CQA and biosimilar cases
Short paper
The role of the quality assessment in the determination of overall biosimilarity:A simulated case study exercise
Martin Schiestl a ,*,Jing Li b ,Arpah Abas c ,Antonio Vallin d ,Jennifer Millband e ,Kai Gao f ,Jeewon Joung g ,Stefanie Pluschkell h ,Thomas Go i ,Hye-Na Kang j
a
Sandoz GmbH,Biochemiestrasse 10,6250Kundl,Austria b
Shanghai CP-Guojian Pharmaceutical Co.,Ltd,China c
National Pharmaceutical Control Bureau,Ministry of Health Malaysia,Jalan University,Malaysia d
Centre of Molecular Immunology,Cuba e
Hospira,Australia f
National Institute for Food and Drug Control (NIFDC),China g
Korea Food and Drug Administration,Republic of Korea h
P ?zer Inc.,USA i
Health Products Regulation Group (HPRG),Singapore j
World Health Organization,Switzerland
a r t i c l e i n f o
Article history:
Received 22January 2013Received in revised form 22November 2013
Accepted 25November 2013Keywords:Biosimilar
Similar biotherapeutic products WHO
Xiamen case study Quality assessment
a b s t r a c t
A determination of biosimilarity is based on a thorough characterization and comparison of the quality pro ?les of a similar biotherapeutic product and its reference biotherapeutic product.Although the general principles on the role of the quality assessment in a biosimilar evaluation are widely understood and agreed,detailed discussions have not been published yet.We try to bridge this gap by presenting a case study exercise based on ?ctional but realistic data to highlight key principles of an evaluation to determine the degree of similarity at the quality level.The case study comprises three examples for biosimilar monoclonal antibody candidates.The ?rst describes a highly similar quality pro ?le whereas the second and third show greater differences to the reference biotherapeutic product.The aim is to discuss whether the presented examples can be quali ?ed as similar and which additional studies may be helpful in enabling a ?nal assessment.The case study exercise was performed at the WHO imple-mentation workshop for the WHO guidelines on quality assessment of similar biotherapeutic products held in Xiamen,China,in May 2012.The goal was to illustrate the interpretation of the comparative results at the quality level,the role of the quality assessment in the entire biosimilarity exercise and its in ?uence on the clinical evaluation.This paper re ?ects the outcome of the exercise and discussion from Xiamen.
ó2013The International Alliance for Biological Standardization.Published by Elsevier Ltd.All rights
reserved.
1.Introduction
The comparison of different quality attributes of the similar biotherapeutic product (SBP)candidate and its reference bio-therapeutic product (RBP)plays a pivotal role in the assessment for overall biosimilarity.In essence,the ranges of all quality attributes of the SBP candidate and its RBP need to be compared and any differences identi ?ed should be evaluated for their potential impact on safety and ef ?cacy.Based on the degree of similarity achieved at the quality level,the nonclinical and clinical parts of the
development program can be appropriately designed.While the concept of the comparison at the quality level is well described in the WHO guidelines [1],any evaluation based on detailed analytical results may exhibit its unique challenges.To the knowledge of the authors,no detailed assessment for biosimilarity at the quality level has been published up to now.The examples presented herein demonstrate a comprehensive evaluation of multiple quality at-tributes,which is a typical feature in any evaluation for bio-similarity.This case study exercise was designed to bridge a gap in the literature and to allow a more comprehensive illustration of a biosimilarity assessment.The intention was also to create a training tool which is suitable for newcomers in the ?eld.
The case study data are ?ctional but realistic and represent typical cases which can happen in real life development of a SBP.
*Corresponding author.Tel.:t436648250506.
E-mail address:martin.schiestl@https://www.sodocs.net/doc/427758885.html, (M.
Schiestl).
Contents lists available at ScienceDirect
Biologicals
journal homepa ge:www.elsevie
https://www.sodocs.net/doc/427758885.html,/locate/biologicals
1045-1056/$36.00ó2013The International Alliance for Biological Standardization.Published by Elsevier Ltd.All rights reserved.https://www.sodocs.net/doc/427758885.html,/10.1016/j.biologicals.2013.11.009
Biologicals 42(2014)128e 132
They describe three different scenarios of a biosimilar monoclonal antibody (mAb)candidate which are assessed for biosimilarity.
Scientists from various health authorities and industry organi-zations from 19different countries coming from North and South America,Europe,Asia and Australia joined the case study exercise at the WHO workshop in Xiamen.Their expertise covered the quality,nonclinical and clinical parts of the development and regulation of biotherapeutic products.Individuals were assigned to different groups,which separately worked through the case study exercise.Subsequently,the outcome of each group was presented and discussed in the plenum with all participants.2.Case study exercise 2.1.Quality attributes
The case study examples describe the comparative analysis of a biosimilar mAb candidate with its RBP.The development of a bio-similar mAb can easily require the consideration of 50or more quality attributes.In order to keep the case study in a suitable size for the WHO workshop,a subset of 17illustrative quality attributes was chosen (see Figs.1e 3).Table 1summarizes these quality at-tributes and the methods used for their determination.They cover of attributes of glycosylation,physico-chemical modi ?cations and different biological functions.It is well known that the glycosyla-tion of the Fc domain in an IgG1type mAb may have an impact on the Fc functionality and is therefore potentially relevant for mAbs targeting membrane bound targets [2].A prominent example in this context is the correlation between the non-fucosylated G0glycan and the antibody dependent cytotoxicity (ADCC)in some
mAbs [3,4].An example chromatogram of the glycan mapping used for the quantitative determination of the N-glycans is shown in Fig.4and the peak labels are listed in Fig.5accordingly [5].N-glycolylneuraminic acid (NGNA)was selected as an attribute that is considered as a risk factor for immunogenicity [6],although low levels in currently marketed products have been acceptable and not associated with untoward clinical outcome.The predominant sialic acid made by human cells is N-acetylneuraminic acid (NANA)whereas mammalian cell lines used for manufacturing synthesize NANA and also some amount of NGNA which is the reason for the discussion of its potential contribution to immunogenicity in humans.In the case study,NGNA content is stated as the relative percentage of NGNA as part of the total sialic acid content,which consists of the sum of NANA,NGNA and other sialic acids.
Deamidation,oxidation,formation of dimers and higher ag-gregates are common degradation pathways [7]which are also assumed for the case study as stability relevant quality attributes under real time storage conditions.The level of deamidation and oxidation is stated as the amount of modi ?ed amino acid most susceptible to deamidation and oxidation and which therefore serves as a sensitive marker for these types of degradation events.
Dimers and aggregates are considered to have a potential to increase the risk of immunogenicity [8]and are typically rated as critical quality attributes which need to be tightly controlled.
The biological function of a mAb is primarily linked with its ability to bind the target with the complementary determining region (CDR).It is important to understand that the biological binding assays described below are very sensitive in comparing biologics (both RBP and SBP candidates as well as pre-and post-manufacturing change products).Clinical trials are much less
Quality attribute Product Min/max ranges Bar diagram
G0F-GlcNac
RBP A
SBP candidate 1
0.05 –0.3 %0.00 –0.2 %
G0 RBP A SBP candidate 1 1.2 –2.1 %
1.5 –
2.0 %G0F RBP A SBP candidate 120.3 –32.1 %25.3 –3
3.0 %Man5RBP A
SBP candidate 10.0 –0.9 %0.2 –0.5 %(1,6)G1F RBP A
SBP candidate 1 2.5 –4.1 %3.0 –3.9 %(1,3)G1F RBP A
SBP candidate 1 1.6 –2.3 %1.7 –2.2 %G2F RBP A
SBP candidate 110.5 –25.7 %11.0 –24.4 %G2FS1RBP A
SBP candidate 135.3 –39.1 %36.2 –38.5 %G2FS2RBP A
SBP candidate 111.4 –13.2 %11.4 –13.0 %NGNA RBP A
SBP candidate 1 3.3 –5.5 %1.1 –2.0 %Deamidation RBP A
SBP candidate 10.9 –2.4 %0.3 –1.5 %Oxidation RBP A
SBP candidate 1 1.2 –4.3 %1.0 –4.1 %Dimer RBP A
SBP candidate 10.0 –2.1 %0.0 –0.8 %Higher
aggregates RBP A
SBP candidate 10.0 –0.8 %0.0 –0.2%Binding assay RBP A
SBP candidate 191 –108 %93 –105 %CDA activity RBP A
SBP candidate 184 –110 %90 –111 %ADCC activity
RBP A
SBP candidate 1
75 –132 %82 –115 %
Fig.1.Quality attribute ranges of SBP candidate 1and RBP A,targeting a cell membrane bound target and where Fc functionality is an important part of the clinical mode of action.The lengths of the bars show the relative widths of the quality attribute ranges.For attributes,showing a black line on the left,this black line represents the point of origin (i.e.0%).
