。深入研究二甲双胍的作用机制，有望降低糖尿病患者肺癌发病率，同时可为肺癌的临床治疗提供新的靶点。文中就二甲双胍抗肺癌的可能作用机制作一综述。 ［关键词］二甲双胍；肺癌；作用机制［中图分类号］Ｒ979．1 ［文献标志码］A ［文章编号］1008- 8199（2014）10-1114-04作者单位：400038重庆，第三军医大学西南医院呼吸内科［蒋永源 （医学硕士）、罗 虎、周向东］ 通讯作者：周向东， E －mail ：xiangdongzhou@126．com Advance on mechanisms of metformin's anti-lung-cancer activity JIANG Yong-yuan ，LUO Hu reviewing ，ZHOU Xiang-dong checking （Ｒespiratory Medicine ，Southwest Hospital ，Third Millitary Medical University ，Chongqing 400038，China ） ［Abstract ］Diabetes and lung cancer are common diseases worldwide ，which have a serious impact on human health．Ｒecently epidemiologic research has found that diabetes ，which may enhance the incidence of lung cancer ，is one of the risk factors of lung canc-er．The metformin ，a first-line drug for treatment of type 2diabetes ，can decrease the incidence of lung cancer and may have an anti-lung-cancer bioactivity ，but its mechanisms are unclear．To make a further study of the mechanisms is expected to reduce the morbidity and is possible to help us find a new therapeutic target．The aim of this article is to review the potential mechanism of the metformin's anti-lung-cancer activity． ［Key words ］Metformin ；Lung cancer ；Mechanism 0引言 糖尿病和肺癌是世界范围内的常见疾病，严重威胁人类健康，其中糖尿病患者大多数为2型糖尿病 ［1－3］ 。流行病学资料显示：糖尿病会增加肝癌［4－5］、结直肠癌［6］和胰腺癌［5］ 等恶性肿瘤的发病率。国内研究报道2型糖尿病会增加肺癌的发病率［2，7－9］ ，2型糖尿病患者并发恶性肿瘤肺癌发病率位于前列 ［7，9］ 。由于降糖药物可能降低2型糖尿病 患者的肺癌发病率，因此越来越受到临床的重视。 二甲双胍是双胍类药物的代表药物，长期作为治疗2型糖尿病一线药物。它不仅具有降血糖作用，研究证实其同样具有抗肿瘤的生物学效应。深入研究二甲双胍的作用机制，有望降低糖尿病患者肺癌发病率，同时可为肺癌的临床治疗提供新的靶点。 本文就二甲双胍在2型糖尿病并发肺癌患者中的治 疗作用及其抗肺癌机制作一综述。1 二甲双胍对患有2型糖尿病的肺癌患者的影响 二甲双胍是治疗2型糖尿病最常用的口服降糖 药之一，它的使用对这类患者有保护作用，国内外均 有研究证实了这一发现 ［2，10－11］ 。二甲双胍的保护作用不仅表现在它与较低的肺癌发生率有关（25．0%vs 30．3%，P ＜0．001）［12］，还表现在它的 使用能使肺癌患者获得生存受益。Currie 等［11］ 比较了患肺癌或其他实体肿瘤的2型糖尿病患者使用二甲双胍及其他药物的病死率， 结果发现二甲双胍能够降低病死率（HＲ=0．85［ 0．78 0．93］）。一项国内多中心研究分析了并发非小细胞肺癌的2型糖 尿病患者使用不同降糖药的生存率，结果发现予以二甲双胍治疗的患者组生存率高于予以胰岛素或者 其他药物治疗的患者组（分别是8．4个月、 4．7个月、 6．4个月，P ＜0．05）［13］。二甲双胍对抗肺癌的生物学活性呈浓度及时间依赖性增强 ［14－16］ 。因此，

