FDA《推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则》

FDA《推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则》介绍

审评四部王庆利审评二部黄芳华审评五部彭健

摘要：FDA于2006年1月正式发布了《推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则》，该指导原则介绍了目前对遗传毒性结果的综合分析方法，尤其是在遗传毒性试验结果出现阳性结果时提出了一些推荐性的建议和意见。现在原草案翻译稿的基础上，重新翻译整理了该指导原则，以期为药物研究者提供一些参考性信息。

关键词：遗传毒性；致癌性

一、简介

本指导原则的目的是为了向企业和CDER的审评人员说明，CDER如何看待药物开发过程中出现的遗传毒性试验阳性结果。当遗传毒性试验结果提示药物具有潜在的致癌性或遗传危害时，本指导原则为如何继续进行临床试验并保证受试者的安全性提供建议。本指导原则中讨论了单次给药和多次给药临床试验相关的管理决策。本指导原则适用于经口、静脉、局部和其他途径给药的药物。

FDA的指导原则，包括本指导原则在内，并不具有法律上的强制性，而是描述了当前FDA 对某一问题的想法，应该被认为仅是一种建议，除非是援引了特殊的管理性的或法令性的要求。FDA指导原则中的“应该”一词是指建议的或推荐某些东西，而不是要求某些东西。

二、背景

遗传毒性试验的时间安排和如何进行在ICH指导原则M3、S2A和S2B中已有描述。我们建议参考这些指导原则，而本指导原则可认为是仅作为附件性指导原则。

通常是在啮齿类动物试验中评估致癌性风险，包括周期为2年的试验或采用替代模型而周期较短的试验。通过ICH程序，企业和管理者接受了遗传毒性核心组合试验方案。这些试验是用于确定化合物的遗传毒性，包括：

■ 一项细菌基因突变试验

■ 一项采用哺乳动物细胞进行的体外染色体损伤评估试验，或体外小鼠淋巴瘤tk+/- 试验

■ 一项采用啮齿类动物造血细胞进行的体内染色体损伤试验。

以下讨论是根据当前的指导原则文件进行的。我们建议在进行I期临床试验前完成体外遗传毒性试验。

三、遗传毒性试验结果的综合分析

当遗传毒性结果为阳性结果时，对进入临床试验是否安全，FDA会考虑所有的安全性资料。这些考虑包括对所有遗传毒性资料的全面彻底的评价和拟进行的临床试验的性质。如果这些遗传毒性试验的结果提示无潜在的遗传毒性，临床研究一般可在健康受试者和拟用临床适应症的病人中进行。

遗传毒性试验出现阳性结果、但不直接与DNA发生作用的药物，可能不总是带来明显的体内给药的风险。在这种情况下，我们建议要提供有关遗传毒性机制的证据以及这种机制与预期体内暴露的相关性。或者，排除直接与DNA作用的机制也是可行的（如证明药物不产生烷化或DNA链断裂）。

已知直接损伤DNA的药物可能会允许用于极其虚弱（debilitating）的患者或危及生命的疾病，如癌症，但不应在健康受试者中使用。

如果ICH推荐的标准三项试验组合中任何一项结果为阳性，我们建议完成ICH试验组合中的第四项试验。若结果模棱两可时需重复试验以确定结果的可重现性。如果一项或多项试验结果为阳性，申办人应考虑以下选择中一项或更多项。

A. 证据权衡法（Weight-of-evidence approach）

在某些情况下，在对所有现有资料进行评估后，证据权衡提示无遗传毒性危害。例如，在体外细胞遗传学试验的一种暴露方案下出现了阳性反应，这个阳性结果仅在高剂量时出现，而发生率升高的程度在所用溶剂和细胞系的历史对照数据范围内或刚刚超出该范围。证据权衡后可能提示，虽然染色体异常频率的轻微升高有统计学意义，但无生物学相关性。有帮助的考虑因素包括（1）在出现阳性结果的剂量时细胞毒性的水平，（2）相同试验或补

充试验的确证性数据。例如，在无代谢活化下短期暴露时出现阳性结果，但在相当细胞毒性水平的长期暴露中未得到确证，这时阳性结果可能不具有生物学意义。相似地，在体外染色体异常试验得到阳性结果，而在相当暴露方案下小鼠淋巴瘤试验未得到确证，也可对该阳性结果的意义产生疑问。如果证据权衡法提示无遗传毒性危害，可进行重复给药的临床试验，该阳性结果应写入研究者手册和知情同意书。

