非劣效性_等效性试验中的统计学分析

非劣效性、等效性临床试验(优选内容)

优效性试验（superiority）—显示优效性的设计通过安慰剂对照试验显示优于安慰剂或优于阳性药，或由剂量反应关系证实疗效是最可信的。此类试验称为优效性试验。 非劣效性（non-inferiority）—试验/等效性(equivalence)试验—显示非劣效性或等效性的设计，以阳性药物为对照，试验的目标是显示试验药物的疗效与某种已知的阳性药物“不差”或“相当”，分别称为非劣效性试验和等效性试验 稳定性假设（constancy assumption）—指阳性对照药物在既往研究（对安慰剂）中的效应量在当前的非劣效性或等效性试验保持不变。 检测灵敏度（assay sensitivity）—分辨某种治疗与较差的治疗或无效的治疗之间差别的能力，对优效性试验、非劣效性试验与等效性试验具有不同的意义。优效性试验如果是成功的，即试验显示出试验药与安慰剂之间的差别，则检验灵敏度自然成立；对非劣效性和等效性试验而言，如果阳性药没有检测灵敏度，一个无效的试验药可能会因为非劣效性而错误地确认其疗效。{无效药如何得出非劣效性} 一、非劣效性/等效性试验中的样本含量估计 （一）决定非劣效性/等效性试验样本含量估计的要素 1. 非劣效性（non-inferiority）/等效性(equivalence)界值从临床

意义上确认药物的疗效，需要事先确认评价的界值。在优效性试验中，界值指试验药和对照药之间相差的临床上认可的最小值。在非劣效性试验中指临床上可接受的最大值。对非劣效性和等效性试验，它必须小于阳性对照药与安慰剂比较时的效应差值（如果已知，可取去1/3或1/2）。界值的确定需要由主要研究者从临床意义上和统计学专业人员才统计学意义上共同商定，而不是单独依赖于主要研究者或统计学专业人员。优效性试验和非劣效性试验仅用一个界值，用δ0表示；而等效性试验要用劣侧和优侧两个界值，分别用δ01和δ02表示，理论上两侧界值可以取不等距，但实际上有一般取等距。界值确定必须在实验设计阶段完成，并在试验方案中阐明，如有修订，必须在揭盲之前进行并阐述理由，一旦揭盲，不得修改。这一点很重要，若不遵守，则很容易陷入“数字游戏”的危险。 根据既往经验，对有些临床定量指标具有专业意义上的变化量，{血压实验组—血压对照组}可根据粗略的界值参考标准，例如血压可取为0.67kPa(5mmHg)，胆固醇可取为0.52mmol/L(20mg/dl),白细胞可取为0.5x109/L(500个/mm3)。非劣效性/等效性试验经常是对变化量间的比较，相应的界值（指变化量之间的差值）应更小{血压变化值实验组—血压变化值对照值}，例如血压变化值的等效界值可取为0.4kPa(3mmHg)，胆固醇变化值的等效界值可取为0.26mmol/L(10mg/dl),白细胞变化值的等效界值可取为0.2x109/L（200个/mm3)。当难以确定时，可酌取1/5~1/2个标准差或参比组均数的1/10~1/5等。{变化值的标准差和变化值的

非劣效、等效性、优效性

非劣效、等效性、优效性

非劣效、等效和优效性检验及其适用范围 摘要：在对国内临床研究报告的审评中我们经常遇到以传统的显著性检验代替非劣效等设计的检验的情况，下文探讨了二者的区别及适用范围。 关键词：非劣效试验等效性试验优效性试验 一、传统检验和区间检验 药品的临床试验一般要求设计为随机、盲法和对照药物比较的研究，以判断和区别其实际的疗效如何，审评中我们常见到的错误是采用如下传统的假设检验： 无效假设H0: A药的疗效-B药的疗效＝0 备择假设H1：A药的疗效≠B药的疗效 结论：如P>0.05,按α＝0.05的检验水准不能拒绝H0假设，如P≤0.05，则接受H1假设。 目前已经公认这种传统的假设检验（又称显著性检验）用于临床试验判断药物的疗效是不合理的，它不能准确区分两药疗效差异的方向性和体现差异大小所揭示的临床实际意义，因此国际普遍采用非劣效、等效或优效性假设检验。 传统的假设检验之所以不合理，在于两个方面,一方面它所推断的是两个总体均数在统计学是否不相等，是纯粹的统计学意义，而

未体现实际的临床意义，虽然有单双侧之分,如单侧为H0:μ1-μ2=0,H1: μ1-μ2>0(或μ1-μ2<0),但它检验的依然是样本所代表的总体均数的统计学含义，而未将实际临床意义包含进来考虑。另一方面，对于传统检验的结论，如P>0.05,表示两药疗效的差别无统计学意义, 不拒绝H0假设，说明现有数据尚无法对两药疗效的总体均数是否不等的判断下结论，并不是当然的接受H0假设，并非认为H0假设必然成立而两药疗效的总体均数一定相等，此时有可能两药疗效的总体均数确实相似，也有可能是检验效能（把握度）不够，尚需更大样本量进行检验；如P≤0.05，两药疗效的差别有统计学意义,也就是说，两药疗效的总体均数确实不相等，但这种统计学意义的差异不一定具有实际的临床意义，也可能其临床意义却是优效、等效或非劣效的。 因此，临床试验的统计学家们提出了区间假设检验的方法，提出以临床意义的差异Δ来进行假设检验，这就是非劣效、等效和优效性检验的概念和方法。 非劣效性试验指主要研究目的是显示对试验药的反应在临床意义上不差于（非劣于）对照药的试验(ICH－E9的定义) 。如果治疗差异（A药的疗效-B药的疗效）>0，则试验药的疗效较好；治疗差异<0，则对照药疗效较好；如果我们允许A药疗效比B药疗效低一定范围,仍然认为两药疗效相当,即确定Δ表示临床意义上判断疗效不差所允许的最大差异值,则如果治疗差异>-Δ，便是试验药非劣效于对照药，此处的Δ称为非劣效试验的判断界值