M.Schiestl et al./Biologicals 42(2014)128e 132129
Fig.2.Quality attribute ranges of SBP candidate 2and RBP A,targeting a cell membrane bound target and where Fc functionality is an important part of the clinical mode of action.
Quality attribute Product Min/max ranges Bar diagram
G0F-GlcNac
RBP B
SBP candidate 3
0.05 –0.3 %0.00 –0.2 %
G0 RBP B SBP candidate 3 1.2–2.1 %
1.5 –
2.0 %G0F RBP B SBP candidate 320.3 –32.1 %30.8 –38.9 %Man5RBP B
SBP candidate 30.0 –0.9 %0.2 –0.5 %(1,6)G1F RBP B
SBP candidate 3 2.5 –4.1 %5.2 –7.5 %(1,3)G1F RBP B
SBP candidate 3 1.6 –2.3 %3.0 –3.2 %G2F RBP B
SBP candidate 310.5 –25.7 %5.3 –7.2 %G2FS1RBP B
SBP candidate 335.3–39.1 %32.1 –34.5 %G2FS2RBP B
SBP candidate 311.4 –13.2 %9.7 –11.6 %NGNA RBP B
SBP candidate 3 3.3 –5.5 %3.8 –4.2 %Deamidation RBP B
SBP candidate 30.9 –2.4 %1.1 –1.6 %Oxidation RBP B
SBP candidate 3 1.2 –4.3 %1.0 –4.1 %Dimer RBP B
SBP candidate 30.0–2.1 %0.0 –0.8 %Higher
aggregates RBP B
SBP candidate 30.0 –0.8 %0.0 –0.2%Binding assay
RBP B
SBP candidate 3
91 –108 %93 –105 %
Fig.3.Quality attribute ranges of SBP candidate 3and RBP B,targeting a soluble target and where Fc functionality is believed to be not relevant for the clinical mode of action.
M.Schiestl et al./Biologicals 42(2014)128e 132
130
sensitive to resolve differences seen in binding assays.Documented differences in those assays are therefore better resolved during manufacturing process development of the product.The Fc region may also play an important role in mediating complement
dependent cytotoxicity (CDC)and both CDC and ADCC and can be part of the mode of actions for mAbs targeting cell membrane bound targets [2].
To simplify the case study,other quality attributes not listed above are assumed to be indistinguishable between the SBP candidate and the RBP.For example,the primary structure is identical and higher order structure is considered to be the same as measured by circular dichroism (CD)and nuclear magnetic reso-nance (NMR).The residual amounts of process related impurities such as host cell proteins,DNA,or toxic process reagents were con ?rmed to be compliant to available guidelines and represent low levels typical for today ’s state-of-the-art in manufacturing.2.2.Reference biotherapeutic products (RBPs)
The following assumptions are made for the RBPs used in the case study.
RBP A is a monoclonal IgG1type antibody used for treatment in oncology and autoimmune disorders.The mAb is designed to bind a cell surface receptor and subsequently triggers Fc mediated cell killing via CDC,ADCC and apoptosis.The treatment is highly effective,however,in some indications and patient populations,up to 20%of the patients develop neutralizing antibody against RBP A,resulting in a loss of ef ?cacy for those patients.The etiology or structure function relationships for this immunogenicity are not known.
RBP B is a monoclonal IgG1type antibody used for treatment of autoimmune disorders.
The mAb is designed to bind a soluble target,not found on cell surfaces.The mode of action consists of the binding and subsequent clearance of the soluble target.No Fc functionality has been observed as relevant for the in vivo activity.2.3.Similar biotherapeutic product (SBP)candidates
The case study describes three SBP candidates.Candidates 1and 2were both developed to be similar to RBP A and SBP candidate 3was developed in comparison to RBP B.For this exercise we assumed that the quality attribute ranges were generated from 10RBP and 10SBP candidate batches which were analyzed at various time points within their respective shelf life.2.4.Case study data and discussion
The groups at the WHO workshop evaluated whether the three candidates could be quali ?ed as SBPs at the quality level and how remaining questions could be addressed by further studies or by the nonclinical and clinical parts of the development program.
The evaluation for biosimilarity requires the review of multiple quality attributes at the same time,which may be impacted by the way such data are presented.Each method of presentation has its limitations which need to be considered.The chosen method for this case study allows a clear overview of many quality attribute ranges and their numerical minimum/maximum values simulta-neously.The bar diagrams alone can provide an illustration of how the ranges overlap,although they do not differentiate whether the overall ranges are very tight or broad in general.It is helpful for the biosimilar sponsor to analyze multiple batches of the RBP,if possible over several years,to monitor the accepted variability as approved by regulatory authorities.This variability re ?ects the batch to batch variation and also larger yet still acceptable changes [9]caused by e.g.process manufacturing changes that may happen in the lifetime of the RBP.If very few batches are analyzed then the acceptable range as a target for the SBP development can be very small in most instances and dif ?cult to match.Also the use of
Table 1
Overview of the quality attributes and analytical methods which were used for the case study exercise.Quality attribute Analytical methodology
N-Glycans as shown in Figs.4and 5Glycan mapping of enzymatically released and ?uorescence labeled glycans using hydrophilic interaction liquid chromatography (HILIC)N-glycolylneuraminic acid (NGNA)Weak anion exchange chromatography of enzymatically released and ?uorescence labeled sialic acids
Deamidation oxidation
Peptide mapping and quanti ?cation of lead peptides containing the amino acids known to be most susceptible for deamidation and oxidation
Dimers and aggregates Size exclusion chromatography
Binding
Functional cell based assay which measures the binding to the antibody target Complement dependent cytotoxicity (CDC)Functional CDC assay Antibody dependent cell-mediated
cytotoxicity (ADCC)
Functional ADCC
assay
Fig. 4.Glycan mapping chromatogram of an IgG1type mAb using hydrophobic interaction liquid chromatography as shown and described in Ref.[5];Figure with kind permission from Springer Science and Business
Media.
Fig.5.Glycan labels.
M.Schiestl et al./Biologicals 42(2014)128e 132
131
statistical tools to estimate the actual distribution requires a suf?-cient amount of batch data.The bar diagrams represent quantita-tive data in which the actual numerical values must always be considered to allow an estimation of whether the quality attribute ranges are tight and may predominantly re?ect the analytical scatter,or whether the batch to batch variability is very wide.
SBP candidate1:Fig.1shows that most quality attributes of the SBP candidate1are within the variability of the RPB A and the differences in other attributes are small and do not affect the bioassay results.Therefore SBP candidate1is very likely to be quali?ed as highly similar justifying an abbreviated nonclinical and clinical program.The slightly lower levels in content of NGNA, deamidation and aggregates are rated positive as these product-related variants should be kept as low as possible.When looking at such data,the limits of the analytical methods should also be considered.For example,the range of0.3%e1.5%for the deami-dated variant appears very small and may therefore mainly re?ect the analytical variability of the method,which requires the quan-ti?cation of the deamidated peak in a peptide mapping chro-matogram.There are very few remaining uncertainties to evaluate thus justifying an abbreviated nonclinical and clinical program. Whether the immunogenicity rate of up to20%in the RBP A is caused by the NGNA and/or aggregated forms seems unlikely given their low levels in the product.Nonetheless,monitoring the immunogenicity could result in useful product knowledge with regard to the potential impact of NGNA content and aggregation on immunogenicity.One good approach for the clinical part of the development is to focus on a patient population known to be most sensitive for developing neutralizing antibodies(the least immu-nosuppressed patient population).Certainly,the immunogenicity pro?le needs to be considered when comparing in vivo PK pro?les.
