2019年结直肠癌治疗进展盘点
2019年结直肠癌治疗进展盘点
一年到头了，总是要对过去的这一年做些总结、盘点，那么，在过去的2019年，结直肠癌领域的治疗有哪些值得我们记住的治疗进展呢？尤其是那些已经或即将改变我们临床实践的进展。
1早期疾病篇：I~III期结直肠癌治疗的进展
1.1 手术相关进展
（1）TaTME手术惹争议
TaTME（Trans-anal Total Mesorectal Excision）手术一经问世即争议不断，作为一种新型的手术方式，近些年在创新乏力的现代结直肠外科手术领域受到了热捧，但对该种新型手术方式的争议也是很多的，其中一个就是早期打开肿瘤所在肠腔带来的肿瘤学不可预测的负性影响，2019年挪威在全国层面暂停TaTME手术而一石激起千层浪，更是将这种争议推到高潮。
2019年11月12日，《英国外科杂志》在线报道了挪威的一个全国性登记研究资料1，引起轩然大波。该研究记录所有接受TaTME患者的数据，并与挪威结直肠癌注册中心（NCCR）和挪威胃肠外科注册中心（NoRGast）的国家队列进行比较。研究显示2014年10月至2018年10月间，有157例直肠癌患者接受了TaTME手术。局部复发率为12/157例（7.6％）；8例局部复发为多灶性或广泛性。预计TaTME的局部复发率在2.4年时为11.6％（95％CI：6.6~19.9），而在NCCR为2.4％（95％
CI：1.4~4.3）（P<0.001）。调整后的危险比为6.71，远远高于常规TME 手术。TaTME队列的吻合口漏（8.4%）和永久造口率（24.8%）也高于常规手术。鉴于该技术推广的困难性（七家医院中有三家在进行了总计五次手术后放弃了TaTME）以及目前已经显示出来的显著的肿瘤局部复发趋势，挪威在全国范围内暂停了TaTME。
比较重要的是挪威的这项研究分析了既往业界公认的可能会影响疗效的常见因素：学习曲线、CRM（环周切缘）阳性率、术前新辅助化疗。该研究发现尽管TaTME的CRM阳性率（12.7%）高于其他研究，但仍有2/3的局部复发是发生在CRM阴性的R0切除之后，提示除了CRM以外，其他机制可能也导致了肿瘤的高局部复发率。学习曲线也存在类似现象，肿瘤的局部复发在TaTME手术量大的各中心之间发生均衡分布，且在治疗系列中更晚的时间发生，均表明学习曲线的重要性不如某些人预期那样。文章认为必须缩短用于治疗肿瘤新术式的学习曲线，而且学习曲线不能再作为新手术疗效不佳的合理借口。
文章推测可能的增加肿瘤复发的额外机制是TaTME手术在直肠腔内荷包线闭合之前的肿瘤暴露问题，以及缝合线必须绝对密封直肠以防止气体或被肿瘤细胞污染的液体泄漏的问题。有意思的是，在挪威TaTME研究中术前新辅助治疗的比例显著低于常规TME队列（21%∶45%~70%），而12例肿瘤复发的患者中，仅1例接受了新辅助治疗，文章认为新辅助治疗可防止肿瘤细胞种植，从而降低复发风险。
总之，挪威的这项研究认为，即使是经验丰富的大肠外科医生，也都开展过TaTME手术，但结果均不成功。问题的真正所在似乎不是学习曲线现
象，而可能是手术方式（而不是培训）本身。
TaTME目前在国内外科界也是很热门的话题，尽管笔者本人及所在中心尚未开展，但我相信该术式对部分困难骨盆的低位直肠癌患者，应该还是有优势的，不会将它一棒子打死。起码在主观意愿来说，我本人是肯定要去学习和掌握这门技术的。
挪威研究给我更大震撼的是人家如何在国家层面对一种新技术的开展进行监管、稽查，勇于直面引进和实施新手术技术的一些基本挑战2，确保一项技术真的能造福患者，而不是单纯的为技术而技术、为创新而创新，这方面，我们差的实在太远了。
（2）老话题新争议-直肠癌侧方淋巴结清扫
直肠癌侧方淋巴结一般指髂总血管、髂外血管、髂内血管及闭孔区的淋巴结，在AJCC/UICC的TNM分期系统里，除了髂内血管旁淋巴结属于区域淋巴结（N）以外，其他的侧方淋巴结均属于远处转移（M）范畴。当然，日本的大肠癌规约则认为侧方淋巴结均不属于远处转移。而在ESMO 的直肠癌诊疗指南中，直肠癌的局部复发危险度分级中，侧方淋巴结转移则被归为危险度最高的“极差组（Ugly）”。
