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多靶点酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

多靶点

多靶点新药的研究设计经历了 3 个阶段的演化→ 经过近20年对高选择性靶点配体的集中研发，候选新药经临床试验后成功上市的比例不但没有增加，反而不断下降，这一现象对于现有的药物研究思路形成了极大的挑战。单个分子靶点药物：很难达到预期效果or毒性很大；很难治愈多基因疾病（如肿瘤），以及影响多个组织或细胞的疾病（如糖尿病）。多角度攻击疾病系统可以克服许多单靶点药物的局限性。由此产生的多靶点药物治疗可以同时调节疾病网络中的多个环节，不易产生抗药性。 “一病一靶”的理论的问题从疾病本身来看，人类多数疾病并不是由单一基因或靶点导致的疾病，单一靶基因异常导致的疾病仅占少数. 从药物靶标来看，药物靶标并不是疾病所独有的，多数具有多重生物功能，或者与其他功能蛋白相互影响。过分抑制或激活体内某一生物分子，在干预其本身生物功能的同时，有可能影响与其相关的生物分子的功能，从而导致副作用，如长期使用TNF-α抑制剂可能会诱发淋巴瘤。“一病一靶”的理论忽视了体内或细胞内生物大分子的相互影响，细胞内信号传导通路存在着网络系统，只抑制一种细胞信号分子，细胞内的信号往往可以通过其他传导途径，最终对细胞的功能和状态影响不大，治疗效果不佳；或者信号传导过程中影响了其他的信号分子，导致不良反应。从药物分子本身来看，很难找到仅作用于单一靶点的分子。人体是一个复杂的网络系统，疾病的发生和发展必然牵涉到网络中的诸多环节。恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病、一些代谢紊乱疾病——多因素作用结果，往往不能归结于单一因素的变化。所以，针对多个病理环节，即多靶点，治疗许多疑难重症疾病已成为当前药物治疗领域的重要策略。寻找多靶点药物已成为当今各大制药公司和研究机构的主要研究方向。主要是指：在一个药物分子里存在基团分别作用于疾病的不同病理环节而发挥协同作用以达到最佳治疗效果，而药物自身的理化特点是单一的，也称之为multifunctional，multipotential或pluripotential 药物。效应大于各单效应之和，达到最佳的治疗效果。分类： ①多种药物的联合用药； ②多组分药物（在一个给药单位中含有多种活性成分）； ③某一组分药物可以同时选择性作用于多个分子靶点。 : ①通过影响不同的靶点而产生组合作用，各靶点可以存在于特定组织、细胞或细胞间液中的相同或不同信号转导通路; ②药物对第一个靶点的作用可以对第二个靶点产生影响,例如改变药物代谢、抑制外排泵或阻断其他抗性机制; ③作用于某一靶分子或分子复合物（如原核细胞染色体）上的不同位点发挥联合作用进而增强药理活性。尽管多靶点作用可以几种不同的方式进行, 但各靶点会协同发挥作用，以达到最佳的治疗效果多靶点药物治疗的系统化研究仍面临许多技术上难题：首先，多靶点药物治疗依赖于疾病系统的整体性和复杂性，因此必须在体外细胞水平或体内水平进行筛选。第二，由于缺乏对有协同作用的靶点配对的总结，发现可能的靶点组合的工作量是十分大的。第三，发生协同作用的有效剂量和各组分间的配比关系需要大量实验投入，对每个组合方式进行测试。基于以上问题，产生了如下的多靶点药物的发现策略和筛选模式：

酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物研究方法进展

现代生物医学进展https://www.sodocs.net/doc/6b2513282.html, Progress in Modern Biomedicine Vol.10NO.16AUG.2010 酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物研究方法进展* 刘振凯1艾菁2耿美玉1,2△ （1中国海洋大学医药学院山东青岛266003；2中国科学院上海药物研究所上海201203）摘要：酪氨酸激酶（protein tyrosine kinases,PTKs ）在肿瘤细胞的增殖、分化、迁移、侵袭等相关信号通路中起到了关键的调控作用，已经成为肿瘤靶向性治疗的重要靶点。本文对靶向酪氨酸激酶的小分子抑制剂的筛选和评价方法进行综述，以期促进酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究。关键词：酪氨酸激酶；抗肿瘤药物；小分子抑制剂；抑制剂筛选中图分类号： R730.5，R915文献标识码：B 文章编号：1673-6273（2010）16-3134-04Advances in Research of Protein-tyrosine Kinases Inhibitors as Anticancer Drug* LIU Zhen-kai 1,AI Jing 2,GENG Mei-yu 1,2△ （1Marine drug and food Institute,Ocean university of China,Qingdao,266003,China;2Shanghai Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Sciences,Shanghai,201203,China ） ABSTRACT:Protein tyrosine kinases (PTKs)have long been recognized as promosing therapeutic targets involved in a variety of human diseases and in particular several types of cancer.They play important roles in regulating intracellular signal transduction path-ways closely associated with the invasion,metastasis and angiogenesis of many tumors.An effort towards the development of new and more effective PTK inhibitors represents an attractive therapeutic strategy for cancer therapy.In this paper,we review the screening and evaluation methods of small-molecule inhibitors of PTKs with a view to promote the study of PTKs. Key words:Protein-tyrosine kinases;Antitumordrugs;Small-molecule inhibitors;Inhibitors screening Chinese Library Classification （CLC ）:R730.5R915Document code:B Article ID:1673-6273(2010)16-3134-04 *基金项目：国家杰出青年科学基金资助（No 30725046）作者简介：刘振凯（1983-），男，硕士。研究方向：分子药理学。E-mail ：lzkai111@https://www.sodocs.net/doc/6b2513282.html, △通讯作者：耿美玉（1963-），研究员、博士生导师。E-mail ：mygeng@https://www.sodocs.net/doc/6b2513282.html, (收稿日期:2010-05-07接受日期：2010-06-01) 恶性肿瘤是严重威胁人类生命和健康的疾病。目前，临床上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，这类药物大多存在难以避免的选择性差、毒副作用强、易产生耐药等缺点[1]。近年来，随着生命科学研究的飞速发展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明，给抗肿瘤药物的研发理念带来了巨大转变。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶/蛋白作为药物靶点，筛选发现选择性强、高效、低毒的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向[2]。蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，它们能催化ATP 分子上的γ-磷酸基转移到底物蛋白的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。酪氨酸激酶分为受体型和非受体型两种。受体酪氨酸激酶是一种单次跨膜蛋白，目前至少已有近六十种分属20个家族的受体酪氨酸激酶被识别。不同的受体酪氨酸激酶和配体结合后，受体自身发生二聚化或结构重排，并进一步使受体胞内区特异的酪氨酸残基发生自身磷酸化或交叉磷酸化，从而激活下游的信号转导通路[3]。它们在信号由胞外转导至胞内的过程中发挥重要的作用。而非受体酪氨酸激酶是一种胞浆蛋白，现已经确认的有约30种，分为10大家族。蛋白酪氨酸激酶在细胞信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节细胞生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调则引发生物体内一系列疾病。大量资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常激活或过度表达将导致细胞无限增殖，周期紊乱，最终导致肿瘤的发生发展[4]。同时，酪氨酸激酶调控异常还与肿瘤的侵袭、转移，肿瘤新生血管生成，肿瘤化疗抗性等密切相关。事实上，以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物的开发已成为国际研究的前沿。 1酪氨酸激酶抑制剂的开发策略目前酪氨酸激酶抑制剂的开发策略主要分为胞外、胞浆和核内三个层面：细胞外策略主要是针对于受体型，配体与受体的生物拮抗剂以及特异性抗体，通过拮抗配体和受体的相互作用，抑制酪氨酸激酶的激活[5]；胞浆内策略主要分为抑制激酶区的激酶活性和拮抗酪氨酸激酶与其下游信号分子的相互作用两个方面[6]；核内策略主要是利用miRNA 降解或者干扰酪氨酸激酶的mRNA ，抑制激酶的蛋白表达而达到抑制激酶活性的目的[7,8]。其中研究最多的是抑制激酶区激酶活性的小分子抑制剂，而本文也主要是针对这部分抑制剂的研究方法进行探讨。酪氨酸激酶的自磷酸化过程和催化下游信号分子磷酸化的过程都涉及到ATP 上磷酸基团的转移，这一反应过程是酪氨酸 3134··

(推荐)多靶点药物治疗及药物发展

2016年执业药师继续教育多靶点药物治疗及药物发展返回上一级单选题（共10题，每题10分） 1 . 对非选择性化合物进行优化ADMET的ADMET分别是指（） ? A.吸收、分布、合并、排泄、转化 ? B.吸收、分布、代谢、排泄、毒性 ? C.适应、依赖、代谢、效用、毒性 ? D.适应、依赖、合并、效用、转化 2 . 用于治疗II型糖尿病的Avandame的是由二甲双胍与（）组成的 ? A.匹格列酮 ? B.罗格列酮 ? C.格列本脲 ? D.格列齐特 3 . 艾滋病治疗中的鸡尾酒疗法属于多靶点药物治疗中的（） ? A.多靶点药物 ? B.多组分药物治疗 ? C.联合用药 ? D.以上都不是 4 . 哪种物质在红酒中含量丰富（） ? A.姜黄素 ? B.熊果酸 ? C.番茄红素 ? D.白藜芦醇

5 . 以下哪一项不是治疗阿尔茨海默病的药物（） ? https://www.sodocs.net/doc/6b2513282.html,dostigil ? B.lipocrine ? C.Glucovance ? D.二甲金刚胺+胆碱酯酶抑制剂 6 . 美国FDA先后批准了几种多靶点酪氨酸激酶抑制剂上市用于肿瘤的治疗（）? A.5种 ? B.6种 ? C.7种 ? D.8种 7 . 单药多靶点药物的特点中不包括（） ? A.在药物代谢上优于联合用药和多组分药物 ? B.生产流程较复杂 ? C.可克服各组分相互间作用产生的不良反应 ? D.优化一个多靶点药物有一定难度 8 . D-环丝氨酸可以同时抑制（）个靶点 ? A.2个 ? B.3个 ? C.4个 ? D.5个 9 . 单靶点抗肿瘤药物的缺点不包括（） ? A.价格高昂 ? B.抗瘤谱窄 ? C.副作用大

