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CD4CD25调节性T细胞与肿瘤免疫研究进展

CD4CD25调节性T细胞与肿瘤免疫研究进展
CD4CD25调节性T细胞与肿瘤免疫研究进展

文章编号 :1004-0374(2010)04-0362-05

收稿日期:2009-09-29;修回日期:*通讯作者:E-mail: baoxiacui@https://www.sodocs.net/doc/6717666810.html,

CD4+CD25+调节性T细胞与肿瘤免疫研究进展

张 妍1,迟晓燕2,崔保霞1*

(1 山东大学齐鲁医院妇产科,济南 250012;2 青岛市立医院妇产科,青岛 266011)

摘 要:调节性T 细胞(Treg)是一类具有免疫调节功能的细胞群,在机体的免疫耐受中起着关键性作

用。它们主要通过细胞-细胞直接接触的方式抑制CD4+ 和CD8+ 效应性T 细胞的活化和增殖,来调节获得性免疫系统,阻止自身免疫疾病的发生。Treg 中以自然产生的CD4+CD25+ 调节性T 细胞(固有Treg 细胞)研究最多。在人类,调控效能主要限于CD4+CD25high 亚型。由于Treg 独特的生物学功能,它在自身免疫性疾病的发生、移植耐受和肿瘤的发生和转归上越来越受到重视。该文就该类细胞的特点及其与肿瘤关系的研究进展作一综述。

关键词:CD4+CD25+ 调节性T 细胞;肿瘤;免疫治疗;化疗中图分类号:Q28; R73-36 文献标识码:A

The research progress of CD4+CD25+ regulatory T cells

and the anti-tumor immune

ZHANG Yan 1, CHI Xiao-yan 2, CUI Bao-xia 1*

(1 Department of Obstetrics and Gynecology, Affliated Qilu Hospital, Shandong University, Ji’nan 250012, China;

2 Department of Obstetrics and Gynecology, Qingdao Municipal Hospital, Qingdao 266071, China)

Abstract: Treg(Regulatory T cell) is a kind of cells with immune regulation function, which plays a key role in the immunotolerance. They mainly through cells - cells indirect contacting way inhibit the activation and prolifera-tion of CD4+ and CD8+ effect T cells, and to regulate the acquired immune systems and prevent the occurrence of autoimmune diseases. The most studied Treg cell type is the naturally occurring CD4+CD25+ regulatory T cells (natural Treg cells). In humans, regulation efficiency mainly is confined to CD4+CD25high subtype. Due to its unique biological function, Treg in autoimmune disease, transplantation tolerance and cancer’s incidence and prognosis cause more and more attention. In this paper, the characteristics of such cells, and its relationship with tumor research are reviewed.

Key words: CD4+CD25+ Treg; tumor; immunotherapy; chemotherapy

机体的免疫状态与肿瘤的发生和发展有着密切的关系,当机体免疫功能低下或受抑时,肿瘤的发病率升高,肿瘤进行性生长时,机体的免疫功能受抑,两者此消彼长,共同影响着肿瘤的发展。CD4+CD25+ Treg 是一类具有免疫抑制功能的细胞群,是机体内调节性T 细胞(regulatory T cells ,Tr)的主要类型,于1995年首次由Sakaguchi 等[1]提出。CD4+CD25+ Treg 具有低反应性和免疫抑制性两大特点,并主要通过细胞-细胞直接接触的方式下调机

体免疫应答,维持外周免疫耐受,防止自身免疫性疾病的发生。近年来研究发现,Treg 在肿瘤患者的外周血及肿瘤组织中均有增多,以其独特的免疫抑制作用,影响机体的抗肿瘤免疫应答,在肿瘤的免疫逃逸、肿瘤的发生发展及转归中扮演着重要的角色。本文主要对Treg 的特点及其与肿瘤关系的研