SBP candidate2:The results presented in Fig.2reveal that nearly all quality attributes of SBP candidate2are within the variability of the RBP A with the exception of a much higher G0 content and a correspondingly four times larger ADCC activity. Given the knowledge that ADCC is an essential part of the mode of action,this candidate could be more potent but may also lead to more safety issues than the RBP A.With such a difference in this critical function,it is unlikely that further non-clinical in vivo studies could reduce the uncertainty of whether the observed dif-ference in the in vitro ADCC activity also correlates to the in vivo effect without substantial clinical trials.If this is the case,a stand-alone novel drug approach rather than biosimilar development would be more appropriate.The safety and ef?cacy of this candi-date may need to be evaluated for each indication independently from the RBP A.SBP candidate2may eventually result in a more effective product and it could be the case that this modi?cation in G0content was introduced by the manufacturer on purpose for exactly this reason thus justifying a novel drug development approach.Overall,it is more likely that SBP candidate2could lead to a new product rather than being biosimilar to the chosen RBP A.
SBP candidate3:The results of the similarity exercise listed in Fig.3reveal that SBP candidate3is different from its RBP B in the amount of most glycan structures,which may alter the Fc func-tionality and potentially also the PK pro?le.Overall,however,the qualitative glycosylation pro?le is the same as the RBP B,i.e.no new variants have been detected that are not also present in the RBP B. Differences are only found in the quantitative composition which are still“in sight”of the ranges found in the RBP B.This means that the ranges differ by a factor of up to2but not by an order of magnitude or more.Also the content of the high mannose glycan Man5,which may have an impact on clearance[10],and the other quality attributes including the biological activity are well within the range of the RBP B.The observed differences will certainly raise a higher regulatory scrutiny but given that Fc function is not likely relevant and the mechanism of action is less dependent on the glycosylation,SBP candidate3is most likely not excluded from the SBP pathway.
In order to evaluate if the differences in quality attributes are clinically meaningful or not,further bioactivity studies to assess the Fc functionality should be performed.This can be done by a full investigation of the physiological and biological function of the target molecule.This assessment may also provide additional con?rmation for the presence of the target as a soluble form only which is not found on cell surfaces.Another option would be to perform Fc re-ceptor binding studies.Evidences provided by such studies can also facilitate future developments of the product,e.g.as a SBP or in supporting extrapolation of clinical indications.Any impact of such larger differences in glycosylation on the PK/PD pro?les should be studied in the nonclinical setting prior to considering moving into the clinic.SBP candidate3may still have a chance to be quali?ed as a SBP,provided the further studies con?rm the absence of an impact of the observed differences on the functional properties.
3.Conclusion
The case study exercises,although abridged for their illustrative intent,demonstrate typical challenges when comparing the quality pro?les in a biosimilar exercise and also the variety of potential outcomes.Some key points are the evaluation of a multitude of different quality attributes at the same time,assessing the nu-merical ranges and also to evaluate remaining differences for their potential impact on safety and ef?cacy.
With regard to the ranges,the limitation and variability of the analytical methods should be taken into account.In many cases a differentiated evaluation of similarity is required as the ranges of the SBP candidate can be within those of the RBP,they can be overlapping,or different.These case study examples can be publi-cally discussed and used for the purpose of providing training on the approach of how to evaluate the level of biosimilarity at the quality level and which additional studies could be suggested to resolve remaining uncertainties.
References
[1]WHO.Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products(SBPs).
Geneva,http://www.who.int/entity/biologicals/areas/biological_therapeutics/ BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf;2009.
[2]Jefferis R.Recombinant antibody therapeutics:the impact of glycosylation on
mechanisms of action.Trends Pharmacol Sci2009;30:356e62.
[3]Shields RL,Lai J,Keck R,O’Connell LY,Hong K,Meng YG,et https://www.sodocs.net/doc/427758885.html,ck of fucose
on human IgG1N-linked oligosaccharides improves binding to human Fcgamma RIII and antibody-dependent cytotoxicity.J Biol Chem2002;77: 26733e40.
[4]Niwa R,Natsume A,Uehara A,Wakitani M,Iida S,Uchida K,et al.IgG subclass-
independent improvement of antibody-dependent cellular cytotoxicity by fucose removal from Asn297-linked oligosaccharides.J Immunol Methods 2005;306:151e60.
[5]Melmer M,Stangler T,Schiefermeier M,Brunner W,Toll H,Rupprechter A,
et al.HILIC analysis of?uorescence-labeled N-glycans from recombinant biopharmaceuticals.Anal Bioanal Chem2010;398:905e14.
[6]Noguchi A,Mukuris CJ,Suzuki E,Naiki M.Immunogenicity of N-glyco-
lylneuraminic acid-containing carbohydrate chains of recombinant human erythropoietin expressed in Chinese hamster ovary cells.J Biochem1995;117: 59e62.
[7]Yan B,Valliere-Douglass J,Brady L,Steen S,Han M,Pace D,et al.Analysis
of post-translational modi?cations in recombinant monoclonal antibody IgG1by reversed-phase liquid chromatography/mass spectrometry.
J Chromatogr A2007;1164:153e61.
[8]Rosenberg AS.Effects of protein aggregates:an immunologic perspective.
AAPS J2006;8:E501e7.
[9]Schiestl M,Stangler T,Torella C, Cepeljnik T,Toll H,Grau R.Acceptable
changes in quality attributes of glycosylated biopharmaceuticals.Nat Bio-technol2011;29:310e2.
[10]Goetze AM,Liu YD,Zhang Z,Shah B,Lee E,Bondarenko PV,et al.High-
mannose glycans on the Fc region of therapeutic IgG antibodies increase serum clearance in humans.Glycobiology2011;21:949e59.