酪氨酸激酶小分子抑制剂及其抗瘤作用研究进展

酪氨酸激酶小分子抑制剂抗瘤作用研究进展小分子抑制剂作为生命科学领域和干细胞研究、药物研究等诸多领域的有效研究工具，其作用越来越被人们认可。现在介绍对抗肿瘤的络氨酸激酶小分子抑制剂的相关研究进展。与肿瘤相关的酪氨酸激酶主要有位于细胞膜的受体酪氨酸激酶和位于胞浆的非受体酪氨酸激酶，酪氨酸激酶的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。其过度激活，导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存。因此，现在科研人员努力致力于酪氨酸激酶抑制剂尤其是从特异性酪氨酸激酶抑制剂角度来研究新的抗肿瘤药物，并且已取得了巨大的突破，如针对Bcr-Abl的Gleevec、针对EGFR 受体酪氨酸激酶Iressa，已被美国FDA批准分别用于慢性粒细胞性白血病和晚期非小细胞肺癌的治疗，效果显著。另外还有许多小分子抑制剂正在临床试验中，有些在HER2/neu和VEGFR受体酪氨酸激酶小分子抑制剂方面进行的一些研究，也取得一些有意义的结果。（在附件中我们已经为您整理出来相关的信息）不断的反复的实验才能得到需要的结果，陶素生化现可提供诸多不同信号通路的抑制剂、调节剂以及小分子化合物，并附客户评价、产品相关参考文献、技术支持等助力您的实验研究，且保证产品的高纯度和高活性，交货及时并附带完整的谱图信息。陶素生化能够提供的118种酪氨酸激酶抑制剂的独特集合，可用于高通量筛选和高内涵筛选 ? 通过前期临床研究和临床实验，生物活性和安全性得到验证 ? 其中一些抑制剂已经得到FDA批准 ? 作用于酪氨酸激酶，如EGFR，VEGFR，SRC，c-Met和JAK ? 结构多样，药效显著，可渗透细胞 ? 具有充分详细的结构说明，IC50值，及客户反馈资料 ? NMR和HPLC技术保证产品高纯度酪氨酸激酶过度激活，从而导致其下游信号的激活，这在肿瘤的发生、发展、转移、治疗和转归等中起着重要的作用。因此，针对其信号转导途径寻找新的抗肿瘤药物具有重要意义。目前，针对Bcr-Abl的STI571、EGFR的ZD1839已被美国FDA批准在临床应用，分别用于治疗慢性粒细胞性白血病和非小细胞肺癌。从而使得科学工作者对研究针对肿瘤特异性癌基因的药物研究更具信心，并已有许多药物在临床试验阶段，如针对VEGFR的SU666，PTK787等。从目前的各方面收集的科研结果来看，这些抑制剂可能还不能将肿瘤完成治愈，但这些抑制剂与常规化疗相结合，会明显地提高肿瘤的治疗效果。以受体酪氨酸激酶信号通路为靶点的抗肿瘤药物，通常只有在该信号通路发生异常的肿瘤细胞上才能取得较好的疗效。但在肿瘤的治疗过程中，仅仅抑制了某些发生异常的信号转导，则其他一些信号通路仍可能会产生代偿而上调，从而影响治疗效果。因此，抑制信号转导的抗肿瘤治疗还应联合其他作用途径的药物以取得更好的疗效。无论如何，这些针对肿瘤特异性基因改变的药物是消除肿瘤而又无系统毒性的希望。关键词：酪氨酸激酶；抗肿瘤药物；信号通路；小分子抑制剂库下面整理了络氨酸酶小分子抑制剂的药物研发最热门靶点相关信息供您参考 2000年后肿瘤信号网络被逐渐阐释、完善，大量的分子靶向药物进入临床研究、走上市场，近年针对受体酪氨酸激酶靶点如Bcr-Abl(见1.1)、VEGF/VEGFRs(见1.2)、PDGF/PDGFRs(见1.3)、EGFR/HER2(见1.4)、ALk(见1.5)已有多个药物上市，me-too品种的研发逐渐放缓，但扩展适应症、克服耐药性、优化治疗方案的研究还没有结束。 1.1.Bcr-Abl抑制剂