二甲双胍的作用

二甲双胍的作用 养生之道网导读：二甲双胍的作用是什么？二甲双胍是双胍类降糖药物，是糖尿病患者的常用药。不少人担心其不良反应过大，但比较来说，其降糖作用对患者来说更大。那么，二甲双胍的作用有哪些呢？下面一起来了解下。 一、二甲双胍的作用特点 1、二甲双胍主要作用于胰岛外组织，通过增加肌肉对葡萄糖的摄取和利用，并可抑制肝糖原的输出，且有一定的胰岛素服增敏作用，从而发挥降低空腹血糖和餐后血糖的作用。 2、二甲双胍对于高脂血症患者也有一定的益处，长期服用二甲双胍可以有效地降低血液中的胆固醇、甘油三酯和游离脂肪酸，并且有一定减轻体重的作用，减轻糖尿病患者伴有的脂质代谢紊乱的风险，减轻动脉血管病变，减低心脑血管并发症的风险。 3、二甲双胍与磺脲类和格列类联合应用，具有明显的协同作用，既可改善胰岛素分泌不足的问题，改善外周组织对糖利用差的问题，又可抵消磺脲类和格列类引起的副作用——体重增加。 因此，医学专家强调，二甲双胍应当被足够重视，作为超重或肥胖糖尿病患者，以及血糖控制不理想糖尿病患者的

一线用药。但需要提醒的是，二甲双胍一般不单独使用，常与磺脲类或格列类降糖药联合应用，可增强疗效，减小用量，降低不良反应的发生率。 二、二甲双胍该怎么吃？ 虽然二甲双胍的副作用不可避免，但仍然可以通过选择合适的服药时机和药物剂型来将其副作用降至最低。 1、二甲双胍的不良反应常与剂量有关，为了避免二甲双胍对胃肠的刺激，最好在初期以最小有效剂量500mg/日服用，遵从“小剂量开始，逐渐加量”的原则，给胃肠一个缓慢适应的过程。 2、空腹或饭前服药，对胃的刺激更大，因此在餐食或餐后服药，可减轻副作用，并且也不会影响药物的吸收。 3、若副作用引起的症状比较严重，可考虑更换二甲双胍的剂型，比如二甲双胍肠溶片、二甲双胍缓释片等。肠溶片在小肠内分解，生物利用度高；缓释片每日只需服用一次，药物在胃中缓慢释出，作用持久。 三、服用二甲双胍的注意事项 1、不滥用。虽然试验发现，二甲双胍具有防治癌症、保护心脏等诸多功效，但没被药品监管部门批准用于这些疾病的治疗，也就是说，除了用于治疗糖尿病，其他用法均要慎重。 2、别乱用。生活中，常有人将二甲双胍作为减肥药，

二甲双胍缓释片哪种好

二甲双胍缓释片哪种好 对于糖尿病患者来说，日常血糖的控制，是需要使用到一些药物的。其中二甲双胍缓释片就是一种可以刺激分泌胰岛素的药物，对于2型糖尿病患者，效果是比较理想的。但是如果我们去购买二甲双胍缓释片的话，就会发现很多不同的二甲双胍缓释片。那么，哪种二甲双胍缓释片比较好呢？ 二甲双胍缓释片哪种好 1、二甲双胍缓释片哪种好 盐酸二甲双胍缓释片适用于单用饮食和运动治疗不能获良好控制的2型糖尿病患者。本品可单独用药,也可与磺酰脲类或胰岛素合用。如果一定要说明盐酸二甲双胍缓释片哪个牌子好的话,其实,只要是经过正规的生产流程产出的盐酸二甲双胍缓释片都是值得信赖的,因而大家可以不要过于担忧的。 最后,笔者建议有需要盐酸二甲双胍缓释片的人们,在选购上要注意的是,上正规的药店去咨询。在买回家之后要认真查阅使用说明书进行服用。 2、二甲双胍缓释片什么时候吃比较好 盐酸二甲双胍缓释片建议在进食时或餐后服时是比较好的,盐酸二甲双胍是一种降血糖药,具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性,降低基础和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍的作用机理不同于其它类型的口服抗血糖药,它可减少肝糖的产生,降低肠对糖的吸收,并且可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感