B. 作用机制

有些情况下作用机制的相关信息可以满意地解释阳性结果出现的原因。例如，资料显示，过高的克分子渗透压浓度或较低的pH可导致体外诱裂作用。在这种非生理性暴露条件下出现的阳性反应与人体风险无相关性。此外，一些遗传毒性反应被认为产生风险存在阈值。有些药物通过非直接机制产生影响，例如干扰核苷及其前体的代谢、损伤纺锤体蛋白、抑制DNA合成或抑制拓扑异构酶，这些药物的遗传毒性可能具有阈值。在这种情况下，我们建议提供阈值存在的证据，而该阈值在拟进行的临床暴露过程中可能达不到，或者存在的机制证据在体内预期是无效的。如果阳性反应能被MOA合理解释时，可能会允许在正常志愿者或病人上进行临床试验而不需要附加试验。

C. 附加的支持性试验

有些情况下，体外试验的结果显示出了可重复性的阳性的剂量反应关系。骨髓细胞遗传学试验的结果经常为阴性，即使是体外遗传毒性试验结果为阳性的药物。这种差异可能来源于培养细胞和整体动物间的多种差异：体外和体内不同的代谢途径，整体动物的代谢灭活作用，母体化合物或活性代谢产物不能到达靶细胞，或者很简单，体内血浆药物浓度不能达到在体外试验中产生阳性反应的药物浓度。

对于确证体外试验的阳性结果，附加的体内试验可能很有用。例如，小鼠重复给药毒性试验中进行外周血涂片，可以用来评估诱导微核的作用，大鼠或猴重复给药毒性试验进行外周血淋巴细胞培养，可用于评估细胞分裂中期的染色体损伤。在潜在的靶组织中应评估DNA 损伤（如通过彗星或碱基洗脱试验来评估DNA加合物或DNA链断裂），或用转基因大鼠或小鼠来评估在可能的靶组织中的诱变性。

当体外遗传毒性试验结果为阳性时，叙利亚仓鼠胚胎细胞（Syrian hamster embryo，

SHE）转化试验可用作附加试验。文献资料显示，通常化学物质的SHE试验与啮齿类动物致癌性试验结果具有良好的相关性(Isfort et al. 1996)。国际生命科学会（International Life Sciences Institute，ILSI)对人用药物进行确证性研究，虽然是较小范围进行，但结果提示SHE试验对人体致癌性风险的预测能力较差(Mauthe et al. 2001)。对于人用药物，ILSI研究发现SHE对于检测人类致癌性具有高敏感性（83%）；但是，对于假定的人体非致癌剂（putative human noncarcinogens）预测的特异性较低（15%），这导致总体一致性仅为37%。虽然，转化试验检测的终点与所担忧的健康影响（癌症）更为接近，可能在进行证据权衡判断时有用，他们也有其固有的局限性。在两年啮齿类致癌性试验中表现出阳性结果的很多药物，是通过扩大的药理学作用、免疫抑制或激素失衡出现的。体外试验如何能反映出这些机制尚不明确。

在最近几年中，已经有一些转基因小鼠可以在短期致癌性试验中应用。研究显示p53单一缺陷小鼠在致突变性致癌剂的鉴定方面有用(MacDonald et al. 2004)。当p53致癌性试验结果阴性时，可认为一种遗传毒性药物不会通过p53介导的机制对人类产生致癌性危害。

一个药物的一项ICH指定的试验结果为阳性时，支持性试验有助于证据权衡，以判断是否可为参加临床试验的受试者带来产生遗传损伤的风险。确定是否需进行潜在致瘤性的早期评价，可能是必要的，这将基于在具体情况具体分析基础上。影响这个决定的因素包括目标人群、适应症、暴露时间、同系的其他药物或相同用途的其他药物的安全特性。

参考文献

1、ICH guidance for industry S1A The Need for Long-Term Rodent Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals. (https://www.sodocs.net/doc/4d18794071.html,/cder/guidance/index.htm)

2、Isfort, RJ, GA Kerckaert, and RA LeBoeuf, 1996. Comparison of the Standard and Reduced pH Syrian Hamster Embryo (SHE) Cell Transformation Assays in Predicting the Carcinogenic Potential of Chemicals. Mutat. Res. 356:11-63.

3、MacDonald, J, JE French, RJ Gerson, J Goodman, T Inoue et al., 2004. The Utility of Transgenic Mouse Assays for Identifying Human Carcinogens — A Basic

Understanding and Path Forward, Toxicol. Sci. 77(2): 188-194.

