药物制剂的稳定性

第十章药物制剂的稳定性

考纲要点

章节细目要点

（一）概述1．稳定性研究的意义及内

容

（1）稳定性研究的意义及内容

（2）稳定性分类

2．制剂中药物的化学降解

途径

水解、氧化、异构化、聚合、脱羧

等

（二）

影响药物制剂降解的因素及稳定化方法1．处方因素及稳定化方法

pH值、广义的酸碱化、溶剂、离

子强度、表面活性剂、处方中辅料

等影响因素及对策

2．环境因素及稳定化方法

温度、光线、空气（氧）、金属离

子、温度和水分、包装材料等影响

因素及对策

3．药物制剂稳定化的其他

方法

（1）改进剂型和生产工艺

（2）制成稳定的衍生物

（3）加入干燥剂及改善包装

（三）

固体药物制剂稳定性固体药物制剂稳定性的特

点及影响因素

（1）特点

（2）影响因素

（四）

药物稳定性的试验方法1．影响因素试验

高温试验、高湿度试验及强光照射

试验

2．加速试验与长期试验温度、湿度、时间的要求

3．经典恒温法半衰期t1/2、有效期t0.9的计算

考点精粹

一、概述

（一）稳定性研究的意义与内容

药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之一。

1. 药物制剂稳定性研究的意义在于：

①保证药品质量，作到安全、有效、稳定；

②用于指导新药及其剂型的研制开发；

③减少损失，创造经济效益。

2. 药物制剂稳定性研究的内容包括

①考察制剂在制备和保存期间可能发生的物理化学变化，

②探讨制剂稳定性的影响因素

③寻找避免或延缓药物降解、增加药物制剂稳定性各种措施

④预测制剂在贮存期间质量标准的最长时间，即有效期。

3. 药物制剂稳定性

药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。

⑴化学稳定性：药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。

⑵物理稳定性：主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。

⑶生物学稳定性：一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。（二）制剂中药物的化学降解途径

水解和氧化是药物降解的两个主要途径，其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。一种药物可同时产生两种或两种以上的降解途径。表10-1 总结了制剂中主要的降解途径及药物举例。

表10-1 药物的化学降解途径及典型药物

药物的化

学降解途

径

药物种类药物举例

水解酯类盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸

酰胺类氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类

氧化酚类肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠烯醇类维生素C

其他磺胺嘧啶钠、氨基比林、安乃近、盐酸氯丙嗪

聚合氨苄青霉素（聚合后易诱发过敏）

异构化左旋肾上腺素、毛果芸香碱、维生素A

脱羧对氨基水杨酸钠、普鲁卡因

1. 水解反应：属于这类降解的药物主要有酯类（含内酯）、酰胺类（含内酰胺）等。水解反应规律符合一级或伪一级反应。

⑴酯类药物：盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸为代表药物。

⑵酰胺类药物：氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类为代表药物。

2. 氧化反应：药物的氧化作用与其化学结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易发生氧化反应。一般为自氧化反应（链反应过程），影响因素较多，如：光、氧、金属离子等。

⑴酚类：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠

⑵烯醇类：维生素C

⑶其它类：磺胺嘧啶钠、氨基比林、安乃近、盐酸氯丙嗪

3. 其他降解途径

⑴异构化：异构化一般分光学异构化和几何异构化。通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。如肾上腺素、毛果芸香碱、维生素A等。

⑵聚合：氨苄青霉素（聚合后易诱发过敏）。

⑶脱羧：对氨基水杨酸钠

二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法

药物制剂的稳定性与多种因素有关，主要可以分为处方因素与外界因素两个方面，如表10-2所示。

表10-2 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法

影响药物制剂降解的因素稳定化方法

处方因素

pH 值

水解反应，确定pHm

氧化反应，较低pH

广义酸碱催化

选择没有催化作用的缓冲体系，或降低

缓冲溶液的浓度

溶剂的极性采用介电常数低的溶剂

离子强度

表面活性剂正确选择表面活性剂

处方中基质或赋形剂考虑赋形剂对药物稳定的影响

环境因素

温度控制生产、贮存环境的温度

光线生产、包装、贮存避光

空气中氧的作用

处方中加抗氧剂、金属络合剂，生产中通

惰性气体（CO2、N2）

金属离子

操作中避免使用金属器具，加入金属络合

剂

湿度和水分控制环境湿度

包装材料

包装设计主要排除热、光、水汽及氧气等

的影响，同时应考虑包装材料与药物制剂

的相互作用

（三）药物制剂稳定化的其他方法

1.改进药物剂型与生产工艺

（1）制成固体剂型

（2）制成微囊或包合物

（3）采用直接压片或包衣工艺

2.制成难溶性盐

3.加入干燥剂及改善包装

三、固体药物制剂的稳定性

（一）固体药物制剂稳定性的一般特点

药物的固体制剂一般会较水溶液稳定，但药物在固体状态时发生化学反应，反应机制一般比溶液状态复杂，影响反应速度的因素也比较多。

固体药物制剂一般具有以下特点：

①一般属于多相反应（气、液、固）在不同相间发生不同类别的反应。

②降解速度慢，要求分析方法精确。

③降解反应一般始于固体表面，造成表里变化不均一。

④固体制剂的均匀性较液体差。

⑤药物的固体剂型的降解过程中常出现平衡现象。

（二）固体制剂稳定性的影响因素

1. 固体制剂的晶型变化与稳定性的关系：

（1）同一药物有不同的晶型，不同晶型其溶解度、光学性质、密度等多种理化性质不同；

（2）制剂的制备过程如粉粹、加热、熔融等会带来晶型的改变。

2. 固体药物制剂的吸湿：

（1）微量的水分均可加速药物的降解；

（2）药物制剂吸湿产生固结、潮解、晶型转化等；

（3）应控制生产环境的湿度在固体制剂的CRH 以下，包装应注意防湿。

3. 固体制剂间的相互作用

药物与药物、药物与辅料之间配伍，各组分之间的相互作用可能导致药物的降解。

四、药物稳定性试验内容与方法

稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药和制剂处方筛选时稳定性的考察，用一批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；

（一）影响因素试验

1.目的

探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。

2. 实验条件：

高温试验60℃，强光照射实验4500±500lx、高湿度试验90±5%

（二）加速试验

1. 目的

预测药物稳定性，为制剂设计、包装、运输、储存提供必要的资料。

2. 实验条件

一般为温度40±2℃、相对湿度为75±5%、放置 6 个月

（三）长期试验

1. 目的

为制定药物有效期提供依据。

2. 实验条件

室温25±2℃，相对湿度为60±10% 留样考查，三年

（四）有效期计算常用方法：经典恒温法

①不同温度下定时取样测定含量，C—t

②lgC-t回归得直线方程，

斜率m=-k/2.303

得该温度下的反应速度常数k

③根据Arrhenius公式:

lgk = -E/(2.303RT) + lg A;

lgk--1/T回归得直线方程，求得E、lg A

④将上述直线外推,

求得室温下的反应速度常数k25;