直肠癌侧方淋巴结清扫的问题，一直是外科领域颇有争议的话题，尽管在2019年该领域并没有什么有影响的研究问世，但鉴于国内几乎每一个大型的学术会议都在讨论这个问题，还是把这个话题列为2019年的年度进展。
目前国内业界存在的争议话题主要是两个：第一，中低位进展期（II/III期）直肠癌应不应该做预防性清扫，也就是没有明确的影像学转移征象时的清
扫手术。第二，发生侧方淋巴结转移时，如何布局放化疗与手术清扫的关系和顺序。此外，国内业界还普遍存在一个误解，那就是日本指南推荐清扫而不推荐放化疗（CRT），而欧美指南不推荐清扫。
而事实上从2019版日本大肠癌协会的指南可以看出，在日本确实推荐对肿瘤下缘位于腹膜返折以下的中低位II/III期直肠癌进行常规侧方淋巴结清扫，但同时也推荐对这部分患者进行术前同步放化疗。遗憾的是，日本指南里没有对放化疗和侧方淋巴结清扫的顺序交代清楚，从字面意思理解，“术前新辅助放化疗”那应该是在所有手术治疗前开始的治疗。可见，在日本，外科医生对指南的遵守也是选择性的。
那么，欧美指南真的就不推荐侧方清扫了吗？事实并非完全如此，确实，不管是NCCN（美国国家癌症综合网络）还是ESMO的直肠癌指南，均不推荐对影像学阴性的直肠癌进行常规侧方淋巴结清扫，也即不行预防性清扫，这是与日本指南唯一的区别。而2017版的ESMO直肠癌指南3是如此描述该问题的，“在欧洲，很少实施侧方淋巴结清扫术，除非放化疗后影像学检查怀疑仍存在受累，表现为侧方淋巴结增大持续存在”，也就是说，ESMO指南不推荐常规预防性清扫，而一旦存在侧方淋巴结转移时，应先行术前CRT治疗，然后对仍然存在的侧方淋巴结进行清扫。NCCN指南也一直在其“手术原则”中强调“任何怀疑或肯定的转移淋巴结都必须被清除才能称之为根治性手术”。可见，欧美主流指南对于侧方淋巴结转移也是推荐要清扫的，只是均推荐先行放化疗再清扫，对于预防性清扫则不推荐。2019年10月，中国专家专门针对此问题发布共识4，其核心内容与欧美指南类似，主要内容包括：对影像学侧方无可见淋巴结或淋巴结未达临床
疑诊标准的患者，不推荐常规行预防性清扫; 对符合临床疑诊标准的中低位直肠癌患者，推荐采用新辅助放化疗联合侧方淋巴结清扫的策略。推荐对新辅助放化疗后淋巴结消失或缩小显著的患者，施行侧方清扫或采用严密观察随访的策略。对符合临床诊断标准的侧方淋巴结转移患者，应常规采用新辅助放化疗联合侧方清扫的策略。这也代表了目前国内结直肠外科界的主流观点。
1.2 新辅助治疗相关进展
（1）局部进展期直肠癌术前同步放化疗模式优化
口服卡培他滨或持续静脉输注小剂量5-FU是目前CRT模式中的标准化疗类型，为了提高疗效，业界尝试很多新型化疗模式，在CRT中加入第二个药物来提高疗效，其中研究得最多的是奥沙利铂和伊立替康。
在2018年的年终盘点（点击直接跳转）中，我已经详细解读了基于FOWARC研究和中山大学肿瘤医院临床实践数据得出的关于奥沙利铂同步CRT的一些观点：如果治疗的目标是争取最大限度肿瘤退缩（也即追求pCR或TRG）以达到保全括约肌功能，则值得重新审视奥沙利铂的价值，此时应该把奥沙利铂当做标准全身化疗模式而不是放疗增敏剂的模式（每周一次，每次50~60 mg/m2）来使用。
2019年报道的CinClare研究5再次看到在标准CRT中加入第二个药物伊立替康的价值：对比卡培他滨单药的CRT，65或80 mg2/周的伊立替康加入后将pCR从17.5%提高到33.8%（P=0.001）。和其他类似研究相比较，CinClare研究中伊立替康采用的剂量较高，这可能也是得出pCR 阳性结果的一个主要原因。
总之，在CRT中加入第二个药物的问题，尽管国际上目前不主张使用，但笔者的观点是不能一概否定其价值。纵观今年奥沙利铂和伊立替康的研究数据可以发现，只有将全身治疗有效的化疗药物/方案和放疗联合，才能提高疗效。不管是5-FU、卡培他滨还是伊立替康，单药治疗也是有效的，因此，上述药物均能和放疗联合产生协同效应；而奥沙利铂单药治疗，即使是每周一次50-60 mg2奥沙利铂的用法也难以提高疗效，而换为标准的全身化疗模式mFOLFOX6或CAPOX，就产生了很好的协同效应。这对于那些需要通过显著肿瘤退缩来改变手术方式或者达到cCR后采取W&W策略的低位/极低位直肠癌患者来说无疑是极其重要的。