4、Mauthe, RJ, DP Gibson, RT Bunch, and L Custer, 2001. The Syrian Hamster Embryo (SHE) Cell Transformation Assay: Review of Methods and Results. Toxicologic Pathology 29 (Supplement): 138-146.

美国FDA分析方法验证指南中英文对照

I. INTRODUCTION This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论 本指南旨在为申请者提供建议，以帮助其提交分析方法，方法验证资料和样品用于支持原料药和制剂的认定，剂量，质量，纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications. 本指南旨在帮助申请者收集资料，递交样品并资料以支持分析方法。这些建议适用于NDA，ANDA，BLA，PLA及其它们的补充中所涉及的原料药和制剂。 The principles also apply to drug substances and drug products covered in Type II drug master files (DMFs). If a different approach is chosen, the applicant is encouraged to discuss the matter in advance with the center with product jurisdiction to prevent the expenditure of resources on preparing a submission that may later be determined to be unacceptable. 这些原则同样适用于二类DMF所涉及的原料药和制剂。如果使用了其它方法，鼓励申请者事先和FDA药品评审中心的官员进行讨论，以免出现这种情况，那就是花了人力物力所准备起来的递交资料后来发现是不可用的。 The principles of methods validation described in this guidance apply to all types of analytical procedures. However, the specific recommendations in this guidance may not be applicable to certain unique analytical procedures for products such as biological, biotechnological, botanical, or radiopharmaceutical drugs. 本指南中所述的分析方法验证的原则适用于各种类型的分析方法。但是，本指南中特定的建议可能不适用于有些产品所用的特殊分析方法，如生物药，生物技术药，植物药或放射性药物等。 For example, many bioassays are based on animal challenge models, 39 immunogenicity assessments, or other immunoassays that have unique features that should be considered when submitting analytical procedure and methods validation information. 比如说，许多生物分析是建立在动物挑战模式，免疫原性评估或其它有着独特特性的免疫分析基础上的，在递交分析方法和分析方法验证资料时需考虑这些独特的性质。Furthermore, specific recommendations for biological and immunochemical tests that may be necessary for characterization and quality control of many drug substances and drug products are beyond the scope of this guidance document. 而且，许多原料药和制剂的界定和质量控制所需的生物和免疫化学检测并不在本指南的范围之内。 Although this guidance does not specifically address the submission of analytical procedures and validation data for raw materials, intermediates, excipients, container closure components, and other materials used in the production of drug

201507fda行业指南：分析方法验证(中英文)(下).doc

201507 FDA行业指南：分析方法验证（中英文）（下） VII. STATISTICAL ANALYSIS AND MODELS 统计学分析和模型 A. Statistics 统计学 Statistical analysis of validation data can be used to evaluate validation characteristics against predetermined acceptance criteria. All statistical procedures and parameters used in the analysis of the data should be based on sound principles and appropriate for the intended evaluation. Several statistical methods are useful for assessing validation characteristics, for example, an analysis of variance (ANOVA) to assess regression analysis R (correlation coefficient) and R squared (coefficient of determination) or linear regression to measure linearity. Many statistical methods used for assessing validation characteristics rely on population normality, and it is important to determine whether or not to reject this assumption. There are many techniques, such as histograms, normality tests, and probability plots that can be used to evaluate the observed distribution. It may be appropriate to transform the data to better fit the normal distribution or apply distribution-free (nonparametric) approaches when the observed data are

(食品安全管理)FDA清洗验证检查指南

FDA清洗验证检查指南 I．引言 自FDA各种文件（包括化学原料药检查指南、生物技术检查指南）首次提出这个问题之后，清洗过程的验证已经引发了很多讨论。FDA的文件明确指出要求对清洗过程进行验证。 本指南讨论了各种可接受（或不可接受）的验证方法，从而使FDA的检查具有一致性。但必须清楚地认识到：与其他工艺验证一样，清洗验证方法也不止一种。所有过程验证的检查标准是：检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到预期目的，系统结果稳定地符合预先制定的标准。 本指南仅适用于设备化学残留物的清洗验证。 II．背景 对于FDA而言，使用设备前进行清洗不是什么新要求。1963年GMP法（133.4）规定“设备应处于清洁、有序的状态”。1978年的cGMP中规定了设备清洗的章节（211.67）。要求清洗设备的主要目的还是防止污染或混料。由于设备清洗维护不当或防尘管理不当，FDA检查官曾十分注意检查卫生状况。过去FDA总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题。在过去二十年间，因实际或潜在的青霉素交叉污染问题已从市场上撤回了大量的药品。 另一个事件使FDA对交叉污染问题日益重视，即1988年从市场上撤回了消胆胺成品制剂，原因是规程不当。生产该制剂的原料药受到了农业杀虫剂生产中少量中间体和降解物质的污染。造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒。而回收溶媒受到了污染，原因是对溶媒桶的重复使用缺少监控。贮存杀虫剂产生的回收溶媒桶又重复地用于贮存该药品生产中的回收溶媒。而工厂没有对这些溶媒桶进行有效的监控，没有对其中的溶媒进行有效的检验，也没有对桶的清洗规程进行验证。 被杀虫剂污染的部份化学原料药运到了另一地点的第二家工厂生产制剂，使该工厂的流化床干燥器中物料袋受到了杀虫剂的污染，料造成各批产品受到污染，而该工厂根本就没有生产杀虫剂。

