胰岛组织与胰岛素抵抗
脂肪组织与胰岛素抵抗
张宏波万琪琪梁华陈峰王沁
（上海交通大学生命科学技术学院，上海200240）
摘要脂肪组织可分为白色脂肪组织与褐色脂肪组织，长期以来它被认为仅参与机体能量储存与非颤抖性产热，近几十年来，随着瘦素的发现，脂肪组织的一系列新功能得以揭示。脂肪组织不仅储存和分泌脂肪酸，参与集体能量代谢，它还能分泌多种脂肪细胞因子，调节外周组织对胰岛素的敏感性。更重要的是，脂肪组织与慢性代谢性炎症关系密切，而后者将直接导致胰岛素抵抗。本文将从自由脂肪酸、脂肪细胞因子和炎症反应三方面阐述脂肪组织在胰岛素抵抗中的作用。
关键词脂肪组织；脂肪细胞因子；炎症反应；胰岛素抵抗
近年来，科技进步所带来的工作方式及饮食习惯改变使得肥胖在全球范围内日渐盛行，与之伴随的是2型糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、高血脂等一系列代谢性疾病（即代谢综合症metabolic syndrome）发病率的极大增加【1,2】。联系这些疾病的共同特征即为胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）。因此，对于IR的研究是理解这些疾病致病机理以及寻求治疗手段的关键。
脂肪组织（adipose tissue）由脂肪细胞、前体脂肪细胞、巨噬细胞以及内皮细胞等构成，他广泛分布于人体皮下组织、肠系膜、脏器周侧。甚至骨骼肌内部。不同分布的脂肪组织对于代谢的调节功能迥异【3】。较皮下脂肪组织而言，腹部脂肪组织与代谢性疾病具有更直接的联系【4】。
从类别上看，脂肪组织可分为褐色脂肪组织（brown adipose tissue,BAT）和白色脂肪组织(white adipose tissue,WAT)。长期以来，人们认为BAT只存在于小型哺乳动物体内和人的婴幼儿时期，参与非颤抖性产热（non-shivering thermogenesis）。但近期的工作表明，它在成年个体冷诱导条件下广泛分布【5,6】，并且可能在调节机体能量代谢平衡中具有重要意义【7】。
相比BAT而言，WAT的代谢调节功能已有较长的研究历史。1993年，Hotamisligil 等【8】首先报道了肥胖小鼠脂肪组织能产生肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α），并直接诱导IR,从而将炎症反应（inflammation）与IR联系起来；1994年瘦素（leptin）的发现使得WAT的内分泌功能得以揭示【9】。之后的十几年的研究日益表明WAT与IR的密切联系。本文侧重讨论WAT，并力求从总体上讨论WAT与IR联系的普遍机制。
1 IR
胰岛素（insulin）是调节血糖平衡的主要激素，它能促进骨骼对葡萄糖的摄入，增加肝糖原和肌糖原的合成并抑制脂肪细胞（adipocyte）的脂解（lipolysis），加速脂合成。此外胰岛素还能增强蛋白质合成，抑制蛋白分解，促细胞分裂和存活，并具有抗炎症活性。
IR定义为胰岛素敏感组织（脂肪组织、骨骼肌、肝脏、下丘脑等）对循环胰岛素生理功能的响应不足，它可能由两方面原因造成：（1）胰岛素转运进入胰岛素敏感组织/细胞受阻；（2）胰岛素敏感细胞内胰岛素信号通路受阻。以下分别加以说明：
1.1胰岛素转运受阻
由胰岛β细胞分泌的胰岛素需经过血液循环系统进入组织液，并结合细胞表面受体才能发挥作用。在此过程中，胰岛素需穿透毛细血管膜，并在毛细血管壁与靶细胞间形成浓度梯度。Hamilon-Wessler等研究表明食用高脂食物饲喂狗后，将使其血清与组织间隙间的胰岛素浓度梯度扩大，并且这种扩大的浓度梯度导致胰岛素敏感组织对葡萄糖的摄入量减低，即呈现胰岛素抵抗效应。
此外循环血中高浓度的脂质会降低胰岛素对血流量的调节，降低因胰岛素刺激而增加的毛细血管血流量，从而影响外周组织对葡萄糖的摄入，间接导致胰岛素抵抗。
1.2胰岛素敏感细胞内胰岛素信号通路受阻【10】
尽管脂质调控胰岛素转运是导致胰岛素抵抗的一个重要方面，但现在一般认为胰岛素抵抗的关键原因在于胞内胰岛素信号通路受阻。
胰岛素与靶细胞表面受体结合后会在细胞内形成级联放大通路，该通路的任何一个步骤受阻都将导致IR【10,13】。
在这些信号通路蛋白中，IRS与IR关系尤为密切。IRS受胰岛素受体催化其酪氨酸位点磷酸化活化，同时IRS还能受多种蛋白激酶催化其丝氨酸位点磷酸化而失活。
这些蛋白包括：细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase,ERK）、c-Jun 氨基末端激酶（c-jun amino-terminal kinase，JNK）、IκB,激酶（IκB kinase，IKK）、蛋白激酶Cθ（protein kinase Cθ,PK Cθ）、P70核糖体蛋白S6激酶（p70 ribosomal protein S6 kinase,p70S6K）、哺乳动物雷帕霉素（rapamycin）靶蛋白（mammalian target of rapamyvin,mTOR）等。这些信号蛋白感受细胞内能量状态变化和前体炎症（proinflammation）信号，诱导IRS丝氨酸位点磷酸化。IRS丝氨酸磷酸化后降低蛋白激酶活性及胰岛素受体的结合能力并可能加速其自身降解，最终产生IR【13】（Fig.1）。除IRS外，胰岛素受体、PI3K、AKT等也是诱导IR的重要靶点。
正常生理条件下，脂肪组织吸收体内过剩能量并以脂肪微滴的形式储存起来，在机体能量水平下调时脂解释放甘油和自由脂肪酸（free fatty acids,FFA）共能量代谢所需。脂肪组织分泌多种脂肪细胞因子，调节机体能量代谢平衡。无论是吸收和分泌脂肪酸，还是合成分泌脂肪细胞因子，脂肪组织均受到胰岛素等多种激素和生长因子的精细控制，维系着一种动态平衡。然而在肥胖和代谢综合征个体中，这种精细的动态平衡常被打破，此时，自由脂肪酸，脂肪细胞因子与脂肪组织炎症反应
有成为导致机体IR的三个重要方面。
2 FFA与IR
由于过度营养摄入，肥胖病人体内脂肪逐渐累积，并通常伴随着脂肪细胞的膨大和脂肪组织内部炎症反应（后文详述）。此时，脂肪细胞加剧脂解和分泌FFA进入血液循环系统从而导致肝内和外周组织沉积，脂肪酸浓度升高。高浓度的FFA在肝脏及骨骼肌细胞内形成极大的代谢压力，并可活化一系列信号传导通路，最终导致IR。研究表明，药物抑制脂解可以显著降低血液FFA水平，无论糖尿病与否，均可增强机体对胰岛素的敏感性。
2.1代谢性途径
FFA在骨骼肌和肝细胞中的代谢途径之一是合成三脂酰甘油（triglycerides,TGs），该过程以甘油-3-磷酸（glycerol-e-3-phosphate）为骨架，依次添加脂酰辅酶A（fatty
acyl-CoA），需经历溶血磷脂酸（lysophosohatidic acid,LPA），磷脂酸（phosohatidic acid，
PA）、二脂酰甘油（diacylglycerol,DAG）等中间代谢产物。此外，过量的饱和脂肪
酸还会诱导细胞产生神经酰胺（ceramide）。研究表明，许多脂肪酸中间代谢产物
可以活化前述的营养感应通路和前体炎症通路。例如，PLA、PA、DAG和神经酰胺
可以活化P70S6K、JNK、IKK和PKCθ，神经酰胺也可以通过抑制AKT的活性从而
抑制胰岛素信号。使用化学药物抑制神经酰胺合成刻意抑制由脂肪酸诱导的IR。
同样，无论是在培养的细胞。实验小鼠。还是在人体内，抑制和敲除Mtop/p70S6K、
IKK/NF-κB、JNK或者PKCθ等基因均可以抑制由于营养过剩所诱导的IR（Fig.2）。
除合成代谢外，骨骼肌和肝脏能将FFA氧化分解成乙酰辅酶A（acetyl-CoA）,