M.Schiestl et al./Biologicals42(2014)128e132 132
高考英语高难词汇
高考英语高难词汇表 1.alter v. 改变,改动,变更 2.burst vi.n. 突然发生,爆裂 3.dispose vi. 除掉；处置；解决；处理(of) 4.blast n. 爆炸；气流 vi. 炸,炸掉 5.consume v. 消耗,耗尽 6.split v. 劈开；割裂；分裂 a.裂开的 7.spit v. 吐（唾液等）；唾弃 8.spill v. 溢出,溅出,倒出 9.slip v. 滑动,滑落；忽略 10.slide v. 滑动,滑落 n. 滑动；滑面；幻灯片 11.bacteria n. 细菌 12.breed n. 种,品种 v. 繁殖,产仔 13.budget n. 预算 v. 编预算,作安排 14.candidate n. 候选人 15.campus n. 校园 16.liberal a. 慷慨的；丰富的；自由的 17.transform v. 转变,变革；变换 18.transmit v. 传播,播送；传递 19.transplant v. 移植 20.transport vt. 运输,运送 n. 运输,运输工具 21.shift v. 转移；转动；转变 22.vary v. 变化,改变；使多样化 23.vanish vi. 消灭,不见 24.swallow v. 吞下,咽下 n. 燕子 25.suspicion n. 怀疑,疑心 26.suspicious a. 怀疑的,可疑的 https://www.sodocs.net/doc/427758885.html,d a. 温暖的,暖和的；温柔的,味淡的 28.tender a. 温柔的；脆弱的 29.nuisance n. 损害,妨害,讨厌（的人或事物） 30.insignificant a. 无意义的,无足轻重的；无价值的31.accelerate vt. 加速,促进 32.absolute a. 绝对的,无条件的；完全的 33.boundary n. 分界线,边界 34.brake n. 刹车,制动器 v. 刹住（车） 35.catalog n. 目录（册） v. 编目 36.vague a. 模糊的,不明确的 37.vain n. 徒劳,白费 38.extinct a. 绝灭的,熄灭的 39.extraordinary a. 不平常的,特别的,非凡的 40.extreme a. 极度的,极端的 n. 极端,过分 41.agent n. 代理人,代理商；动因,原因 42.alcohol n. 含酒精的饮料,酒精 43.appeal n./vi. 呼吁,恳求 44.appreciate vt. 重视,赏识,欣赏 45.approve v. 赞成,同意,批准 46.stimulate vt. 刺激,激励 47.acquire vt. 取得,获得；学到 48.accomplish vt .完成,到达；实行 https://www.sodocs.net/doc/427758885.html,work n. 网状物；广播网,电视网；网络 50.tide n. 潮汐；潮流 51.tidy a. 整洁的,整齐的 52.trace vt. 追踪,找到 n. 痕迹,踪迹 53.torture n./vt. 拷打,折磨 54.wander vi. 漫游,闲逛 55.wax n. 蜡 56.weave v. 织,编 57.preserve v. 保护,保存,保持,维持 61. abuse v. 滥用,虐待；谩骂 62. academic a. 学术的；高等院校的；研究院的 63. academy n. （高等）专科院校；学会 64. battery n. 电池（组） 65. barrier n. 障碍；棚栏
脐带干细胞综述
脐带间充质干细胞的研究进展 间充质干细胞（mesenchymal stem cells,MSC S ）是来源于发育早期中胚层 的一类多能干细胞[1-5]，MSC S 由于它的自我更新和多项分化潜能，而具有巨大的 治疗价值 ,日益受到关注。MSC S 有以下特点：(1)多向分化潜能，在适当的诱导条件下可分化为肌细胞[2]、成骨细胞[3、4]、脂肪细胞、神经细胞[9]、肝细胞[6]、心肌细胞[10]和表皮细胞[11, 12]；(2)通过分泌可溶性因子和转分化促进创面愈合；(3) 免疫调控功能，骨髓源（bone marrow ）MSC S 表达MHC-I类分子，不表达MHC-II 类分子，不表达CD80、CD86、CD40等协同刺激分子，体外抑制混合淋巴细胞反应，体内诱导免疫耐受[11, 15]，在预防和治疗移植物抗宿主病、诱导器官移植免疫耐受等领域有较好的应用前景；(4)连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能，可作为理想的种子细胞用于组织工程和细胞替代治疗。1974年Friedenstein [16] 首先证明了骨髓中存在MSC S ，以后的研究证明MSC S 不仅存在于骨髓中，也存在 于其他一些组织与器官的间质中：如外周血[17]，脐血[5]，松质骨[1, 18]，脂肪组织[1]，滑膜[18]和脐带。在所有这些来源中，脐血(umbilical cord blood)和脐带(umbilical cord)是MSC S 最理想的来源，因为它们可以通过非侵入性手段容易获 得，并且病毒污染的风险低，还可冷冻保存后行自体移植。然而，脐血MSC的培养成功率不高[19, 23-24]，Shetty 的研究认为只有6%，而脐带MSC的培养成功率可 达100%[25]。另外从脐血中分离MSC S ，就浪费了其中的造血干/祖细胞(hematopoietic stem cells/hematopoietic progenitor cells,HSCs/HPCs) [26, 27]，因此，脐带MSC S (umbilical cord mesenchymal stem cells, UC-MSC S )就成 为重要来源。 一．概述 人脐带约40 g, 它的长度约60–65 cm, 足月脐带的平均直径约1.5 cm[28, 29]。脐带被覆着鳞状上皮，叫脐带上皮，是单层或复层结构，这层上皮由羊膜延续过来[30, 31]。脐带的内部是两根动脉和一根静脉，血管之间是粘液样的结缔组织，叫做沃顿胶质，充当血管外膜的功能。脐带中无毛细血管和淋巴系统。沃顿胶质的网状系统是糖蛋白微纤维和胶原纤维。沃顿胶质中最多的葡萄糖胺聚糖是透明质酸，它是包绕在成纤维样细胞和胶原纤维周围的并维持脐带形状的水合凝胶，使脐带免受挤压。沃顿胶质的基质细胞是成纤维样细胞[32]，这种中间丝蛋白表达于间充质来源的细胞如成纤维细胞的，而不表达于平滑肌细胞。共表达波形蛋白和索蛋白提示这些细胞本质上肌纤维母细胞。 脐带基质细胞也是一种具有多能干细胞特点的细胞，具有多项分化潜能，其 形态和生物学特点与骨髓源性MSC S 相似[5, 20, 21, 38, 46]，但脐带MSC S 更原始，是介 于成体干细胞和胚胎干细胞之间的一种干细胞，表达Oct-4, Sox-2和Nanog等多
全国计算机等级考试报名系统福建教育考试院
全国计算机等级考试网上报名系统使用说明书（考生版） 登录福建省教育考试院网站： 右侧“数字服务大厅”—>社会考试—>“全国计算机等级考试考生报名”进行注册登录。一、注册ETEST通行证 转到 1.考生首次登录系统需要注册登录通行证，若考生有通行证账号，可以直接登录。 2.考生也可使用其他账号登录，例如使用“QQ 账号”登录。点击图标，可根据 提示操作，实现登录。 考生点击“用户注册”按钮，根据网页提示，输入对应的注册信息，即可完成注册。 注：若用户需要修改通行证密码，可登录考试中心网站进行更改： 1)考试中心网站： 1.登录系统 1)在登录框中正确输入账号、密码、验证码，登录系统。或者点击“QQ登录”按钮， 使用考生的QQ账号直接登录。 2)首次登录成功后进入系统的个人报名欢迎界面。 2.欢迎界面介绍 1)登录系统，主窗口显示当前登录用户和当前进行考试的一些基本信息，上方横栏显 示当前登录用户信息、本次考试名称、退出系统按钮。
二、考试报名 1.阅读报名协议 点击左侧导航栏中“当前考次”菜单即可阅读《报名协议》，勾选“同意报名协议”复选框，点击“同意”按钮，即可进行下一步；若点击“不同意”按钮，可中止报名。2.填写基本信息 填入相关信息，带有红色“*”号标记的信息为必填项。 3.报考科目 考生首先选择报考考点，选择完考点后，系统会加载出该考点的所有开考科目。 选择完要报考的考点，勾选要报考的科目。考生至少要报考一科，最多报考三科。报考三、四级科目的，请仔细阅读以下取证要求： （1）通过三级科目的考试，并已经（或同时）获得二级相关证书。三级数据库技术证书要求已经（或同时）获得二级数据库程序设计类证书；网络技术、软件测试技术、信息安全技术、嵌入式系统开发技术等四个证书要求已经（或同时）获得二级语言程序设计类证书。考生早期获得的证书（如Pascal、FoxBase等），不严格区分语言程序设计和数据库程序设计，可以直接报考三级。 （2）四级科目名称与三级科目名称一一对应，三级为“技术”，四级为“工程师”。通过 四级科目的考试，并已经（或同时）获得三级相关证书。