美国FDA分析方法验证指南中英文对照

美国FDA分析方法验证指南中英文对照 美国FDA分析方法验证指南中英文对 照 I. INTRODUCTION This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论 本指南旨在为申请者提供建议，以帮助其提交分析方法，方法验证资料和样品用 于支持原料药和制剂的认定，剂量，质量，纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications. 本指南旨在帮助申请者收集资料，递交样品并资料以支持分析方法。这些建议适 用于NDA，ANDA，BLA，PLA及其它们的补充中所涉及的原料药和制剂。 The principles also apply to drug substances and drug products covered in Type II drug master files (DMFs). If a different approach is chosen, the applicant is encouraged to discuss the matter in advance with

美国FDA药物分析程序及方法验证指导原则(中文版)

药品及生物制品的分析方法和方法验证指导原则 目录 1.介绍...................... (1) 2.背景..................... .. (2) 3.分析方法开发. ..................... . (3) 4.分析程序内容.............................................. ......... ..................................... .. 3 A.原则/范围 (4) B.仪器/设备............................................. . (4) C.操作参数.............................................. .. (4) D.试剂/标准............................................. . (4) E.样品制备.............................................. .. (4) F.标准对照品溶液的制备............................................ .. (5) G.步骤......... ....................................... (5) H.系统适应性..... (5) I.计算 (5) J.数据报告 (5) 5.参考标准和教材............................................ (6) 6分析方法验证用于新药，仿制药，生物制品和DMF (6) A.非药典分析方法............................................. (6) B.验证特征 (7) C.药典分析方法............................................. .. (8) 7.统计分析和模型 (8) A.统计 (8) B.模型 (8) 8.生命周期管理分析程序 (9) A.重新验证 (9) B.分析方法的可比性研究............................................ . (10) 1.另一种分析方法............................................... .. (10) 2.分析方法转移的研究 (11) C.报告上市后变更已批准的新药，仿制药，或生物制品 (11) 9.美国FDA方法验证............................................... . (12) 10.参考文献

美国FDA分析方法验证指南中文译稿[1]

1 II. 背景 (2) III. 分析方法的类型 (3) A. 法定分析方法 (3) B. 可选择分析方法 (3) 3 C. 稳定性指示分析 (3) IV. 对照品…………………………………………………………………………… 4 A. 对照品的类型 (4) B. 分析报告单 (4) C. 对照品的界定 (4) V. IND 中的分析方法验证 (6) VI. NDA, ANDA, BLA 和PLA 中分析方法验证的内容和格式 (6) A. 原则 (6) B. 取样 (7) C. 仪器和仪器参数 (7) D. 试剂 (7) E. 系统适应性实验 (7) F. 对照品的制备 (7) G. 样品的制备 (8) H. 分析方法 (8) L. 计算 (8) J. 结果报告 (8) VII. NDA，ANDA,BLA 和PLA 中的分析方法验证 (9) A．非法定分析方法 (9) 1．验证项目 (9) 2. 其它分析方法验证信息 (10) a. 耐用性 (11) b. 强降解实验 (11) c. 仪器输出/原始资料 (11) 3．各类检测的建议验证项目 (13) B．法定分析方法 (15) VIII. 统计分析………………………………………………………………………… 15 A. 总则 (15)

C. 统计 (16) IX. 再验证 (16) X. 分析方法验证技术包：内容和过程…………………………………………… 17 A. 分析方法验证技术包 (17) B. 样品的选择和运输 (18) C. 各方责任 (19) XI. 方法……………………………………………………………………………… 20 A. 高效液相色谱(HPLC) (20) B. 气相色谱(GC) (22) C. 分光光度法，光谱学，光谱法和相关的物理方法 (23) D. 毛细管电泳 (23) E. 旋光度 (24) F. 粒径相关的分析方法 (25) G. 溶出度 (26) H. 其它仪器分析方法 (27) 附件A：NDA，ANDA，BLA 和PLA 申请的内容 (28) 附件B：分析方法验证的问题和延误 (29) 参考文献…………………………………………………………………………………… 30 术语表……………………………………………………………………………………… 32 This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论 本指南旨在为申请者提供建议，以帮助其提交分析方法，方法验证资料和样品用于支持 原料药和制剂的认定，剂量，质量，纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications.