（2）局部进展期结肠癌的新辅助化疗
和局部进展期直肠癌不同，局部进展期结肠癌的新辅助治疗研究开展较少，2019年公布结果的欧洲FOxTROT是迄今为止最大型的针对局部进展期结肠癌新辅助化疗的国际多中心随机对照研究6。纳入CT判断为可手术、非梗阻性结肠癌、cT3~4N0~2M0患者，术前给予6周的新辅助化疗（CAPOX 2疗程或FOLFOX 3疗程），疗效的主要研究终点为2年肿瘤复发率，结果显示，新辅助治疗组减少了肿瘤复发（17.2%减少到13.6%），但未达统计学显著性差异，HR=0.75，95%CI：0.55~1.04，P=0.08。但新辅助化疗确实提高了R0切除率（95.2%∶88.9%，P=0.001）。可见，对于绝大多数可切除局部进展期结肠癌，目前新辅助治疗仍然属于研究范畴，标准的临床实践依然还是直接手术，因为新辅助治疗最大的问题还是术前分期的准确性以及由此而带来的过度治疗问题。但FOxTROT 研究中确实看到新辅助治疗能增加外科的R0切除率，因此，在临床实践
中加入基于术前基线CT检查判断、外科对R0切除有担忧的情况下，可以采用术前新辅助化疗来提高R0切除率，尤其在一些无法扩大手术切缘的特殊/困难部位，例如胰腺、十二指肠、髂血管等处。
FOxTROT研究提供的另外一个重要信息就是dMMR/MSI-H亚组分析的结果，新辅助治疗后dMMR组尽管和pMMR组获得了类似的pCR率，但大多数肿瘤（73.6%）均无病理退缩。2年肿瘤学疗效分析显示pMMR 组新辅助治疗获益的HR为0.69（95%CI：0.47~1.00），而dMMR组无生存获益。这些信息将为未来MSI-H的II/III期结肠癌围术期化疗提供重要的参考信息。
1.3 高危II期的术后辅助化疗疗程
高危II期结肠癌的辅助化疗，一般按照III期结肠癌来进行。MOSAIC研究是IDEA研究之前唯一一个辅助化疗研究中前瞻性设计了高危II期亚组，并发现高危II期患者经奥沙利铂辅助化疗的5年DFS获益和III期患者一样，达到了7.7%。从此国内外各大指南，包括NCCN、ESMO及CSCO 不但推荐高危II期要接受辅助化疗，而且均推荐含奥沙利铂的方案化疗。2017年IDEA研究公布III期疾病的结果后，使得该群体患者的辅助化疗策略逐渐明朗，即根据危险度和方案决定采取3个月或6个月的奥沙利铂辅助化疗疗程。但未披露的高危II期的结果，给临床治疗带来了一定的困扰。
2019年公布的IDEA研究7高危II期结肠癌数据给该领域提供了新的证据。3723例高危II期的ITT人群主要终点3年DFS为阴性结果（80.7%∶84.0%，HR=1.17，80%CI：1.05~1.31，非劣效性检验P=0.3851），提
示6个月化疗优于3个月。和III期IDEA结果一样，方案的选择与疗效有关。CAPOX方案3年DFS分别为81.7%∶82.0%，HR=1.018，FOLFOX 方案则为79.2%∶86.5%，HR=1.408；方案间交互作用检验P=0.07，说明方案选择与疗效存在明显关系。除此以外，不同的高危因素也有不同：对T1-T3的高危II期结肠癌，6个月化疗优于3个月。
本次结果的公布，对临床实践帮助很大，简而言之，还是可以按照III期疾病来治疗高危II期患者：方案与疗效相关，选择CAPOX方案时，3个月疗程与6个月非劣效，而选择FOLFOX方案时，3个月劣效于6个月。但在2019年ESMO年会特别专场——“II期结肠癌的辅助化疗时程”，与会专家达成共识，对于高危II期结肠癌的辅助化疗，只推荐3个月的CAPOX或6个月的单药氟化嘧啶8。