最新高一英语词汇表
高一英语词汇表 UNIT 1 honest adj.诚实的；正直的 brave adj.勇敢的 loyal adj.忠诚的；忠心的 wise adj.英明的；明智的；聪明的handsome adj.英俊的；大方的；美观的smart adj.聪明的；漂亮的；敏捷的argue vt.争论；辩论 solution n.解答；解决办法；解决方案classical adj.古典的；古典文学的Steve 史蒂夫（男子名） fond adj.喜爱的；多情的；喜欢的 fond of 喜欢；爱好 Sarah n.莎拉；萨拉（女子名） Joe 乔（男子名） match n.火柴 mirror n.镜子 fry vt.＆vi.油煎；油炸 gun n.炮；枪 hammer n.锤子；槌 saw n.＆v.t＆vi.锯 rope n.绳；索；绳索 compass n.罗盘；指南针 movie n.电影 cast vt.＆vi.投掷；投射；抛 Tom Hanks 汤姆?汉克斯（美国男影星）Chuck Noland 查克?诺兰德（男子名）survive vt.幸免于；从……中生还 vi.幸存 deserted adj.荒芜的；荒废的 hunt vt.＆vi.＆n.打猎；猎取；搜寻 hunt for 搜索，追寻；寻找 in order to 为了 Wilson 威尔逊（男子名） share vt.＆vi.分享；共有；分配 n.共享；份额 sorrow n.悲哀；悲痛 care about 担心；关心 feeling n.触觉；知觉；感觉；情绪such as 例如 airplane n.飞机 parachute n.降落伞lie n.谎话；谎言 speech n.演说；讲话；语音 adventure n.＆vt.＆vi.冒险；冒险经历notebook n.笔记本；笔记本式电脑scared adj.恐惧的 e-pal n.网友 South Carolina 南卡罗来纳州（美国州名）drop sb a line 给某人写信（通常指写短信〉 formal adj.正式的；正规的 error n.错误；差错 UNIT2 Nancy 南希（女子名） bathroom n.浴室；盥洗室；厕所 make oneself at home 别客气 towel n.毛巾 landlady n.女房东；老板娘 closet n.壁橱；储藏室 Karen 卡伦（女子名） pronounce v.发音；宣告；断言Thompson 汤普森（姓氏） broad adj.宽的 repeat vt.＆vi.重做；重复；复述 n.重复；反复 Dave 戴夫（男子名） ketchup n.蕃茄酱；蕃茄沙司 majority n.多数；大半 native adj.本国的；本地的 n.本地人；本国人 total n.总数；合计 adj.总的；全部的；整个的 in total 总共 the United Kingdom 英国 tongue n.舌头；语言；口语 mother tongue 母语 equal adj.相等的；胜任的 vt.等于；比得上 government n.政府；内阁 situation n.情形；境遇；（建筑物等的）位置 Pakistan n.巴基斯坦（南亚国家）Nigeria n.尼日利亚（非洲国家）
脐带血造血干细胞库管理办法(试行)
脐带血造血干细胞库管理办法（试行） 第一章总则 第一条为合理利用我国脐带血造血干细胞资源，促进脐带血造血干细胞移植高新技术的发展，确保脐带血 造血干细胞应用的安全性和有效性，特制定本管理办法。 第二条脐带血造血干细胞库是指以人体造血干细胞移植为目的，具有采集、处理、保存和提供造血干细胞 的能力，并具有相当研究实力的特殊血站。 任何单位和个人不得以营利为目的进行脐带血采供活动。 第三条本办法所指脐带血为与孕妇和新生儿血容量和血循环无关的，由新生儿脐带扎断后的远端所采集的 胎盘血。 第四条对脐带血造血干细胞库实行全国统一规划，统一布局，统一标准，统一规范和统一管理制度。 第二章设置审批 第五条国务院卫生行政部门根据我国人口分布、卫生资源、临床造血干细胞移植需要等实际情况，制订我 国脐带血造血干细胞库设置的总体布局和发展规划。 第六条脐带血造血干细胞库的设置必须经国务院卫生行政部门批准。 第七条国务院卫生行政部门成立由有关方面专家组成的脐带血造血干细胞库专家委员会（以下简称专家委
员会），负责对脐带血造血干细胞库设置的申请、验收和考评提出论证意见。专家委员会负责制订脐带血 造血干细胞库建设、操作、运行等技术标准。 第八条脐带血造血干细胞库设置的申请者除符合国家规划和布局要求，具备设置一般血站基本条件之外， 还需具备下列条件： （一）具有基本的血液学研究基础和造血干细胞研究能力； （二）具有符合储存不低于1 万份脐带血的高清洁度的空间和冷冻设备的设计规划； （三）具有血细胞生物学、HLA 配型、相关病原体检测、遗传学和冷冻生物学、专供脐带血处理等符合GMP、 GLP 标准的实验室、资料保存室； （四）具有流式细胞仪、程控冷冻仪、PCR 仪和细胞冷冻及相关检测及计算机网络管理等仪器设备； （五）具有独立开展实验血液学、免疫学、造血细胞培养、检测、HLA 配型、病原体检测、冷冻生物学、 管理、质量控制和监测、仪器操作、资料保管和共享等方面的技术、管理和服务人员； （六）具有安全可靠的脐带血来源保证； （七）具备多渠道筹集建设资金运转经费的能力。 第九条设置脐带血造血干细胞库应向所在地省级卫生行政部门提交设置可行性研究报告，内容包括：
宁夏教育考试院
宁夏教育考试院 篇一：2016年宁夏干部网络培训新常态下的创新驱动战略 考试 答案 2016年宁夏干部网络培训新常态下的创新驱动战略考试答案 篇二：2015宁夏干部网络学院考试80分答案：中国经济转型：困局与突 篇三：2016下半年宁夏教师资格考试：《保教知识与能力》单选简答 2016年10月20日 13:40:41 来源：宁夏中公 教育 2016年教师资格考试已经开始报名了，宁夏教师资格考试参加全国统一考试，考试科目比以前增加了许多，相对应的考试难度也有所增加，在这里中公教育专家整理了一些教师资格证相关的备考技巧分享给各位考生，希望对各位的考试能有所帮助。需要更多指导，请选择在线咨询一对一解答。 全国教师资格证考试改革始于2011年下半年，即部分地区教师资格考试由之前各地自行组织考试转变成全国统一考试。幼儿园学段教师资格考试采取机试、笔试、面试相结合的形式，其中笔试内容为《综合素质》和《保教知识与能力》。《保教知识与能力》考试时间为120分钟，卷面分值150分，其中单选和简答一起所占的分值为60分，也就是占到了五分之二的比例。那么如何在考试当中从容地拿到这基础的60分，为拿下教师资格证奠定基础呢?接下来就让
我们一起来了解一下单选和简答都有哪些备考策略。 一、单项选择题 1.题型介绍 单项选择题属于客观性 试题 ，在《保教知识与能力》考卷中，单项选择题共 10 题，总计 30 分，是全国教师资格证考试必考题型之一。单项选择题具有概念性、科学性、灵活性等特点，考查的内容较多为识记性质的知识，它要 求考生能够从 4个选项中选出正确一项，此类试题考查的知识点校广、具有一定的迷惑性，表面看似简单、容易，但也是考生容易失 分的地方，主要考查考生对基本概念、基础知识的掌握程度和辨析 能力。 2.复习策略 单项选择题对考生的考查能力层级基本上稳定在识记与理解、应用 阶段。考生在复习过程中，对整体知识框架要有明确的认识，熟练 掌握并且理解重要概念、方法、原则、措施、特点等，备考过程中 可以结合一些具体实例来理解具体知识点，以达到事半功倍的效果。 3.答题技巧 考生在做单项选择题时，首先，要认真审题，通读题干，抓住题干 中的关键信息，弄清楚试题要考查的知识点及要求。然后，判断四 个选项中的内容表述否正确、是否符合题干的要求。对于那些有疑问、不确定的试题采排除法，排除选项内容表述错误的选项、排除
高二上英语单词表