src激酶抑制剂综述

Src（sarcoma gene）受体激酶家族抑制剂研究综述药学0703班 U200717953 周俊

Src（sarcoma gene）受体激酶家族抑制剂研究综述摘要；本文介绍了src的组成，作用以及与相关疾病的作用，总结了近几年研究src激酶家族的方向，以src激酶家族作为靶点寻找抗癌药物中的一些进展和成果，并逐一分析比较有代表性的药物，如喹啉衍生物，嘧啶衍生物等等化合物，最后总结近期成果，指出现有工作的不足和未来的研究方向。关键词鸡肉瘤病毒基因（src）酪氨酸蛋白激酶抑制因子ATP结合位点引言： sarcoma gene（鸡肉瘤病毒基因，以下简称src）的组成 Src是一类癌基因，其表达产物主要是酪氨酸蛋白激酶类。Src在许多组织细胞中表达，在癌症发病机制中处于重要的地位，是肿瘤，癌症分子表达途径的重要的激酶。Src家族是研究最早最深入的家族，包括Blk, Brk, Fgr, Frk,Fyn, Hck, Lck, Lyn, c-Src, Srm,c-Yes等成员。根据氨基酸序列，可以分为两个亚族：一族是Src, Fyn, Yes and Fgr并且广泛在不同的组织中表达，Lck, Blk, Lyn and Hck和造血细胞有关.研究表明，Src与其他众多酶类可联合在一起促进多个细胞反应进程。Src 与多种激酶受体偶联，包括酪氨酸激酶受体，整合单白受体，G蛋白偶联受体等。.通过偶联作用影响细胞生长，发育，乃至转移扩散。最好的例子就是与EGFR（一种有关细胞生长的受体）的结合，Src可以使EGFR自身磷酸化，降低EGFR 的中间体的调节与胞吞作用。除了牵涉到细胞内的反应，Src可能也在初级肿瘤细胞的转移中扮演着一个重要的角色。实际上Src转移细胞的存在减少了ECM反应以及组织反应的损失。分子调节这些过程的机理建立在Src和FAK的反应的基础上。Src与粘附分子有关。Src的磷酸化使得在粘附分子上的整联蛋白受体接收的黏着性与转移信号得以传播。 Src的作用靶点一般来说就目前的研究而言，src的作用靶点有以下几类：第一种是以src激酶为作用靶点。到目前为止还没有被批准的src激酶抑制剂，但是新的分子，有选择性的有潜力的化合物已经在被合成。设计测试更加有效的抑制剂，运用分子模型筛选技术，组合化学研发新的药物已经成为趋势。一般而言，一个抑制剂的选择性应该严格作用于癌细胞而不干扰正常细胞的生长进程，抑制剂也应间接作用于酶合成这样的在癌细胞进程中也会发生的物质。第二种就是以SH2和SH3区域为靶点的药物，该药物是很多疾病的重要靶点，如癌症cardiovascular ，restenosis。这些分子阻断src和其他蛋白底物作用属于信号阻断途径，一般而言，SH2区域识别特殊的多肽包括一个磷酸化的酪氨酸残基。SH2的抑制剂分子设计基于氨基酸特定的排列顺序。在许多例子中，多肽库中产生的第一代配体给与了重要的信息以成功设计连接无受体的src的SH2的受体。而SH3的抑制剂则是基于与该区域作用的分子的多肽，其配体能够和SH3区域的酪氨酸富集区作用，但是一般而言这种作用是很弱的，因为形成的离子键和氢键数量有限。因此SH3抑制剂KI值在微摩尔范围内很低。尽管合成此种抑制剂的效果已经显现，但只有少量例子在文献中出现。 Src激酶家族的作用 Src酪氨酸激酶联系的受体对细胞的生长和分裂是非常重要的，它具有双重作用，既可以

FDA批准的激酶小分子抑制剂类药物及分类一览教学提纲

F D A批准的激酶小分子抑制剂类药物及分类一览

FDA批准的激酶小分子抑制剂类药物及分类一览蛋白激酶蛋白激酶(Kinase)是细胞生命活动重要的信号使者，可催化将ATP末端的γ-磷酸基团转移至底物上，从而将各种信号进行传递(图1)。蛋白激酶参与了众多的生理过程，包括细胞增殖、存活、凋亡、代谢、转录以及分化等。药理学及病理学研究表明，对于很多疾病，如肿瘤、炎症性疾病、中枢神经系统疾病、心血管疾病及糖尿病等，蛋白激酶都是一个理想的药物靶点。图1 Mechanism of protein kinases and related publications 对于蛋白激酶的研究始于20世纪50年代，并在90年代随着MAPK/ERK、JAK及PI3K等信号通路的揭示而达到一个研究热潮。迄今为止，在人体中发现了518种蛋白激酶，而编码具有激酶活性蛋白的基因则高达900多种。与之相对应，有关激酶抑制剂的研究也逐步发展，并在激酶作用机制的阐明过程中