临床试验中采用非劣效设计应该关注的问题

发布日期20061213 栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价 标题临床试验中采用非劣效设计应该关注的问题 作者左晓春 部门 正文内容 审评四部左晓春 关键词：临床试验非劣效设计、阳性药、界值、检测灵敏度 非劣效性设计在国内新药临床研究中被普遍应用，本文就非劣效性试验的适应条件、设计中需要关注的问题进行了阐述，提出非劣效性设计并不是能 够普遍应用的临床试验设计方法的观点。 临床试验是探索和确证研究药物在特定适应症人群安全有效性的重要研究方法，根据其研究目的主要有两种类型的设计，一种为优效性设计，一种 为非劣效性设计。 优效性设计的临床试验的目的是要评估研究药物的有效性和或安全性，采用任意一种对照，通过显示研究药物优于对照药(安慰剂或者说无治疗、研究 药物的低剂量、阳性药)来证明研究药物的疗效。非劣效性设计的临床试验目 的是要评估两种治疗药物的相对疗效、安全性、效益/风险关系，采用阳性药

作为对照，通过显示研究药物与已知的有效药物疗效（即阳性药）不低于一个事先确定的量（即界值）而证明其有效，阳性药的已知疗效即为研究药物的疗效。 一、非劣效试验的适应条件 众所周知，优效性临床试验相对于非劣效临床试验而言，试验的设计、实施以及结果的分析都相对简单和易于操作，是新药疗效探索和确证性试验中最为普遍应用的设计。然而在有些情况下，非劣效性设计可能是需要的。第一种情况是，上市药物的疗效很好，新研究的药物的疗效要超过标准治疗药物的可能性较小，如新的抗生素类药物，其临床研究通常采用非劣效设计。 第二种情况，与上市药物比较，预计其疗效相当，但研究药物可能具有其他特点，如更好的安全性；或者除主要的治疗作用外，在其他作用方面给患者带来益处，如降低LDL-C的降脂药，同时能升高HDL，具有更为全面的调脂作用；更方便或者依从性更好；其他特点。 第三种情况是，出于伦理的考虑，对于危及生命的适应症人群，市场已经有确切的安全有效的药物或者治疗手段，安慰剂的对照试验不被接受，需要选择阳性药或者标准治疗手段来确证研究药物的疗效不劣于前者，同时研究药物又具备其他的给患者带来益处的特点。当然这种情况下，非劣效设计是否能够接受，在不同的国家可能有不同的看法，如也有观点认为，对于危及生命的适应症人群，药物疗效是至关重要的，新开发的研究药物在疗效上应该优于已上市药物，非劣效不能接受。

非劣效、等效性、优效性

非劣效、等效和优效性检验及其适用范围 摘要：在对国内临床研究报告的审评中我们经常遇到以传统的显著性检验代替非劣效等设计的检验的情况，下文探讨了二者的区别及适用范围。 关键词：非劣效试验等效性试验优效性试验 一、传统检验和区间检验 药品的临床试验一般要求设计为随机、盲法和对照药物比较的研究，以判断和区别其实际的疗效如何，审评中我们常见到的错误是采用如下传统的假设检验： 无效假设 H0: A药的疗效-B药的疗效＝0 备择假设 H1： A药的疗效≠B药的疗效 结论：如P>0.05,按α＝0.05的检验水准不能拒绝H0假设，如P≤0.05，则接受H1假设。 目前已经公认这种传统的假设检验（又称显著性检验）用于临床试验判断药物的疗效是不合理的，它不能准确区分两药疗效差异的方向性和体现差异大小所揭示的临床实际意义，因此国际普遍采用非劣效、等效或优效性假设检验。 传统的假设检验之所以不合理，在于两个方面,一方面它所推断的是两个总体均数在统计学是否不相等，是纯粹的统计学意义，而未体现实际的临床意义，虽然有单双侧之分,如单侧为H0:μ1-μ2=0,H1: μ1-μ2>0(或μ1-μ2<0),但它检验的依然是样

本所代表的总体均数的统计学含义，而未将实际临床意义包含进来考虑。另一方面，对于传统检验的结论，如P>0.05,表示两药疗效的差别无统计学意义, 不拒绝H0假设，说明现有数据尚无法对两药疗效的总体均数是否不等的判断下结论，并不是当然的接受H0假设，并非认为H0假设必然成立而两药疗效的总体均数一定相等，此时有可能两药疗效的总体均数确实相似，也有可能是检验效能（把握度）不够，尚需更大样本量进行检验；如P≤0.05，两药疗效的差别有统计学意义,也就是说，两药疗效的总体均数确实不相等，但这种统计学意义的差异不一定具有实际的临床意义，也可能其临床意义却是优效、等效或非劣效的。 因此，临床试验的统计学家们提出了区间假设检验的方法，提出以临床意义的差异Δ来进行假设检验，这就是非劣效、等效和优效性检验的概念和方法。 非劣效性试验指主要研究目的是显示对试验药的反应在临床意义上不差于（非劣于）对照药的试验 (ICH－E9的定义) 。 如果治疗差异（A药的疗效-B药的疗效）>0，则试验药的疗效较好；治疗差异<0，则对照药疗效较好；如果我们允许A药疗效比B药疗效低一定范围,仍然认为两药疗效相当,即确定Δ表示临床意义上判断疗效不差所允许的最大差异值,则如果治疗差异>-Δ，便是试验药非劣效于对照药，此处的Δ称为非劣效试验的判断界值（margin）。非劣效试验的假设检验是 无效假设 H0: A药的疗效-B药的疗效≤-Δ

从临床试验实例看优效、等效和非劣效试验[1]