在高危II期的辅助化疗决策中，还有一个充满争议的话题，那就是当患者肿瘤是MSI-H/dMMR并同时存在高危因素时，如何取舍？众所周知，MSI-H是II期患者的低危因素，一般不化疗，仅单纯观察。那么当MSI-H 与“高危因素”同时存在时，哪一个权重更多？对于非T4的高危因素与MSI-H并存患者，NCCN、ESMO及CSCO指南一致认为应以MSI-H为重，将其列为低危患者，不再辅助化疗，仅观察。但当T4合并MSI-H时，就有争议了。2019年ESMO会议共识以及2019版CSCO指南（2020版也会维持原样）均认为T4的权重大于MSI-H，推荐含奥沙利铂的方案辅助化疗3个月，而NCCN指南则认为MSI-H的权重大于T4，只要是MSI-H，均为低危II期，不再辅助化疗，仅单纯观察。笔者本人支持NCCN 的观点，主要理由是我相信MSI-H的患者从奥沙利铂的化疗中可能获益
甚微，FOxTROT新辅助化疗的亚组数据更加让我坚定了这个观点。但这确实是一个没有充分证据来回答的争议性话题。
1.4 液体活检ctDNA的临床应用
ctDNA液体活检是精准医学应用于早期结直肠癌临床实践的典范：即甄别术后高复发风险患者，更早、更有效检测肿瘤复发与转移，并能开始治疗。术后ctDNA持续阳性的患者，肯定是高复发风险，那么对此进行个性化强化治疗也许是进一步提高疗效的方法。
（1）早期复发的监测
2019ESMO年会报道了一项西班牙的研究9，使用NGS基因检测，配对检测肿瘤组织的基因突变情况，并在后续的ctDNA检测中追踪原发灶出现的肿瘤性突变以监测早期复发转移。结果提示，29个基因套餐的术前ctDNA阳性率为63.8%，且与分期有关，II/III期患者的阳性率显著高于I 期，但无预后预测价值，而术后ctDNA阳性率为20.3%，具有强烈预后预测价值，ctDNA阳性者DFS明显缩短（HR=6.96，P=0.0001），复发率为57.1%，而阴性组仅为10.1%。通过连续采血检测ctDNA进行突变追踪，显著提高了复发风险的预测，并能预测辅助化疗后的早期复发，较常规的影像学检查提前了11.8个月。
（2）个性化术后辅助化疗的决策价值
2019ESMO年会报道了法国IDEA研究10对ctDNA技术的预后价值及对于不同化疗时长的疗效预测价值的探索，ctDNA的检测采用ddPCR技术，仅检测2个甲基化的标志物（WIF1和NPY）。结果发现基线ctDNA （术后、化疗前）阳性率为13.54%，具有强烈的预测预后价值，阳性组
与阴性组患者的2年DFS分别为64.12%和82.39%，HR=1.85（95%CI：1.31~2.61），P<0.001。不管化疗时长是3个月还是6个月，ctDNA阴性组患者的预后均明显优于阳性者（P<0.0001），高危组尤甚。而那些ctDNA阳性但接受了6个月化疗的患者，其预后接近ctDNA阴性且化疗3个月者。即便在低危组，ctDNA阳性而又仅接受3个月辅助化疗组的患者预后最差。
随着技术日臻完善，相信ctDNA检测将会成为早期结肠癌术后复发转移监测的重要手段，这一点大概是无人会怀疑了，但仍然存在如下问题:
第一个问题，应该检测什么样的ctDNA?使用多大的panel是适合的？当然要考虑敏感性、特异性，基于肿瘤原发灶突变基因的ctDNA突变追踪无疑是很有前途的一个方向。其次，当然就是要考虑花费及代价。
第二个问题，ctDNA甄别出来的高复发风险患者，应该强化治疗吗？法国IDEA研究能给我们的临床实践带来很多有益的思考。基于越来越多的证据，临床实践中可以考虑在传统标准里没有化疗适应证或证据很弱的群体，比如部分I期患者、无高危因素的大部分II期患者，如术后ctDNA 阳性、患者治疗意愿强烈、身体条件允许，可以考虑进行辅助化疗以期改善预后。而对于III期患者，法国IDEA的结果能很好的指导个体化辅助化疗方案的时长。对于那些即便是低危（T3N1），但术后ctDNA阳性，尤其是在化疗3个月后还持续阳性的患者，应该延长治疗至6个月；非常期待这些结果在IDEA子研究SCOT、日本ACHIEVE研究中得到进一步验证，因为这些研究中更多患者比例使用了CAPOX方案辅助化疗，而IDEA研究总体结果发现CAPOX方案基本能达到非劣效，尤其是对低危患者，因
此，如果ctDNA仍然具有类似的功效，那就应该在ctDNA阳性患者中使用6个月化疗，即便是CAPOX方案。