扮演了重要角色，并成为重要的药物研究热点。该领域研究的文献数量也是逐年上升，从侧面反映了其在基础研究和药物发现中的重要性。蛋白激酶抑制剂及其分类过去的15年间，激酶抑制剂作为药物候选的研究取得了长足的进步，不论是基础研究还是在工业界。在人体现有药物靶点里面，蛋白激酶家族成员占比高达10%(FDA批准药物分子靶点深度解读)。2001年，第一个激酶抑制剂类药物Imatinib获得FDA批准，成为该领域发展的里程碑，此后十年该类药物以平均每年获批一种的速度稳步发展。而在2012年1月至2015年2月期间，小分子激酶抑制剂类药物迎来爆发式发展，共有15种新药获得审批。截至2016年12月底，共有31种小分子激酶抑制剂类药物获得审批，同时还有大量的化合物处于临床或临床前研究中。除此之外，科研人员还解析了超过5000种的蛋白激酶或蛋白激酶-抑制剂复合体的晶体结构，且超过五分之一的人类蛋白激酶具有明确的小分子抑制剂。因此，小分子激酶抑制剂已成为药物研发的一个热点领域。蛋白激酶尽管在一级序列上有所差异，但在三维结构上却具有高度的保守性，特别是在催化活性结构域附近。该区域存在一个β-折叠构成的N-lobe区域及α-螺旋构成的C-lobe区域，而ATP结合在两者构成的沟状区，也是很多激酶抑制剂的结合位点。活性位点附近还存在一条Activation-Loop，通常末端存在一个保守的Asp-Phe-Gly (DFG)结构基序(图2A)。

非小细胞肺癌酪氨酸激酶抑制剂的耐药

非小细胞肺癌酪氨酸激酶抑制剂的耐药肺癌的靶向治疗耐药主要有两大类，上皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药和间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药。 1. EGFR 酪氨酸激酶抑制剂埃罗替尼（Erlotinib）、吉非替尼（Gefitinib）、阿法替尼（Afatinib）是首批进入非小细胞肺癌临床治疗的EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，EGFR 突变表型患者对这类药物的响应很好。但是，获得性耐药是EGFR 酪氨酸激酶抑制剂所面临的一大难题，什么措施可以延迟或克服这种耐药。 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的耐药的一个原因是EGFR 靶点修饰，EGFR 酪氨酸激酶结构域出现二点突变（T790M）。接近60% 的埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼耐药肺癌患者样本均有这种突变，该突变是第一代和第二代EGFR 酪氨酸激酶抑制剂耐药的主要原因。突变特异性EGFR 酪氨酸激酶抑制剂是一类新型的针对EGFR 突变的不可逆抑制剂。埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼主要靶向野生型EGFR，突变特异性EGFR 酪氨酸激酶抑制剂主要靶向激活性突变，例如T790M 突变。目前已经有两种突变特异性抑制剂已经接近进入临床，分别是CO-1686（Rociletinib）和AZD9291。近期NEJM 刊登了一项研究，该临床试验纳入了46 位埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼耐药的肺癌患者。研究结果显示，T790M 阳性患者对Rociletinib的响应率为59%。有趣的是，对接受过一线治疗的肺癌患者来说，用靶向T790M 的药物进行二线治疗，其响应率接近60%、疾病控制率高达90%。相反，如果肺癌患者在一线治疗中没有出现T790M 突变，其响应率非常低。 AZD9291 是另一种第三代不可逆突变特异性EGFR 抑制剂。有研究报道，T790M 阳性癌症患者对AZD9291 的响应率接近60%，而T790M 阴性癌症患者对AZD9291 的响应率非常低，这与上述Rociletinib的效果相同。 2014 年有团队评估了不可逆二代抑制剂联合阿法替尼（野生型EGFR 靶向抑制剂）和西妥昔单抗（EGFR 单克隆抗体）对肺癌患者的治疗效果。该研究患者均为EGFR 突变肺癌患者，在对第一代EGFR 抑制剂产生获得性耐药后，开始接受阿法替尼和西妥昔单抗治疗。结果显示，肺癌患者的总体响应率为29%，包括T790M 阳性和阴性患者。该研究表明突变特异性EGFR 抑制剂有希望成为EGFR 突变肺癌患者的一线治疗药物，但是它们对进展期的T790M 阴性患者并无效果。然而，将突变特异性EGFR 抑制剂与阿法替尼与西妥昔单抗联合可能是该难题的解决方案之一。如果第三代EGFR 酪氨酸激酶抑制剂失败了，该怎么办？通常认为靶向治疗是有效的，但是即使是第三代EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，也要考虑耐药问题。

激酶抑制剂类药物

Sutent 药物基本信息〖NDA申请人〗CPPY CV 〖NDA原始批准日期〗2006年07月26日〖剂型/规格〗胶囊剂/12.5mg；胶囊剂/25mg；胶囊剂/50mg；胶囊剂/37.5mg 〖适应证〗50mg QD，用于治疗：Ⅰ、病情恶化后或对马来酸伊马替尼不耐受的胃肠间质瘤；Ⅱ、晚期肾细胞瘤活性成分信息〖USAN名称〗Sunitinib Malate，苹果酸舒尼替尼〖CAS号〗341031-54-7（苹果酸盐）；557795-19-4（游离碱）〖曾用代号〗SU-11248（苹果酸盐）〖作用类别〗激酶抑制剂类抗肿瘤药〖化学名〗(Z)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-((5-氟-2-氧代吲哚 -3-亚基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酰胺苹果酸盐〖化学结构式〗专利信息