2011版FDA最新工艺验证指南

FDA工艺验证指南新旧版透彻比较解读 【整理者提醒】 1-左侧文本为2011年1月最新修订版本，右侧文本为2008年11月草案版本。 2-蓝色文本为修订后文本或者新增加文本。 3-下划线文本是比旧版本增加的部分内容。 4-删除线文本表示该部分存在于旧版本中，在新版本中删除。 5-注释前面加【注释】2字注明。 6-Zhulikou431关于FDA2008年11月草案彻底解读版本可以在丁香园论坛搜索到，欢迎下载阅读、讨论。 7-不得用于商业用途，转载请注明丁香园信息。 8-增加了新旧版本的中文译文。 9-欢迎各位朋友提出宝贵建议，联系邮箱zhulikou431@https://www.sodocs.net/doc/4d18794071.html,. Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices Final Version January 2011 Draft 2008 I. INTRODUCTION I. INTRODUCTION 简介

This guidance outlines the general principles and approaches that FDA considers appropriate elements of process validation for the manufacture of human and animal drug and biological products, including active pharmaceutical ingredients (APIs or drug substances), collectively referred to in this guidance as drugs or products. This guidance incorporates principles and approaches that all manufacturers can use to validate manufacturing processes. 本指南概括了一般的原则与方法，这些原则与方法是FDA 认为进行工艺验证的恰当要素，这些工艺被用于生产人用药、动物用药以及生物制品，包括活性药物成分(API 或药用物质)，在本指南中以上统称为药品或产品。本指南整合了一般的原则和方法，所有的生产企业都可以将这些原则和方法应用于生产工艺的验证。 This guidance outlines the general principles and approaches that FDA considers to be appropriate elements of process validation for the manufacture of human and animal drug and biological products, including active pharmaceutical ingredients (API or drug substance), collectively referred to in this guidance as drugs or products. This guidance incorporates principles and approaches that all manufacturers can use in validating a manufacturing process. 本指南概括了一般的原则与方法，这些原则与方法是FDA 认为进行工艺验证的恰当要素，这些工艺被用于生产人用药、动物用药以及生物制品，包括活性药物成分(API 或药用物质)，在本指南中以上统称为药品或产品。本指南整合了一般的原则和方法，所有的生产企业都可以将这些原则和方法应用于生产工艺的验证。 This guidance aligns process validation activities with a product lifecycle concept and with existing FDA guidance, including the FDA/International Conference on Harmonisation (ICH) guidances for industry, Q8(R2) Pharmaceutical Development, Q9 Quality Risk Management, and Q10 Pharmaceutical Quality System.2 Although this guidance does not repeat the concepts and principles explained in those guidances, FDA encourages the use of modern pharmaceutical development concepts, quality risk man- agement, and quality systems at all stages of the manufacturing process lifecycle. 本指南将工艺验证活动与产品生命周期概念以及现有FDA 相关指南进行了协调；这些存在的FDA指南包括FDA/ICH指南，Q8(R2)药品研发指南、Q9质量风险管理指南和Q10制药质量体系指南。尽管本指南没有重复上述指南解释的概念和This guidance aligns process validation activities with the product lifecycle concept and with existing FDA guidance.2 2 See the FDA/International Conference on Harmonisation (ICH) guidances for industry: Q8 Pharmaceutical Development, Q9 Quality Risk Management, and when finalized, Q10 Pharmaceutical Quality System (a notice of availability for the May 2007 ICH draft guidance, Q10 Pharmaceutical Quality System, published in the Federal Register on July 13, 2007 (72 FR 38604)). We update guidance documents periodically. To make sure you have the most recent version of a guidance, check the CDER guidance page at https://www.sodocs.net/doc/4d18794071.html,/cder/guidance/index.htm, the CBER guidance page at