结合这些信息，我将来的临床实践应该会做出一些改变，来帮助我开展更加个体化的辅助化疗临床决策，基于ctDNA的结果来做“加减法”，主要针对化疗/不化疗、单药/联合、3/6个月疗程等具体问题，ctDNA阳性者倾向于“加法”，而阴性者则反之，倾向于“减法”。
第三个面临的问题，治疗结束后的随访过程中，当ctDNA提示可能复发但常规影像学又没有证据时，如何处理？西班牙研究显示提前了将近1年时间，但是仅凭ctDNA能治疗吗？如何选择治疗方案以及治疗时长？这些都是存在的问题，而且目前实践中没有答案，只能通过加强临床检查来发现这些ctDNA阳性患者到底可能的复发转移在哪里，但还不能对此进行治疗。
2
晚期疾病篇：IV期结直肠癌（mCRC）的治疗进展
与早期疾病篇相比较，晚期疾病mCRC领域的进展反而不多，主要有以下几个点：
2.1 mCRC一线姑息治疗新策略：强化治疗能带来更多的生存获益
越来越多的研究证据表明，在mCRC一线姑息治疗中，强烈治疗可以带来更多的生存获益，不但体现在抗VEGF靶向治疗的策略中，也体现在抗EGFR靶向治疗中。
抗VEGF治疗领域探索了最强方案FOLFOXIRI+贝伐珠单抗对比标准治疗模式。
西班牙的VISNU-1研究11探索了对于基线时血液CTC≥3个的mCRC患者，在标准一线治疗FOLFOX+Bev中加入伊立替康，能否进一步带来生存获益。主要研究终点PFS从9.3个月延长到12.4个月，HR=0.64，95%CI：0.49~0.82，P=0.0006，达到了研究终点。ITT人群的ORR分别为52%和59%，OR=0.74（95%CI：0.49~1.14），P=0.1685；可评价人群的ORR则为57%和69%，OR=0.61（95%CI：0.38~0.97），P=0.0381。OS延长了4.7个月，分别是17.6月和22.3月，但差异无统计学意义（HR=0.84，95%CI：0.66~1.06，P=0.1407）。
意大利的TRIBE-2研究设计则更为大胆、新颖、独树一帜12，该研究在右半或RAS/BRAF任一突变的mCRC群体中采用一线三药FOLFOXIRI+Bev，进展后二线再次引入三药FOLFOXIRI+Bev，来对比目前的标准临床实践策略：一线两药化疗+Bev，进展后更换为另外一个两药化疗+Bev。这种设计正是出于目前临床上对三药方案耐受性的担心，以及后续治疗选择的顾虑，而且，在目前标准临床一二线治疗策略（也即计划的一二线双药序贯策略）下，二线治疗结束时，也能够接受所有三个细胞毒药物的治疗，三药方案的优势和必要性受到质疑。TRIBE-2结果显示，一二线三药化疗+Bev序贯的新模式全面提升了疗效：一线治疗中，ORR从50%提高到62%，OR=1.61，95%CI：1.19~2.18，P=0.002；PFS从9.8个月提高到12.0个月，HR=0.75，95%CI：0.63~0.88，P<0.001；最后，主要研究终点PFS2（随机到第二次PD的时间）从17.5
个月延长到19.1个月，HR=0.74，95%CI：0.62~0.88，P<0.001；OS 从22.6个月延长到27.6个月，HR=0.81，95%CI：0.67~0.98，P=0.033。一线三药化疗+Bev后进展的患者仅为4%，而高达86%的患者接受了二线治疗。和经典的两药方案+Bev一二线序贯治疗策略对比，TRIBE-2研究提出的一线FOLFOXIRI+Bev进展后二线再次引入的模式，能显著延长患者PFS和OS，尽管整组患者群体的预后不良特征较多，但总生存仍然达到27.6个月，因此，研究认为对于右半、RAS/BRAF突变的患者，如果身体适合，FOLFOXIRI+Bev应该是最好的一线治疗方案。
这种初始强烈治疗模式也在抗EGFR治疗领域得到初步尝试。德国的VOLFI研究13探索了RAS野生型mCRC患者中FOLFOXIRI+帕尼单抗对比单纯FOLFOXIRI，主要终点ORR显著提高，从60.6%提高到87.3%，OR=4.47，95%CI：1.614~12.376，P=0.0041；转化成功的手术切除率从12.1%提高到33.3%，OR=3.63，95%CI：1.13~11.67，P=0.029。最后OS从29.8个月延长到35.7个月，HR=0.67；95%CI：0.41~1.11，P=0.12。