年度销售情况（亿美元，信息来源：辉瑞公司年度财务报告及SEC报表） Tykerb 药物基本信息〖NDA申请人〗Smithkline Beecham 〖NDA原始批准日期〗2007年03月13日〖剂型/规格〗片剂/250mg；〖适应证〗1250mg QD+卡培他滨治疗肿瘤过度表达HER2且使用过包括蒽环类抗生素、紫杉烷类抗生素曲妥珠单抗在内的抗肿瘤药物治疗的晚期或转移性乳腺癌；1500 QD+来曲唑治疗HER2过度表达且需要进行激素治疗的绝经后妇女的激素受体阳性的转移性乳腺癌活性成分信息〖USAN名称〗Lapatinib ditosylate （monohydrate），拉帕替尼二（对甲基苯磺酸）盐（单水合物）〖CAS号〗388082-78-8 〖曾用代号〗〖作用类别〗激酶抑制剂类抗肿瘤药；〖化学名〗N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5[[[2-(甲磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹啉胺二（对甲基苯磺酸）盐单水合物〖理化性质〗黄色固体，25℃下于水中的溶解度为0.007mg/mL，于0.1N HCl中的溶解度为0.001mg/mL 〖化学结构式〗专利信息

2018年执业药师继续教育《多靶点药物治疗及药物发展》

2018年执业药师继续教育《多靶点药物治疗及药物发展》答案单选题（共10 题，每题10 分） 1 . D-环丝氨酸可以同时抑制（）个靶点 ? A.2个 ? B.3个 ? C.4个 ? D.5个我的答案： C 参考答案：C 答案解析：暂无 2 . 以下哪一项不是治疗阿尔茨海默病的药物（） ? https://www.sodocs.net/doc/6b2513282.html,dostigil ? B.lipocrine ? C.Glucovance ? D.二甲金刚胺+胆碱酯酶抑制剂我的答案： C 参考答案：C 答案解析：暂无 3 . 单靶点抗肿瘤药物的缺点不包括（） ? A.价格高昂 ? B.抗瘤谱窄

? C.副作用大 ? D.易产生耐药我的答案： A 参考答案：A 答案解析：暂无 4 . 对非选择性化合物进行优化ADMET的ADMET分别是指（）? A.吸收、分布、合并、排泄、转化 ? B.吸收、分布、代谢、排泄、毒性 ? C.适应、依赖、代谢、效用、毒性 ? D.适应、依赖、合并、效用、转化我的答案： B 参考答案：B 答案解析：暂无 5 . 艾滋病治疗中的鸡尾酒疗法属于多靶点药物治疗中的（）? A.多靶点药物 ? B.多组分药物治疗 ? C.联合用药 ? D.以上都不是我的答案： C 参考答案：C 答案解析：暂无

6 . 美国FDA先后批准了几种多靶点酪氨酸激酶抑制剂上市用于肿瘤的治疗（） ? A.5种 ? B.6种 ? C.7种 ? D.8种我的答案： A 参考答案：A 答案解析：暂无 7 . 哪种物质在红酒中含量丰富（） ? A.姜黄素 ? B.熊果酸 ? C.番茄红素 ? D.白藜芦醇我的答案： D 参考答案：D 答案解析：暂无 8 . 用于治疗II型糖尿病的Avandame的是由二甲双胍与（）组成的 ? A.匹格列酮 ? B.罗格列酮 ? C.格列本脲

小分子抗肿瘤蛋白激酶抑制剂的研究进展_图文(精)

［8 ］ POLVERINO A，COXON A，STARNES C，et al. AMG 706 ，an oral，multikinase inhibitor that selectively targets vascular endothelial growth factor，plateletderived growth factor，and kit receptors，potently inhibits angiogenesis and induces regression in tumor xenografts［J］． Cancer Res， 2006 ， 66 （ 17 ）：87158721. ［9 ］ SHANKAR D B，LI J，TAPANG P，et al. ABT869 ，a multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor： inhibition of FLT3 phosphorylation and signaling in acute myeloid leukemia［J］ . Blood， 2007 ， 109 （ 8 ）：34003408. ［ 10］ SHARMA S， ABHYANKAR V， BURGESS R E， et al. A phase I study of axitinib （ AG013736 ） in combination with bevacizumab plus chemotherapy or chemotherapy alone in patients with metastatic colorectal cancer and other solid tumors［J］. Ann Oncol， 2010 ， 21 （ 2 ）： 297304. ［ 11］ SARKER D，MOLIFE R， EVANS T R， et al. A phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of TKI258 ，an oral，multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor in patients with advanced solid tumors［J］. Clin Cancer Res，2008 ， 14 （ 7 ）： 20752081. ［ 12］ SIEMANN D W，BRAZELLE W D，