进入三羧酸（tricarboxylic acid,TCA）循环和电子传递链(electrontransport chain)提供能量。此过程在线粒体内完成，并伴随着一系列的脂酰肉碱（acylcarnitine）中间代谢产物的形成。过量的乙酰辅酶A在细胞累积会阻抑脂肪酸分解代谢产物向线粒体转运，导致中间代谢产物积累并诱导IR。
关于骨骼肌脂肪酸氧化能力与IR的相关性曾有过不同的认识：一方面，从IR个体中常可见骨骼肌脂肪酸氧化能力下降，并且线粒体的产生或机能障碍常伴随IR 与2型糖尿病；另一方面，人们注意到，训练有素的职业运动员虽然具有很强的脂肪酸氧化能力，但同样无法避免高血脂诱导的IR。更为甚者，有报道指出在IR 个体中线粒体氧化能力并不下降或反而升高。同样，在小鼠骨骼肌中诱导线粒体应激损伤也并不降低其对胰岛素的敏感性。
近期，Koves等提出了一种可能的机制来解释这种分歧。该假说认为，在IR状态下，机体β氧化加速进行，产生过量乙酰辅酶A，但与此同时，细胞对乙酰辅酶A的处理能力有限。当β氧化产生的乙酰辅酶A极大超出TCA循化处理能力时，将引起β氧化的一系列中间代谢物如脂酰辅酶A在细胞中积累，这些中间代谢物以一种暂时未知的方式诱导IR（Flg.2）。
此外，大量报道认为线粒体氧化过程产生的大量自由基，细胞内的高脂环境，都将扰乱内质网平衡，造成内质网应激（ER stress），后者活化一系列信号通路，诱导IR。
2.2其他途径
FFA除了可参与能量代谢外，还可以作为一种信号分子，活化先天免疫的类铎受体（toll-like receptor,TLR）家族成员，如TLR2，TLR4，等，这些通路的活化可能参与肥胖诱导的IR。此外，脂肪酸还能以一种未知的方式影响胰岛素透过血管壁进入外周组织，使血管壁与胰岛素敏感细胞间的胰岛素浓度梯度差加大，造成IR。
然而，并为所有的自由脂肪酸都还不例外的诱导IR，Cao等的最新工作表明，某些脂肪酸本身就可以作为一种激素分子正向调节机体对胰岛素的敏感性。通过对脂肪细胞分布的脂肪酸成分的细致研究，他们发现棕榈油酸（C16：ln7-palmitoleate）能够显著增加骨骼肌胰岛素活性，降低肝脏内的脂解反应。
3脂肪细胞因子与IR
瘦素的发现使得脂肪细胞的内分泌功能得以揭示，之后十几年大量的脂肪组织细胞因子，包括脂联素（adiponectin）、抵抗素（resistin）、视黄醇结合蛋白4（retinol-binding protein 4，RBP4）、内脏脂肪素（visfatin）、TNF-α、白细胞介素（interleukin，LK）等相继报道（Table 1）。这些脂肪细胞因子不仅参与能量平衡和脂质代谢，还参与炎症反应调节，对血糖水平及外周组织胰岛素敏感性行使正负两方面的调控作用。以下择要说明：
3.1 瘦素
尽管人们早就发现了小鼠突变体ob/ob，并推测突变小鼠可能缺乏某种循环细胞因子从而导致肥胖与糖尿病，但直到1994年才得以证实ob/ob突变体是由于表达瘦素在调节能量代谢平衡和IR中的重要作用。一方面，瘦素可以作用于下丘脑，降低食欲和食物摄入从而影响能量代谢平衡。另一方面，瘦素能活化骨骼肌和肝脏内的5’-腺苷酸活化蛋白激酶（5’-AMP-activated protein kinase,AMPK）,加速脂肪酸分解，通过该途径，并可能协同中枢神经系统作用，降低骨骼肌和肝脏中的脂肪沉积。正如前述，骨骼肌和肝脏中的脂肪沉积可以降低这些组织器官对胰岛素的敏感性，引起IR。
3.2脂联素
脂联素是由脂肪细胞专一性分泌的分子量为30kDa的蛋白质，脂联素在血液中以三聚体、六聚体或多聚体形式存在，站血浆蛋白总量的0.01%。
脂联素与IR关系密切。Kobota等的研究表明，对小鼠进行脂联素基因敲除将导致
TNF-α过表达，降低脂肪酸代谢速度，并引起IR。相反，对糖尿病小鼠和营养不良
小鼠进行直联素注射则能缓解由高脂食物所诱导的IR。
脂联素可能通过以下方式发挥作用：（1）提高AMPK酶活，促进骨骼肌葡萄糖摄入及脂肪酸β氧化；（2）抑制肝脏糖异生及葡萄糖输出；（3）促进过氧化物酶体增
生物激活受体γ（Peroxisome proliferator-acti-vated receptirγ，PPARγ）的表达和功
能挥发，而PPAR家族蛋白对于脂肪细胞的发育和功能维持极为关键，并通过多种方
式抑制IR。
3.3抵抗素
不同于瘦素及脂联素的降血糖作用，抵抗素能升高血糖和促进IR。在小鼠中过表达抵抗素将升高肝脏葡萄糖的输出，诱导肝脏，骨骼肌和脂肪组织的IR。相反，抵
抗素基因敲除小鼠则表现出低的空腹血糖水平。
Steppan等的工作表明，抵抗素可能通过活化细胞因子信号抑制因子-3（suppressor of cytokine signaling-3,SOCS-3）诱导IR。在3T3L1脂肪细胞中抵抗素以
时间和剂量依赖的方式诱导SOCS-3表达，后者可以通过磷酸化IRS丝氨酸而抑制胰
岛素信号，采用遗传学方法沉默SOCS-3基因则可以抑制由胰岛素诱导的IR。
脂肪细胞因子种类繁多，并不断有新的脂肪细胞因子被发现。进来，脂肪组织分泌的炎症细胞因子和趋化因子，如TNF-α。IL-6，单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1,MCP-1）等日益引起关注，他们是慢性代谢性炎症的标志和诱因。
大量研究结果正揭示出慢性代谢性炎症在诱导IR中的重要作用。
4炎症与IR
传统意义上的炎症是指活体组织对损伤因子所发生的防御反应，它通常伴随着红肿，疼痛和发烧等症状，在机理层面上，则表现为一系列炎症因子的产生和炎症信号通路的活化。尽管在肥胖和代谢综合症个体中没有上述的典型炎症症状，却同样伴随着脂肪组织，肝脏等组织器官炎症因子和趋化因子，如TNF-α，IL-6，MCP-1等的产生和JNK，IKK-β，PCKθ等炎症信号通路活化。鉴于此，我们通常将该类炎症称为慢性炎症（chronic inflammation）或代谢性炎症（meraflammation）。尽管肥胖个体的肝脏、骨骼肌、脂肪组织等均可见代谢性炎症反应，但一般认为，这种代谢性炎症起始于脂肪组织，并且脂肪组织的炎症反应与其他因素相互作用，对整体IR极为关键。
4.1脂肪组织炎症因子与炎症信号通路
现已证明，脂肪组织中的脂肪细胞核巨噬细胞等能分泌多种炎症因子和趋化因子（Table 1），并且这些脂肪细胞因子可能在血糖控制和IR中发挥重要作用。无论是
在肥胖小鼠还是人体内，均可见骨骼肌和脂肪组织过量表达TNF-α。用TNF-α处理
培养细胞或者动物注射TNF-α均可诱导IR，而TNF-α或其受体功能缺陷则可以降低
IR。同样，IL-6等炎症因子的实验也得到了相似的结果。
肥胖常伴随的另一个特征是脂肪组织、肝脏组织和骨骼肌内炎症信号通路的活化。
脂肪酸、脂肪组织局部低氧、内质网应激以及某些脂肪细胞因子均可以通过活化JNK，IKK-β，PKCθ等起始炎症信号通路。正如前述，这些蛋白激酶可以使IRS的丝氨酸磷酸化，诱导IR。
炎症因子的释放和炎症通路的活化还可以相互促进。一方面，验证信号通路，如JNK可以通过活化转录因子AP1等，活化一系列炎症细胞因子的转录。另一方面，脂肪组织细胞通过自分泌或旁分泌作用是方的炎症因子也可以通过受体途径或诱导内质网应激等直接促进炎症信号通路的活化。如此反复，造成炎症信号的循环放大。
4.2巨噬细胞渗入与脂肪组织炎症
2003年，Chen和Ferrante领导的研究小组分别独立发现了脂肪组织中巨噬细胞的大量渗入。在正常的脂肪组织中也存在着约10%的巨噬细胞，但这些巨噬细胞以M2型存在，具有抗炎症作用；在肥胖个体中，脂肪组织中巨噬细胞的比例上升到40%以上，且多以M1型存在。与M2型巨噬细胞不同，M1型巨噬细胞能分泌多种炎症因子，具有促炎症作用。
脂肪组织中巨噬细胞的渗入可能在诱导系统炎症反应和胰岛素抵抗中发挥重要作用。采用移植手段或遗传学方面敲除骨髓细胞（myeloid，巨噬细胞、淋巴细胞等血细胞前体）中IKK-β或JNK可以抑制由高脂食物诱导的高血糖和系统性胰岛素抵抗，但在干细胞中特异性沉默OKK-β仅能抑制肝脏中的胰岛素抵抗。由此可见巨噬细胞炎症反应在诱导系统性IR中的重要作用。