性,与磺酰脲类药物不同的是,盐酸二甲双胍不会对2型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症。盐酸二甲双胍治疗后,胰岛素的分泌保持不变,而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。 3、二甲双胍缓释片有副作用吗 盐酸二甲双胍缓释片Ames试验、小鼠淋巴细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性:雄性大鼠和雌性大鼠给予盐酸二甲双胍,剂量高达600mg/kg/日(按体表面积折算相当于人临床推荐大日剂量的3倍),未见对生育力的影响。大鼠和兔子给予盐酸二甲双胍,剂量高达600mg/kg/日(按体表面积折算分别相当于人临床推荐大日剂量的 2倍和6倍)时,无致畸胎作用。 盐酸二甲双胍缓释片的药理作用 盐酸二甲双胍缓释片药理作用机制与其他类的口服降糖药物不同。二甲双胍降低肝糖原异生作用,减少小肠吸收葡萄糖,并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用从而改善胰岛素的敏感性。与磺脲类药物不同,二甲双胍在2型糖尿病患者和正常人中均不会产生低血糖,也不会导致高胰岛素血症。使用二甲双胍治疗,虽可能降低空腹胰岛素水平和全天血浆胰岛素反应,但通常胰岛素的分泌没有变化。 盐酸二甲双胍缓释片降血糖的作用机制可能是: 1、增加周围组织对胰岛素的敏感性,增加胰岛素介导的葡萄糖利用。 2、增加非胰岛素依赖的组织对葡萄糖的利用,如脑、血细胞、肾髓质、肠道、皮肤等。

二甲双胍的临床应用

二甲双胍的临床应用 二甲双胍问世以来，就一直作为糖尿病的一线药物沿用至今。随着医务工作者的不懈努力，该药的其它作用也相继被发现，并应用于临床。本文旨在对二甲双胍的临床应用做一个回顾性总结，为临床合理用药提供参考。 标签：二甲双胍；胰岛素抵抗1二甲双胍的降糖作用 二甲双胍的主要降糖机制是肝脏和肌肉的胰岛素抵抗。有研究表明糖耐量异常的人群服用二甲双胍，可以降低转变为糖尿病的发生率，并可逆转糖耐量异常[1]。二甲双胍可以增加周围组织的无氧酵解，增加糖的利用，降低餐后血糖[2]。通过增加胰岛素与胰岛素受体的结合，增强胰岛素对血糖的清除作用。通过胰岛素受体数量减少者受体结合点和增加低亲和性结合点的数量，改善糖尿患者的胰岛素抵抗。内源性葡萄糖产生增加，导致空腹血糖增高是2型糖尿病的重要特征。肝脏是内源性葡萄糖的主要来源，包括糖分解和糖异生。二甲双胍可以抑制肝脏的糖异生，减少肝糖的输出从而降低2型糖尿病的空腹血糖。还可以减少小肠对葡萄糖的吸收，促进脂肪酸的β氧化，减少脂肪合成，从而减轻胰岛素抵抗。有研究表明二甲双胍还可以提高GLP-1的水平[3]。 二甲双胍也被认为是一种胰岛素曾敏剂，通过改善胰岛素抵抗增加葡萄糖的利用，减少肝糖输出，增加外周组织对葡萄糖的利用。二甲双胍的常用剂量为500～2000mg，可以使HBA1c下降0.6～2%。有研究显示，二甲双胍2000mg/d 的疗效与甘精胰岛素的降糖效果相当。二甲双胍在联合用药中的地位也相当突出。 1.1联合葡萄糖苷酶抑制剂的疗效二甲双胍与葡萄糖苷酶抑制剂联合，对于肥胖、超重的2型糖尿病患者在单二甲双胍疗效不佳时，加用阿卡波糖能更好的控制FPG、2hPG和HbA1C[4]。这两种药物都有一定的胃肠道不良反应，联合应用有可能增加胃肠不适。 1.2联合磺脲类药物的疗效二甲双胍可改善胰岛素抵抗，降低肝糖输出，磺脲类药物可促进胰岛素分泌，两类药物联合应用可产生互补作用，能更好的使2型糖尿病的血糖达标。有研究者使用二甲双胍联合格列美脲治疗初诊的2型糖尿病患者取得显著的疗效[5]。 1.3联合格列奈类药物的疗效格列奈类药物属于餐时促胰岛素分泌剂，与二甲双胍联用具有协同作用。有研究者使用二甲双胍联合瑞格列奈治疗2型糖尿病与单用二甲双胍相比能更好的控制FPG、2hPG，且不良反应差异无统计学意义[6]。 1.4联合噻唑烷二酮类药物的疗效噻唑烷二酮类药物可以改善外周组织的胰岛素抵抗，与二甲双胍联合应用可以产生协同作用。对于严重胰岛素抵抗的患者尤为适用。有研究者，使用二甲双胍联合罗格列酮治疗2型糖尿病患者，取得