酪氨酸激酶抑制剂在抗肿瘤治疗中的应用

第24卷第2期菏泽医学专科学校学报VOL.24NO.2 2012年JOURNAL OF HEZE MEDICAL COLLEGE2012 oi:10.3969/j.issn.1008-4118.2012.02.41 酪氨酸激酶抑制剂在抗肿瘤治疗中的应用刘聪,纪晓 (莒南县人民医院,山东莒南276600) 关键词:酪氨酸激酶抑制；分子靶向；药物疗法中图分类号：R730.54文献标识码：A文章编号：1008-4118（2012）02-0072-02 酪氨酸激酶抑制剂以肿瘤细胞生长因子为靶点，有针对性的阻断这些因子的信号转导通路，从而达到抑制肿瘤生长、转移的目的，已在胃肠间质瘤、慢性粒细胞性白血病（CML）、乳腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）等治疗中显示出高效、低毒等特点[1]。本文旨在对近年来应用较频繁且疗效确切的酪氨酸激酶抑制剂从理论到临床应用综述如下。蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。酪氨酸激酶抑制剂，抑制细胞内与靶点相关联的酪氨酸激酶的磷酸化作用，从而阻止靶点功能。常见的有生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂。 1生长因子受体表皮生长因子受体（EGFR），是一种糖蛋白的跨膜受体，也称HER,共四个，分别叫HER-1、HER-2、HER-3、HER-4、一旦特异性配体（EGF）结合上去，就能通过相应的酪氨酸激酶的自身磷酸化作用而激活受体，从而激发了细胞内的信号转导连锁反应使DNA合成、细胞生长和存活。EGFR在相当一部分肿瘤中都有不同程度表达，其中HER-2为人类表皮生长因子受体，其过度表达见于20%~30%乳腺癌[2]，还可见于卵巢癌、肺腺癌[3]、胰腺癌、胃癌[4]、大肠癌。其他如血管内皮生长因子（VEGF）、血小板源性生长因子（PDGF）等。 2Bcr-Abl染色体慢性粒细胞白血病患者95%左右均有第9号染色体ab1和22号染色体bcr长臂的异位，被称之为Ph1染色体。两种染色体的基因重组在一起，产生融合蛋白p-210,定位于细胞膜，为具有较高酪氨酸激酶活性的致癌蛋白，从而刺激白细胞增值，导致白血病的形成，而这一改变早于血液和骨髓的改变。所以Ph1染色体已经是慢性粒细胞白血病诊断和治疗的重要指标[5]。 3主要几种酪氨酸激酶抑制剂 1)伊马替尼是酪氨酸激酶抑制剂，靶向治疗最成功的范例，还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）和干细胞因子（SCF）受体的酪氨酸激酶，用于CML的慢性期、进展期、急变期。慢性期疗效优于进展期及急变期[6]。另外用于表达c-kit阳性的晚期、转移性胃肠间质瘤（GIST）[7]。2)吉非替尼Gefinib-易瑞沙-IR-ESSA-为强有力EGFR酪氨酸激酶抑制剂，用于晚期NSCLC一线或铂类失败后二、三线治疗，疗效确切[8]。本品在女性、亚洲、非吸烟、腺癌及肺泡癌患者中由于EGFR基因突变较多，因此疗效也较好[9]。本品联合化疗，优势明显[10]。3)埃罗(厄洛）替尼erlotinib-特罗凯-TARCEVA-（HER1/EGFR）受体酪氨酸激酶抑制剂，在EGFR阳性和不吸烟的患者中疗效明显。用于局部晚期或转移的非小细胞肺癌的二、三线治疗[11]，同时治疗吉非替尼失败后晚期非小细胞肺癌[12]，和吉西他滨健择联合作为晚期胰腺癌一线治疗标准方案[13]。4)索拉非尼-多吉美-Nexevar具有双重抗肿瘤作用：一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制VEGF和PDGF受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞生长。用于治疗晚期肾细胞癌、晚期肝癌可获益[14]。5)舒尼替尼Sunitinib-sutent-多靶点酪氨酸激酶抑制剂，抑制VEGF-R1,-R2,-R3及血小板衍生生长因子(PDGFR-β)、KIT、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性，通过特异性阻断这些信号PDGFR、VEGF 传导途径达到抗肿瘤效应。用于肾细胞癌，与干扰素相比能显著提高PFS（11>6月）及OS[15]。用于格列卫治疗失败的GIST，能显著延长PFS(27.3>6.4周) [16]。6)拉帕替尼（Lapatinib）-Tykerb是一种能同时抑制EGFR（ErbB-1）和HER-2（ErbB-2）酪氨酸激酶活性的小分子酶抑制剂。Lapatinib可同时作用于 72