4.3炎症反应与其他因素的作用
脂肪酸的积累。脂肪细胞因子的分泌和炎症反应是密不可分的三个方面，在肥胖个体中，这些因素的相互作用，共同诱导了系统性胰岛素抵抗。
一种可能的机制是：由于高脂食物的大量摄入，在脂肪组织中脂肪细胞因脂肪酸的积累而不断膨胀，这种膨胀一方面导致脂肪细胞脂解加剧，大量FFA进入血液循环系统到达外周组织；另一方面，脂肪组织内部形成机械应力并导致局部缺氧。由于过度的代谢负荷和应力缺氧环境，脂肪细胞中内质网应激等途径被激活，后者通过JNK，IKK-β，PKCθ通路诱导胰岛素抵抗并引起炎症反应，由于炎症细胞因子和趋化因子的表达，M1型巨噬细胞大量渗入脂肪组织，后者大量分泌TNF-α等炎症因子作用与邻近的脂肪细胞和内皮细胞等，加剧炎症反应并行成恶性循环（如上文）。
在肝脏和骨骼肌中，由于摄入的脂肪酸分子极大超出其处理能力，导致脂肪酸在这
些组织中积累（并可能形成内部脂肪组织），后者通过多种途径诱导胰岛素抵抗（Fig.2）。并且，与脂肪组织一样，肥胖型和2型糖尿病伴随着肝脏内枯否细胞（Kupffer cell，巨噬细胞的一种）的渗入，后者加剧诱导炎症反应和胰岛素分泌。在骨骼肌，则可能通过脂肪组织分泌炎症因子进入循环系统而诱导炎症反应（Fig.3）
5小结与展望
过去十几年的研究使我们对于脂肪细胞的认识有了长足的进步，脂肪细胞不仅参与机体脂肪酸储存和能量代谢，分泌脂肪细胞因子调节胰岛素活性，它还是慢性代谢性炎症产生的关键部位，并且这些因素互相影响共同参与IR过程（Fig.3）。
对该过程的认识为我们寻求糖尿病等代谢终合症的治疗提供了挈机。例如，阿司匹林作为一种抗炎药物，可以通过抑制IKK的活性降低胰岛素抵抗。PPARγ高亲和性配体TZDs可以增强PPARγ的活性，抑制脂解并降低炎症反应从而降低胰岛素抵抗。在小鼠中，通过转基因等手段增强内质网伴侣蛋白表达，从而抑制内质网应激也能明显增强机体胰岛素的敏感性。尽管这些药物因影响多种代谢途径而存在较大的副作用，但我们相信随着对脂肪细胞和IR的进一步研究，一定能找到预防和治疗措施来攻克这些顽疾。
胰岛素抵抗与肥胖的关系
胰岛素抵抗与肥胖的关系 一）胰岛素抵抗与肥胖 我们知道，脂肪-胰岛素内分泌轴是重要的维持机体代谢平衡的内分泌系统之一。胰岛素可刺激脂肪组织产生瘦素，而血浆瘦素浓度的增加可作用于下丘脑的ob-Rb受体，抑制神经肽Y基因的表达，导致摄食减少和能量消耗，并能抑制胰岛β细胞分泌胰岛素，同时也能减轻高胰岛素血症，继而减少瘦素的产生达到内分泌平衡，很明显，下丘脑的ob-Rb受体对瘦素不敏感，发生高胰岛素血症，导致食欲亢进、肥胖和2型糖尿病。那么，下丘脑的ob-Rb受体为何对瘦素抵抗（不敏感）呢？因为胰岛素抵抗使胰岛素靶组织（如脂肪细胞）、靶器官对胰岛素不敏感，血浆葡萄糖不能被胰岛素靶组织（如脂肪细胞）、靶器官摄取而血浆葡萄糖水平升高，机体需要保持血浆高胰岛素水平，才能指令靶组织靶器官摄取血浆中过多的葡萄糖合成脂肪储存于脂肪细胞，机体就这样以超重、肥胖的代价降低血糖，暂时维持着糖代谢平衡。因此肥胖是中枢神经系统-内分泌系统的调节网络失调（主要是胰岛素抵抗）的结果。 肥胖的发病枢纽：从上述可知，肥胖是由中枢神经-内分泌系统调节网络失调引起的，而中枢神经系统-内分泌系统调节网络失调的发病枢纽是胰岛素抵抗。 什么叫胰岛素抵抗？胰岛素抵抗（IR）是指机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象。也就是胰岛素靶组织对胰岛素不敏感。在胰岛功能正常的情况下，胰岛素抵抗必然产生高胰岛素血症，高胰岛素血症必然导致食欲亢进，产生多食症状，于是能量摄入过多血糖升高，由于脂肪细胞的胰岛素抵抗发生较晚，高胰岛素血症促使过多的能量被脂肪组织摄取、利用，合成脂肪，于是脂肪细胞膨胀，出现肥胖。脂肪是体内各种能量贮存的主要形式，脂肪主要贮存于皮下组织，内脏器官周围、胃肠系膜、肌间质等处，一般来说，脂肪的贮存量约占成年男子体重的10%-20%，成年女子则更多一些。脂肪细胞又是内分泌细胞，它能接受胰岛素信息，又能释放多种内分泌激素，如：瘦素、脂联素、抵抗素, 还能分泌TNF-α。抵抗素、TNF-α则是肥胖相关胰岛素抵抗的激素和因子。脂肪细胞释放抵抗胰岛素的一系列激素是机体脂肪、体重保持平衡的本能。过量的脂肪细胞又是调节机体脂肪、体重平衡的中枢神经-内分泌系统的调节网络失调的重要因素。过多的瘦素还是肥胖症致病的激素之一。 如果个体固有的脂肪、体重调定点较高，肥胖就较严重；如果个体固有的脂肪、体重调定点较低，血糖就升得快，所以有些人吃得多也不肥胖，而有些糖尿病患者肥胖不很明显。其原本是正常体重代谢性肥胖者。 1、压力与肥胖：为什么压力大会造成肥胖呢？首先来看看压力如何造成胰岛素抵抗的。压力是应激源，较长时间承受压力产生慢性应激状态，胰高血糖素升高，肾上腺糖皮质激素分泌量增加，出现胰岛素抵抗，血脂、血糖升高，必然产生高胰岛素血症，使脂肪-胰岛素内分泌轴失调，导致食欲亢进，使能量摄入和消耗不平衡，引起能量正平衡，形成肥胖；而肥胖又加重胰岛素抵抗/高胰岛素血症，更加肥胖，引发与肥胖相关的系列疾病。《黄帝内经》说：“恬淡虚无，精神从之”，不然，“气血逆乱，发为薄厥”（脑卒中）。但是我们的家长和学校对孩子从小就开始追逐名次的“竞争”教育，在教育上造成千军万马过独木桥的声势，孩子压力大，怎么不发生胰岛素抵抗，造成肥胖症？即使体重正常范围也属“正常体重代谢性肥胖”啊!（第六版《内科学》将“正常体重代谢性肥胖”定义为：“虽然体重在正常范围，但存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗”。） 2、食欲与肥胖：中国饮食原来多素少荤，国医提倡熟食热饮的饮食方式，饮食西方化以后美味可口的高热量、高脂饮食吸引国人，特别是吸引儿童过量进食高热量、高脂肪。人类的食欲本是受神经-内分泌网络调控的，如上所述，能量摄入过多，脂肪-胰岛素内分泌轴启动，
2型糖尿病胰岛素抵抗及其机制研究进展
17 Journal of China Prescription Drug Vol.16 No.8·综述· 数理医药学杂志，2010，23（2）:228-230. [14]丁淑敏，刘丹，封亮，等. 基于“组分结构”理论的8种墨旱莲乙酸乙酯提取物对NHBE细胞保护作用的比较. 中国中药杂志，2014，39（16）:3136-3141. [15]刘艳秋，战丽彬，马慧鹏. 墨旱莲提取物在制备抗骨质疏松多靶点药物或保健品中的应用. 辽宁：CN105748546A，2016-07-13. [16]王洪白，庞海玲，杨霞. 清益止崩汤治疗青春期功血临床观察. 中国中医急症，2013，22（12）:2138. [17]郑寅，崔小七，付明哲，等. 中药肠血平颗粒对人工感染鸡球虫病的防治试验. 畜牧与兽医，2014，46（1）:97-101. [18] 孔珍珍，陆江涛，刘春保，等. 中西医结合治疗白癜风疗效的Meta分析. 中国现代医学杂志，2017，27（7）:121-124. 新近临床流行病学研究显示[1]，2型糖尿病发病率高，对患者正常生活造成较大影响，患者机体对葡萄糖代谢及摄取的能力减弱，对胰岛素敏感程度降低。相关研究表明，2型糖尿病的发病始动因素为胰岛素抵抗，发病机制较为复杂[2-3]。2型糖尿病与1型糖尿病相比，也存在一定的遗传易感性，但与1型糖尿病相比2型糖尿病的遗传因素并不明显，1型糖尿病的遗传倾向较为明显，遗传易感性可高达70.0%～80.0%[4-5]，远高于2型糖尿病。2型糖尿病发病基础为胰岛素抵抗，其与患者遗传因素关系较为密切，胰岛素抵抗为一定数量的多种基因突变遗传导致，包括胰岛素受体底物基因及胰岛素受体基因等。