二甲双胍

二甲双胍的是是非非 内分泌张真人2015-02-06 14:19:27糖尿病药物阅读(72054)评论(29)分享到 受中华民族悠久历史和传统文化的影响，许多国人都偏好“没有任何毒副作用”的“天然中草药”，而特别排斥通过“化学合成”的所谓“西药”。二甲双胍在中国同样也遭遇到类似情形，所以在临床工作中我常对病人这样解释：“二甲双胍虽是化药，但它的发现也来源于天然植物，并且通过科学加工，提高了疗效、去除了毒性。” 这并非信口开河，早在中世纪，就有“民间偏方”在欧洲大陆流传：一种名叫“山羊豆”的牧草，可以改善糖尿病患者的多尿症状。但直到上世纪初，随着科学的进步与发展，人们才知道该植物中含有丰富的“胍”类化合物，并通过动物实验证实：“胍”具有降血糖的作用，但同时也存在很大毒性。 为了抗击在当时尚无药可治的绝症----“糖尿病”，科学家们以极大的热情投入到对“胍”的改造工作，合成了一系列胍类衍生物，“二甲双胍”正是在这样的背景下出现在历史舞台，那一年，是1929年。 了解医学史的朋友都知道，在此几年前的1922年，发生了一件具有划时代意义的伟大事件：胰岛素被发现并应用于临床，并以“起死人、肉白骨”般的神奇疗效挽救了一大批糖尿病患者。当时，几乎所有医生都沉浸在对胰岛素的欣喜和狂热中，他们甚至信心满满地认为：糖尿病从此完全解决，“天下事，大定矣。” 面对这位光芒耀眼的、唯一的王：胰岛素，生不逢时的二甲双胍只好偃旗息鼓，默默等在昏暗的小角落，这一等，就是三十多年。

在这几十年间，胰岛素的缺点逐渐暴露在世人面前。首先，使用不方便，胰岛素进入胃内即被分解，无法口服，只能通过注射器皮下针刺给药，而且由于作用时间短，没隔多久就又要重复注射。在当时无菌观念尚未广泛普及的条件下，不少糖尿病患者甚至是死于注射造成的严重感染。虽然随着规范注射、超细针头等理念和技术上的进步，以及中长效胰岛素制剂的丰富与完善，这些问题基本得到解决，但是，诱发低血糖、增加体重等问题至今还依然存在。 人们迫切需要更多、更好的抗糖尿病药物，于是又掀起了药物开发的热潮。在这样的氛围下，双胍家族顺理成章地从幕后走到台前。上世纪中叶，苯乙双胍、丁双胍、二甲双胍等陆续在美、德、法等国上市，并也曾有过一时风光。 可正当双胍家族崭露头角之时，悲剧也同时发生。医生在临床应用中逐渐发现苯乙双胍可能会诱发一种死亡率极高的并发症：“乳酸性酸中毒”。 对于任何药物，有效性永远逊位于安全性。很快，苯乙双胍就被完全踢出了市场。好在二甲双胍虽与苯乙双胍同处一个屋檐下，可化学结构略有不同，不曾引起这么严重的后果。但可以想象的是：“城门失火，殃及池鱼”，“本是同根生”的二甲双胍难以不深受牵连，甚至也苦苦挣扎在退市的边缘。 是金子总会发光。 随着循证医学时代的到来，从UKPDS（英国前瞻性糖尿病研究）开始，一个接一个的大型临床试验研究通过凿凿事实，验证了二甲双胍卓越的控糖疗效和良好的药物安全性，甚至被认为是唯一具有明确心血管获益的降糖药物。二甲双胍在糖尿病治疗中的威望也与日俱增，成为全球抗击糖尿病的核心药物。 近些年来，在国际糖尿病联盟（IDF）、美国糖尿病学会（ADA）、美国临床内分泌医师学会（AACE）、欧洲糖尿病研究学会（EASD）等专业机构所制定的糖尿病治疗指南中，均这样指出：对于2型糖尿病，除非存在特殊禁忌，均应从开始就使用二甲双胍治疗，且联合治疗方案中也应包括二甲双胍。有些指南甚至已不把二甲双胍与其它药物并列在一起作为一线选择，而是把它当做超越一切同侪的首选用药。 从当初的生不逢时、出师不利，到如今黄袍加身、逆袭成功。二甲双胍正以王者姿态，傲然立于糖尿病治疗领域。而且，这个王冠也不是由哪一位医生给加冕的，而是对近几十年全球糖尿病治疗经验的总结。