计算有效期t0.9 = 0.1054/k25（为暂定有效期）

试题解析

▼ 最佳选择题

1．既能影响易水解药物的稳定性，又与药物氧化反应有密切关系的是

A. pH

B. 广义的酸碱催化

C.溶剂

D.离子强度

E.空气

【解析】答案[A]，药物溶液的pH可影响药物的水解和氧化反应。大多数酯类和酰胺类药物，其水解速度主要由pH决定。溶液型制剂处方需要确定最稳定的pH。药物溶液的pH还可以影响氧化反应的氧化还原电位，一般易氧化的药物在pH低时，比较稳定。如吗啡在pH=4 稳定，在pH=5.5～7.0之间反应速度迅速增加。

▼ 多项选择题

2. 以下对于药物稳定性的叙述中，错误的是

A.易水解的药物，加入表面活性剂都能使稳定性增加

B.在制剂处方中，加入电解质或盐所带入的离子，均可增加药物的水解速度

C.需通过试验，正确选用表面活性剂，使药物稳定

D.聚乙二醇能促进氢化可的松药物的分解

E.滑石粉可使乙酰水杨酸分解速度加快

【解析】答案[ABE] ，在制剂的处方因素中，表面活性剂的加入并不总是利于药物的稳定，如吐温-80可使维生素D的稳定性下降，所以A错，C对；制剂处方中往往需要加入一些无机盐，如加入电解质调节等渗，加入抗氧剂防止氧化，加入缓冲剂调节pH 值等，这些电解质的离子强度增大可能导致药物降解速度改变，但并不绝对，所以B错；在处方中辅料的影响中，硬脂酸镁润滑剂对阿司匹林水解的促进作用为常考点，但注意不是滑石粉。所以E错；聚乙二醇对于氢化可的松药物的分解能起到促进作用，所以D对。因此本题中ABE为错误说法。

章节回顾

本章节在每年的考试中占3分左右，重点内容有药物的化学降解途径及典型药物，影响药物制剂降解的因素及稳定化方法，药物稳定性的实验方法。

第十四章靶向制剂

考纲要点

章节细目要点

（一）概述1．靶向制剂的特

点与分类

（1）概念

（2）特点

（3）分类

2．靶向性分析衡量药物制剂靶向性的参数

（二）

被动靶向制剂1．脂质体

（1）组成与特点

（2）脂质体的重要理化性质

（3）制备脂质体的材料与制备方法

（4）脂质体的作用机制和给药途径

（5）脂质体的质量检查项目

2．靶向乳剂

（1）药物的淋巴转运特点与途径

（2）影响乳剂释药特性与靶向性的

因素

3．微球分类、特性及制备方法

4．纳米粒制备方法及体内分布与消除

（三）

主动靶向制剂1．修饰的药物载

体

修饰的脂质体、修饰的微乳、修饰的

微球和修饰的纳米粒的应用

2．前体靶向药物

抗癌药前体药物、脑部靶向前体药物

与其他前体药物的应用

（四）

其他靶向制剂1．物理化学靶向

制剂

磁性靶向制剂、栓塞靶向制剂、热敏

靶向制剂与pH敏感靶向制剂的应用2．结肠靶向制剂分类

考点精粹

一、概述

（一）靶向制剂的特点与分类

1. 靶向制剂的概念

靶向制剂也称靶向给药系统（TDDS），是指通过适当的载体使药物选择性地浓集于需要发挥作用的靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内的某靶点的给药系统。

2. 特点

①可选择性地把药物输送到病变部位或体内的某一个特定部位；

②使具有一定浓度的药物在这些靶部位滞留一定时间；

③药物在体内的分布依赖于载体的理化性质，而较少依赖于药物的性质。

因此靶向制剂可提高药物的治疗效果，降低不良反应，提高药物的安全性及病人的顺应性。

3. 分类

⑴按靶向达到的部位：

①一级靶向：到达特定的靶组织或靶器官；

②二级靶向：到达特定的靶细胞；

③三级靶向：到达细胞内的某些特定的靶点。

⑵按作用方式：

①被动靶向制剂：即自然靶向制剂，这是载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。这类靶向制剂利用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解高分子物质作为载体将药物包裹或嵌入其中制成

的微粒给药系统。

被动靶向的微粒经静脉注射后其在体内的分布首先取决于粒径的大小，小于100nm 的纳米囊或纳米球可缓慢积集于骨髓；小于3μm 时一般被肝、脾中巨噬细胞摄取；大于7μm 的微粒通常被肺的最小毛细管床以机械滤过方式截留，被单核细胞摄取进入肺组织或肺气泡。微粒的表面性质对分布起重要作用。

②主动靶向：用修饰的药物载体作为“导弹”将药物定向地输送到靶区。

一类是因连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合，或因连接单克隆抗体成为免疫微粒等原因，能够避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集，从而改变了微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位；另一类主动靶向制剂，系将药物修饰

成前体药物，输送到特定靶区后药物被激活发挥作用。

③物理化学靶向制剂：是用物理和化学法使靶向制剂在特定部位发挥药效。

如磁导向制剂、热敏感制剂、pH敏感制剂。

（二）靶向性评价

评价制剂的靶向性主要有三个参数

1. 相对摄取率re：

re=（AUCi）p/（AUCi）s （14-1）

式中AUCi表示第i 个器官或组织的药物浓度-时间曲线下的积分面积；p、s 分别表示试验药物制剂与药物溶液。re＞1 表示有靶向性，re＜1 则无靶向性。

2. 靶向效率te：

te=（AUCi）靶/（AUCi）非靶（14-2）

式中te 表示药物制剂或药物溶液对器官的选择性，te e＞1 表示对器官有选择性，te 值越大，选择性越强。

3. 峰浓度比Ce：

Ce=（Cmax）p/（Cmax）s （14-3）

峰浓度比Ce 值越大，表示改变分布的效果越明显。

二、被动靶向制剂

（一）脂质体

脂质体系指将药物包封于类脂双分子层内而形成的微小泡囊，也称为类脂小球或液晶微囊。

1. 脂质体的组成与特点

⑴组成：以磷脂为膜材，并加入胆固醇等附加剂组成的

⑵特点：

①脂质体可包封脂溶性或水溶性药物；

②具有靶向性和淋巴定向性；

③缓释性：使药物在体内缓慢释放，从而延长药物的作用时间；

④细胞亲和性和组织相容性；

⑤改变药物分布，降低药物的毒性；

⑥提高药物的稳定性。

2. 脂质体的重要理化性质：

（1）相变温度

当温度升高时脂质体双分子层中的疏水链可从有序排列变为无序排列，从而引起一系列变化。如膜厚度减小，流动性增加，产生由胶晶态（固态）向液晶态的转变等，其转变温度称为相变温度。脂质体的相变温度取决于磷脂的种类。（2）荷电性

脂质体的荷电性与制备脂质体的材料的带电性有关。含酸性脂质如磷脂酸（PA）和磷脂酰丝氨酸（PS）等的脂质体荷负电，含碱性（氨基）脂质如十八胺等的脂质体荷正电，不含离子的脂质体显电中性。