胰岛素发挥作用的第一步即为胰岛素受体，人胰岛素受体基因有21个内含子与22个外显子，突变类型为复合型杂合子及纯合子。目前，胰岛素受体基因主要是指胰岛素受体基因-1及胰岛素受体基因-2。胰岛素受体基因-2作用部位主要为脂肪、骨骼肌及肝脏等，胰岛素受体基因-1作用部位主要为骨骼肌。相关研究表明，2型糖尿病患者中多态性位点主要位于胰岛素受体基因-2[6-7]。Ins信号传导中重要分子为PI-3K，通过构建激活突变及药物抑制剂等方法，可证实PI-3K有胰岛素刺激葡萄糖转运蛋白4所需要的信号分子。目前有关2型糖尿病的相关危险因素及机制主要有以下几个方面。 1受体前缺陷 受体前缺陷是指受体与胰岛素结合之前发生的异常，主要原因为调控胰岛素分泌的相关基因发生突变，造成结构异常，对胰岛素的生物活性造成影响。相关资料显示，胰岛素相关功能的正常发挥与抗体胰岛素识别位点及胰岛素抗体关系密切[8-9]。例如生长激素及糖皮质激素和其他应激激素分泌过多，均可能造成患者出现受体前抵抗。受体前抵抗是2型糖尿病发病的重要机制之一。 2受体缺陷 胰岛素功能异常是指亲和力下降或胰岛素受体数目减少，结构异常为胰岛素受体基因发生改变，受体功能丧失[10-11]。胰岛素受体基因发生突变可能造成一系列的临床症状，例如B型及A型胰岛素抵抗综合征或矮妖精貌综合征等。相关研究表明[12-13]，胎儿期小鼠肝脏胰岛素受体敲除后，肝细胞内糖原含量降低，由此可得敲除肝脏胰岛素受体，肝糖原合成与未敲除相比显著减少。3受体后缺陷 受体后缺陷即受体与胰岛素结合后向细胞内传递信号引起的一系列的代谢过程，十分复杂，目前尚未明确所有具体环节[14]。相关研究表明，胰岛素抵抗与葡萄糖转运蛋白异常即胰岛素受体底物家族关系密切[15]。目前，哺乳动物中发现13种葡萄糖转运蛋白，GLUT4发现于患者机体内的心肌细胞胞浆、脂肪组织及骨骼肌，为胰岛素敏感的主要葡萄糖转运体[15-16]。在胰岛素信号刺激下，引发GLUT4囊泡转位到细胞膜，与细胞膜融合，增加葡萄糖的摄取。目前已有研究发现，GLUT4基因异常可造成胰岛素抵抗。胰岛素受体基因-1骨骼肌表达程度高，胰岛素受体基因-1于机体内胰腺细胞及肝脏细胞表达程度高，磷酸化异常或表达减少可造成胰岛素抵抗。相关研究表明[17]，脂肪细胞存在T2DM及IR，胰岛素受体基因-1的表达降低，无法与胰岛素受体结合，从而导致PI3K激活作用减弱，造成下游信号传导通路发生障碍，从而发生胰岛素抵抗。 4胰岛素抵抗相关细胞因子 4.1 肿瘤坏死因子-α 肿瘤坏死因子-α的分子量为17kDa，由单核巨噬细胞产生，具有抗肿瘤作用，也是机体中免疫调节因子。相关研究表明[18]，患者处于烧伤、感染等病理状态下，机体内的肿瘤坏死因子-α水平可能提高，肥胖患者的肿瘤坏死因子-α水平较高，2型糖尿病患者为肿瘤坏死因子-α也会提高。肿瘤坏死因子-α可直接作用于机体内的胰岛素信号转导系统，从mRNA 转录后修饰方面影响GLUT4表达，继而抑制GLUT4基因的翻译，从而对胰岛素刺激的葡糖糖转运造成不利影响。另外，肿瘤坏死因子-α能够促进胰岛素受体底物-1及胰岛素受体底物-2丝氨酸磷酸化，从而减少胰岛素受体酪氨酸自身磷酸化，降低受体酪氨酸激酶活力。肿瘤坏死因子-α能够刺激脂肪分解从而提高游离脂肪酸水平，胰岛素抵抗的重要代谢因素之一即为游离脂肪酸提高。相关研究显示，2型糖尿病患者的肿瘤坏死因子-α水平提高，胰岛素敏感指数降低，同时基因编码肿瘤坏死因子-α转录率高的患者发生肥胖及胰岛素抵抗的概率较高。 4.2 游离脂肪酸 游离脂肪酸为前列腺素及细胞膜脂质结构合成的供体，是脂肪代谢的中间产物，能够给予机体主要能量。与正常健康人相比，肥胖患者机体内游离脂肪酸含量较高。相关资料显示，游离脂肪酸能够抑制机体葡萄糖氧化。另外，游离脂肪酸可以提高肝脏糖的异生，从而导致肝脏胰岛素抵抗，肝脏葡萄糖的释出 2型糖尿病胰岛素抵抗及其机制研究进展 刘峰 （天津市北辰区双青新家园社区卫生服务中心，天津300400） 【摘要】2型糖尿病是临床中较为常见的一类代谢异常相关疾病，近年来随着我国人口结构、饮食、生活习惯的改变，2型糖尿病的发病率呈现出逐年升高的趋势。目前，2型糖尿病的确切发病机制并不十分清楚，相关研究表明，2型糖尿病发病的始动因素为胰岛素抵抗，且胰岛素抵抗与炎症因子及信号蛋白异常关系较为密切。本文对目前关于2型糖尿病胰岛素抵抗及其机制研究作一简要综述。 【关键词】2型糖尿病；胰岛素抵抗；发病机制
腹型肥胖与胰岛素抵抗
腹型肥胖致IR 的机制 主要有两大方面:脂肪细胞存储信号反馈学说和脂肪转移学说。 1. 脂肪储存信号的过度反馈(图1) :发生肥胖尤其是腹型肥胖时,皮下脂肪组织储存容量不足,脂肪细胞对脂肪储存信号反馈过度,各种脂肪细胞因子水平发生变化,引起IR。 (1) 蛋白酪氨酸磷酸酶( PTP) 的激活:酪氨酸蛋白激酶(PTK) 和PTP 通过对酪氨酸的磷酸化和去磷酸化,调节着胰岛素受体( InsR) 及其底物的活性。肥胖时,脂肪过量储存,为了减少Ins的脂肪合成作用,机体明显使PTP活化,使InsR 及其底物去磷酸化, Ins 信号不能下传,进而导致IR。王淼等[4 ]选取正常对照者和初诊T2DM 患者共16 例,于手术时取内脏脂肪组织,用Western blot 测定PTP-1B 水平。结果发现BMI 正常的T2DM 组(CDM 组) 、超重或肥胖的T2DM 组(ODM 组) 均存在明显的IR ,CDM 组PTP-1B 表达几乎是对照组的3 倍,而ODM 组PTP-1B 表达几乎是CDM组的4 倍。可以认为PTP-1B 表达增多与T2DM 及代谢综合征(MS) 的发病密切相关。 (2) 瘦素抵抗:流行病学资料表明,肥胖者常合并高Ins血症和高瘦素血症,可伴随InsR 后缺陷所致的IR。瘦素抵抗是引起IR 的重要机制之一。目前认为,发生瘦素抵抗时,细胞因子信号转导抑制物-3 (SOCS-3) 增多、活性增强。SOCS-3 是瘦素诱导的瘦素信号转导抑制物, 是瘦素抵抗的标志,并与肥胖的发病有明显相关性[5 ] 。在肥胖瘦素抵抗模型中SOCS-3 水平升高,而SOCS-3 可通过降解In-sR 底物蛋白,抑制Ins 信号转导,导致IR 的发生。章建梁等[6 ] 发现:人体血清瘦素浓
二甲双胍改善胰岛素抵抗的研究进展
17 药品评价 2010年第7卷第13期 T 特 别 关 注TEBIEGUANZHU 胰 岛素抵抗(insulin resistance, IR)是由遗传和环境因素导致的体内正常量的胰岛素 无法产生正常的生理效应，或发挥正常生理效应需要超过正常量的一种病理状态。此时胰岛素促进葡萄糖摄取作用受损，导致代偿性胰岛素分泌增多，其重要标志为高胰岛素血症。主要表现为外周组织对胰岛素敏感性下降，对葡萄糖的利用障碍[1]。IR 及其继发的代谢紊乱是产生2型糖尿病(T2DM)、血脂紊乱、高尿酸血症、心血管疾病及代谢综合征的共同发病基础。研究表明，IR 不仅是T2DM 发病的一个主要的病理生理学因素，也是T2DM 的特征之一。T2DM 是最具典型性的IR 相关疾病。许多国家和国际组织制定的T2DM 指南均推荐将二甲双胍作为超重和肥胖T2DM 患者控制高血糖的一线用药，甚至有些指南还推荐为非肥胖T2DM 患者的一线用药。二甲双胍可明显改善糖尿病患者的IR ，可能是通过减轻体重、强化胰岛素的作用、抑制肝糖产生和降低血脂等起作用。随着大量基础研究和大规模的循证医学试验的开展，二甲双胍改善IR 作用的研究不断取得新进展。 T2DM 发病机制 通常3/4以上的T2DM 患者在血糖升高同时会伴有高血压、肥胖、脂代谢紊乱等，因此，糖尿病是一种代谢紊乱综合征。IR 是T2DM 发病机制的重要方面。IR 的机制主要是由于胰岛素的信号传导发生障碍，导致胰岛素和胰岛素受体不能有效结合。IR 从T2DM 开始前的l0年就存在，并延续在整个疾病过程中。T2DM 早期，胰岛素的分泌能够代偿IR 的产生，到葡萄糖耐量受损(IGT)阶段，代偿能力下降，血糖开始升高。