二甲双胍的副作用及安全性评价

二甲双胍主要表现为消化道反应，如厌食、恶心、腹痛、腹泻等，但如果在餐中和餐后服用，症状会减轻，一般不必停药。如果用药指征把握不当或者大剂量服用有可能诱发乳酸酸中毒（尽管发生率很低），另外，长期使用本品还可能降低人体对维生素B12的吸收。 总的来讲，二甲双胍具有良好的安全性。国内外诸多临床试验荟萃分析证实：没有证据表明二甲双胍可以增加乳酸酸中毒的风险。不少患者担心长期服用二甲双胍对肾脏有影响，事实上，该药对肾脏没有直接损害作用，只是已有肾脏损害的患者服用后会导致药物蓄积。另外，二甲双胍只降低高血糖，对血糖正常者没有降糖作用，单药治疗不会引起低血糖。二甲双胍无致癌、致突变作用，是目前惟一被美国食品与药品管理局（FDA）批准可用于儿童2型糖尿病的口服降糖药物。 二甲双胍的临床用途 1、二甲双胍是超重和（或）肥胖2型糖尿病患者的首选药物，它不会使体重增加，甚至有一定的减肥作用;非肥胖的2型糖尿病患者单用磺脲类药物疗效不满意时，加用二甲双胍可能会取得较好的降糖效果。 2、二甲双胍可与其他各类口服降糖药或胰岛素联合应用。联用磺脲类药物治疗初发2型糖尿病的疗效比单一用药好，也可用于治疗继发性失效的2型糖尿病患者。二甲双胍与胰岛素合用，既可减少1型或2型糖尿病患者的胰岛素用量，又可避免患者体重增加。血糖波动大的1型糖尿病患者，可以将二甲双胍和胰岛素联用。 3、治疗代谢综合征。二甲双胍具有降糖、降脂、减肥、改善胰岛素抵抗、降压等多重功效，因此可以用于代谢综合征的治疗。 4、治疗多囊卵巢综合征。二甲双胍能改善胰岛素抵抗，可用于多囊卵巢综合征的治疗。

5、降低糖尿病的发病率。二甲双胍可以防止或延缓糖耐量低减向糖尿病发展，可用于糖耐量低减患者的早期干预。 6、治疗儿童2型糖尿病。毒理研究显示，二甲双胍无致癌、致突变作用，对生育能力无影响，是目前惟一被美国食品与药品管理局（FDA）批准可用于儿童2型糖尿病的口服降糖药物。 二甲双胍的用法 用法用量：二甲双胍降糖效果肯定，效果与剂量有关，存在剂量-效应关系。为减少胃肠道副作用，二甲双胍开始宜小剂量，250毫克，每日3次，餐中或餐后口服。治疗3～5天后空腹血糖开始下降，如无特殊不适，可逐渐加到500毫克，每日2～3次，或850毫克，每日2次。每日剂量1500毫克或获得最大降糖效果的80%～85%。国内推荐最大剂量不超过每日2000毫克，如超过2000毫克，疗效未必能提高，不良反应却增加。单独服用该药一般不会引起低血糖。 特别提醒： （1）二甲双胍主要以原形经肾脏排泄，服用二甲双胍的患者应经常检查肝肾功能，肝肾功能不好的患者禁服双胍类药物，以免发生二甲双胍蓄积中毒。 （2）有慢性阻塞性肺部疾病、严重心力衰竭、肝肾功能不全的患者更易发生乳酸酸中毒，所以有上述合并症的2型糖尿病患者不宜使用二甲双胍。另外，酗酒以及需使用造影剂的糖尿病患者也不宜使用二甲双胍。（3）如果服用的是普通片剂，应在餐中或餐后即服，以减少胃肠道反应;如果服用的是肠溶片，应在餐前15～30分钟服。 苯乙双胍（降糖灵）：口服降糖灵后很容易吸收，2～3小时就达到高峰，半衰期为3小时，6～7小时即从肾脏排出，所以效果持续的时间不长。该药每片25毫克，要求每次25