脂质体的表面电荷与其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用有重要关系。

（3）膜的通透性

脂质体膜为半通透性膜。不同离子、分子跨越膜的速率极大不同。大多数物质在体系在达到相变温度时通透性最大。

（4）膜的流动性

在相变温度时，脂质体膜的流动性增加，被包裹的药物具有最大的释放速度。因此膜的流动性直接影响脂质体的药物释放和稳定性。

3. 脂质体的制备材料与方法

（1）形成双分子层的膜材主要是磷脂与胆固醇。

①磷脂类：包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂和合成磷脂。

②胆固醇：具有调节膜流动性的作用。

（2）脂质体的制备方法

①注入法：制得的大多为单室脂质体，粒径大，不宜作静脉用；

②薄膜分散法：较为常用；

③超声波分散法：制得的绝大多数为单室脂质体。逆相蒸发法

④冷冻干燥法：使脂质体成为固体粉末

⑤逆向蒸发法：可包封的药量大，适合包封水溶性药物及大分子生物活性物质。

4. 脂质体的作用机制和给药途径

（1）脂质体与细胞的相互作用：

脂质体的结构与细胞膜相似，能显著增强细胞的摄取功能。脂质体与细胞的作用过程分为吸附、脂交换、内吞、融合四个阶段。其中，内吞是脂质体与细胞的主要作用机制。

（2）给药途径：

可适用便于静脉注射、肌内与皮下注射、口服给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药、鼻腔给药等途径。

5. 脂质体的质量评价

（1）形态、粒径及其分布；

（2）包封率和载药量的测定；

包封率=（包封的药量/包封与未包封的总药量）×100%

载药量=（包封的药量/脂质体的量）×100%

（3）渗漏率；

渗漏率=（贮存一定时间后泄漏到介质中的药量/贮存前包封的药量）×100% （4）靶向制剂评价

提供靶向性数据等，如药物体内分布数据及体内分布动力学数据等。

（二）靶向乳剂

1. 药物的淋巴转运特点与途径

（1）乳剂的靶向性特点在于它对淋巴有亲和性。

①油状药物或亲脂性药物制成O/W 及O/W/O 型复乳，注射后药物主要在肝、脾、肾等单核-巨噬细胞丰富的组织器官中浓集。

②水溶性药物制成W/O 乳剂及W/O/W 型和O/W/O 型复乳，经口服、肌内、皮下注射后浓集于淋巴系统。

（2）经淋巴转运的途径：

①经血液循环向淋巴转运；

②经消化道向淋巴转运；

③经组织向淋巴转运。

2. 影响乳剂靶向性与释药特性的因素

（1）乳滴粒径和表面性质：

（2）油相的影响；

（3）乳化剂的用量和种类；

（4）乳剂的类型。

（三）微球

微球系指药物与适宜的高分子材料制成的球形或类球形骨架实体。药物溶解或分散于实体中，粒径通常在1～250μm 之间，一般制成混悬剂供注射或口服。

1. 分类

根据用途不同微球分为非靶向微球与靶向微球两类。

⑴非靶向微球：即缓释微球，一般为口腔、皮下植入或关节腔内注射

⑵靶向微球

①普通注射微球：这类微球经静脉或腹腔注射后，由于生物体内的生理作用使

微球选择性的聚集于肝、脾、肺等部位，属于被动靶向制剂；

②栓塞性微球：注射大于12μm 的微球于癌变部位的动脉血管内，微球随血流

阻滞在靶区周围的毛细血管中，既可阻断肿瘤的营养供应，又可发挥靶向性化疗作用；

③磁性微球，利用体外磁场效应，引导药物在体内移动和定位浓集。

2. 微球的特性：

⑴靶向作用；

⑵缓释长效。

微球中的药物释放机制与微囊基本相同，即主要通过扩散、材料的溶解和材料的降解三种机制释药。

3. 微球的制备

常用制备方法：乳化—固化法（加热固化与化学交联固化）；喷雾干燥法、液中干燥法等。

（四）纳米粒

纳米粒包括：纳米囊与纳米球。纳米囊为药库膜壳型，纳米球为基质骨架型。

纳米囊与纳米球均是由药物与高分子物质组成的固态胶体粒子，粒径多在10～1000nm 范围内，分散在水中形成近似胶体溶液。药物制成纳米囊，微米球后，具有缓释、靶向及使药物稳定等作用。

1. 制备方法：聚合法、天然高分子凝聚法、液中干燥法等。

2. 体内的分布与消除

⑴静脉注射，一般被单核-巨噬细胞系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等

⑵有些纳米粒具有在肿瘤中聚集的倾向，其原因可能为：

①许多中立细胞吞噬活性增强；

②纳米粒能从肿瘤部位的有隙漏的内皮组织血管中逸出而滞留在肿瘤内；

③有些纳米粒对肿瘤的血管壁有生物黏附性。

给药途径不同或使用的聚合材料不同，纳米粒在体内的分布和消除也不同。

三、主动靶向制剂

药物载体被修饰后，或者可以避免单核一巨噬细胞系统的吞噬作用，改变载药微粒在体内的自然分布，或者可与靶细胞的受体或抗原结合，从而能将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。这样的制剂成为主动靶向制剂。主动靶向制剂包括经过修饰的药物载体及前体药物两大类制剂。具体分类如下表14-1。

（一）修饰的药物载体

药物载体经亲水性材料或连接特异性配体（如糖、半抗原或抗体），可改变微粒在体内的自然分布，更有利于药物载体分布于靶区浓集。

1. 修饰的脂质体

⑴长循环脂质体：延长脂质体在体内循环时间，用PEG 修饰。

⑵免疫脂质体：对靶细胞具有分子水平上的识别，提高靶向，用特异抗体修饰。

⑶糖基修饰的脂质体：对肝脏实质细胞的靶向性。

2. 修饰的微乳

3. 修饰的微球

4. 修饰的纳米球

⑴PEG修饰的纳米粒

⑵免疫纳米粒

⑶配体修饰的纳米粒

（二）前体靶向药物

前体药物是活性药物衍生而成的体外药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。前体药可在特定的靶位再生为母体药物。

前体药物在靶区生成母体药物需满足一定条件：

①使前体药物转化的反应物或酶应仅在靶部位存在或表现出活性；

②前体药物能同药物受体充分接近；

③有足够量的酶以产生足够量的活性药物；

④产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏人循环系统产生毒副作用。

1. 肝靶向前体药物

将大分子载体或药物等经半乳糖糖基化或甘露糖糖基化制成以受体介导的肝靶向前体药物。

2. 肿瘤靶向前体药物

将抗癌药物与合成肽连结，成为纤维蛋白酶的底物，可在肿瘤部位使药物再生。

3.脑部靶向前体药物

利用有些亲脂性二氢吡啶（作载体）能进入脑内的性质，在脑内氧化成为相应的、难以跨过血脑屏障的季铵盐而滞留在脑内，经脑脊液的酶或化学反应水解，缓慢释放药物而延长药效。