随着病程的延长，IR 持续存在，胰岛素分泌不断下降，血糖水平不断升高，代谢紊乱进一步加重。可见，早期干预IR 可以阻止和延缓血糖进一步升高，使代谢紊乱得到很好的控制。 评价IR I R 的机制研究、临床评估及干预疗效均需正确评价胰岛素敏感性。高胰岛素正常葡萄糖钳夹技术仍是目前不可替代的金标准[2]，该方法的建立及中国人正常人群的界值点的获得，为在中国人群中肥胖症导致的I R 的界定、减肥或药物干预的效果评测提供了可靠依据[3]。但因过于繁琐而不适合临床常规开展。近年来提出了新的评价I R 的公式，即log[空腹血糖(mg/dl)2×心率(次/min)3×甘油三酯(mg/dl)×糖化血红蛋白(%)]。此公式计算值与钳夹实验葡萄糖输注率(GIR)有良好的相关性(r =0.83，P ＜0.01)，有可能成为简便易行的IR 评价指标，但其可靠性有待大样本的人群研究验证。 二甲双胍改善IR 的作用机制 1．抑制肝脏的糖异生，降低肝糖输出，促进糖原合成 UKPDS 、DPP 研究和Cochrane 协作组荟萃分析[4]均证实二甲双胍可改善IR ，降低血浆胰岛素的水平。二甲双胍可提高肝脏胰岛素受体酪氨酸激酶和糖原合成酶的活性，促进糖原合成。腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)是细胞内糖脂代谢的关键酶，对机体糖脂代谢起重要作用。二甲双胍可使细胞AMPK 发生磷酸化，使乙酰辅酶A 羧化酶(Acetyl-CoA carboxylase, ACC)失活，抑制脂肪酸合成酶的活性，抑制肝脏糖异生，改善IR [5]。此外，二甲双胍可通过抑制肝脏对乳酸的摄取，抑制磷酸烯醇丙酮酸转移酶活性，增加丙酮酸向丙氨酸的转化，减少糖异生。新的实验显示二甲双胍减少糖尿病患者肝糖过度产生即增加葡萄糖的利用。二甲双胍能够抑制糖尿病状态下肝脏葡萄糖- 6-磷酸酶(G-6-P)催化亚基及转运亚基mRNA 表达，使得6-磷酸葡萄糖向葡萄糖的转化减少，从而减少肝糖输出，达到减轻IR 的作用。 二甲双胍改善胰岛素抵抗的研究进展 河北医科大学第三医院内分泌科 王战建 谈力欣
中国糖尿病患者胰岛素抵抗特点及治疗策略
·专家讲坛· 中国糖尿病患者胰岛素抵抗特点及治疗策略 重庆医科大学附属第一医院内分泌科（400016）宋颖李启富（通讯作者） 为何我国糖尿病的患病率如此之高？不同种族人群的胰岛素敏感性是否存在明显差别？中国糖尿病患者的胰岛β细胞功能是否比西方人差？为了更全面地了解中西方人糖尿病特点，以及治疗方案选择的异同。我们对相关文献进行复习和汇总，旨在寻找适合中国糖尿病患者的防治策略。1不同种族糖代谢异常的特点2型糖尿病的发生发展受环境及遗传因素的影响。其中生活方式的改变、肥胖等在糖尿病的发生发展中起到了重要作用，值得关注的是亚洲人的平均体重指数（BMI）比西方人小，但糖尿病的患病率并不低。可见，仅仅用西方化生活方式导致的肥胖还不足以解释这一现象，其中一个重要的原因就是亚洲人在较低BMI的水平时即可发生IR。多项研究均已表明经BMI、年龄匹配后亚洲人IR较白种人明显［3］。Chiu等采用正胰岛素高糖钳夹技术，通过对4个种族（高加索人、亚裔、非裔和墨西哥裔美国人）的77例糖耐量正常（NGT）人的胰岛素敏感性和b细胞功能差异的研究［4］。发现分别匹配性别、年龄、BMI、腰臀比（WHR）、收缩压后，不同种族人群的胰岛素敏感性存在明显差异，亚裔、非裔和墨西哥裔美国人的胰岛素敏感性明显低于高加索人，且种族是胰岛素敏感性的独立影响因素。进一步研究发现，4个种族人群的I相胰岛素分泌均正常，而II相胰岛素分泌在亚裔人中明显表现为代偿性增加，说明种族差异主要影响正常人的胰岛素敏感性，而对β细胞功能影响不大。Liew等［5］采用高胰岛素正糖钳夹技术对30例NGT的高加索人、中国人、印度人研究也发现，在匹配BMI、年龄、体力活动后，亚洲人IR比白种人明显。且逐步回归分析显示种族是胰岛素敏感性的独立影响因素。李光伟等［6］也表明胰岛素抵抗是糖耐量正常人群糖耐量恶化的最重要危险因素。以上研究表明，亚洲人群在NGT阶段就表现出明显的IR及β细胞功能代偿性增加，IR是2型糖尿病的始动因素。 因此，在发生明显高血糖之前，IR是主要矛盾。大多数在NGT阶段，机体为了维持正常的血糖水平，胰岛β细胞代偿性分泌胰岛素增加。通常认为糖耐量异常（IGT）阶段IR已达平台，至糖尿病阶段并无明显进一步加重。当β细胞长期代偿，一旦“劳累过度”，无法维持血糖在正常水平时，即表现为胰岛β细胞功能降低及血糖水平的升高。 2007年11月中国胰岛素分泌研究组进行了华夏胰岛素分泌特性调查［7］：关于中国2型糖尿病β细胞功能及IR 状况，以及缓释达美康强化干预治疗对β细胞功能和IR的影响。结果显示：2型糖尿病随着血糖水平的升高，胰岛素敏感性逐级下降，而与胰岛素敏感性变化相比，胰岛素分泌功能下降更为严重，FPG＜6.9mmol/L组早期胰岛素分泌为正常人的1/4，FPG≥9.7mmol/L组仅为正常人的1/20。 该研究提示对于中国糖尿病前期和早期2型糖尿病患者，IR和胰岛素分泌不足同时存在，因此，宜采取以生活方式干预、改善IR和减轻胰岛β细胞负担为中心的防治策略。2糖尿病治疗方案选择的策略不管是中国人，还是西方白种人，对于所有2型糖尿病患者，坚持健康的生活方式不容忽视。合理膳食，坚持有效的运动，并达到减轻体重的效果，不但可使IR明显减轻，并且与之相关的代谢异常也随之得到极大改善。 二甲双胍是EASD/ADA（欧洲糖尿病研究协会/美国糖尿病协会）共识推荐的2型糖尿病唯一起始降糖药物，并贯穿全程。对于西方所有2型糖尿病患者，如果没有双胍类药物治疗的禁忌症，均可尽早应用，目前这一观念在2010年中国T 2 DM防治指南中亦达到了共识，二甲双胍的使用策略已实现国际化。此外，二甲双胍的剂量－效应研究表 明，日剂量到达2.0g时较1.5g空腹血糖及HbA 1 c可进一步下降且副作用增加不明显。 英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）认为，新诊断未治疗的2型糖尿病，β－细胞功能已下降50%。国内外临床观察结果显示，新诊断的2型糖尿病患者早期胰岛素治疗，可以解除高血糖患者的胰岛细胞毒性，增加胰岛素敏感性，减轻IR，有效地降低血糖。我国翁建平等的研究，随机纳入了382位新诊断的2型糖尿病患者，经过短期强化胰岛素治疗后，观察其β细胞功能及糖尿病缓解率。治疗结束时，β细胞功能即得到改善，IR得到缓解；并且，治疗结束后一年，治疗阶段血糖达标的患者中有42%糖尿病得到缓解。其中效果最好的为皮下胰岛素泵治疗（51.1%），其次为多次皮下胰岛素注射（44.9%），均明显优于口服药物（26.7%）［8］。INSIGHT研究纳入病程6个月内、口服药少于2个的，且血糖不达标的2型糖尿病患者405例，随机分为两组，即甘精胰岛素组（加用甘精胰岛素，qn）和常规治疗组（加用口服药或剂量增加），治疗目标为空腹血糖小于 5.5mmol/L。结果显示：6月后甘精胰岛素组达标率（≤ 6.5%）高于对照组1.68倍（P=0.049）；HbA 1 c、FPG、TG 低于对照组；满意度和生活质量评分优于对照组；两组低血糖发生无差异［9］。每晚一次基础胰岛素（尤其是长效胰岛素）可使夜间β细胞得到充分休息。此方案不但能有效控制血糖，而且体重增长少，低血糖发生率低，依从性好。若与二甲双胍合用，可达到“优势互补，取长补短”的效果，同时兼顾改善IR和减轻胰岛β细胞负担，是一种值得推荐的方案。 由于大多数西方2型糖尿病人群为肥胖患者，且与中 · 3 · 实用糖尿病杂志第7卷第6期 JOURNAL OF PRACTICAL DIABETOLOGY Vol．7No．6
胰岛素抵抗