多靶点抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂

多靶点抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂近年来,随着分子生物学技术的进展和从细胞受体与增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制认识的进一步深入,针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗开始进入临床,人们称之为“分子靶向治疗”。这些领域包括具有靶向性的表皮生长因子受体(EGFR)阻滞剂、针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体、针对某些癌基因和癌的细胞遗传学标志的药物、抗肿瘤血管生成的药物、抗肿瘤疫苗和基因治疗等等,并在不到10年内有了长足的发展。首先进入临床的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的抗肿瘤作用机制可能通过以下途径实现:抑制肿瘤细胞的损伤修复、使细胞分裂阻滞在G1期、诱导和维持细胞凋亡、抗新生血管形成等。EGFR过度表达常预示病人预后差、转移快、对化疗药物抗拒、激素耐药、生存期较短等等。 TKIs还可通过下调肿瘤细胞的血管生成因子以及抑制EGFR对肿瘤血管内皮细胞的信号传导,EGFR和血管内皮生长因子受体(VEGFR)两种信号传导通路的“交叉对话”,为临床同时抑制这两种传导通路提供了合理的依据。临床试验结果显示,多靶点抑制剂在治疗方面优于单靶点抑制剂,多靶点联合阻断信号传导是肿瘤治疗和药物开发新的发展方向。最近,美国FDA批准3种多靶点TKIs上市或进入快速通道,连同以前批准的3种单靶点TKIs共6种,其名称和适应证如下表。以下,我们扼要介绍新批准的3种多靶点药物: 一、索拉非尼(sorafenib) 是一种新型多靶点的抗肿瘤药物。它具有双重的抗肿瘤作用,一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长;另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长。索拉非尼最常见的不良反应包括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒和恶心、食欲不振。在一项大规模Ⅲ期临床试验中,905例Motzer评分为中低度、过去8个月内经一次系统抗癌治疗失败的晚期肾透明细胞癌病人随机分组,451例接受索拉非尼治疗,452例进入安慰剂组。中期分析时已有222例病人死亡,两组的客观有效率分别为10%和2%,索拉非尼组有1例完全缓解(CR)。另外,两组分别有74%和53%的病人肿瘤保持稳定,临床受益率分别为84%和55%。索拉非尼组的疾病无进展生存期较安慰剂组延长了一倍,分别为5.8 和2.8个月(P=0.00001),且病人的生活质量显著改善。中期分析时,安慰剂组的总生存期为14.7个月,而索拉非尼组尚未达到。由于索拉非尼组的无进展生存期显著优于安慰剂组,因此中期分析后允许安慰剂组进展的病人交叉到索拉非尼组。进一步分析表明,不同亚组的病人都从索拉非尼的治疗中获得了益处,包括年龄大于或小于65岁,Motzer评分中或低度,既往用过或未用过IL-2、有或无肝转移、无病生存期大于或小于1.5年。美国FDA正是基于这一Ⅲ期随机临床试验的结果于2005年12月20日快速批准了索拉非尼作为晚期肾细胞癌的治疗药物。这是美国FDA 10年来批准的第一个治疗肾癌的药物。文章发布者：来源：寻医问药网收藏本文中医治肿瘤往往出奇迹血管瘤免费在线咨询随时担心心脏病发作？专家为您解决肿瘤科问题 2010治疗白癜风最新技术向专家咨询前列腺问题治癫痫，您找对方法了吗妇科病怎么办？问问医生

多靶点药物治疗及药物发展

多靶点药物治疗及药物发展单选题（共10 题，每题10 分） 1 . 用于治疗II型糖尿病的Avandame的是由二甲双胍与（）组成的 A.匹格列酮 B.罗格列酮 C.格列本脲 D.格列齐特我的答案：B 参考答案：B 答案解析：暂无 2 . 对非选择性化合物进行优化ADMET的ADMET分别是指（） A.吸收、分布、合并、排泄、转化 B.吸收、分布、代谢、排泄、毒性 C.适应、依赖、代谢、效用、毒性 D.适应、依赖、合并、效用、转化我的答案：B 参考答案：B 答案解析：暂无 3 . 以下哪一项不是治疗阿尔茨海默病的药物（） https://www.sodocs.net/doc/6b2513282.html,dostigil B.lipocrine C.Glucovance D.二甲金刚胺+胆碱酯酶抑制剂我的答案：C 参考答案：C 答案解析：暂无 4 . 哪种物质在红酒中含量丰富（） A.姜黄素 B.熊果酸 C.番茄红素 D.白藜芦醇我的答案：D 参考答案：D 答案解析：暂无 5 . 凡德他尼针对的靶点中不包括（） A.VEGFR-2 B.RET C.EGFR D.PDGFR 我的答案：D 参考答案：D 答案解析：暂无 6 . 艾滋病治疗中的鸡尾酒疗法属于多靶点药物治疗中的（） A.多靶点药物

B.多组分药物治疗 C.联合用药 D.以上都不是我的答案：C 参考答案：C 答案解析：暂无 7 . D-环丝氨酸可以同时抑制（）个靶点 A.2个 B.3个 C.4个 D.5个我的答案：C 参考答案：C 答案解析：暂无 8 . 美国FDA先后批准了几种多靶点酪氨酸激酶抑制剂上市用于肿瘤的治疗（） A.5种 B.6种 C.7种 D.8种我的答案：A 参考答案：A 答案解析：暂无 9 . 单靶点抗肿瘤药物的缺点不包括（） A.价格高昂 B.抗瘤谱窄 C.副作用大 D.易产生耐药我的答案：A 参考答案：A 答案解析：暂无 10 . 单药多靶点药物的特点中不包括（） A.在药物代谢上优于联合用药和多组分药物 B.生产流程较复杂 C.可克服各组分相互间作用产生的不良反应 D.优化一个多靶点药物有一定难度我的答案：B 参考答案：B 答案解析：暂无