FDA分析方法验证指南

（中英对照）美国FDA 分析方法验证指南

目 录 1.绪论 (4) II.背景 (5) III.分析方法的类型 (7) A. 法定分析方法 (7) B. 替代分析方法 (7) C. 稳定性指示分析 (8) IV 标准品 (8) A．标准品的类型 (8) B．分析报告单 (9) C．标准品的界定 (9) V．IND中的分析方法验证 (11) VI．NDA，ANDA，BLA和PLA中分析方法的内容和格式 (12) A．基本方法 (12) B．取样 (12) C．仪器和仪器参数 (12) D．试剂 (13) E．系统适应性实验 (13) F．标准品的制备 (14) H．操作过程 (14) J．计算 (14) K.结果报告 (14) VII.NDA，ANDA，BLA和PLA中的分析方法验证 (16) A．非药典分析方法 (16) 1)验证项目 (16) 2)其它分析方法验证信息 (17) a.耐用性 (18) b.强降解实验 (19) c.仪器输出/原始资料 (19)

3)各类检测的推荐验证项目 (21) B.药典分析方法 (24) VIII.统计分析 (25) A．基本原则 (25) B.对比研究 (25) C.统计 (25) IX．再验证 (26) X．分析方法验证资料：内容和数据处理 (27) A．分析方法验证资料 (27) B.样品的选择和运输 (29) C.各方职责 (30) XI．方法学 (32) A.高效液相色谱(HPLC) (32) B.气相色谱(GC) (35) C.分光光度法，光谱法和相关的物理方法 (37) D.毛细管电泳(CE) (37) E.旋光度 (39) F.粒径分析相关的分析方法 (40) G.溶出度 (41) H.其它仪器分析方法 (43) 附录A NDA, ANDA, BLA 和PLA申请的内容 (44) 附录B 析方法验证的问题和延误 (45) 参考文献 (46) 术语表 (48)

FDA指南中文版

目录表 I. 导言 (1) II. 背景 (2) III. 分析方法的类型 (3) A. 法定分析方法 (3) B. 可选择分析方法 (3) 3 C. 稳定性指示分析 (3) IV. 对照品 (4) A. 对照品的类型 (4) B. 分析报告单 (4) C. 对照品的界定 (4) V. IND中的分析方法验证 (6) VI. NDA, ANDA, BLA 和PLA中分析方法验证的内容和格式 (6) A. 原则 (6) B. 取样 (7) C. 仪器和仪器参数 (7) D. 试剂 (7) E. 系统适应性实验 (7) F. 对照品的制备 (7) G. 样品的制备 (8) H. 分析方法 (8) L. 计算 (8) J. 结果报告 (8) VII. NDA，ANDA,BLA和PLA中的分析方法验证 (9) A． 非法定分析方法 (9) 1．验证项目 (9) 2. 其它分析方法验证信息 (10) a. 耐用性 (11)

b. 强降解实验 (11) c. 仪器输出/原始资料 (11) 3．各类检测的建议验证项目 (13) B． 法定分析方法 (15) VIII. 统计分析 (15) A. 总则 (15) B. 比较研究 (16) C. 统计 (16) IX. 再验证 (16) X. 分析方法验证技术包：内容和过程 (17) A. 分析方法验证技术包 (17) B. 样品的选择和运输 (18) C. 各方责任 (19) XI. 方法 (20) A. 高效液相色谱(HPLC) (20) B. 气相色谱(GC) (22) C. 分光光度法，光谱学，光谱法和相关的物理方法 (23) D. 毛细管电泳 (23) E. 旋光度 (24) F. 粒径相关的分析方法 (25) G. 溶出度 (26) H. 其它仪器分析方法 (27) 附件 A：NDA，ANDA，BLA和PLA申请的内容 (28) 附件 B：分析方法验证的问题和延误 (29) 参考文献 (30) 术语表 (32) I. INTRODUCTION This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical

色谱方法验证指南-FDA

色谱方法验证审评指南 色谱方法通常用于原料、药物、药物制剂和生物体液中化合物的定性和定量。涉及的成分包括手性的或非手性的药物、过程杂质、残留溶媒、附加剂如防腐剂、分解产物、从容器和密闭包装或制造过程中带入的可提取和可过滤的杂质、植物药中的农药和代谢物等。 试验方法的目的是得到可信赖的和准确的数据，无论是用于验收、出厂、稳定性或药物动力学研究。得到的数据用于药品开发或批准后的定性和定量，试验包括原料的验收、药物和药物制剂的出厂、过程检验(In- process testing)的质量保证和失效期的建立。 方法的验证是由药品的开发者或使用者来检验其方法是否达到预期的可靠性、准确度和精密度的过程。得到的数据成为方法的验证资料的一部分交给CDER.。 方法的验证对于完成机构满足档案要求不是一次性的，开发者和使用者都应验证其方法的耐用度或耐久性（ruggedness or robustness.），其他的分析者、用其它相当的仪器，在其它的日期或地点，在药品生产期限(有效期)全过程，方法都应能够重现。如果产生数据的方法是可靠的，那么所得到的验收、出厂、稳定性或药物动力学的数据就是可信赖的。验证的过程和方法的设计应在开发过程中重要的数据产生之前，如果方法改变了，还应该再验证。 . 色谱类型 色谱是一种技术，通过该技术，样品中的组分载入液相或气相中，通过在固定相上由吸附—解吸附来完成。 A. 高效液相色谱 (HPLC) HPLC分离是基于在样品在流动相液体和固定相之间的不同分配。一般地说HPLC大体分为以下几种(未考虑其重要性顺序) 1. 手性液相色谱 2. 离子交换色谱 3. 离子对/亲和色谱 4. 正相色谱 5. 反相色谱 6. 分子排阻色谱 1. 手性液相色谱 分离光学异构体可在手性固定相上，用衍生化试剂或在非手性固定相上用流动相添加剂形成非对对映体来实现。用作杂质试验方法时，如果光学异构体杂质在光学异构体药物之前洗脱，要增加灵敏度。 2. 离子交换色谱 分离基于荷电功能团，样品负离子(X - )为阴离子，样品正离子((X + )为阳离子，一般用pH程序洗脱。 3. 离子对/亲和色谱 分离基于与目标样品的专一的化学相互作用。更普遍的反相型用缓冲液和加入的对离子(与被分离的样品荷相反电荷)分离。分离受pH、离子强度、温度、浓度和共存的有机溶剂类型的影响。亲和色谱，一般用于大分子，使用配合体（共价结合在固体基质上的生物活性分子)，与其同类的抗原(分析介质)反应，生成可逆转的复合物，通过改变缓冲条件洗脱。 4. 正相色谱 正相色谱为用有机溶剂为流动相和极性的固定相。此时较小极性的组分比较大极性组分更快地洗脱。 5. 反相色谱 报给CDER的最通常的实验方法是反相HPLC方法，最通常用紫外检测器。 反相色谱，一种键合相的色谱技术，用水作基本溶剂，选择性也受溶剂强度、柱温和pH的影响，一般来说较大极性比较小极性组分洗脱更快。