UNIT1 Albert Einstein 阿伯特·爱因斯坦(20世纪杰出的科学家) genius n.天才;创造力 inspiration n.灵感; 鼓舞人心的人(或事物) perspiration n.汗水;出汗 Alfred North Whitehead 艾尔弗雷德·诺思·怀特黑德(英国数学家) undertake vt.&vi.(undertook, undertaken) 着手做;从事;承担analysis n. ([复]analyses)分析;分解 obvious adj.显然的;明显的 within prep. 在……里面; 在……范围之内 quote n.引语;引文; (常用复数)引号 agriculture n.农学;农业 gravity n.重力;引力;地心吸力 radioactivity n.放射性;放射现象;放射线 curious adj.好奇的;好求知的; 爱打听隐私的 branch n.(学科)分科;树枝;支流; 支线;分支机构 debate n.辩论;争论vt.与……辩论;争论vi.辩论;争论;参加辩论biologist n.生物学家 scan vt.浏览;细看;反复察看 Stephen Hawking 斯蒂芬·霍金(英国科学家) PhD 哲学博士学位;博士学位 Doctor of Philosophy 哲学博士学位;博士学位 boundary n.分界线;边界;界限 promising adj.有前途的;有希望的 graduate n.大学毕业生;毕业生 incurable adj.(人或病)医不好的; 不可救药的;无法补救的 work on 继续工作 go by 过去;走过 engage vt. 使订婚;约定;雇用;使从事 be engaged to sb 与某人订婚 get engaged to sb 与某人订婚 Jane Wilde 简·怀尔德(女子名) go on with 继续某种行为 research n.探索;调查;研究vt.&vi.调查;研究 dream of 梦想;梦到 exploration n.探究;考察;勘探 wheelchair n.(病人等用的)轮椅 disable vt.使丧失能力 theory n. 理论;原理;学说;推测 Roger Penrose 罗杰·彭罗斯(美国数学家和物理学家) seek vt.&vi.(sought,sought) 寻找;探索;追求 misunderstand vt.(misunderstood, misunderstood)误解;误会
(完整版)样题-四川教育考试院
四川省普通高校职教师资和高职班对口招生统一考试 加工制造类专业综合样题（2014年版） 本试卷分第一部分（客观题）和第二部分（非选择题），共两部分。考生作答时，须将答案答在答题卡上，在本试卷、草稿纸上答题均无效。满分350分。考试时间150分钟。考试结束后，将本试卷和答题卡一并交回。 第一部分（选择题 共144分） 注意事项： 1.必须使用2B 铅笔将答案标号填涂在答题卡上对应题目标号的位置上。 2.本部分共144分。 一、选择题（共84分，每小题3分） 1、根据主、俯视图，选择正确的左视图。 。 2、根据主视图，选出正确的移出断面图 。 3、下列的内外螺纹旋合画法中，正确的是 。 A B C D 4、下列局部剖视图中，正确的画法是 。 A B C D A-A A-A A-A A-A A B C D
A B C D 5、当孔公差带在轴公差带的下方时，孔轴的配合属于配合。 A、间隙 B、过渡 C、过盈 6、下列尺寸中，精度最高的是。 A、Φ40+0.035 0 B、Φ100+0.035 C、Φ100+0.055 +0.025 7、大批量生产直径为Φ60+0.03 的内孔时，应选用的量具是。 A、千分尺 B、塞规 C、环规 8、用小刀架转位法车削锥角为60°的圆锥面时，小刀架应转动_______。 A、30° B、60° C、120° 9、批量生产分型面不是平面的铸件时，采用的造型方法为。 A、挖沙造型 B、假箱造型 C、三箱造型 10、大批量生产形状比较复杂，精度要求较高的中、小型锻件时，常采用的锻造方法是。 A、自由锻造 B、模锻 C、胎膜锻 11、直径为Φ8的麻花钻，要装夹在主轴的锥孔中，采用的安装方式为。 A、直接装夹 B、用钻头套装夹 C、用钻夹头装夹 12、在选择精基准时，尽可能采用作为定位基准。 A、设计基准 B、测量基准 C、工艺基准 13、当磨削锥度较大锥面较短而工件长度较长的外圆锥时，常采用转动磨削外圆锥。 A、工作台 B、头架 C、砂轮架 14、机床型号ZC5150中，字母“C”表示。 A、车床 B、加重型 C、经过3次改进 15、当工件上所用表面都需要加工时，应选表面作为粗基准。 A、余量最小 B、余量最大 C、中间余量 16、零件的切削加工工艺过程由一系列组成。 A、工序 B、安装 C、工步 17、轴环的作用是。 A、作为轴加工时的定位面 B、提高轴的强度 C、使轴上零件获得轴向定位 18、圆锥齿轮的模数和压力角是以____为标准值 A、大端 B、小端 C、中间
英语高词重点词汇
abnormal a. 反常的，异常的 absolute a. 完全的，绝对的，不容置疑的 absorb v. 吸收，理解 abstract a./ n. 抽象的（作品），摘要，梗概academic a. / n. 学术上的，学业上的 accent n. 口音，音调 accessible a.（某地）可到达的，（某物）易到手的，（某人）可接近的accommodation n.住宿，膳宿 accountant n. 会计，会计师 accuse v.指责，控告 acid a. 酸的 acknowledge v. 承认，告知，确认 acquisition n. 获得，得到 adapt v. 使适应，适合，改编 addicted a. 上瘾，成瘾，入迷 adjust v.调整,调节 administration n.管理,行政部门 adopt v. 收养，领养 advocate v. 拥护，支持，提倡 affair n. 事，事情 affection n. 喜爱，慈爱 afford vt. 负担得起（……的费用）
alcohol n. 含酒精饮料，酒alcoholic a. / n. 含酒精的，酒鬼alongside ad.在…旁边,与…同时alphabet n. 字母表，字母amateur n.业余爱好者a.业余爱好的ancestor n.祖先 analyze v.分析 ankle n.脚踝 anniversary n.周年纪念日a.周年的annual a.每年的n.年刊anxious a.渴望的焦虑的，急切的anyhow a.无论如何，不管怎样appetite n.食欲 applaud v.鼓掌，向……鼓掌applause n.鼓掌声，喝彩，欢呼appoint v.委任，申请appropriate a.合适的，适当的arithmetic n.计算，算术 arouse v.引起 arrest v./n.逮捕 arrow n.箭头 assemble v.集合，召集，装配
《浙江省教育考试院关于做好2019年普通》
浙江省教育考试院关于做好2013年普通 高校招生考试报名工作的通知 浙教试院〔2013〕6号 各市、县（市、区）教育考试院（考试中心、招生办公室）：现将《2013年浙江省普通高校招生考试报名办法》和《2013年浙江省高职（单考单招）招生考试报名办法》（以下一并简称《报名办法》）印发给你们，并就有关事项要求如下，请遵照执行。 一、加强管理与服务。各地要严格按规定实施高考报名各项工作，加强对考生信息和报名条件的核查，强化服务意识，主动为考生提供全方位服务，确保报名工作平稳有序实施。 二、做好外省籍进城务工人员随迁子女报名工作。各地要按照《浙江省人民政府办公厅转发省教育厅等4部门关于做好外省籍进城务工人员随迁子女接受义务教育后在我省参加升学考试工作实施意见的通知》（浙政办发[2012]160号）和《报名办法》的有关规定，加强与基础教育、职业教育管理部门的沟通合作，周密筹划，认真实施随迁子女报名各环节工作。 三、多渠道开展宣传咨询工作。2013年报名时间较往年有所提前，且正值中学假期和春节；同时，又是我省首次实施外省籍进城务工人员随迁子女就地参加高考政策。各地要通过中学、当地主要媒体等渠道广泛宣传，将报名时间、报名办法和有关政策周知考生。 —1—
请及时将本通知转发到当地各有关高级中学、中等职业学校。附件:1.《2013年浙江省普通高校招生考试报名办法》 2.《2013年浙江省普通高校招生考试考生报名信息录入样表》（应 届新课改考生使用）及有关栏目说明 3.《2013年浙江省普通高校招生考试考生报名信息录入样表》（往 届生和应届非新课改考生使用）及有关栏目说明 4.《外省籍进城务工人员随迁子女在浙高中学习经历和学籍审核 表》（样表） 5.《2013年浙江省高职（单考单招）招生考试报名办法》 6.《2013年浙江省高职（单考单招）招生中级及以上职业技能证书认定对照表》 7.《2013年浙江省高职(单考单招)招生考生报名信息录入样表》及有关栏目说明 8.《2013年浙江省高职(单考单招)招生考试考生报名证》（样张） 9.《2013年浙江省高职（单考单招）招生技能比赛政策加分项目表》 浙江省教育考试院 2013年1月15日 浙江省教育考试院办公室 2013年1月15日印发—2—
高级英语单词