2019年涌现的这些新数据均提示一种新的治疗理念：mCRC姑息治疗中，对适合的患者给予强烈初始治疗能带来更大的生存获益。这里指的强烈治疗就是三药化疗FOLFOXIRI联合靶向治疗。尽管目前临床上对三药方案的使用开始增多，但仍备受争议，很多肿瘤内科医生仍在观望，这种情况在我国尤甚。除了对耐受性/毒性的担忧之外，还面临其他问题：一线治疗里一次性就将几乎所有能用的药物全部用完，疾病进展后如何选择后续治疗？如果一线治疗选择两药化疗+Bev，按目前标准策略，二线更换化疗
并跨线继续使用Bev，那么患者就会在二线治疗结束后使用到了所有的三个细胞毒化疗药，这样还有必要使用如此强烈的FOLFOXIRI方案吗？
基于上述三个研究的数据，可以得到如下几个结论：①和标准两药方案+靶向比较，一线三药+靶向方案均能获益；②预后越差的群体，越需要强烈治疗，并获益越大。③一线使用三药FOLFOXIRI+靶向进展后的治疗选择是多样化的，对于应答者，要合理布局“诱导”与“维持”，为强烈方案“再引入”创造条件；经一线最强烈治疗仍然进展的患者为快速进展群体，预后极差，应该进入新药临床试验或停止治疗，转而保证生活质量。事实上，这些患者在如此强烈的方案治疗下也无法控制疾病，如在一线接受传统的两药+靶向治疗，只会加速疾病的进展，或者说，会有更多的患者进展。因此，从这个角度看，那些进展风险更高的患者，更应该在身体情况允许的前提下接受最强烈的治疗来减少进展的风险。
由此可见，这种初始强烈治疗的理念及策略会越来越多的应用于临床，为那些总体预后不良或以转化为目的的体力状况良好mCRC患者带来更大的获益。所有的临床医生都应去积极践行这种新理念。
2.2 末线治疗的精准策略：
（1）BRAF突变mCRC
由于BEACCON研究的横空出世，BRAF突变型mCRC的“三靶点联合阻断治疗”应该算2019年结直肠癌领域精准医学实践最重要的典范。MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）是EGFR信号传导通路上最重要的一条通路，跨膜受体EGFR的信号传导进入细胞膜后，主要通过MAPK 通路进行传导，RAS位于上游，而BRAF、MEK依次位于下游，是通路调
控中的关键蛋白激酶，这些激酶均可以通过不同的分子信号激活，再依次通过磷酸化将上游信号传递至下游应答分子，最终将细胞外的刺激信号传导至细胞及核内，从而引起细胞发生增殖、分化、转化及凋亡等生物学反应。阻断BRAF后，由于存在负反馈调节，信号会通过旁路，例如CRAF 绕过BRAF后继续向下游传导，从而使BRAF阻断失去效应，因此，需要同时阻断下游的MEK位点；同时，由于RAS未突变，上游的EGFR信号还会继续下传，因此，也需要在源头上给予EGFR阻断。这就为BRAF突变型mCRC患者的三靶向治疗（抗EGFR、抗BRAF、抗MEK）提供了理论依据。前期的基础研究也验证了这一点：双靶点（抗EGFR和抗BRAF）或三靶点（增加抗MEK）阻断均可明显提高抑瘤活性，既往的临床研究SWOG1406也证实双靶点治疗是成功的。
2019 ESMO年会公布的BEACON研究14正是基于该理论基础来设计的，是第一个也是唯一一个旨在探索BRAF V600E突变型mCRC患者中使用BRAF/MEK抑制剂联合靶向治疗的III期试验，对比三靶向治疗（BRAF抑制剂Encorafenib/MEK抑制剂Binimetinib/西妥昔单抗），双靶向治疗（Encorafenib/西妥昔单抗），或由研究者选择的对照组标准治疗——伊立替康或FOLFIRI联合西妥昔单抗。
主要终点三靶向组对比对照组的ITT人群OS分别为9.0个月∶5.4个月，HR＝0.52（95%CI：0.39~0.70），P<0.0001；入组头331例患者的ORR 则分别为26%∶2%，P<0.0001；两者均为阳性结果。而三靶向对比双靶向的OS分别是9.0个月∶8.4个月，ORR分别是26%和20%，均显著高于对照组的2%。