胰岛素抵抗（胰岛素敏感性） 一：什么是胰岛素抵抗 胰岛素抵抗（英语：insulin resistance），是指脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞对正常浓度的胰岛素产生反应不足的现象，亦即这些细胞需要更高的胰岛素浓度才能对胰岛素产生反应。 在脂肪细胞内，胰岛素抗性导致储存的甘油三酸酯的水解，进而提高血浆内自由脂肪酸的含量。在肌肉细胞内，胰岛素抗性降低葡萄糖的吸收；而在肝细胞内，降低葡萄糖的储备，两者共同导致血糖含量的提高。胰岛素抗性引起的血浆中高胰岛素和高糖含量经常导致代谢综合征、痛风和2型糖尿病。 胰岛素抵抗理论结束了用胰岛素分泌不足来解释糖尿病的历史。更真实地再现了人体的复杂性，为行为医学技术进入提供了学术支持。更科学的为指导糖尿病患者运动指明了方向。 二：胰岛素抵抗的形成原因 导致胰岛素抵抗的病因很多，包括遗传性因素或称原发性胰岛素抵抗如胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变(如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等)，原发性胰岛素抵抗大多数是由于多基因突变所致，并常常是多基因突变协同导致胰岛素抵抗。 除了上述遗传因素之外，许多环境因素也参与或导致胰岛素抵抗，称之为继发性胰岛素抵抗，如肥胖(是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖；这主要与长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖)、长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。 另外还有原因是肿瘤坏死因子a(TNF-a)增多。TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆FFA水平增高，抑制肌肉组织胰岛素受体的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表达，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。近年来尚发现脂肪细胞能分泌抵抗素( resistin )，抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升。其他如瘦素抵抗和脂联素水平的降低或活性减弱也与胰岛素抵抗有关。骨骼肌细胞内甘油三酯(TG)含量增多也被认为是胰岛素抵抗的原因之一，B细胞内TG积聚过多可造成其功能减退。 三：胰岛素抵抗的监测方法 1.正常血糖胰岛素钳夹技术 正常血糖胰岛素钳夹技术（EICT），是目前公认的检测胰岛素抵抗的方法，并被认为是评价其他检测胰岛素抵抗方法的金标准。本方法是测定组织对外源性胰岛素敏感性的方法，快速连续胰岛素灌注使血浆胰岛素浓度迅速升高并维持在一定水平，改变葡萄糖灌注率而使血糖稳定在基线水平。在这种水平下可通过抑制肝糖输出和内源性胰岛素分泌，即阻断内源性葡萄糖一胰岛素反馈，这时葡萄糖灌注率等于外源性胰岛素介导的机体葡萄糖代谢率。具体方法为:空腹12h，抽血测基础血糖、胰岛
肥胖和胰岛素抵抗有关系吗
肥胖和胰岛素抵抗有关系吗 文章目录*一、肥胖和胰岛素抵抗有关系吗*二、胰岛素抵抗如何减肥*三、糖尿病的症状 肥胖和胰岛素抵抗有关系吗1、肥胖和胰岛素抵抗有关系吗肥胖和胰岛素抵抗有关系。研究表明,肥胖(尤其是腰围大于臀围的“苹果型”肥胖)者易发生胰岛素抵抗。这与脂肪细胞体 积增大,受体相对减少,对胰岛素敏感性降低有关。这种肥胖者尤其易发生糖尿病、高血压、冠心病及脂肪肝等疾病的发生。 2、胰岛素抵抗的原因 2.1、衰老 随着年龄的增长,我们的人体复杂过程变得更慢或减少。胰 腺也不例外。有时,当我们变老时,胰腺自然会产生更少的胰岛素。 2.2、脂肪 很多糖友肚子特别大,其他地方胖,成为中心肥胖。因为内脏脂肪和腹部脂肪含量过多。腹部脂肪,胰岛素抵抗,由此产生的高血糖之间存在相关性。内脏脂肪直接影响胰岛素的抵抗。携带额外的腹部脂肪不仅会导致糖尿病,它也可以增加高血压和心血管 疾病的风险。 2.3、运动 当有人过着久坐不动的生活方式,用最少的体力来完成一天 的任务,他们的身体就不会有效使用胰岛素,从而导致胰岛素抵抗。美国心脏协会建议每周锻炼30次,每周五次,用于心脏健康。
将这一量的运动融入你的生活中也提高了胰岛素的敏感性,并有助于减肥。 2.4、药物 其他疾病的一些药物增加了胰岛素抵抗的风险。一些用于治疗双相情感障碍的药物属于这一类。其他的药物,如一些类固醇药物,也会导致胰岛素抵抗。 3、胰岛素抵抗的危害 胰岛素抵抗不仅可以触发高血糖的发生,而且会使血液中胰岛素水平过高(即高胰岛素血症),而引起高血压和血脂异常,这两方面都会导致造成全身大血管的严重受损,因此胰岛素抵抗是大血管病变发生和加重的根源。因此,防止并阻断大血管病变的关键是有效解除胰岛素抵抗。 胰岛素抵抗是糖尿病并发症的病理基础。目前已经有更多的研究表明,胰岛素抵抗与十余种代谢疾病相关。这些疾病包括:中心性肥胖、糖代谢异常、2型糖尿病、脂肪代谢紊乱、高血压、微量白蛋白尿、冠心病等。胰岛素抵抗是这些疾病共同的发病基础。 胰岛素抵抗如何减肥1、服用甲福明二甲双胍 胰岛素抵抗型的肥胖,首先就应该要关注如何解决胰岛素抵抗的现象,很多肥胖者必须要做的一件就是要改善胰岛素抵抗的现象,改善胰岛素抵抗的现象是能够改善人体的内分泌系统紊乱
13--肠道菌群与肥胖、胰岛素抵抗的关系
专题导读 2012年第9卷第16期 药品评价 13 Guided Reading 肥胖以及2型糖尿病已成为当今世界重要的社会和健康问题。肥胖和2型糖尿病的发生与多种遗传和环境因素有关，其中人体肠道菌群与肥胖和2型糖尿病的发生有着密切的关系。 肠道菌群(gut microbiota)为定植在人体消化道内的微生物，数量众多，种类复杂。正常成人的肠道菌群总重量约1～2kg ，数量至少达1014个，是人体细胞的10倍，包含的基因数量是人类基因数量的150倍。主要位于大肠。根据细菌16S rRNA 序列分类，含有细菌500～1000种，主要包括9个门，即厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(B a c t e r o i d e t e s )、放线菌门(A c t i n o b a c t e r i a )、梭杆菌门(F u s o b a c t e r i a )、变形菌门(P r o t e o b a c t e r i a )、疣微菌门(Ve r r u c o m i c r o b i a )、蓝藻菌 门(C y a n o b a c t e r i a )、螺旋体门(Spirochaeates)、VadinBE97菌门和另外一种古菌——史氏甲烷短杆菌(Methanobrevibacter smithii)。其中大部分属于拟杆菌门(G -菌)或厚壁菌门(G +菌)(共约占90%)。肠道菌群与能量代谢 与正常小鼠相比，完全清除肠道菌群后的小鼠摄食量增多，但体内脂含量却明显减少；植入正常小鼠肠道菌群后，摄食量减少，体脂含量却明显增加。由于无菌小鼠的耗氧率明显减少，提示体脂的减少并不是由于能量的消耗增加所致，而是因为能量摄入减少。肠道菌群可通过多种机制参与宿主的能量代谢：①大肠中的肠道菌群能将不被小肠消化的碳水化合物(如膳食纤维、抗性淀粉等)发酵，使其降解成短链脂肪酸，为宿主提供能量。 R elationship of gut microbiota, obesity and insulin resistance 肠道菌群与肥胖、胰岛素抵抗 的关系 中山大学附属二院内分泌科 李焱 梁绮君 中图分类号 587.1 文献标识码 A 文章编号 1672-2809(2012)16-0013-03关键词 肠道菌群；肥胖；胰岛素抵抗 万方数据