Lesson 1 adulation 过分赞扬，奉承amphitheater 圆形露天剧场baptismal 洗礼的bewilderment 迷惑；慌乱，不知所措 clown 小丑 coliseum 体育场 conceive 设想，想出，想像crunch 发出嘈杂声地走disaffection 不满editorialize 报刊发表评论embody 表达embodiment 体现，表示gasp 喘气 ghoul 食尸鬼 guillotine 断头台 jug 有柄的水罐 lyrics 歌词；抒情诗onstage 在台上，上台piety 虔诚 pilgrimage 朝圣 rambler 漫步者；漫谈者rebellion 造反，叛乱，反抗reverence 崇敬，尊敬 sociological 社会的，社会学 的 sociologist 社会学家 sprinkle 喷，撒，洒 swelter 热气逼人，汗流浃背 variety show 歌舞杂耍表演， 演出 surge 汹涌，彭湃 Lesson Two affluent 富裕的，富有的 antecedent 先例，祖先 barricade 障碍，路障 batten on 靠损害他人养活自 己 bucolic 田园的，农村生活的 cancerous 似癌症的，癌症 的 charismatic 具有超凡魅力的 cleanse 彻底清洁 to be cleansed of something 彻底清除 disillusionment 幻想破灭，醒 悟 clod 泥块 clutter 使杂乱，散乱 distasteful 令人讨厌的 dwindling 减少，缩小 exasperating 令人气恼的，恼 人的 expedient 权宜之计，应急措施 flee 逃走，逃离，逃避 formidable 令人畏惧的 guise 伪装，假装 hallucinogen 幻觉剂 hard-faced 面貌严厉的 holocaust 大屠杀，浩劫 idealistic 理想主义者的 insoluble 无法解决的 insuperable 无法克服的 irrationality 不合理
卫生部办公厅关于印发《脐带血造血干细胞治疗技术管理规范(试行)
卫生部办公厅关于印发《脐带血造血干细胞治疗技术管理规 范(试行)》的通知 【法规类别】采供血机构和血液管理 【发文字号】卫办医政发[2009]189号 【失效依据】国家卫生计生委办公厅关于印发造血干细胞移植技术管理规范(2017年版)等15个“限制临床应用”医疗技术管理规范和质量控制指标的通知 【发布部门】卫生部(已撤销) 【发布日期】2009.11.13 【实施日期】2009.11.13 【时效性】失效 【效力级别】部门规范性文件 卫生部办公厅关于印发《脐带血造血干细胞治疗技术管理规范（试行）》的通知 （卫办医政发〔2009〕189号） 各省、自治区、直辖市卫生厅局，新疆生产建设兵团卫生局： 为贯彻落实《医疗技术临床应用管理办法》，做好脐带血造血干细胞治疗技术审核和临床应用管理，保障医疗质量和医疗安全，我部组织制定了《脐带血造血干细胞治疗技术管理规范（试行）》。现印发给你们，请遵照执行。 二〇〇九年十一月十三日
脐带血造血干细胞 治疗技术管理规范（试行） 为规范脐带血造血干细胞治疗技术的临床应用，保证医疗质量和医疗安全，制定本规范。本规范为技术审核机构对医疗机构申请临床应用脐带血造血干细胞治疗技术进行技术审核的依据，是医疗机构及其医师开展脐带血造血干细胞治疗技术的最低要求。 本治疗技术管理规范适用于脐带血造血干细胞移植技术。 一、医疗机构基本要求 （一）开展脐带血造血干细胞治疗技术的医疗机构应当与其功能、任务相适应，有合法脐带血造血干细胞来源。 （二）三级综合医院、血液病医院或儿童医院，具有卫生行政部门核准登记的血液内科或儿科专业诊疗科目。 1.三级综合医院血液内科开展成人脐带血造血干细胞治疗技术的，还应当具备以下条件： （1）近3年内独立开展脐带血造血干细胞和（或）同种异基因造血干细胞移植15例以上。 （2）有4张床位以上的百级层流病房，配备病人呼叫系统、心电监护仪、电动吸引器、供氧设施。 （3）开展儿童脐带血造血干细胞治疗技术的，还应至少有1名具有副主任医师以上专业技术职务任职资格的儿科医师。 2.三级综合医院儿科开展儿童脐带血造血干细胞治疗技术的，还应当具备以下条件：
江苏省教育考试院
2020年江苏省无锡市初中学业水平考试方案发布_ 江苏省教育考试院 一、指导思想 坚持以促进学生终身发展为本的原则，着眼于全面贯彻党的教育方针，推进素质教育和课程改革，培养学生的创新精神和实践能力; 着眼于面向全体学生，全面提高教育质量，减轻学生过重的学业负担，促进义务教育优质均衡发展;着眼于为高一级学校输送合格新生，推动高中阶段教育的优质特色发展。 二、学业考试 (一)考试组织办法 初中学业水平考试继续实行毕业考试和升学考试“两考合一”的办法。市区和江阴、宜兴分别负责组织报名、考试工作。全市统一 命题，统一评分标准，统一制卷，统一考试时间，统一阅卷。阅卷 采用网上阅卷形式。 (二)考试科目与考试形式 考试科目为：语文、数学、英语、物理与化学、体育，共计5门。 考试形式：语文、数学、物理与化学三科采用闭卷笔试的形式。数学考试允许考生自带无编辑存储功能的计算器。英语考试采用闭 卷笔试和听力口语自动化考试两种形式，其中听力口语自动化考试 时间以省教育厅文件为准。物理与化学考试试题分物理、化学两部分，考试在同一场次进行。 自2021年起将道德与法治、历史纳入初三学生中考计分科目， 具体考试形式、分值等另行通知。 (三)考试时间安排
文化科目考试日期定于6月16日、17日两天。考试用时：语文150分钟，数学120分钟，英语100分钟，物理与化学130分钟。 具体安排如下： 体育考试时间和办法另行通知。 (四)毕业、升学成绩计分办法 语文、数学试卷总分各为130分。整卷实际得分为考生升学成绩，分数达60分即为毕业成绩合格，超过100分的，毕业成绩按100分计。 英语考试总分为110分，其中闭卷笔试部分为90分，听力口语 自动化考试部分为20分(由省听力口语自动化考试统一分值30分折 算为20分)，两项得分相加为考生升学成绩，分数达60分即为毕业 成绩合格，超过100分的，毕业成绩按100分计。 物理与化学试卷总分为130分，其中物理部分为80分，化学部 分为50分。整卷实际得分为物理与化学升学成绩。物理部分得分乘 以1.25，所得分数为物理毕业成绩，分数达60分即为毕业成绩合格;化学部分得分乘以2所得的分数为学生的化学毕业成绩，分数达60分即为毕业成绩合格。 体育考试总分为30分。考生得分达18分即为毕业成绩合格，升学成绩按实际得分计。 升学考试总分共计530分。 (五)命题要求 1.各科考试以新课程标准为依据，充分体现新课程理念，增强试题与社会实际和学生生活的联系。注重考核学生对知识与技能的掌 握情况，特别是在具体情境中运用所学知识分析问题和解决问题的 能力，为学生展示创新能力留有必要的空间。 2.严格执行国家规定的课程标准，努力体现考试评价改革的方向。各科试卷题量适中，并合理设定试卷难易度，杜绝偏题、怪题。 (六)其他
频率最高的1000左右的英语单词
啊 ah 啊哈 aha 爱 love 安静的 silent 安静地 silently 安全 safety 安全的 safe 安装;修理 fix 按顺序 in order 按照,如同,当…,因为 as 昂贵的 expensive 嗷,哎哟 ouch 澳大利亚 Australia 澳大利亚人 Australian Aussie 澳门 Macao 八 eight 八月 August 巴黎 Paris 巴西 Brazil 爸爸 dad 白色的 white 白天 daytime 百 hundred 百货商店 department 百万 million 柏林 Berlin 班级,年级 class 办公室 office 邦戴 Bondy 帮助 help 傍晚;晚上 evening 棒球,垒球 baseball 磅;镑 pound 保持;使得… keep 报纸 newspaper 抱怨 complain 杯子 cup 悲伤的;难过的 sad 北方;北部 north 北方的;北部的 northern 鼻子 nose 比…;比较… than 比较 comparison 比较级的 comparative 比利时 Belgium 比例,比率 rate 比萨饼 pizza 比赛 match 比赛,竞赛 competition 比赛者;选手 player 必须 must 必须的 necessary 毕业 graduate 壁炉 fireplace 避免 avoid 避暑胜地 summer resort 边 side 边;边缘 edge 边缘 rim 鞭炮 firecrackers 便帽;军帽 cap 便士 penny (pence) 便条;纸币 note 便宜的 cheap 变成;成为 become 变换,改变 change 遍及 throughout 标点符号 puntuation 标记;符号;痕迹 sign 标签 label 表达 expression 表格;构成,组成 form 表演;成绩 performance 别的,其他的;另外的人 other 别的;其他的 else 冰 ice 冰雕 ice carving 冰激凌 ice cream 冰山 iceberg 并排 side by side 病假 sick leave 病人 patient 拨(电话) dial 波士顿 Boston 玻璃(杯) glass 脖子 neck 博物馆 museum 不 not 不,不是;没有 no 不安的 restless 不安的 uneasy 不按次序排队的人 jumper 不出名的 unknown 不好不坏的,马马虎虎的 so-so 不见的 missing 不健康的 unhealthy 不久；很快 soon 不可能的 impossible 不平常的 unusual 不同;差异 difference 不同的 different 不喜欢,厌恶 dislike 不走运的;不幸的 unlucky 布 cloth 布鲁塞尔 Brussels 部分 part 擦;磨 rub 猜 guess 猜想 suppose 裁缝 tailor 裁判，法官 judge 菜单 menu 参加 join 餐厅 dining-room 操场 playground 操作;动手术 operate 嘈杂的 noisy 嘈杂声,响声 noise 草;草地 grass 厕所 toilet 叉子 fork 茶;茶叶 tea 茶壶 teapot 察觉;领悟;了解 realize 长的 long 长筒袜 stocking 尝味;有...味道 taste 畅销货(书) best-seller 唱唱歌 sing 唱诵 chant 抄写,誊写;复制 copy 超过…,经过…;过去(的) past