BEACON研究发现不论三靶向（抗EGFR+抗BRAF+抗MEK）还是双靶向（抗EGFR+抗BRAF）治疗，对比标准治疗伊立替康或FOLFIRI+抗EGFR 治疗，均能显著改善BRAF突变型经治mCRC患者的总生存，并显著提高ORR，毒性虽然有所增加（尤其是BRAF相关的一些副作用），但都是可以处理的。这为该群体患者确立了一种全新的治疗模式。未来研究的重点会聚焦于三靶向和双靶向两种方案的细化分析，包括生存获益、治疗毒性乃至花费。
为何说BEACON研究开创了一个新时代呢？我认为最关键的是基于基础研究的发现与构思，它颠覆了传统的抗EGFR治疗单一靶点阻断治疗理念，提供了一种全新思路与全新理论。本质上来说，BEACON模式的治疗，还是属于抗EGFR的治疗，BEACON最大的价值在于认识到不但要在源头上抗EGFR，而且还要阻断下游整个MAPK通路上任何一个突变位点，也就是“EGFR通路全阻断”理念，来保证整个EGFR通路的完整性，为抗EGFR 发挥疗效扫清障碍。BEACON研究最终不但取得了成功，也为癌症治疗的其他联合治疗模式提供了范例。
那么，BRAF突变型mCRC治疗的现状和未来的方向是什么呢？
首先是三靶向还是双靶向的问题，临床实践中除了疗效，还要考虑安全性、耐受性及费用，综合来看，可以预见得到，未来相当长一段时间，双靶向组合也许会是临床使用的主流。各种BRAF、MEK抑制剂中，应该选择哪一种？刚刚更新的2020 V1版NCCN指南就在这个领域删除了VIC（维罗非尼+伊立替康+西妥昔单抗）方案，据指南专家组组长Venook教授说，删除VIC方案的主要原因是维罗非尼毒性大。
其次，就是治疗的时机问题，何时可以用到一线？BRAF突变型mCRC目前最佳的一线治疗模式应该是含贝伐单抗的强烈治疗，根据患者身体情况选择联合单药、两药或三药化疗。身体允许者，三药FOLFOXIRI+贝伐单抗是目前的标准，EGFRi+BRAFi+/-MEKi这种精准多靶向治疗模式何时能用于一线治疗，目前尚不清楚，这会是最近几年的热点话题。
另外，特别需要注意的是BRAF突变mCRC中，MSI-H的比率要高于整体的mCRC群体，而且对免疫治疗应答好。鉴于免疫治疗在该人群中的特殊疗效，如果是合并MSI-H的BRAF突变mCRC患者，应该首先考虑PD-1单抗免疫治疗，未来不管是一线还是末线治疗，也许抗EGFR/BRAF/MEK 的靶向治疗均要让位于PD-1单抗免疫治疗。
总之，尽管走得有点慢，但结直肠癌精准治疗的时代已经开启，而BRAF 突变型mCRC的治疗变迁正是这个精准医学时代的缩影，让这个本来预后最差的mCRC群体，迎来了新的希望。
（2）HER2扩增mCRC
HER2是和EGFR相同的激酶受体信号传导通路家族成员，在乳腺癌中被成功用在晚期和辅助治疗中的靶点。随后，抗HER2的治疗也被成功应用于晚期胃癌。HER2在结直肠癌中的表达是很罕见的（总体大约3%左右），但在RAS/BRAF野生型肿瘤中的过表达率要更高（据报道为5%~14%）。没有证据表明HER2过表达具有预后价值。然而，初步的研究结果提示HER2过表达可能是EGFR靶向药物耐药的疗效预测标志物。HERACLES 和MyPathway两个研究已经探索了抗HER2治疗在HER2过表达mCRC 中的治疗价值。
2019年ESMO大会一共公布了关于抗HER2治疗的三项重要研究，详见下表。这三项研究的目标人群均是类似的：RAS野生型的HER2过表达mCRC患者，给予不同模式的双抗HER2治疗，均取得了令人鼓舞的疗效，为陷入绝境中的晚期患者带来了新的希望，是精准医学推动临床实践、“异病同治”理念的典范，也改写了指南，2019 V2版NCCN指南最早做出反应，标准治疗失败的mCRC患者如果HER2扩增阳性推荐抗HER2治疗（曲妥珠单抗联合拉帕替尼或帕妥珠单抗）。
近期探索的热点将会是HER2扩增的mCRC患者，左半RAS/BRAF野生型患者的一线治疗，还应该使用EGFR单抗如西妥昔单抗吗？那些伴有HER2扩增的患者，也不太可能从单纯抗EGFR治疗中获益，但具体的HER2拷贝数截断值是多少、联合抗EGFR和抗HER2会否增加疗效，仍然是未知数。