从临床试验实例看优效、等效和非劣效试验 - 结合一些临床试验的例子对优效、等效和非劣效试验再做一点阐述，权当加深理解吧。 让我们先看一个简单的例子(J Am Acad Dermatol 2003;48:535-41)： 为了证实地氯雷他定对慢性荨麻疹的疗效和安全性，研究者设计了一项地氯雷他定对比安慰剂治疗慢性荨麻疹的随机对照双盲试验。本试验选择的主要终点是与基线相比搔痒评分的变化。假设标准差为 1.0分，每组需要100例病人在0.05的显著性水平上有90％的把握能检验出两组0.5分或更多的差别。最后结果地氯雷他定与基线相比搔痒评分的变化为 1.05，安慰剂组为0.52，p<0.001. 结论地氯雷他定可以有效治疗慢性荨麻疹。 以上这个例子就是一个最经典的优效性试验的例子，即通过安慰剂对照试验显示试验药物优于安慰剂，从而证实试验药物的疗效。这种安慰对照的优效性试验在临床试验的发展进程中起到了鼻祖的作用，以前对于某种疾病还没有治疗药物的时候，一种新药物的出现，往往会选择安慰剂对照来证实疗效，当然随着越来越多标准药物的出现，以及出于伦理等方面的考虑，现在安慰剂对照的试验也开始变少，但它在药物研发中的地位是决不能抹杀的。 随着医学的发展，现在各个疾病基本上都有自己有效的治疗药物，这时我们推出一种新药，往往在选择对照时，不得不选择那些已有的有效治疗药物，所以相比较安慰剂对照试验，阳性对照试验越来越多，而阳性对照试验最理想的情况是，你的药物优于阳性对照药物，这和上文中提及的安慰剂对照试验一样，是证实你的药物的疗效的最好的也是最有力的方法。这种阳性对照的优效性试验在现在我们的临床试验中发挥了很重要的作用，怎么说呢，一种新药的出现，如果它有突破性的进展，最大的证明就是你的疗效优于现在这种疾病的标准治疗药物，而此时阳性对照的优效性试验就是你证明你疗效的最理想的选择。 给大家介绍一个药物研发历史上一个很著名的阳性对照优效性试验的例子－EVIDENCE研究。 2003年3月8日，美国FDA正式批准瑞士雪兰诺公司的Rebif（干扰素beta-1a）治疗复发性多发性硬化。此次FDA批准Rebif上市，打破了另外一种干扰素类药物Avonex的市场专有状态，Avonex在1996年被批准用于多发性硬化的治疗。那么FDA为什么批准呢，其中最重要的依据就是一项Rebif与Avonex直接比较的研究－EVIDENCE研究，而Rebif的批准则说明了如果有另外一种药物比原有药物更有效或者更安全的话，那么就可以打破原有药物的市场专有状态。 那么现在我们来看一下EVIDENCE的研究设计和结果吧。EVIDENCE研究是一项比较Rebif与Avonex两种药物治疗复发性多发性硬化效果的大规模的研究，在美国、加拿大以及欧洲的多个中心进行。677名复发性多发性硬化病人被随机分配到Rebif和Avonex

抗菌药物非劣效临床试验设计技术指导原则

附件13： 抗菌药物非劣效临床试验设计技术指导原则 一、概述 （一）抗菌药物的定义 抗菌药物（antibacterial agents)是指具有杀菌或抑菌阳性、主要供全身应用（含口服、肌注、静注、静滴等，部分也可用于局部）的各种抗生素、磺胺药、异烟肼、吡咯类、硝咪唑类、喹诺酮类、呋喃类等化学药物。本指导原则所涉及的抗菌药物仅指具有抗细菌作用的抗菌药物，且符合《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第28号）规定的创新药物。 （二）抗菌药物的临床试验 抗菌药物临床试验遵循药物研究和开发的基本规律，遵循GCP的相关要求，探索目标适应证和给药方案，包括单次给药剂量、给药频率和治疗持续时间的优化，最终确认药物的安全性和有效性，并为药物注册、临床应用以及说明书的撰写提供依据。简而言之，抗菌药物临床试验包含了临床药理学研究、探索性临床治疗试验和确证性临床治疗试验，并以确定产品上市的有效性为最终研究目的。 抗菌药物临床试验遵循《抗菌药物临床试验技术指导原则》的基本要求，但并不完全局限于这些要求。目前，有良好随机对照并能充分说明产品有效性的临床试验已经成为产品上市的前提条件。临床试验中统计学假设检验的选择也是确保良好临床试验的关键，目前常用的统计学假设检验类型包括优效性检验、等效性检验和非劣效性检验，其中非劣

效性检验的目的是以试验药物的治疗效果在临床上不劣于阳性对照药物的形式证实试验药物的有效性。基于抗菌药物的特点和伦理学考虑，以阳性药物为对照的非劣效性统计假设已经成为抗菌药物确证性临床试验中常用的比较方法，用以证明产品的有效性，但并不拒绝其他可行的方法。 （三）本指导原则的目的及应用范围 本指导原则旨在为药品注册申请人和临床试验研究者在进行抗菌药物的非劣效临床试验设计、实施、数据管理和分析时，提供必要的技术指导，降低研发风险，使安全有效的抗菌药物更好更早地用于临床治疗。 本指导原则仅适用于抗菌药物有效性的确证性临床治疗试验设计，不适用于各种探索性临床治疗试验设计。 本指导原则主要适用于全身用药的创新抗菌药物的临床试验。局部用药等其他创新抗菌药物的临床试验也可参照执行。 二、非劣效临床试验应用条件 以阳性药物为对照的非劣效临床试验为确证性临床试验中常用的比较方法，用以证明产品的有效性。其应用前提包括了如下要求：已经进行并基本完成了全面的药学研究、非临床安全有效性研究，质量可控性有一定基础，临床试验有一定的安全性保证，并已经获得药品监督管理机构的临床试验许可； 已经进行并基本完成了比较全面的临床药效学研究，人体耐受范围确定，人体药代动力学信息基本全面，量效关系清晰； 已经基本完成了探索性临床治疗试验，可以初步对目标病种、单次给药剂量、给药频率和治疗持续时间进行判定，但需要进一步进行确证。 三、非劣效临床试验技术要求 （一）非劣效临床试验目的