4. 其他前体药物

如无环鸟苷与月桂酸酰氯和棕榈酸酰氯分别制成亲脂性的前体药物，再制成脂质体。体外抗疱疹病毒实验表明，前体药物进入细胞的量增加，从而使抗病毒的能力增强。

表14-1主动靶向制剂分类

主动靶向制剂修饰的药物载体

修饰的脂质体

长循环脂质体

免疫脂质体

糖基修饰的脂质体

修饰的纳米粒

PEG修饰的纳米粒

免疫纳米粒

配体修饰的纳米粒

修饰的微球

修饰的微乳

前体靶向药物肝靶向前体药物

肿瘤靶向前体药物

脑靶向前体药物

其他

四、物理化学靶制剂

（一）磁性靶向制剂

利用体外磁场效应引导药物在体内定想移动和定位集中的制剂，如磁性微球或磁性纳米球等。

制备方法：一步法或两步法

一步法是在成球前加入磁性物质，再用聚合物将磁性物质包裹成球；

两步法是先制成微球或纳米囊，再将微球或纳米囊磁化。

（二）栓塞靶向制剂

栓塞的目的是阻断对靶区的血供和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞制剂含有抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向化疗的双重作用，还具有延长药物在作用部位作用时间的效果。这类靶向制剂主要有栓塞微球和复乳。

（三）热敏靶向制剂

利用相变温度不同的磷脂可制成热敏脂质体、热敏免疫脂质体。

（四）pH 敏感靶向制剂

利用肿瘤间质液的pH 值比周围正常组织显著低的特点，设计pH 敏感靶向制剂。

五、结肠靶向药物制剂

口服结肠定位给药系统可避免药物在消化道上段破坏或释放，而到人体结肠释药，发挥局部或全身治疗作用。

常见的结肠靶向药物制剂：

⑴酶控制型：结肠细菌产生特殊酶，例如含偶氮化合物、多糖性物质的释药系统在结肠酶解；

⑵pH 控制型：结肠pH 最高(7.6-7.8或更高)，而胃液pH最低（空腹时

1.5-2，饱腹时2-5），其余的居中（十二指肠5-6，小肠6-7.4）；

⑶时间控制型：药物转运到结肠需要一定时间。空腹药物经消化道转运的时间，从胃排空约3小时，经十二指肠、小肠到达结肠，约为12小时以上。

试题解析

▼ 最佳选择题

1. 属于主动靶向制剂的是

A . 磁性靶向制剂

B . 栓塞靶向制剂

C . 抗原（或抗体）修饰的靶向制剂

D . pH 敏感靶向制剂

E . 热敏感靶向制剂

【解析】答案[C]，主动靶向制剂包括修饰的药物载体，C项属于其中配体修饰的靶向制剂，因此C对。磁性靶向制剂、栓塞靶向制剂、pH敏感靶向制剂、热敏感靶向制剂均属于物理化学靶向制剂，因此A、B、D、E选项错误。靶向制剂的分类为常考点，应重点记忆。

▼ 多项选择题

2. 用于药物制剂靶向性评价的参数有

A . 相对摄取率

B . 靶向效

C . 峰浓度比

D . 渗漏率

E . 包封率

【解析】答案[ABC], 靶性给药系统的靶向性可由以下三个参数评价：

1. 相对摄取率（re ）re=(AUCi)靶制剂／(AUCi)非靶制剂

2. 靶向效率（te ）te= (AUC)靶器官／(AUC)非靶器官

3. 峰浓度比（Ce ）Ce=(Cmax)靶制剂／(Cmax)非靶制剂

因此正确答案为ABC。

▼ 配伍选择题

A . pH控制型

B . 酶控制型

C . 时间控制型

D . 光控型

E . 声控型

1. 使用多糖类辅料制备的口服结肠定位给药系统属于

2. 使用EudragitL 制备的口服结肠定位给药系统属于

【解析】答案[1B，2A]，口服结肠定位系统主要分为三类①酶控制型：结肠细菌产生特殊酶，例如含偶氮化合物、多糖性物质的释药系统在结肠酶解，因此题1 的正确选项为B，② pH 控制型：利用结肠pH 最高的特点，采用丙烯酸树脂

类Eudragit L/RS和Eudragit S等低水溶性且只在高pH环境下溶解的材料作为载体材料，可制成pH敏感型结肠定位制剂。因此题2 正确选项为A。③时间控制型：药物转运到结肠需要一定时间。

章节回顾3分

本章为药剂学中的重点章节，其中靶向制剂的分类及靶向性评价，脂质体、微球及纳米粒的特点、制备及质量评价，主动靶向制剂与物理化学靶向制剂的分类为重点内容，需重点记忆。