二甲双胍

二甲双胍 折叠编辑本段基本资料二甲双胍药物名称：二甲 双胍英文名称：Metformin中文别名：二甲双胍、二甲双胍 盐酸盐、甲福明、甲福明盐酸盐、甲福生、降血糖、立克糖、美迪康英文别名：Diabex、Diaqex、Diaqormin、Dimethylbiguanide、Dimormin、Melbin、Mellitin、Metqormin 、Hydrochloride药品类别：胰腺激素及其它影响血糖药 折叠编辑本段作用机制本品降血糖的作用机制可能是：①促进周围组织细胞(肌肉等)对葡萄糖的利用；②抑制肝糖 原异生作用，因此降低肝糖输出；③抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，与胰岛素作用不同，即本品无促使脂肪合成的作用，对正常人无明显降血糖作用，因此，一般不引起低血糖。 折叠编辑本段药动学二甲双胍药动学基本上同苯乙双胍。本品引起乳酸酸中毒的危险性明显较苯乙双胍为小，比较安全。主要在小肠吸收，吸收半减期为0.9～2.6h，生物 利用度50％～60％，口服后2小时其血药浓度达峰约2μg/ml，药物聚集在肠壁，为血浆浓度的10～100倍，肾脏、肝脏和唾液的浓度为血浆浓度的2倍以上，不与血浆蛋白结合，以原形随尿液排泄，清除半减期1.7～4.5h，12h内90％被清除。折叠编辑本段药理作用二甲双胍本品为双胍类口服降血糖药。具有多种作用机制，包括延缓葡萄糖由胃

肠道的摄取，通过提高胰岛素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、肾过度的糖原异生。本品不降低非糖尿病患者的血糖水平。患者用药期间体重通常减轻、血浆胆固醇、甘油三酯和前β脂蛋白水平可降低，外周葡萄糖代谢能得到改善。降糖作用：本品降糖效果准确，和磺脲类降糖类药比无低血糖反应，对肥胖和不肥胖的非胰岛素依赖型糖尿病人(NIDDM)均有效，对单纯饮食治疗无效者单独用本品，可降低其基础血糖浓度≥20％(一般为2mmol/L或36mg/dl)。可改善口服或静脉葡萄糖耐量试验，其降糖作用与用药前血糖浓度、年龄、病程、体重和基础胰岛素水平均无关，常与磺脲类合用于单独用磺脲类控制不满意的病人，合用比单用磺脲类可降低血糖20％以上，与胰岛素合用可减少胰岛素用量。降糖机制：①本品的降糖机制和磺脲类不同，它不通过刺激胰岛素分泌，其降糖作用主要是增加周围组织糖的无氧酵解，增加糖的利用，这一作用的主要部位在小肠，动物试验证实本品可增加小肠的无氧酵解，使空肠对糖的利用增加20％。②抑制肝糖元异生，由于减少糖元异生引起继发基础血糖减低而降低基础肝糖输出。③通过增加胰岛素与胰岛素受体的结合，增加胰岛素对血糖的清除作用，由于胰岛素抵抗是NIDDM的特点，本品通过增加胰岛素受体数量减少者的受体结合点和增加低亲和性的结合点的数量从而改善NIDDM病人对胰岛素的敏感性。动物试验证明本品还有受