EMEA发布的《非劣效性界值选择的指导原则》

发布日期20070405 栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价 标题EMEA发布的《非劣效性界值选择的指导原则》 作者黄钦 部门 正文内容 审评四部审评八室黄钦审校 伦敦，2005年7月27日索引：EMEA/CPMP/EWP/2158/99 人用药品委员会（CHMP） 生效日期2006年1月 目录 前言 1.背景 2.一般考虑 3.证明疗效

3.1 三个组的试验：试验产品、参照品和安慰剂 3.2 两个组的试验：试验产品和对照产品 3.3 不能肯定优于安慰剂的情况 4.确定与活性对照药相比可接受的疗效 5. 难以证明有合理非劣效性界值的情况 5.1使用显著性水平升高的优效性 5.2在另一方面有优势的产品 6.结论 前言 许多将一种试验产品与一种活性对照药物进行比较的临床试验被设计为非劣效性试验。目前“非劣效性”这一术语已得到普遍认可，但如果从字面上来理解可能会产生误导。非劣效性试验的目的往往声明为了证实试验产品不亚于对照药物。但只有优效性试验才能证实这一点。事实上非劣效性试验的目的是为了证实试验产品不如对照产品的程度，不超过事先指定的一个较小的量。这个量被称为非劣效性界值（non-inferiority margin），或称为Δ。 在许多情况下，可能进行非劣效性试验而不做优效性试验，或者除了做优效性试验，另外再做劣效性试验。这些情况包括： l 在某些情况下不可能进行生物等效性研究时（例如缓释产品或局部用制剂），根据基本上相似的情况提出的申请；

l 与标准治疗相比安全性方面可能有优势的产品需要与标准治疗进行疗效比较，以便进行风险-受益评价； l 需要直接与活性对照进行比较以协助风险受益评价的情况； l 与活性对照相比疗效没有显著降低可以接受的情况； l 不能用安慰剂组，要用活性对照试验以证实试验产品疗效的某些疾病。 在以上最后4种情况下，如果能显示优于参照产品则不一定要做非劣效性试验。 为证实非劣效性，推荐的方法是在方案中事先指定一个非劣效性的界值。研究完成后，计算出两种药物真正差异的双侧95%可信区间（或单侧97.5%可信区间）。这一区间应当完全在非劣效性界值（non-inferiority margin）的有利一侧。Δ的选择在临床上和统计学方面一定要合理。一定要根据特定的临床情况而具体制定，没有适用于各种情况的统一规则。但某些原则可作为一般指导。 以下法规性的指南可供参考用于选择非劣效性或等效性界值。这些指南要与本指南结合起来看。 l ICH指南E9的注释（临床试验的统计学原理）（ICH Note for Guidance E9 (Statistical Principles for Clinical Trials）；

认识非劣效试验设计

310 中国循环杂志 2013年8月 第28卷 第4期（总第182期）Chinese Circulation Journal，August，2013，Vol. 28 No.4（Serial No.182） 作者单位：100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 心血管病研究所 阜外心血管病医院 心血管疾病国家重点实验室 作者简介：黄耀华 统计师 主要从事生物统计学研究 Email: huangyaohua@https://www.sodocs.net/doc/4a1525416.html, 通讯作者：李卫 Email:liwei@https://www.sodocs.net/doc/4a1525416.html, 中图分类号：R54 文献标识码：C 文章编号：1000-3614（2013）04-0310-01 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2013.04.021 认识非劣效试验设计 黄耀华，王杨，李卫 ·学习园地· 关键词 非劣效试验 众所周知，证明一种药物（医疗器械/治疗手段）的疗效优于另一种药物（医疗器械/治疗手段）的疗效的优效性试验（Superiority Design）设计是经典的研究设计方法，通过采用任意一种对照，来显示研究药物优于对照药(对照药可以是安慰剂，或者说无治疗、研究药物的低剂量或其他阳性药)。优效性试验设计相对简单，易于操作，能证实研究药物的绝对疗效，结果更具有可靠性。但随着医学的快速发展，在已有非常有效的治疗手段的基础上，进一步证明某种新手段疗效显著优于现有疗法通常是非常难的，特别是当技术上没有大的突破时。同时，对于某些疾病，出于伦理学考虑，并不总能进行安慰剂对照的优效性试验设计，需要选择阳性药物或标准治疗来做对照[1]。因此，目前国际上通常采用一种变通的试验设计方法——非劣效试验设计（N o n -I n f e r i o r i t y D e s i g n ），即：证明某一新药（医疗器械）疗效不差于已知的有效药物。现在已经有越来越多的新药和医疗器械都是通过非劣效试验设计完成了临床试验并通过药品/器械审批部门的审批上市的，比如促成达比加群酯获得多国新药注册的重要依据的临床试验R E -L Y 研究和经导管主动脉瓣替换（T A V R ）的P A R T N E R 研究等。 评价某一临床试验结果是否满足预先设计的非劣效结论？是否可以通过比较试验组和对照组的组间差异的显著性检验P 值大于0.05？答案显然是否定的！一般来讲，设计非劣效试验要谨慎选择阳性对照组，合理确定非劣效界值，准确估计样本量等。 选择阳性对照的原则是“疗效确切，齐同可比”，是当前临床上被广泛接受的、对于相应适应证确实有效的阳性药物或标准治疗，其疗效经过了设计良好的临床试验的证实，具有较好的预测性和可重复性，且对照组的主治功效、适用范围应与试验组类同。如果阳性对照的疗效不能得到充分保证，使用非劣效试验设计就不合理，此时应增加必要的安慰剂对照，即采用包含试验组、阳性对照组和安慰剂对照组的非劣效试验设计，也就是所谓的“三臂试验”（3-Arms Trial），有人将此种非劣效试验设计视为“金标准”。 与优效性试验设计最大不同的是非劣效试验需要 本栏目由国家心血管病中心 医学研究统计中心协办 “非劣效界值（Non-Inferiority Margin）”，这是指如果想证明一个新的治疗方法与对照方法同样有效，需要先明确两治疗方法间能够被接受的最大差异水平。例如，对照产品的有效率为90%，如果被试产品的有效率仅为65%，那么从临床角度判断，是否还能认为两组的疗效相当？如果对于特定的疾病和治疗方法，临床医生认为试验组与对照组相比，有效率相差只要不超过10%（试验组有效率比对照组疗效低5%），仍可认为被试产品不比对照产品差，那么10%就是本次临床试验的非劣效界值。 如比较经导管主动脉瓣替换（TAVR）和手术治疗的PARTNER A 研究显示，TAVR 组和手术组一年期死亡 率接近，分别为24.2%和26.8%（P =0.44） 。事件发生率的差异为2.6%，该差异的95%可信区间为[-9.3%, 4.1%]，由于可信区间的上限为4.1%，小于预先规定的非劣效界值为7.5%。这样，就证实了TAVR 不劣于手术的结论。 非劣效试验虽然仅需证明试验组不差于对照组（不需证明比对照好），但不代表非劣效试验中需要的样本量小于优效试验[2]。决定非劣效试验样本量大小的因素包括：非劣效界值、试验组与对照组的预期疗效、统计学显著性水平及把握度，其中最为关键的就是非劣效界值，通常，非劣效界值越小（越严格），试验所需要的样本量越大，非劣效界值越宽（能够接受的组间差异越大），试验所需要的样本量则越小。 总之，非劣效检验不同于传统的差异性检验，在设计和结果解读时都有其相应的特定方法，非劣效试验中最为关键的概念就是非劣效界值，其关系到研究的样本量规模以及最终是否能够得到非劣效的结论。在整个过程中，需要临床专家与生物统计学家通力合作，以保证临床试验获得预期的结果。参考文献 [1] 黄钦,赵明.对临床试验统计学假设检验中非劣效、等效和优效性设计的认识.中国临床药理学杂志,2007,23:63-67. [2] 王杨,李卫,成小如,等. 随机模拟法验证非劣效临床试验样本量计算公式.中国卫生统计,2008,25:26-28. (收稿日期：2013-06-18) （编辑：漆利萍）