第十七章配伍变化

考纲要点

章节细目要点

（一）概述药物配伍与配伍变化

（1）药物配伍使用的目的

（2）研究药物配伍变化的目

的

（二）

配伍变化的类型1．常见物理配伍变化及引发

原因

（1）溶解度改变

（2）潮解、液化和结块

（3）分散状态或粒径变化

2．常见化学配伍变化及引发

原因

（1）变色

（2）浑浊或沉淀

（3）产气

（4）分解破坏

（5）产生爆炸

（三）

注射剂的配伍变

化注射剂配伍变化的主要原因

（1）溶剂组成改变、pH值改

变化

（2）缓冲容量、离子作用

（3）直接反应、盐析作用

（4）配合量、混合的顺序

（5）反应时间、氧和二氧化

碳的影响

（6）光敏反应、成分的纯度

（四）

配伍变化的研究与处理方法1．配伍变化的实验方法

（1）直接实验法

（2）间接实验法

2．常用的具体方法

（1）可见配伍变化的实验方

法

（2）测定变化点的pH值

（3）稳定性实验

（4）紫外光谱、薄层层析及

气相色谱、高效液相色谱等3．配伍变化的处理原则一般处理原则

4．配伍变化的处理方法（1）改变贮存条件

（2）改变调配次序

（3）改变溶剂或添加助溶剂（4）调整溶液的pH值（5）改变有效成分或改变剂型

考点精粹

一、概述

在药物制剂临床治疗过程中，为了针对不同的症状和病情，达到更好的治疗目的，常常采用联合用药的方式，即药物的配伍使用。

1. 药物配伍使用的目的：

①预期某些药物产生协同作用；

②提高疗效，减少副作用，减少或延缓耐药性；

③利用药物间的拮抗作用以克服某些副作用；

④为了预防或治疗合并症而加用其他药物等。

2. 研究药物配伍变化的目的

（1）配伍变化：

药物配伍使用时所产生的物理、化学和药理学方面各种各样的变化，统称为配伍变化。

（2）配伍禁忌：

由于药物配伍使用，产生的能够引起药物作用的减弱或消失，甚至引起毒性增强的变化称为配伍禁忌。

（3）研究药物制剂配伍变化的目的：

根据药物与制剂组成的理化及药理性质，预测药物配伍变化，探求产生变化的原因，并给出正确的处理方法，以保证用药安全、有效。

二、配伍变化的类型

从配伍的意愿角度分为：有意与无意配伍；从配伍引起的后果可分为：绝对

药物制剂的稳定性习题及答案

药物制剂的稳定性 练习题： 一、名词解释 1．生物学稳定性 2．物理稳定性 3．化学稳定性 4．广义酸碱催化 5．药物降解半衰期 6．专属酸碱催化 7．稳定性加速试验 二、选择题 （一）单项选择题 1．盐酸普鲁卡因的主要降解途径是A A.水解 B.光学异构化 C.氧化 D.脱羧 E.聚合 2．维生素C的降解的主要途径B A.脱羧 B.氧化 C.光学异构化 D.聚合 E.水解 3．酚类药物降解的主要途径C A.水解 B.脱羧 C.氧化 D.异构化 E.聚合 4．酯类药物降解的主要途径D A.脱羧 B.聚合 C.氧化 D.水解 E.异构化 5．下列关于药物稳定性的叙述中，错误的是C A.通常将反应物消耗一半所需的时间称为半衰期 B.大多数药物的降解反应可用零级、一级反应进行处理 C.若药物降解的反应是一级反应，则药物有效期与反应浓度有关 D.对于大多数反应来说，温度对反应速率的影响比浓度更为显著 E.若药物降解的反应是零级反应，则药物有效期与反应浓度有关 6．既能影响易水解药物的稳定性，又与药物氧化反应有密切关系的是A A.pH B.广义的酸碱催化 C.溶剂 D.离子强度 E.空气 7．以下关于药物稳定性的酸碱催化叙述中，错误的是A A.许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH催化水解，这种催化作用也叫广义的酸碱催化 B.在pH很低时，药物的降解主要受酸催化 C. pH较高时，药物的降解主要受OH催化 D.在pH-速度曲线图中，最低点所对应的横坐标即为最稳定的pH E.给出质子或接受质子的物质都可能催化水解 8．影响药物制剂稳定性的制剂因素不包括D A.溶剂 B.广义酸碱 C.离子强度 D.温度 E. pH 9．影响药物稳定性的环境因素不包括B A.温度 B.pH C.光线 D.空气中的氧 E.空气湿度10．影响药物制剂稳定性的外界因素是A A.温度 B.溶剂 C.离子强度 D. pH E.广义酸碱11．下列关于药物制剂稳定性的叙述中，错误的是E A.药物制剂在贮存过程中发生的质量变化属于稳定性问题 B.药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间保持稳定的程度 C.药物制剂的最基本要求是安全、有效、稳定 D.稳定性研究可预测药物制剂的有效期 E.药物制剂稳定性有化学、物理稳定性 12．一级反应半衰期公式为B

药物制剂的稳定性

第十章药物制剂的稳定性 考纲要点 考点精粹 一、概述 (一)稳定性研究的意义与内容 药物制剂稳定性就是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度与程度,就是评价药物制剂质量的重要指标之一。

1、药物制剂稳定性研究的意义在于: ①保证药品质量,作到安全、有效、稳定; ②用于指导新药及其剂型的研制开发; ③减少损失,创造经济效益。 2、药物制剂稳定性研究的内容包括 ①考察制剂在制备与保存期间可能发生的物理化学变化, ②探讨制剂稳定性的影响因素 ③寻找避免或延缓药物降解、增加药物制剂稳定性各种措施 ④预测制剂在贮存期间质量标准的最长时间,即有效期。 3、药物制剂稳定性 药物制剂稳定性一般包括化学、物理与生物学三个方面。 ⑴化学稳定性:药物由于水解、氧化等化学降解反应,使药物含量(或效价)、色泽产生变化。 ⑵物理稳定性:主要指制剂的物理性能发生变化,如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长,乳剂的分层、破裂,胶体制剂的老化,片剂崩解度、溶出速度的改变等。 ⑶生物学稳定性:一般指药物制剂由于受微生物的污染,而使产品变质、腐败。 (二)制剂中药物的化学降解途径 水解与氧化就是药物降解的两个主要途径,其她如异构化、聚合、脱羧等反应,在某些药物中也有发生。一种药物可同时产生两种或两种以上的降解途径。表10-1 总结了制剂中主要的降解途径及药物举例。 表10-1 药物的化学降解途径及典型药物

1、水解反应:属于这类降解的药物主要有酯类(含内酯)、酰胺类(含内酰胺)等。水解反应规律符合一级或伪一级反应。 ⑴酯类药物:盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸为代表药物。 ⑵酰胺类药物:氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类为代表药物。 2、氧化反应:药物的氧化作用与其化学结构有关,酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易发生氧化反应。一般为自氧化反应(链反应过程),影响因素较多,如:光、氧、金属离子等。 ⑴酚类:肾上腺素、左旋多巴、不啡、去水不啡、水杨酸钠 ⑵烯醇类:维生素C ⑶其它类:磺胺嘧啶钠、氨基比林、安乃近、盐酸氯丙嗪 3、其她降解途径 ⑴异构化:异构化一般分光学异构化与几何异构化。通常药物异构化后,生理活性降低甚至没有活性。如肾上腺素、毛果芸香碱、维生素A等。 ⑵聚合:氨苄青霉素(聚合后易诱发过敏)。 ⑶脱羧:对氨基水杨酸钠 二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 药物制剂的稳定性与多种因素有关,主要可以分为处方因素与外界因素两个方面,如表10-2所示。 表10-2 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法