不管怎样，基于NGS检测靶点突变的精准医学实践，已经在mCRC治疗领域开始开花结果，针对MSI-H人群的检查点抑制剂免疫治疗、针对BRAF 突变的多靶向治疗模式已经开启，接下来，也许该是抗HER2的治疗时代了。
2.3 MSS型mCRC的免疫治疗
自2015年开启结直肠癌免疫治疗的MSI时代以来，免疫治疗MSS型mCRC的各种努力和探索相继折戟沉沙，直到2019年，才在如下三个方面取得了些许突破。
（1）TMB可能有助于甄别潜在获益者
加拿大的CCTG CO.26研究18使用CTLA-4单抗Tremelimumab联合PD-L1单抗Durvalumab用于难治性MSS型mCRC的末线治疗，对比安慰剂，OS从4.1个月延长到6.6个月，未调整的HR=0.70（0.53~0.92），P=0.03，达成主要研究终点。进一步的分析发现，仅有TMB（总突变负荷）>28的患者能从免疫治疗获益，(HR=0.34, 90%CI：0.18~0.63)。同时也发现，TMB>28也是预后不良的因素。该研究提示TMB也许是一个有用的标志物，来帮助筛选潜在的获益人群。
（2）放疗联合PD-1/CTLA-4单抗
放疗可以通过放射线照射杀死肿瘤细胞，并使后者崩解释放出肿瘤相关抗原，刺激机体免疫细胞，从而增强免疫杀伤效应。临床前期模型显示，辐射诱导的细胞损伤可能通过“远端效应”增强免疫治疗的反应性，并且有证据提示放疗和双重免疫检查点阻断之间存在协同作用。
来自美国麻省总院癌症中心的一项II期研究19探索了放疗联合PD-1单抗及CTLA-4单抗治疗MSS型mCRC的价值。40例MSS型mCRC患者于标准治疗失败后先接受1个周期的Nivolumab和Ipiliumab治疗，然后选取转移灶中的一个给予局部放疗，8Gy×3，同期给予同前的免疫双抗治疗，RT结束后继续免疫双抗治疗直至疾病进展。结果显示，接受了RT治疗的27例患者中共有4例（15%）达到疾病的客观缓解，取得CR/PR/SD患者的中位OS达到15.8个月，而PD患者的OS仅有8.9个月。放疗助攻逆转MSS型mCRC免疫治疗耐受的效果仍需进一步深入探讨。
（3）REGONIVO模式：小分子TKIs联合PD-1单抗
来自日本的这项研究20探索了小分子TKI瑞戈非尼联合PD-1单抗Nivolumab在MSS型mCRC中的治疗价值。瑞戈非尼采用剂量递增模式，大多数患者的耐受剂量为80~120mg，最终结果显示24例MSS型mCRC患者中，一共有8例（33%）取得客观缓解，而且，这8例患者全为男性（胃癌队列取得ORR的11例患者也全部为男性）、均有肺转移，多数（>70%）合并淋巴结转移，但仅有1例同时合并肝转移。REGONIVO无疑是2019年度结直肠癌免疫治疗领域最令人惊艳的研究。人体免疫相关抑制细胞如调节性T细胞（Tregs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）或有助于改善免疫检查点抑制剂的治疗效果。而靶向药物瑞戈非尼是已被证实有效的抗血管生成小分子多激酶抑制剂，除了阻断VEGFR 靶点外，还可通过CSF1R和Tie-2减少肿瘤模型中的TAMs，尤其是M2型巨噬细胞。并且，在肿瘤小鼠模型中，瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗可观察到更明显的肿瘤生长抑制作用。对比治疗前和治疗后，出现肿瘤客观反应的患者中可观察到FoxP3hiCD45RA-Tregs的减少。大家所熟知的世界著名免疫治疗先驱、华人科学家陈列平教授最近开发的新型免疫治疗制剂Siglec15，针对的靶点主要就是肿瘤微环境中的M2型巨噬细胞。从这些机理层面分析，REGONIVO模式的成功有一定的道理。当然，还有很多问题无法解释，比如，研究中全部治疗有效的患者均为男性，这是巧合还是背后隐藏了必然的科学线索，仍需进一步探讨。
不管怎样，REGONIVO研究是2019年度肠癌免疫治疗最大的明星，我们期待施贵宝和拜耳公司携手合作的全球III期研究尽快完成，来最终验证该模式是否真的能突破MSS型肠癌的免疫耐受问题，为大多数患者带来