(完整版)样题-四川教育考试院
四川省普通高校职教师资和高职班对口招生统一考试 加工制造类专业综合样题 （2014年版） 本试卷分第一部分（客观题）和第二部分（非选择题），共两部分。考生 作答时，须将答案 答在答题卡上，在本试卷、草稿纸上答题均无效。满分350 分。考试时间150分钟。考试结束后，将本试卷和答题卡一并交回。 第一部分（选择题 共144分） 注意事项： 1. 必须使用2B 铅笔将答案标号填涂在答题卡上对应题目标号的位置上 2. 本部分共144分。 A B C D 4、下列局部剖视图中，正确的画法是 _________ 。 84分，每小题3分） 一、选择题（共 1、根据主、俯视图，选择正确的左视根据主视图，选出正确的移出断面图 A-A A-A A-A 2、 A r O C D B 3、下列的内外螺纹旋合画法中，正确的是 _________
A B C D 5、当孔公差带在轴公差带的下方时，孔轴的配合属于_______ 配合。 A 、间隙 B 、过渡 C 、过盈 6、下列尺寸中，精度最高的是_______ 。 A 、① 40；0.035 B 、① loo：035 C 、① 100+0.025 7、大批量生产直径为①60+00.03的内孔时，应选用的量具是 _____ 。 A、千分尺 B、塞规C 、环规 8用小刀架转位法车削锥角为60°的圆锥面时，小刀架应转动___________ 。 A、30° B、60° C、120° 9、批量生产分型面不是平面的铸件时，采用的造型方法为________ 。 A、挖沙造型 B、假箱造型 C、三箱造型 10、 大批量生产形状比较复杂，精度要求较高的中、小型锻件时，常采用的锻造方法是_______ A、自由锻造B 、模锻C 、胎膜锻 11、直径为①8的麻花钻，要装夹在主轴的锥孔中，采用的安装方式为_______ 。 A、直接装夹 B 、用钻头套装夹C、用钻夹头装夹 12、在选择精基准时，尽可能采用____ 作为定位基准。 A、设计基准 B、测量基准 C 、工艺基准 13、当磨削锥度较大锥面较短而工件长度较长的外圆锥时，常采用转动_______ 磨削外圆锥。 A、工作台 B、头架C 、砂轮架 14、________________________________________ 机床型号ZC5150中，字母“ C'表示。 A、车床B 、加重型C、经过3次改进 15、当工件上所用表面都需要加工时，应选_______ 表面作为粗基准。 A、余量最小 B 、余量最大 C 、中间余量 16、零件的切削加工工艺过程由一系列______ 组成。 A、工序B 、安装C 、工步 17、_____________________ 轴环的作用是。 A、作为轴加工时的定位面 B、提高轴的强度 C、使轴上零件获得轴向定位 18、圆锥齿轮的模数和压力角是以_____ 标准值
高中英语词汇3500词(必背)
高中英语词汇3500词 A abandon [??b?nd?n] v.抛弃，舍弃，放弃 ability [??b?l?t?] n. 能力；才能 able [?e?b(?)l] a. 能够；有能力的 abnormal [?b?n??m(?)l] a. 反常的，变态的 aboard [??b??d] prep. 上（船，飞机，火车，汽车等）abolish [??b?l??] v. 废除，废止 abortion [??b???(?)n] v. 人工流产，堕胎 about [??ba?t] ad. 大约；到处；四处 prep. 关于；在各处；四处 above [??b?v] prep. 在……上面 a. 上面的 ad. 在……之上 abroad [??br??d] ad. 到（在）国外 abrupt [??br?pt] a. 突然的，意外的，粗鲁 absence [??bs?ns] n. 不在，缺席 absent [??bs?nt] a. 缺席，不在 absolute [??bs?lu?t] a. 完全，全部，绝对的 absorb [?b?s??b] v. 吸收，使全神贯注 abstract [??bstr?kt] a./ n. 抽象的（作品） absurd [?b?s??d] a.荒谬的，怪诞不经的 abundant [??b?nd?nt] a.大量,丰盛的,充裕的 abuse [??bju?z] v.（酗酒）滥用,虐待,恶语 academic [?k??dem?k] a. / n. 学术的，教学的academy [??k?d?m?] n.专科学院,（美）私立学校accelerate [?k?sel?re?t] v.（使）加速，加快 accent [??ks?nt] n. 口音，音调 accept [?k?sept] vt. 接受 access [??kses] n. / v. 通道，入径，存取（计算机文件） accessible [?k?ses?b(?)l] a. 可到达的，可接受的，易相处的） accident [??ks?d?nt] n. 事故，意外的事accommodation [?k?m??de??(?)n] n.住宿，膳宿accompany [??k?mp?n?] v. 陪同，陪伴，与…同时发生accomplish [??k?mpl??] v. 完成 according to [??k??d?? t?] ad. 按照，根据 account [??ka?nt] n. 账目;描述accountant [??ka?nt(?)nt] n. 会计，会计师accumulate [??kju?mj?le?t] v. 积累，积聚 accuracy [??kj?r?s?] n. 准确，精确 accuse [??kju?z] v. 正确无误的,精确的 accustomed [??k?st?md] a. 习惯于,惯常的 ache [e?k] vi.& n. 痛，疼痛 achieve [??t?i?v] vt. 达到，取得 achievement [??t?i?vm?nt] n. 成就,成绩,功绩 acid [??s?d] a. 酸的 acknowledge [?k?n?l?d?] v. 承认 acquaintance [??kwe?nt?ns] n. 熟人，（与某人）认识 acquire [??kwa??(r)] v. 获得，得到 acquisition [?kw??z??(?)n] n. 获得，得到 acre [?e?k?(r)] n. 英亩 across [??kr?s] prep. 横过，穿过 act [?kt]n. 法令，条例 v. （戏）表演，扮演（角色），演出（戏）；行动，做事 action [??k?(?)n] n. 行动 active [??kt?v] a. 积极的，主动的 activity [?k?t?v?t?] n. 活动 actor [??kt?(r)] n. 男演员 actress [??ktr?s] n. 女演员 actual [??kt???l] a. 实际的；现实的 acute a.十分严重的,（病）急性的 AD n. 公元 ad [?d] (缩) =advertisement n.广告 adapt [??d?pt] v. 使适应，适合，改编 adaptation [?d?p?te??(?)n] n. 适应，改编本 add [?d] vt.添加，增加 addicted [??d?kt?d] a. 上瘾，成瘾，入迷 addition [??d??(?)n] n.增加;（算数用语）加address [??dres] n. 地址 adequate [??d?kw?t] a. 合适的，合乎需要的 adjust [??d??st] v.调整,调节,适应,习惯 adjustment [??d??stm?nt] n. 调整，适应administration [?dm?n??stre??(?)n] n.管理,行政部门