药物制剂稳定性的研究

? 管理·教育·教学 ? 749 外的知识，提高了综合素质，锻炼了队伍[2]。 4.2 电话式回访的方式，患者出院后遇到难题或疑问时，随时能得到科学规范的健康指导，虽然回到家中，但能享受到在医院的医疗服务，消除了患者的疑虑，满足了病患心理和日常生活的需求[3]。4.3 通过电话回访拓展了医疗市场。经出院病员的主动宣传，带来更多的患者来院就医，增加和稳固了患者的来源渠道，医院获得了良好的社会效益和经济效益，经济收入增长了23.2%。 4.4 在回访中促进了医患双方的互动，医方主动联系患者，全面了解患者的恢复情况，患者随时可以与医方取得联系，及时、准确地处置健康问题，把健康安全隐患消除在萌芽状态，增强了医患双方信任，构建了和谐的医患关系[4]。 4.5 通过对出院患者电话随访的开展，将健康教育延伸至社区家庭中，进一步拓宽了整体护理内容，体现了护理模式的转变，也是面对激烈市场竞争，开展新思维、新方法的结果。 4.6 护理人员通过电话回访服务的探索和实践，体会到护理职业的真谛，护理工作获得患者及家属的赞誉，科室整体护理质量得到提高， 患者满意度由原来的93%上升到98%以上。自开展电话回访以来未发 生过一起护理事故、投诉和纠纷。5 结 论 实施对肛肠疾病出院患者电话式回访健康教育的开展，体现了以人为本的服务宗旨，是医院健康教育延伸到社区家中的有效手段之一，对进一步促进康复和巩固疗效起了积极的指导作用，是一种经济实用且患者易于接受的健康教育方式。参考文献 [1] M arvin L,Coman.结肠与直肠外科学[M].4版.北京:人民卫生出版 社,2002:144. [2] 朱莺,吉新慧.开展电话回访搭建医患沟通的桥梁[J].护理管理杂 志,2006,6(7):47-48. [3] 罗英.电话回访在拓展医院与患者沟通中的作用[J].中国误诊学杂 志,2008,8(32):8023. [4] 槐玉昌,宋童明.医院管理中出院患者电话回访的作用[J].安徽卫 生职业技术学院学报,2008,7(6):9-10. 对药物制剂进行使用，其中最为基本的要求就是：安全、稳定、有效。而药物制剂的稳定性就是指在体外的相应稳定性，也就是说从制备到临床使用的整个过程中，对药物制剂的稳定性进行保证[1]。由于药物制剂的稳定性对其自身的有效性与安全性存在直接影响，所以对药物制剂的稳定性进行研究，对保证药物制剂的质量与安全具有十分重要的意义。1 药物制剂的稳定性 药物制剂的稳定性包括[2] ：①化学稳定性：药物制剂由于出现水解、氧化等化学反应，致使药剂中含有的有效物质出现变化；②物理稳定性：药物制剂的物理性态出现变化。例如：外观、气味、溶解性等出现变化；③生物学以及微生物学稳定性：由于受到微生物的污染，致使药物制剂出现变质、腐败现象。2 稳定性的影响因素2.1 处方因素 影响药物制剂稳定性的处方因素包括[3] ：液体制剂自身的pH 值，对于用于酸性催化或者是特殊酸性催化的药物，对其进行水解时的速度主要是由pH 值进行决定；离子强度、赋形剂、溶剂、表面活性剂等，均可能对药物制剂的稳定性造成影响。2.2 外界因素 ①温度：以Van't Hoff 规则作为依据，当温度升高10℃，相应的反应速度就会提升2~4倍。同时Arrhenius 方程中：K=Ae-E/RT （K 表示速度常数，A 表示频率因子，E 表示活化能，R 表示气体常数，T 表示绝对温度），根据方程进行相应计算，可以看出，当温度升高时，反应速度常数就会增加。②光线：在药物制剂中部分对光较为敏感，如 维生素A 、硝普钠、氢化可的松、核黄素、叶酸、氯丙嗪等，如果这些对光敏感的药物，见光就会出现化学降解现象，对药物制剂的稳定性造成严重影响。③氧：氧气在水中具有一定程度的溶解，并且在容器空间内也有氧的存在，所以对药物制剂进行制备与储存的过程中，对于易氧化的药物制剂，十分容易与氧发生反应，因此，在此过程中需要尽可能的避免空气。但药物制剂发生氧化反应后，不仅降低了其自身具有的有效价值，而且其颜色会加深，或者是变色，甚至会出现沉淀，同时也许还会出现不良气味，对药物制剂的品质造成了严重影响。如水杨酸钠、肾上腺素、吗啡、左旋多巴等含有酚羟基的药物，还有维生素C 等含有烯醇类的药物，均十分容易出现氧化现象。④金属离子：金属离子对部分药物制剂发生氧化反应具有催化作用，而药物制剂中出现的微量金属离子，是由于辅料、容器、溶剂，还有在制备过程中所运用的工具等带来的，会促进药物制剂的氧化，从而降低其自身的稳定性，对药物的使用造成严重影响。⑤湿度：对于固体的药物制剂来讲，湿度对其具有较为严重的影响。当固体的药物制剂对水分进行吸收后，其表面会出现一层水化膜，并且其可以发生相应的分解反应，从而对药物制剂的稳定应造成影响。⑥包装材料：通常药物制剂会在室温环境中进行储存，主要会受到温度、光照、空气、湿度等因素的影响。因此，对药物制剂的包装材料进行选取与设计的过程中，主要对防治这些因素的影响进行考虑，同时还需要对材料与药物制剂之间存在的反应进行考虑[4]。对药物制剂进行储存的过程中，一般所使用的包装材料包括：玻璃、橡胶、金属、塑料等。其中玻璃材料的理化性质较为稳定，通常不会与药物制剂发生化学反应，并且不透气，是一种最为常用的材料。但是部分玻璃材料会对碱性物质进 影响药物制剂稳定性的因素及解决办法研究 陈宏杰 （河南省平顶山市舞钢市人民医院药剂科，河南 平顶山 462500） 【摘要】药剂的稳定性就是指在制备、储存药物的过程中，药物制剂是否会出现质量变化状况。如果在制备、储存期间，药物制剂没有较高的稳定性，就很难保证患者用药的稳定与有效，所以药物制剂的稳定性十分重要。因此，本文对影响药物制剂稳定性的相关因素进行了研究，并提出了相应的解决办法，以提升药物制剂自身的稳定性。【关键词】影响；药物制剂稳定性；因素 中图分类号：R914 文献标识码：A 文章编号：1671-8194（2013）19-0749-02

药物制剂的稳定性

第十章药物制剂的稳定性 一、概述 （一）稳定性研究的意义与内容 药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之一。 药物制剂生产以后须经检验符合标准后方可出厂，在运输、贮存、销售、直至临床使用之前也必须符合同一质量标准。药物制剂稳定性研究的内容包括，考察制剂在制备和保存期间可能发生的物理化学变化、探讨其影响因素，寻找避免或延缓药物降解，增加药物制剂稳定性的各种措施，预测制剂在贮存期间符合质量标准的最长时间即有效期。 药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。如果临床应用前药物制剂在体外不具备一定的稳定性，药物发生降解变质，不仅可使药效降低，有些甚至产生不良反应。这样就难以保证用药后体内的安全性和有效性。另一方面在制剂生产中，若产品因不稳定而变质，则可能在经济上造成巨大损失。 药物制剂的稳定性主要包括化学和物理两个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等因素发生化学降解，造成药物含量（或效价）下降、产生有毒或副作用的降解产物、色泽发生变化等。物理稳定性是指制剂的物理性质发生变化，如混悬剂的结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，片剂的崩解度、溶出速度改变等。关于物理稳定性，在本书的有关章节已作了介绍，本章主要讨论药物制剂的化学稳定性。内容包括制剂中药物降解的途径，影响药物稳定性的因素及稳定化方法、固体制剂的稳定性及稳定性试验方法等。 上世纪50年代初期Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。化学动力学是研究化学反应的速度及其影响因素的科学。药物降解的速度与药物的性质、浓度、温度、pH、离子强度、溶剂等因素有关。运用化学动力学的原理可以①研究药物的降解速度，预测药物及其制剂的贮存有效期；②研究影响反应速度的因素及防止或延缓药物降解的措施。 研究药物降解的速度，首先遇到的问题是浓度对反应速度的影响。反应级数可用来阐明反应物浓度与反应速度之间的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。在药物制剂的降解反应中，多数药物可按零级、一级、伪一级反应处理，其反应速度的积分式、半衰期及有效期公式列于表。 表零级、一级（伪一级）反应速度方程式、半衰期和有效期计算公式 表中，C0为t=0时反应物的浓度，C为t时反应物浓度，k为反应速度常数，t1／2为药物降解50%所需的时间，即半衰期，右t0.9为药物降解10%所需的时间，即有效期。表中公式在预测药物稳定性时经常使用。 （二）制剂中药物化学降解的途径 药物由于化学结构不同，其降解反应途径也不尽相同。水解和氧化是药物降解的两个主要途径，其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生，有时一种药物可能同时产生两种或两种以上的降解反应。 1.水解是药物降解的主要途径之一，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。 （1）酯类药物：含有酯键的药物在水溶液中或吸收水分后很易水解，生成相应的酸和醇。在H+、OH- 或广义酸碱的催化下，水解反应速度加快。一般而言0H-的催化作用大于H+，酯类药物的水解常用伪一级反应处理。 盐酸普鲁卡因和乙酰水杨酸的水解反应可作为这类药物反应的代表。盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯

药物制剂的稳定性研究

制剂稳定性研究 1. 药物制剂的贮存期 贮存期或货架时间（shelf-life）是指保证药品的质量在规定指标内的贮存时间或允许使用的期限。从广义上说，药品的质量应包括化学稳定性、物理稳定性、微生物稳定性、药效学稳定性和毒理学稳定性。如果以化学稳定性为考察指标，根据药物降解反应动力学可以计算出药品的贮存期。例如，某药物制剂以一级速度降解，其在25℃的一级降解反应速度常数为k25，若在贮存期内要求其主药量不得低于药品标示量的90%，则在25℃的贮存期为t0.9 = 0.1063/k25 对于零级反应，降解90%贮存期与浓度有关，为 t0.9 = 0.1C0/k25 实际工作中，并不能简单地根据主药的标示量限度确定药物的贮存期，还需要考虑其它质量相关因素，在贮存过程中制剂的吸潮、结块、溶出度下降、霉变、产生的降解物质或相关物质等均是贮存期确定的重要参考因素。有些制剂的主药含量在贮存期内仍保持在规定标示量范围内，但降解物质的量却超出了限度，象阿司匹林片中阿司匹林的标示量可能保持在药典规定的90%~105%范围，但如果游离水杨酸若在贮存期内超过了限度，则该产品必须从货架上撤除，不能继续使用。 2. 药物制剂处方研究中的影响因素试验 根据Arrhenius公式和化学动力学速度方程，在较高温度下进行恒温加速试验或变温加速试验，测定药物含量变化的经时过程，可以预测在正常温度下的贮存期。具体的试验方法有多种，如经典恒温法、程序升温法、一点法、二点法等。这类试验比较适合于受温度影响比较明显的水解反应，特别对于溶液中的药物降解过程有较好的预测结果，结合观察制剂的外观、色泽等物理性状的变化，对处方的设计有重要指导作用和实际应用价值。例如对于注射液的处方研究，可以在有氧或填充惰性气体、加入不同抗氧剂及不同用量、不同pH等多种处方条件下制备注射液，在至少三个温度（例如40℃、60℃、80℃）放样并在每个温度测定4~5个时间点的含量或已知降解物的量，按照化学动力学方程拟合求算反应速度常数，用反应速度常数的对数对绝对温度的倒数作Arrhenius图，计算活化能，推算出在25℃的贮存期。（这个以前物理化学的时候讲过，我也不是很记得了，见谅哦） 这种方法对于光化反应，以及在无水状态或少量水存在下降解非常缓慢、非均相降解的固体制剂、半固体制剂，往往不符合Arrhenius规律，结果难以判断。另外，这类试验也难以全面分析含量以外的其它质量指标。所以在药物制剂的实际研究开发工作中，为了在较短的时间内了解处方中药物与辅料配伍的更全面的结果，通常对用不同辅料配伍制得的药物制剂在非包装条件下（液体制剂除外）进行影响因素试验，根据试验的结果调整处方和工艺。影响因素及试验条件如下表：

药剂学——药物制剂稳定性

药剂学——药物制剂稳定性 要点： 1.药物稳定性的相关概念 2.影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 3.药物稳定性试验方法 补充：药品质量特性 药品满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的要求有关的固有特性。 1.有效性（效应程度） 我国——痊愈、显效、有效 国际——完全缓解、部分缓解、稳定 2.安全性 3.稳定性——物理、化学、生物学（微生物污染） 4.均一性 一、基本概念 1.药物制剂的稳定性 ①化学：水解、氧化（含量、效价、色泽变化） ②物理：混悬剂颗粒结块、结晶生长，乳剂分层、破裂，胶体老化，片剂崩解度、溶出速度的改变（质量下降，引起化学、生物变化）

③生物：微生物污染发霉腐败分解 2.药物制剂稳定性研究的基本任务 考察药物制剂在制备和储存期间可能发生的物理化学变化，探讨其影响因素，并采取相应的措施避免或延缓药物的降解，寻找增加药物制剂稳定性的各种措施、预测药物制剂的有效期。 3.药物制剂稳定性的化学动力学基础 首要问题：浓度对反应速度的影响！ C=C0-kt 零级反应：速度与浓度无关 C：经过t时间后反应物的浓度 C0：起始浓度 t：时间 k：反应速度常数 4.温度对反应速率的影响 反应温度越高，药物的降解速度也就越快 Arrhenius方程：稳定性预测理论依据 K=Ae-E/RT lgK=-E/2.303RT+lgA K：反应速度常数R：摩尔气体常数 A:频率因子E：活化能T：绝对温度 5.药物稳定性的预测 lgK=-E/2.303RT+lgA 根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，可求出室温时的速度常数（k25）。 由k25可求出分解10%所需的时间（t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。 目的：预试验研究，预估药物制剂的有效期，其结果仅供药物制剂稳定性试验参考。 二、化学降解途径

(医疗药品)药物制剂的稳定性

第十二章药物制剂的稳定性 第一节配伍变化的类型 药物的配伍变化指多种药物或其制剂配合在一起使用时，常引起药物的物理化学性质和生理效应等方面产生变化，这些变化统称为药物的配伍变化。配伍变化符合用药目的和临床治疗需要的称为合理性配伍变化；否则称为不合理性配伍变化。不合理性配伍变化能设法纠正的称为配伍困难，否则就称为配伍禁忌。 研究药物制剂配伍变化，是为了能根据药物和制剂成分的理化性质和药理作用，预测药物的配伍变化，探讨其产生变化的原因，给出正确处理或防止的方法，设计合理的处方、工艺，进行制剂合理配伍，避免不良药物配伍，保证用药安全、有效。 配伍变化可分为物理的、化学的和药理的三个方面。但有些药物的配伍则往往同时发生几种变化，如由于发生化学变化而使效价下降或产生有毒物质，则同时可引起药理上的变化。 一、物理的配伍变化 药物配伍时发生了分散状态或其它物理性质的改变，如发生沉淀、潮解、液化、结块和粒径变化等，而造成药物制剂不符合质量和医疗要求。例如含黏液质的水溶液加入大量的醇产生沉淀；剂量较小的药物与吸附性较强的固体粉末(如活性炭、白陶土等)配伍时，因被吸附而在体内释放不完全；乳剂、混悬剂与其他药物配伍，出现粒径变大。物理上配伍变化一般属于外观上的变化，其中某些条件改变时可能恢复制剂的原来形式，但很多物理的配伍变化是不可逆的，直接影响外观及使用。 二、化学的配伍变化