差异性、优效性、等效性和非劣效性检验的区别

差异性、优效性、等效性和非劣效性检验的区别 在临床研究工作中，我想大部分临床研究者都听说过优效性、等效性和非劣效性检验等，有很多人也很明白，但也有人尚不太清楚它们之间的区别，本期我们将和大家一起来讨论这一问题。 1、什么是差异性检验 差异性检验，大家天天都在用，其实大家的论文里大部分用的都是差异性检验。比如独立样本t检验，两个可选的假设分别是A=B和A≠B。这就是差异性检验，或者叫不等的检验，意思就是A和B两组有差异、不相等。什么意思呢就是检验A-B=0这一公式成立与否。 比如同一批病人，我们随机分成A和B组，然后检验A组和B组患者血红蛋白水平的高低，这就是差异性检验。即A组和B组之间有差异，什么叫有差异，就是两组间的差异不等于0。 跟上述内容相反的是，当我们将A组和B组之间的差异跟一个既定的值（Δ）比较时，就产生了一系列的检验，如优效性、等效性和非劣效性检验。 下面这个图可以先看一下： 2、什么是优效性、等效性和非劣效性检验

上述三种检验在临床药物试验中应用最多，当我们研制一种新药物的时候我们总是盼着新药的疗效比较好，或者跟旧药差不多。我想没有人会盼着研制的新药的疗效差于旧的药物，那么还研制它干嘛啊。 基于上述三种情况，就提出了三个用于新药临床试验的检验思路，分别是优效性、等效性和非劣效性检验。下面分别说明，先假设一个例子，某研究者要研究A药与B药的关系，他能够接受的差值是Δ。 ， 优效性检验 研究目的：A药的效果好于B药。 研究假设：（1）无效假设：A-B≤Δ；（2）备择假设：A-B＞Δ。 备注：用来证实新药A的效果好于旧药B，来判断新药A上市的情况。它是一个单侧的检验。 等效性检验 研究目的：A药的效果等于B药。 研究假设：（1）无效假设：A-B≤-Δ或A-B≥Δ；（2）备择假设：-Δ＜A-B ＜Δ。 备注：常用于同一活性成分的药物之间的疗效比较，证实的是A药和B药的疗效相当。它可以是单侧也可以是双侧的检验。 非劣效性检验 研究目的：A药的效果不差于于B药。 研究假设：（1）无效假设：A-B≤-Δ；（2）备择假设：A-B＞-Δ。 | 备注：如果A药因给药方便、耐受性好等原因，只要A药的疗效不差于B药即可。非劣效性检验的样本量估算与等效性检验基本一致，不同是非劣效检验是单侧检验，而等效性检验单侧、双侧均可。 说了那么多大家来看个图吧，请注意该图是以研究目的来分类： 3、在优效、等效和非劣效检验中临界值Δ取多少合适

临床非劣效性与等效性评价的统计学方法二

临床非劣效性与等效性评价的统计学方法二 第一步：非劣效性评价 单侧假设检验：z=(2＋3)/1.033=4.84>1.645(z0.95)，P<0.05 单侧95％可信区间下限：CL=2-1.645×1.033=0.301>-3 两种方法均显示，在抗高血压效果方面新药AII拮抗剂与标准药ACE抑制剂相比具有非劣效性。 第二步：优效性评价 单侧假设检验：z=2/1.033=1.936>1.645，P<0.05 单侧95％可信区间下限：CL=0.301>0结果表明，新药AII拮抗剂比标准药ACE 抑制剂的抗高血压效果具有统计学意义优效性。 ICHE9指导原则中的建议[1]更保守些，若按α取0.025的标准判断，非劣效性评价的z=4.84>1.96(z0.975)，P<0.025，可下非劣效性结论。但是，因优效性评价的z=1.936<1.96，P>0.025，尚不能认为具有统计学优效性，更达不到临床意义上的优效性。 有一种情况值得注意，即求得的可信区间的下限大于-δ，但上限却比0小，管理当局比如美国的FDA可能仍然把试验药看作和标准药不等效，甚至比标准药还差，尽管非劣效性的标准已经达到了。这一额外增加的标准之严格，似乎并不是从统计学意义上考虑的。事实上，这对很高效地完成试验而出现了窄小的CI可能是不公正的。 4非劣效性/等效性试验样本含量估计及检验效能 对服从正态分布的数据（定量指标）和服从二项分布的数据（率指标）分别介绍。 4.1定量指标 4.1.1非劣效性试验按照单侧的检验水准α，要求允许的二类误差概率不超过β，在T=S的条件下，非劣效性试验每组需要的样本含量为： n=2[(Z1-α＋z1-β)(s/δ)]2 检验效能为： 1-β=Ф[δ(2s2/n)-1/2-z1-α]