FDA药品及生物制品的分析方法和方法验证指导原则草案2014中文

FDA药品及生物制品的分析方法和方法验证指导原则草案 前言 本指导原则草案，定稿后，将代表美国食品和药物管理局（FDA）目前关于这个话题目前的想法。它不会创造或赋予或任何人的任何权利，不约束FDA 或公众。您可以使用另一种方法，如果该方法符合适用的法律和法规的要求。如果你想讨论一个替代方法，请与FDA工作人员负责实施本指南。如果你不能确定适当的FDA 工作人员，请拨打本指南的标题页上所列的电话号码。 介绍： 该修订指南草案将取代行业2000 年的指导分析方法和方法验证草案，并最终确定后，也将取代1987 年美国FDA 行业指南《提交的样品和分析数据的方法验证》。该草案提供了有关申请人如何提交分析程序和方法验证数据来支持说明原料药和制剂具有强度、质量、纯度和效用的文件。它会帮你收集信息和现有数据来支持你的分析方法。该指导原则适用于原料药和制剂产品涵盖新药申请（NDA），简化新药申请（仿制药），生物制品许可申请（BLA），以及这些申请的补充申请。在这个修订草案指导原则也适用于原料药和制剂产品涵盖二类药物主文件（DMFs）。 该修订指南草案补充了国际协调会议（ICH）Q2（R1）指导原则《分析程序的验证：开发和验证的分析方法Q2（R1）和方法的文本。 该修订指南草案不涉及研究性新药申请（IND）方法验证，但研究者在准备研究性新药申请时应考虑该指导原则中的建议。研究性新药申请需要在研究的每个阶段有足够的信息，以确保正确鉴别性，质量，纯度，强度和/或效力。对分析方法和方法验证的信息量将随研究中不同阶段而变化。有关分析程序和需提交的阶段方法验证资料方面的指导意见的研究中，申请者可以参考FDA 的指导原则《Ⅰ期研究药物的IND 的内容和格式，包括性状、疗效和生物技术衍生产品》。 一般考虑在第三阶段的研究进行之前，分析方法和分析方法验证（例如，生物测定）是在FDA 行业指导原则《人类药物和生物制剂、化学、制造、控制信息会议》。 该修订指南草案不涉及生物和免疫化学检测的表征和许多原料药和制剂产 品质量控制的具体方法验证的建议。例如，一些基于动物模型的生物测定，并且免疫原性评估或其它免疫测定具有独特的特征，应开发和验证过程中予以考虑。 此外，需要对现有的分析方法再验证时可能需要在制造过程中产品的生命周期的变化予以考虑。有关适当的验证方法的分析程序或者提交本指南中未提及的信息的问题，您应该向用FDA 产品质量评审人员咨询。 如果您选择了与本指导草案中不同的方式，我们建议您在提交申请前与相应的FDA 产品质量评审人员讨论。 FDA 的指南文件，包括本指导原则，不具有法律强制性的责任。相反，指南描述的是FDA 对某个主题目前的想法，并应仅作为建议，除非有明确的法律或法规要求的引用。使用“应该”这个词在FDA 指南意味着什么建议或推荐，但不是必需的。 II. BACKGROUND背景 每个NDA 和ANDA 都必需包括必要的分析程序，以确保原料药和制剂的鉴别，强度，质量，纯度和效果.每个BLA 必须包括完整的制造方法描述，包括能够确保产品身份、质量、安全、纯度和有效的分析程序。数据必须能够用于建立满足精度和可靠性标准的分析方法并适合与拟定目的.对于BLAs 及补充补充，分析方法和方法验证是许可证申请或补充申请必须提交的一部分，并通过美国FDA质量评审小组进行评估。 分析方法和验证资料应当按照ICH M2 eCTD 的相应部分提交。 当一个分析程序作为NDA，ANDA 或者BLA 的一部分被批准时，它就变成了FDA 获批药品

分析方法验证指导原则-FDA

Guidance for Industry Bioanalytical Method Validation U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Veterinary Medicine (CVM) May 2001 BP

Guidance for Industry Bioanalytical Method Validation Additional copies are available from: Drug Information Branch (HFD-210) Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857 (Tel) 301-827-4573 Internet at https://www.sodocs.net/doc/4d18794071.html,/cder/guidance/index.htm or Communications Staff (HFV-12) Center for Veterinary Medicine (CVM) 7500 Standish Place, Rockville, MD 20855 (Tel) 301–594-1755 Internet at https://www.sodocs.net/doc/4d18794071.html,/cvm U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Veterinary Medicine (CVM) May 2001 BP

10美国FDA分析方法验证指南中文译稿

美国FDA分析方法验证指南中文译稿 I. INTRODUCTION This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论 本指南旨在为申请者提供建议，以帮助其提交分析方法，方法验证资料和样品用于支持原料药和制剂的认定，剂量，质量，纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presentin g data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug prod ucts covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics lic ense applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications. 本指南旨在帮助申请者收集资料，递交样品并资料以支持分析方法。这些建议适用于NDA，ANDA，BLA，PLA及其它们的补充中所涉及的原料药和制剂。 The principles also apply to drug substances and drug products covered in Type II drug master files (D MFs). If a different approach is chosen, the applicant is encouraged to discuss the matter in advance wit h the center with product jurisdiction to prevent the expenditure of resources on preparing a submission that may later be determined to be unacceptable. 这些原则同样适用于二类DMF所涉及的原料药和制剂。如果使用了其它方法，鼓励申请者事先和FDA药品评审中心的官员进行讨论，以免出现这种情况，那就是花了人力物力所准备起来的递交资料后来发现是不可用的。 The principles of methods validation described in this guidance apply to all types of analytical procedures. However, the specific recommendations in this guidance may not be applicable to certain unique analytic al procedures for products such as biological, biotechnological, botanical, or radiopharmaceutical drugs. 本指南中所述的分析方法验证的原则适用于各种类型的分析方法。但是，本指南中特定的建议可能不适用于有些产品所用的特殊分析方法，如生物药，生物技术药，植物药或放射性药物等。 For example, many bioassays are based on animal challenge models, 39 immunogenicity assessments, or other immunoassays that have unique features that should be considered when submitting analytical procedure and methods validation information. 比如说，许多生物分析是建立在动物挑战模式，免疫原性评估或其它有着独特特性的免疫分析基础上的，在递交分析方法和分析方法验证资料时需考虑这些独特的性质。