363第4期张 妍,等:CD4+CD25+ 调节性T细胞与肿瘤免疫研究进展

究进展做一综述。

1 Treg细胞概述

在人和鼠中,CD4+CD25+ Treg占总CD4+T淋巴细胞总数的5%~10%,但在人类,调控效能的发挥主要限于CD4+CD25high 亚型[2]。CD4+CD25+ Treg 细胞分为固有Treg细胞(natural T regulatory cells,nTreg)和适应性Treg细胞(induced T regulatory cells,iTreg)。前者来源于胸腺;后者由外周CD25- T细胞经抗原刺激诱导而来。两者除表型略有不同外,作用方式亦有区别。nTreg的抑制效能强,从胸腺移行至外周血后,通过细胞-细胞直接接触的方式发挥抑制作用。而iTreg细胞的抑制效能弱,但却对TCR(T细胞抗原识别受体)的刺激高度敏感,主要通过分泌抑制性细胞因子,如转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)和IL-l0发挥作用。

1.1 Treg细胞的表面标志

除CD25(IL-2受体的α链)外,Treg细胞表面还高表达GITR(糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体)、CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞抗原-4)、CD103 (Integrin α E,E7)、CD223 (LAG-3)、CD134 (OX-40)、CD122(IL-2受体β链)以及Toll样受体(toll-like receptor,TLR)等;但像CD25一样,它们在Treg细胞的表达并不是特异性的。目前已知的惟一特异性表达于小鼠Treg细胞的是Foxp3[3],而且Wolf等[4]证实,人体内CD4+CD25+ Treg细胞的发生、表型、功能等方面均与小鼠体内的CD4+CD25+ T细胞很相似。1.2 Foxp3

FOX(forkhead box)是脊椎动物叉头样转录因子的总称,是一个具有多种功能的转录因子大家族,通常和细胞生长发育的调控有关。Foxp3是转录因子forkhead/winged helix家族的新成员。该基因家族编码的蛋白具有相似的保守结构,均通过其C端高度保守的FKH结构域(forkhead box)进行核定位并与DNA的特定位点结合,参与对目的基因的调控。胸腺中未成熟T细胞及外周调节性T细胞,在其受体被结合后以及在TGF-β[5]和雌激素[6]刺激作用下,Foxp3的表达均增高,Foxp3可以通过下调IL-2、TNF、GM-SCF等细胞因子,并上调IL-10、血红素加氧酶-1的表达而发挥免疫抑制功能。

绝大多数自身免疫疾病是受多基因控制和环境因素双重影响的复杂的病理过程,而foxp3是目前所知单基因突变就导致自身免疫性疾病的极少数基因之一。foxp3基因突变,在小鼠会导致致命性的淋巴细胞增殖性疾病和各种自身免疫性疾病,表现为严重皮炎、多器官淋巴细胞浸润及自身免疫溶血性贫血,约在出生后3周死亡。研究发现,敲除foxp3基因的小鼠由于缺乏功能性Foxp3表达,其自身免疫症状较去除TR细胞(调节性T细胞)更为严重。在人类,foxp3基因突变表现为IPEX (immu-nodysregulation , polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome) 综合征[7],即人类免疫失调、多发内分泌腺病、肠病、X连锁综合征,是一种致命性X连锁隐性遗传病,通常在出生后2年内死亡。

通过foxp3基因转染 [8,9]和foxp3基因敲除研究[10]显示,Foxp3特征性表达于活化的Treg细胞的细胞核,在Treg细胞抑制表型的决定上扮演中枢的角色,是Treg分化发育和发挥免疫调节功能所必需的,可作为CD4+CD25+Treg细胞的特征性标志,其异位表达还会抑制外周CD4+CD25- T细胞的功能。在小鼠,Foxp3仅特异性表达于CD4+CD25+ T 细胞,而在人类,Foxp3不仅可表达于CD4+CD25+ T细胞,也表达于其他有抑制功能的细胞,如CD4+CD25-/Low Treg细胞[10,11]以及有免疫抑制功能的CD8+ T细胞亚型[12]。表达Foxp3的T细胞均具有免疫抑制作用,因此在活体内,在消除免疫抑制细胞上,针对Foxp3比CD25具有更精准的优势。