非劣效、等效和优效性检验及其适用范围

发布日期20061120 栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价 标题非劣效、等效和优效性检验及其适用范围 作者黄钦 部门 正文内容 审评四部审评八室黄钦 摘要：在对国内临床研究报告的审评中我们经常遇到以传统的 显著性检验代替非劣效等设计的检验的情况，下文探讨了二者 的区别及适用范围。 关键词：非劣效试验等效性试验优效性试验 一、传统检验和区间检验 药品的临床试验一般要求设计为随机、盲法和对照药物比较的研究，以判断和区别其实际的疗效如何，审评中我们常见到 的错误是采用如下传统的假设检验： 无效假设H0: A药的疗效-B药的疗效＝0

备择假设H1：A药的疗效≠B药的疗效 结论：如P>0.05,按α＝0.05的检验水准不能拒绝H0假设，如P≤0.05，则接受H1假设。 目前已经公认这种传统的假设检验（又称显著性检验）用于临床试验判断药物的疗效是不合理的，它不能准确区分两药疗效差异的方向性和体现差异大小所揭示的临床实际意义，因此国际普遍采用非劣效、等效或优效性假设检验。 传统的假设检验之所以不合理，在于两个方面,一方面它所推断的是两个总体均数在统计学是否不相等，是纯粹的统计学意义，而未体现实际的临床意义，虽然有单双侧之分,如单侧为H0:μ1-μ2=0,H1: μ1-μ2>0(或μ1-μ2<0),但它检验的依然是样本所代表的总体均数的统计学含义，而未将实际临床意义包含进来考虑。另一方面，对于传统检验的结论，如P>0.05,表示两药疗效的差别无统计学意义, 不拒绝H0假设，说明现有数据尚无法对两药疗效的总体均数是否不等的判断下结论，并不是当然的接受H0假设，并非认为H0假设必然成立而两药疗效的总体均数一定相等，此时有可能两药疗效的总体均数确实相似，也有可能是检验效能（把握度）不够，尚需更大样本量进行检验；如P≤0.05，两药疗效的差别有统计学意义,也就是说，两药疗效的总体均数确实不相等，但这种统计学意义的差异不一定具有实际的临床意义，也可能其临床意义却是优

从临床试验实例看优效、等效和非劣效试验

从临床试验实例看优效、等效和非劣效试验结合一些临床试验的例子对优效、等效和非劣效试验再做一点阐述，权当加深理解吧。 让我们先看一个简单的例子(J Am Acad Dermatol 2003;48:535-41) ： 为了证实地氯雷他定对慢性荨麻疹的疗效和安全性，研究者设计了一项地氯雷他定对比安慰剂治疗慢性荨麻疹的随机对照双盲试验。本试验选择的主要终点是与基线相比搔痒评分的变化。假设标准差为1.0 分，每组需要100 例病人在0.05 的显著性水平上有90％的把握能检验出两组0.5 分或更多的差别。最后结果地氯雷他定与基线相比搔痒评分的变化为1.05 ，安慰剂组为0.52 ， p<0.001. 结论地氯雷他定可以有效治疗慢性荨麻疹。 以上这个例子就是一个最经典的优效性试验的例子，即通过安慰剂对照试验显示试验药物优于安慰剂，从而证实试验药物的疗效。这种安慰对照的优效性试验在临床试验的发展进程中起到了鼻祖的作用，以前对于某种疾病还没有治疗药物的时候，一种新药物的出现，往往会选择安慰剂对照来证实疗效，当然随着越来越多标准药物的出现，以及出于伦理等方面的考虑，现在安慰剂对照的试验也开始变少，但它在药物研发中的地位是决不能抹杀的。 随着医学的发展，现在各个疾病基本上都有自己有效的治疗药物，这时我们推出一种新药，往往在选择对照时，不得不选择那些已有的有效治疗药物，所以相比较安慰剂对照试验，阳性对照试验越来越多，而阳性对照试验最理想的情况是，你的药物优于阳性对照药物，这和上文中提及的安慰剂对照试验一样，是证实你的药物的疗效的最好的也是最有力的方法。这种阳性对照的优效性试验在现在我们的临床试 验中发挥了很重要的作用，怎么说呢，一种新药的出现，如果它有突破性的进展，最大的证明就是你的疗效优于现在这种疾病的标准治疗药物，而此时阳性 对照的优效性试验就是你证明你疗效的最理想的选择。 给大家介绍一个药物研发历史上一个很著名的阳性对照优效性试验的例子－EVIDENCE 研究。 2003 年3 月8 日，美国FDA 正式批准瑞士雪兰诺公司的Rebif (干扰素beta-1a ) 治疗复发性多发性硬化。此次FDA 批准Rebif 上市，打破了另外一种干扰素类药物Avonex 的市场专有状态，Avonex 在1996 年被批准用于多发 性硬化的治疗。那么FDA 为什么批准呢，其中最重要的依据就是一项Rebif 与Avonex 直接比较的研究－EVIDENCE 研究，而Rebif 的批准则说明了如果有另外一种药物比原有药物更有效或者更安全的话，那么就可以打破原有药物的市场专有状态。 那么现在我们来看一下EVIDENCE 的研究设计和结果吧。EVIDENCE 研究是一项比较Rebif 与Avonex 两种药物治疗复发性多发性硬化效果的大规模的研究，在 美国、加拿大以及欧洲的多个中心进行。677 名复发性多发性硬化病人被随机分配到Rebif 和Avonex