胰岛组织与胰岛素抵抗
脂肪组织与胰岛素抵抗 张宏波万琪琪梁华陈峰王沁 （上海交通大学生命科学技术学院，上海200240） 摘要脂肪组织可分为白色脂肪组织与褐色脂肪组织，长期以来它被认为仅参与机体能量储存与非颤抖性产热，近几十年来，随着瘦素的发现，脂肪组织的一系列新功能得以揭示。脂肪组织不仅储存和分泌脂肪酸，参与集体能量代谢，它还能分泌多种脂肪细胞因子，调节外周组织对胰岛素的敏感性。更重要的是，脂肪组织与慢性代谢性炎症关系密切，而后者将直接导致胰岛素抵抗。本文将从自由脂肪酸、脂肪细胞因子和炎症反应三方面阐述脂肪组织在胰岛素抵抗中的作用。 关键词脂肪组织；脂肪细胞因子；炎症反应；胰岛素抵抗 近年来，科技进步所带来的工作方式及饮食习惯改变使得肥胖在全球范围内日渐盛行，与之伴随的是2型糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、高血脂等一系列代谢性疾病（即代谢综合症metabolic syndrome）发病率的极大增加【1,2】。联系这些疾病的共同特征即为胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）。因此，对于IR的研究是理解这些疾病致病机理以及寻求治疗手段的关键。 脂肪组织（adipose tissue）由脂肪细胞、前体脂肪细胞、巨噬细胞以及内皮细胞等构成，他广泛分布于人体皮下组织、肠系膜、脏器周侧。甚至骨骼肌内部。不同分布的脂肪组织对于代谢的调节功能迥异【3】。较皮下脂肪组织而言，腹部脂肪组织与代谢性疾病具有更直接的联系【4】。 从类别上看，脂肪组织可分为褐色脂肪组织（brown adipose tissue,BAT）和白色脂肪组织(white adipose tissue,WAT)。长期以来，人们认为BAT只存在于小型哺乳动物体内和人的婴幼儿时期，参与非颤抖性产热（non-shivering thermogenesis）。但近期的工作表明，它在成年个体冷诱导条件下广泛分布【5,6】，并且可能在调节机体能量代谢平衡中具有重要意义【7】。 相比BAT而言，WAT的代谢调节功能已有较长的研究历史。1993年，Hotamisligil 等【8】首先报道了肥胖小鼠脂肪组织能产生肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α），并直接诱导IR,从而将炎症反应（inflammation）与IR联系起来；1994年瘦素（leptin）的发现使得WAT的内分泌功能得以揭示【9】。之后的十几年的研究日益表明WAT与IR的密切联系。本文侧重讨论WAT，并力求从总体上讨论WAT与IR联系的普遍机制。 1 IR
肥胖与胰岛素抵抗的关系HOMA-IR
The relationship between insulin-sensitive obesity and cardiovascular diseases in a Chinese population Results of the REACTION study Jieli Lu a ,b ,1,2,Yufang Bi a ,b ,1,2,Tiange Wang a ,b ,1,2,Weiqing Wang a ,b ,2,Yiming Mu c ,2,Jiajun Zhao d ,2,Chao Liu e ,2,Lulu Chen f ,2,Lixin Shi g ,2,Qiang Li h ,2,Qin Wan i ,2,Shengli Wu j ,2,Guijun Qin k ,2,Tao Yang l ,2,Li Yan m ,2,Yan Liu n ,2,Guixia Wang n ,2,Zuojie Luo o ,2,Xulei Tang p ,2,Gang Chen q ,2,Yanan Huo r ,2,Zhengnan Gao s ,2,Qing Su t ,2,Zhen Ye u ,2,Youming Wang v ,2,Huacong Deng w ,2,Xuefeng Yu x ,2,Feixia Shen y ,2,Li Chen z ,2, Liebing Zhao a ,b ,2,Meng Dai a ,b ,2,Min Xu a ,b ,2,Yu Xu a ,b ,2,Yuhong Chen a ,b ,2,Shenghan Lai aa ,2,Guang Ning a ,b ,?,2 a Key Laboratory for Endocrine and Metabolic Diseases of Ministry of Health,Rui-Jin Hospital,Shanghai Jiao-Tong University School of Medicine,E-Institute of Shanghai Universities,China b Shanghai Clinical Center for Endocrine and Metabolic Diseases,National Clinical Research Center,Department of Endocrine and Metabolic Diseases,Rui Jin Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,China c People's Liberation Army General Hospital,China d Shandong Provincial Hospital,China e Jiangsu Province Hospital on integration of Chinese and Western Medicine,China f Wuhan Xiehe Hospital,Huazhong University of Science and Technology School of Medicine,China g University of Guizhou School of Medicine,China h University of Haerbin School of Medicine,China i University of Luzhou School of Medicine,China j Xinjiang Kelamayi Peoples Hospital,China k University of Zhengzhou School of Medicine,China l University of Nanjing School of Medicine,China m University of Zhongshan School of Medicine,China n University of Jilin School of Medicine,China o University of Guangxi School of Medicine,China p University of Lanzhou School of Medicine,China q University of Fujian School of Medicine,China r Jiangxi People's Hospital,China s University of Dalian School of Medicine,China t Xinhua Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,China u Zhejiang Center for Disease Control and Prevention,China v University of Anhui