三阴乳腺癌的生物学,转移模式和治疗

三阴乳腺癌的生物学，转移模式与对患者的治疗 据估计，全球每年估计、100万例确诊乳腺癌，其中超过17万为三阴性表型（雌激素受体/孕激素receptor/HER2-negative）。大多数，虽然不是全部，三阴性乳癌从基因表达芯片上属于基底样基因表达。基底样分子亚型表现出独特的分子谱和危险因素，恶性度高和早期转移，有限的治疗选择，预后差。大规模人群研究已经证实一个非裔美国人绝经前妇女中的三阴性乳癌患者比例较高，产次，第一胎年轻化，哺乳时间短，臀/腰比例高可能是特别危险因素。当BRCA1基因突变者患乳腺癌，它通常是基底样;鉴于BRCA1基因在DNA修复中的中心作用，这可能深刻影响治疗。当三阴乳腺癌确诊时确诊时，三阴性乳癌优先复发于内脏器官，包括中央神经系统。尽管最初的化疗反应可能会更明显，但是与luminal亚型相比，三阴乳腺癌的复发更容易发生在早期，也更普遍。三阴性乳癌的靶向治疗正处在不断发展中，包括抑制血管生成，表皮生长因子受体和其他激酶。最后，三阴性乳癌与BRCA突变呈正相关，使抑制聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶- 1称为一个有吸引力的治疗策略，得到积极研究。 介绍 在过去的十年中，对乳腺癌的认识发生了变化。我们发现，乳癌，曾经被认为是一个比较单一(同质)的疾病，不是一个单一的疾病过程，而是由几个不同且独特的通过基因芯片技术确定的亚型所组成的。1基因芯片技术将乳腺癌分成不同的若干亚型：管腔A，管腔B，HER2阳性和基底样型（图1A和1B）。Luminal A和B临床特点是激素受体相关基因的表达，而HER2阳性和“基底样”亚型缺乏雌激素受体（ER）或孕激素受体（PGR）表达。此外，基底样亚型，是临床恶性度最高，常见的3个标记，雌，孕激素受体和HER2基因，通常均为阴性，因此又称为三阴表型.2， 3 据估计，2008年全世界共确诊了100万例乳腺癌其中172695属于三阴表型.4三阴性乳癌由于其独特的生物学，总体预后差，侵袭性和早期转移的模式，相对缺乏治疗靶点时，与内分泌敏感和HER2阳性乳癌比较，受到广泛的关注和研究。本综述将集中于三阴乳腺癌的分子特性，危险/流行病学因素，转移扩散模式，预后的影响，新的靶位点，以及新的治疗策略。为这个充满挑战和侵略临床治疗策略的新兴实体。 病理及三阴性乳腺癌的分子特征 三阴乳癌既有独特的病理和分子特点（表1）.2,5,6，尽管经常需要提到和澄清，“三阴性”和“基底样”，并不完全同义，多项研究.5 ,7 –9表明大约有20％-30％不一致，三阴乳腺癌是指乳房缺乏雌，孕激素受体和HER2蛋白表达的免疫组化分类，而基底样亚型，是通过基因表达芯片分析确定的.2，3目前，基底样的分类仅应用于研究，因此，三阴性表型目前是一个在临床上可靠的替代品。 几位研究人员试图确定临床的基底样乳腺癌亚型特征性的有用的标记。尼尔森等人收集了一系列（21例）通过cDNA基因芯片研究确定的已知的基底样乳腺癌肿瘤，通过组织芯片检测其蛋白表达模式。结果表明，基底样乳腺癌多数低表达ER和HER2，高表达HER1（表皮生长因子受体[表皮生长因子受体]），基底细胞角蛋白5 / 6，和c - kit。有趣的是，900多例病例的生存分析表明，表达角蛋白5 / 6和基底细胞角蛋白17的病例其疾病生存期更短。此外，HER1表达是一个明显的负面影响预后的独立因素（相对风险[RR]，1.54; P值0.017），申请时，肿瘤大小（RR为1.12）和淋巴结状况（RR为2.10），供临床变量。最后，表达c –kit并不是病人预后的预测因素。 组织学及基底样乳腺癌肿瘤免疫表型特征的第二次研究证实了上述结论。Livasy等评估了56例已知的基因谱的乳腺癌，其中23例为基底样乳腺癌.6结果表明，基底样肿瘤为3级，导管（21/23）或化生（2 / 23）癌，并经常展出地图样坏死（17/23），侵袭边界不清(推挤性边界)（14/23）和间质淋巴反应（13/23）。所有基底样肿瘤雌激素受体和HER2检测阴性，波形蛋白（17/18），管腔细胞角蛋白8/18（15/18），表皮生长因子受体（13/18），细胞角蛋白和5/6（11/18）免疫反应阳性。有趣的是，肌上皮标记（如，平滑肌肌动蛋白，p63的，和CD10）是很少阳性。与以前的报告相一致，ER和HER2基因阴性，波形蛋白，表皮生长因子受体，细胞角蛋白8 / 18阳性阴性，细胞角蛋白和5 / 6阳性。 此外三阴性乳癌特征性的免疫表型与一些恶性病理特点相关。卡罗莱纳乳腺癌研究，通过免疫表型分类界定乳腺癌亚型，并与肿瘤大小，腋窝淋巴结状态，有丝分裂指数，核多形性，分级，p53基因突变状态相关。10与内分泌敏感的liminal A（ER和/或孕激素受体positive/HER2负）乳腺癌相比，基底样