非劣效界值的确定

1）非劣效性界值为15%的确定依据 非劣效性界值可理解为在非劣效性试验中，试验组与对照组疗效差别的临床上可接受的最大值，通常用Δ来表示。界值的确定需要由主要研究者从临床意义上和统计学专业人员从统计学意义上共同审慎的商定，要考虑到临床特性、同类产品的临床疗效、安全性、安慰剂效应等因素。欧洲药物评审组织（EMEA）发布的《非劣效界值选择的指导原则》1（索引号：EMEA/CPMP/EWP/2158/99），以及人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）发布的E9、E10指导原则对非劣效性界值的设置提供了基本的指导，但因该值的确定需建立在具体疾病特征、临床意义、风险/效益分析等要素基础上，所以一直缺乏具体的方法和标准。我国学者发表的文章、著作中对该问题的阐释极少，基本为对上面两个指导原则的理解，无具体方法及实例。而对于无法实施安慰剂效应的医疗器械产品，该如何采用以上两指导原则，仍然是临床研究中的盲区。 由于EMEA和ICH指导原则强调确定非劣效界值时不能忽略安慰剂效应，难以适用无“安慰器械”的医疗器械产品。故本临床试验采用美国FDA对抗感染药物临床试验推荐的递减方程（Step-down function）的方法,当同类产品疗效反应率（有效率）分别为90%、<90%但≥80%、<80%但≥70%时，推荐Δ值分别为10%、15%、20%。查询近年来椎间融合术临床疗效相关文献，得到：

结合调查数据可知，我国近年来应用椎间融合器治疗脊柱损伤、退行性病变类手术的有效率能达到80%以上，未见有效率低于80%的报道。本临床试验相关研究者认为，学术研究更多关注于某一集中症状人群的术后疗效评价，从而在研究样本中剔除了复杂的危重病例样本。而鉴于我国实际国情，就诊患者大多为危重病例，故将实际临床中的同类产品的临床有效率定为80%~90%之间更为保守稳妥，可一定程度消除研究者的偏倚性认识。根据以上结论，北京大学人民医院、中国人民解放军总医院第一附属医院主要研究者以及相关统计人员研究后认为将该项目的非劣效界值定为15%比较恰当，该值所体现的临床意义及统计学意义都比较明显。

EMEA发布的《非劣效性界值选择的指导原则》

发布日期 栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价 标题EMEA发布的《非劣效性界值选择的指导原则》作者黄钦 部门 正文内容 审评四部审评八室? 黄钦审校 伦敦，2005年7月27日?? 索引：EMEA/CPMP/EWP/2158/99? 人用药品委员会（CHMP） 生效日期 2006年1月 ????????????? 目录 前言? 1.背景? 2.一般考虑? 3.证明疗效?

三个组的试验：试验产品、参照品和安慰剂? 两个组的试验：试验产品和对照产品? 不能肯定优于安慰剂的情况? 4.确定与活性对照药相比可接受的疗效? 5. 难以证明有合理非劣效性界值的情况? 使用显着性水平升高的优效性? 在另一方面有优势的产品? 6.结论? 前言 许多将一种试验产品与一种活性对照药物进行比较的临床试验被设计为非劣效性试验。目前“非劣效性”这一术语已得到普遍认可，但如果从字面上来理解可能会产生误导。非劣效性试验的目的往往声明为了证实试验产品不亚于对照药物。但只有优效性试验才能证实这一点。事实上非劣效性试验的目的是为了证实试验产品不如对照产品的程度，不超过事先指定的一个较小的量。这个量被称为非劣效性界值（non-inferiority margin），或称为Δ。 在许多情况下，可能进行非劣效性试验而不做优效性试验，或者除了做优效性试验，另外再做劣效性试验。这些情况包括： l?在某些情况下不可能进行生物等效性研究时（例如缓释产品或局部用制剂），根据基本上相似的情况提出的申请；

l?与标准治疗相比安全性方面可能有优势的产品需要与标准治疗进行疗效比较，以便进行风险-受益评价； l?需要直接与活性对照进行比较以协助风险受益评价的情况； l?与活性对照相比疗效没有显着降低可以接受的情况； l?不能用安慰剂组，要用活性对照试验以证实试验产品疗效的某些疾病。 在以上最后4种情况下，如果能显示优于参照产品则不一定要做非劣效性试验。 为证实非劣效性，推荐的方法是在方案中事先指定一个非劣效性的界值。研究完成后，计算出两种药物真正差异的双侧95%可信区间（或单侧%可信区间）。这一区间应当完全在非劣效性界值（non-inferiority margin）的有利一侧。Δ的选择在临床上和统计学方面一定要合理。一定要根据特定的临床情况而具体制定，没有适用于各种情况的统一规则。但某些原则可作为一般指导。 以下法规性的指南可供参考用于选择非劣效性或等效性界值。这些指南要与本指南结合起来看。 l?ICH指南E9的注释（临床试验的统计学原理）（ICH Note for Guidance E9 (Statistical Principles for Clinical Trials）； l?ICH指南E10的注释（对照组的选择）（ICH Note for Guidance E10 (Choice

EMEA发布的非劣效性界值选择的指导原则

EMEA发布的《非劣效性界值选择的指导原则》 审评四部审评八室黄钦审校 伦敦，2005年7月27日索引：EMEA/CPMP/EWP/2158/99 人用药品委员会（CHMP） 生效日期 2006年1月 目录 前言 1.背景 2.一般考虑 3.证明疗效 3.1 三个组的试验：试验产品、参照品和安慰剂 3.2 两个组的试验：试验产品和对照产品 3.3 不能肯定优于安慰剂的情况 4.确定与活性对照药相比可接受的疗效 5. 难以证明有合理非劣效性界值的情况 5.1使用显著性水平升高的优效性 5.2在另一方面有优势的产品 6.结论 前言 许多将一种试验产品与一种活性对照药物进行比较的临床试验被设计为非劣效性试验。目前“非劣效性”这一术语已得到普遍认可，但如果从字面上来理解可能会产生误导。非劣效性试验的目的往往声明为了证实试验产品不亚于对照药物。但只有优效性试验才能证实这一点。事实上非劣效性试验的目的是为了证实试验产品不如对照产品的程度，不超过事先指定的一个较小的量。这个量被称为非劣效性界值（non-inferiority margin），或称为Δ。 在许多情况下，可能进行非劣效性试验而不做优效性试验，或者除了做优效性试验，另外再做劣效性试验。这些情况包括： l 在某些情况下不可能进行生物等效性研究时（例如缓释产品或局部用制剂），根据基本上相似的情况提出的申请； l 与标准治疗相比安全性方面可能有优势的产品需要与标准治疗进行疗效比较，以便进行风险-受益评价；