药物配伍时发生化学反应，如氧化、还原、分解、复分解、水解、聚合等而产生了新的物质，一般表现为沉淀、变色、润湿或液化、产气、爆炸或燃烧等现象，化学的配伍变化使药物制剂的疗效发生改变或产生毒副作用。但有些药物的化学反应从外观上难以看出，如复分解反应，须引起注意。 三、药理的配伍变化 药理的配伍变化即药物相互作用，也称为疗效的配伍变化，是指药物配伍使用后，在体内过程互相影响，而使其药理作用的性质、强度、毒副作用发生变化的现象。药物的这些相互作用有些有利于治疗，有些则不利于治疗。 【相关链接】有利的配伍变化 须注意的是，有些配伍变化是制剂配制所需要的，如泡腾片利用碳酸盐与酸反应产生CO2使片剂迅速崩解；临床上利用药物间拮抗作用来解救药物中毒或消除另一药物副作用，如有机磷轻度中毒时采用阿托品解救；麻黄素治哮喘时用巴比妥类药物对抗其中枢神经兴奋作用等。不应把这些有意进行的配伍变化都看作配伍禁忌。 【课堂活动】思考讨论以下配伍是否合理，试分析原因（答案见电子教案）1．青霉素+红霉素2．青霉素+庆大霉素3．甲氧苄啶+四环素 4．磺胺嘧啶+维生素C5．利福平+环丙沙星6．黄芩苷+黄连素 7．氢氧化铝+氟哌酸 第二节物理和化学的配伍变化 一、固体药物之间的物理和化学配伍变化 （一）润湿与液化 某些固体药物配伍时，发生润湿和液化，给生产或贮存上带来因难，影响产品质

药物制剂的稳定性

药物制剂的稳定性问题可以归纳为以下三方面。 （一）化学方面药物与药物之间或药物与溶剂。附加剂，形剂、容器、外界物质（空气、光线、水分等）杂质（夹杂在药物或附加剂等之中的金属离子、中间体、副产物等）产生化学反应反而导致药剂的分解。 （二）物理学方面例如乳剂的乳析、分裂、混悬剂中颗粒的结块或粗化，某些散剂的共熔，芳香水剂中挥发性油挥发逸散、片剂在贮藏中崩解性能的改变，浸出制剂的发等使药剂的原有质量变差甚至不合，医药使用要求。一般而言，物理方面的不稳定性部问题仅是药物的物理性质改变，但药物的化学结构不变。 （三）生物学方面由于微生物的滋长，引起药剂发霉、腐败或分解。由于上述原因，往往引起下列一种或向种后果： ①产生有毒物质。一旦发现这种情况，药剂就应停止使用； ②使药剂疗效减低或副作用增加。这种情况比较多见； ③病人使用不变，如混悬剂中的药物沉淀成硬饼状，使用时不仅不便而且可能造成每次剂量不准确； ④有时虽然药物分解的理极少，药剂的药疗效，含量、毒性等可能改变不显著，但因为产生较深的颜色或少量的微细沉淀（例如注射液），因而不能供药用。本章主要讨论药物水溶液的由于化学变化不稳定性及其克服的方法。，对化学动力在药物制剂稳定性试验中的应用，也作了初步介绍。有些无机药物水溶液的稳定性也很差（如漂白粉、碘化、过氧化氢等），但反应比较简单，常用的制剂也不多，所以本章中不予叙述。 药物一定的速度进行分解是药物化学本性的反映，分解反应的速度决定于反应物的浓度，湿度、PH、催化剂等条件。用化学动力学的方法可以测定药物分解的速度，预测药物的有效期和了解影响反应的因素，从而可采取有效措施，防止或减缓药物的分解，制备安全有效，稳定性好的制剂。现将与药物稳定性有关的化学动力学基本概念。简要地加以介绍。 （1）反应速度反应速度用单位时间内反应物浓度的减少或生成物浓度的增加来表示。假设开始反应物的浓度a（克分子／升）经历了t时间以后反应了x（克分子／升），则反应速度可用下式表示：－d(a-x)/DT或dx/dt。 （2）反应级数反应级数阐明反应速度与反应物的联系，它是由实验求出的数值。学完全了解化学反应的机理，也可以求出反应级数。对于大多数药物，即使它们的反应过程或机理十分复杂，但可以用零级、一级、伪一级、二级反应等来处理。 （3）半衰期化学反应的速度也可以用半衰期来表示。半衰期（t1/2）是药物分解一半所需进间，通常定于反应物开始浓度和反应速度常数（表44－1）。

药学毕业论文药物制剂稳定性影响因素与提升措施

药物制剂稳定性影响因素与提升措施 环境因素是药物生产、存储、使用过程中的硬性因素，是药 物必须存储的空间形式，以下是搜集整理的一篇探究影响药物制 剂稳定性因素的论文范文，供大家阅读查看。 引言 药物制剂性能是否稳定，与其临床效果密切相关，是患者治 疗成效的保障基础，药物制剂的稳定性关系到生产和临床应用两 个环节，任何一个环节出现问题，药物的使用效果都会受到影响，甚至产生药物中毒酿成医疗事故。由此看见，医药工作者应当对 药物及其制剂的稳定性提起高度重视，保障用药质量和用药安全。 一、影响药物制剂稳定性的相关因素 决定药物制剂稳定性的因素涵盖物理性质、生物学性质以及 化学性质三方面。物理稳定性是指药物在生产、存储过程中是否 发生外形改变、气味改变而导致质量变异。生物学稳定性是指微 生物环境对药物制剂的影响，是否被微生物感染而发生质量改变。化学稳定性则是指药剂是否与空气、水等物质产生化学反应而产 生质变。对药物制剂稳定性造成影响的因素很多，以下将重点对 环境因素进行分析。

环境因素是药物生产、存储、使用过程中的硬性因素，是药 物必须存储的空间形式。药物制剂的环境反应灵敏度直接导致其 质变因素的产生。环境因素的构成被划分为两个范畴，一个是客 观的外界环境因素，一个是药物制剂本身的内在环境。环境因素 涵盖范围较广，主要有外界温度、空气湿度、空气流通度、光照 程度、溶液离子活性、密度等，这些因素都能够对药物制剂的稳 定性形成影响。 1.温度因素。时间数据证明，在物质的化学反应过程中，其 反应速率与温度之间有着密切关系，药物制剂也具有这一化学性质，但若干中药物制剂发生化学反应，其反应程度与速度与温度 的增加成正比例，在一般情况下，温度每提高10℃，物质的化学 反应速度就会增加3倍。而且伴随温度递增，药物制剂会产生会 发以及分解等物理变化，从而影响其稳定性呈现下降趋势。 2.光照因素。由于药物制剂大多含有化学成分，有些化学成 分对于光照及其敏感，某些化学成分在光照作用下会与水、空气 等产生化学反应。如果药物制剂中含有这些对光照敏感的成分， 一旦条件适宜就会产生化学反应。这类药物制剂中又以维生素A、碘类制剂为代表，在光照作用下质量会发生变异，其稳定性也会 明显下降。 3.空气因素。空气具有复杂的化学物质结构，虽然O2、N2、 H2等气体化学性质相对稳定，但是这些气体与药物制剂接触都会 发生一定的化学反应。有些制剂化学性质较为活泼，与空气中的 氧气接触会产生化合反应。实践证明，如果药物与氧发生反应后，