School of Medicine,China w University of Chongqing School of Medicine,China x Wuhan Tongji Hospital,China y Wenzhou University School of Medicine,China z Qilu Hospital,University of Shandong School of Medicine,China aa Johns Hopkins University School of Medicine,Baltimore,United States International Journal of Cardiology 172(2014)388–394 ?Corresponding author at:Shanghai Clinical Center for Endocrine and Metabolic Diseases,National Clinical Research Center,Department of Endocrine and Metabolic Diseases,Rui Jin Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,197Rui-Jin 2nd Road,Shanghai 200025,China.Tel.:+862164370045x665340;fax:+862164373514. E-mail address:gning@https://www.sodocs.net/doc/4416303175.html, (G.Ning).1 Contributed equally to this article.2 All authors take responsibility for all aspects of the reliability and freedom from bias of the data presented and their discussed interpretation.0167-5273/$–see front matter ?2014Elsevier Ireland Ltd.All rights reserved. https://www.sodocs.net/doc/4416303175.html,/10.1016/j.ijcard.2014.01.073 Contents lists available at ScienceDirect International Journal of Cardiology j o u r n a l h o m e p a g e :w w w.e l s e vi e r.c o m/l o c a t e /i j c a r d
胰岛素抵抗才是2型糖尿病的元凶
胰岛素抵抗才是2型糖尿病的元凶！ 一：血糖高-- 主要源自胰岛素抵抗 众所周知，人体内唯一可以降血糖的激素是人体胰腺β细胞分泌的胰岛素，降不了过高的血糖只有两个原因：一；胰岛素分泌功能丧失、人体不能自身产生胰岛素（1型糖尿病，占糖尿病人群的5-10%）；二；胰岛素作用缺陷，即胰岛素抵抗（2型糖尿病，占糖尿病人群的90-95%）。近期国内外大量临床观察发现，大部分2型糖尿病人的胰岛素分泌正常甚至还偏高，但是却降不了过高的血糖。原因何在？这主要是因为胰岛素抵抗的存在（或称胰岛素敏感性降低）。 北京中日友好医院内分泌科主任杨文英教授指出假如胰岛素缺乏，用了足量胰岛素问题应该解决，如果糖尿病患者用了比较足量的胰岛素，同时联合上一些药物，但是血糖仍然达不到理想的标准，主要的原因是这个人体内胰岛素抵抗。 钟南山院士等主编的最新版《内科学》也指出在脂肪细胞内，胰岛素抗性导致储存的甘油三酸酯的水解，进而提高血浆内自由脂肪酸的含量。在肌肉细胞内，胰岛素抗性降低葡萄糖的吸收；而在肝细胞内，降低葡萄糖的储备，两者共同导致血糖含量的提高。胰岛素抗性引起的血浆中高胰岛素和高糖含量经常导致代谢综合征、痛风和2型糖尿病。 二：胰岛素抵抗 - 伴随着2型糖尿病的全过程 2型糖尿病（T2DM），又名非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，占糖尿病总发病率的90-95%。其特点是人体自身能够产生胰岛素，但细胞无法对胰岛素作出反应，使胰岛素的降糖效果低下，即胰岛素抵抗（或称胰岛素敏感性降低）。胰岛素抵抗先于糖尿病发生，在其作用下，疾病早期胰岛素代偿性分泌增加以保持正常糖耐量。当胰岛素抵抗进一步加重、胰岛素代偿性分泌减少或二者同时出现时，疾病逐渐向糖耐量减退和糖尿病进展，血糖开始升高。高血糖、高游离脂肪酸（FFA）、抵抗素等增加，进一步抑制胰岛素信号转导途径，加重胰岛素抵抗，临床上表现为糖尿病持续进展和恶化。WHO 最新调查发现，胰岛素抵抗是2型糖尿病显著特征和发病机制的基本环节之一，贯穿于疾病发生发展的整个过程。
2型糖尿病围手术期与胰岛素抵抗
2型糖尿病围手术期与胰岛素抵抗 摘要：目的探讨胰岛素抵抗(IR)在2型糖尿病围手术期中的作用机制。方法比较40例2型糖尿病围手术期患者与40例健康对照组之间空腹血糖(FPG)、空腹血清胰岛素(FINS)、胰岛素敏感指数(ISI)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、体重指数(BMI)及总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等因素有无差异。结果2型糖尿病围手术期组中FPG、FINS、HOMA-IR 明显高于对照组，ISI明显低于对照组，P<0．01或P<0．05。胰岛素敏感性与高密度脂蛋白浓度呈正相关，与低密度脂蛋白、总胆固醇浓度呈负相关。结论2型糖尿病围手术期患者存在胰岛素抵抗、高胰岛素血症，并与血脂代谢存在密切相关性。 关键词：2型糖尿病；胰岛素抵抗；围手术期胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是指机体靶组织器官对胰岛素反应性降低或丧失而产生的一系列病理生理变化,即一定量的 胰岛素产生的生物学效应低于预计正常水平[1]。而IR可能是2型糖尿病患者围手术期的危险因素，本文通过对2型糖尿病围手术期患者组和健康对照组的调查、分析IR与2型糖尿病围手术期的关系。
1资料与方法 1.1一般资料选择2012年1月~2013年1月住院治疗的2型糖尿病围手术期患者40例，男20例，女20例，年龄52~87岁，平均(68.9±5.7)岁；所有患者均符合1999年WHO 糖尿病诊断标准。均为择期手术患者，髋关节置换15例，膝关节置换10例，乳腺良性肿瘤10例，体表软组织良性肿瘤5例。选择同期门诊健康体检者40例，男20例，女20例，年龄60~78岁，平均(67.91±4.18)岁。两组在年龄、性别、体重等方面无显著差异。排除糖尿病急性合并症、严重心肝肾功能不全、感染、应激等情况。 1.2检测指标所有受检者入院后次日清晨空腹取肘静脉血，取血前禁食>12 h，测定空腹血糖(FPG)、空腹血清胰岛素(FINS)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、计算体重指数(BMI)、胰岛素敏感指数(Insulin Sensitivity Index，ISI)[2]（(空腹血糖×空腹胰岛素)倒数的自然对数即为ISI）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。 1.3统计学方法试验数据中计量资料以（x±s）表示，SPSS 13.0软件分析。两组间的比较采用t检验，P<0.05表示差异有显著性意义。 2结果 2型糖尿病围手术期组和对照组比较，FPG、FINS、