l 需要直接与活性对照进行比较以协助风险受益评价的情况； l 与活性对照相比疗效没有显著降低可以接受的情况； l 不能用安慰剂组，要用活性对照试验以证实试验产品疗效的某些疾病。 在以上最后4种情况下，如果能显示优于参照产品则不一定要做非劣效性试验。 为证实非劣效性，推荐的方法是在方案中事先指定一个非劣效性的界值。研究完成后，计算出两种药物真正差异的双侧95%可信区间（或单侧97.5%可信区间）。这一区间应当完全在非劣效性界值（non-inferiority margin）的有利一侧。Δ的选择在临床上和统计学方面一定要合理。一定要根据特定的临床情况而具体制定，没有适用于各种情况的统一规则。但某些原则可作为一般指导。 以下法规性的指南可供参考用于选择非劣效性或等效性界值。这些指南要与本指南结合起来看。 l ICH指南E9的注释（临床试验的统计学原理）（ICH Note for Guidance E9 (Statistical Principles for Clinical Trials）； l ICH指南E10的注释（对照组的选择）（ICH Note for Guidance E10 (Choice of Control Group）； l CPMP优效性和非劣效性转换的考虑要点（CPMP Points to Consider on Switching Between Superiority and Non-inferiority） 这些文件中，有关如何选择非劣效性界值的讨论有限。但它们确实就非劣效性研究的设计和操作作了详细的讨论。这些问题极为重要，如果试验的开展没有达到足够高的标准，那么Δ的选择就毫无意义。 本文件讨论两种类型的非劣效性试验：2个组的试验即试验产品和对照品；3个组的试验，即试验产品、活性对照药和安慰剂。 试验产品的表现有许多方面需要考虑。这些大致与疗效和安全性有关，但这些方面的每一项都可以针对每个产品细分为许多关注点。一项临床试验或临床计划可能是为了显示某些变量的非劣效性，而其他一些变量可能需要证明优效性。这份文件中“非劣效性”和“优效性”用于指单个终点而不是整个产品的特点。 始终假定治疗效果可以测定，并且测量值可以区分期望的（正面）与不期望的（负面）作用。再进一步假定所测变量的正面数值越大，则正面作用越大。

非劣效性、等效性临床试验

非劣效性、等效性临床试验

优效性试验（superiority）—显示优效性的设计通过安慰剂对照试验显示优于安慰剂或优于阳性药，或由剂量反应关系证实疗效是最可信的。此类试验称为优效性试验。 非劣效性（non-inferiority）—试验/等效性(equivalence)试验—显示非劣效性或等效性的设计，以阳性药物为对照，试验的目标是显示试验药物的疗效与某种已知的阳性药物“不差”或“相当”，分别称为非劣效性试验和等效性试验 稳定性假设（constancy assumption）—指阳性对照药物在既往研究（对安慰剂）中的效应量在当前的非劣效性或等效性试验保持不变。 检测灵敏度（assay sensitivity）—分辨某种治疗与较差的治疗或无效的治疗之间差别的能力，对优效性试验、非劣效性试验与等效性试验具有不同的意义。优效性试验如果是成功的，即试验显示出试验药与安慰剂之间的差别，则检验灵敏度自然成立；对非劣效性和等效性试验而言，如果阳性药没有检测灵敏度，一个无效的试验药可能会 因为非劣效性而错误地确认其疗效。{无效药如何得出非劣效性} 一、非劣效性/等效性试验中的样本含量估计 （一）决定非劣效性/等效性试验样本含量估计的要素 1. 非劣效性（non-inferiority）/等效性(equivalence)界值从临床

意义上确认药物的疗效，需要事先确认评价的界值。在优效性试验中，界值指试验药和对照药之间相差的临床上认可的最小值。在非劣效性试验中指临床上可接受的最大值。对非劣效性和等效性试验，它必须小于阳性对照药与安慰剂比较时的效应差值（如果已知，可取去1/3或1/2）。界值的确定需要由主要研究者从临床意义上和统计学专业人员才统计学意义上共同商定，而不是单独依赖于主要研究者或统计学专业人员。优效性试验和非劣效性试验仅用一个界值，用δ0表示；而等效性试验要用劣侧和优侧两个界值，分别用δ01和δ02表示，理论上两侧界值可以取不等距，但实际上有一般取等距。界值确定必须在实验设计阶段完成，并在试验方案中阐明，如有修订，必须在揭盲之前进行并阐述理由，一旦揭盲，不得修改。这一点很重要，若不遵守，则很容易陷入“数字游戏”的危险。 根据既往经验，对有些临床定量指标具有专业意义上的变化量，{血压实验组—血压对照组}可根据粗略的界值参考标准，例如血压可取为 0.67kPa(5mmHg)，胆固醇可取为0.52mmol/L(20mg/dl),白细胞可取为0.5x109/L(500个/mm3)。非劣效性/等效性试验经常是对变化量间的比较，相应的界值（指变化量之间的差值）应更小{血压变化值实验 血压变化值对照值}，例如血压变化值的等效界值可取为组— 0.4kPa(3mmHg)，胆固醇变化值的等效界值可取为0.26mmol/L(10mg/dl),白细胞变化值的等效界值可取为0.2x109/L （200个/mm3)。当难以确定时，可酌取1/5~1/2个标准差或参比组均数的1/10~1/5等。{变化值的标准差和变化值的标准