研究发现,CD127分子(IL-7受体)在CD4+CD25+ Treg细胞的表达很低,并且与Foxp3的表达呈负相关[14]。因此,同时检测CD4+、CD25+、Foxp3和CD127low这4个指标,可以更精确地定义CD4+CD25+ Treg细胞群体。

2 CD4+CD25+ Treg与肿瘤免疫

CD4+CD25+ Treg细胞能抑制CD4+ T和CD8+ T 淋巴细胞、NKT细胞、B淋巴细胞、树突状细胞以及单核细胞/巨噬细胞的分化和效应功能。近年来研究发现,Treg对NK细胞也有抑制作用[15, 16]。这表明,Treg可参与固有性免疫和获得性免疫这两方面的免疫调节。

2.1 CD4+CD25+ Treg调节肿瘤免疫

肿瘤的发生和发展与机体的免疫状态有着密切的关系。在细胞癌变过程中出现的新抗原以及过度表达的抗原物质称为肿瘤抗原。已经证实,机体可以针对肿瘤抗原产生特异性的体液和细胞免疫应答。其中,细胞免疫是抗肿瘤免疫的主力,体液免疫通常仅在某些情况下起协同作用。

364生命科学第22卷

CD4+CD25+ Treg细胞主要通过抑制性调节CD8+ T细胞和CD4+ T细胞的辅助性作用,包括抗原提呈细胞(antigen-presenting cells,APC)和B细胞在内的整个免疫系统的应答;但是,其抑制作用只限于活化后的效应细胞,初始T细胞活化成效应性T细胞的过程不直接受限于CD4+CD25+ Treg细胞[17]。如前所述,CD4+CD25+ Treg以其独特的抑制作用,影响着T淋巴细胞亚群的数量和功能。而T淋巴细胞亚群的数量和功能异常,将直接影响肿瘤的发生、发展及预后。陈忠等[18]在对原发性肝癌的研究中发现,肿瘤局部Treg细胞数量增多,并与CD4+ T细胞数量以及CD4+/CD8+ 细胞比值呈显著负相关,而且Treg的分布也具有异质性,在癌旁组织中大部分以散在方式分布,而在肿瘤组织中则呈簇丛状分布,并与效应性T淋巴细胞紧密相伴。推测Treg 细胞通过抑制CD4+ T细胞的增殖,破坏了T淋巴细胞亚群之间的平衡。CD4+CD25+ Treg细胞还分泌白细胞介素,如IL-10和IL-4,而非IL-2和γ干扰素(IFN-γ)。Th2型细胞因子,如IL-l0增高可促进肿瘤细胞逃避免疫监视。IL-l0为IL-l2的抑制因子,具有抑制细胞免疫的功能。这都提示CD4+CD25+ T 细胞的增加及其分泌的细胞因子IL-10、IL-4与免疫抑制和预后有关。

Treg在多种实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤患者体内都有数目增多的证据,并且能够抑制宿主的抗肿瘤免疫应答,显示出与疾病进程明显的相关性。胃癌、肺癌、卵巢癌、肝癌、胰腺癌和乳腺癌等肿瘤患者的外周血、肿瘤局部、肿瘤浸润淋巴结和引流淋巴结中都可以检测到CD4+CD25+ Treg细胞[18,19],且数量与疾病进程和预后呈负相关。Kono等[20]调查57名接受根治性切除的胃癌患者发现,2个月后外周血中Treg细胞数量较术前明显下降,与健康志愿者相仿。以后6个月的随访中,有6例复发,其外周血中Treg细胞数再次升高。提示Treg细胞水平可作为随访及判断预后的指标。也有研究表明CD8+/Treg细胞比值可能是更好的判断预后的指标。但由于缺乏对健康成人外周血Treg细胞水平的大规模普查,没有形成统一的参考值,目前还无法在临床上推广应用。

肿瘤患者体内CD4+CD25+ Treg增多的机制尚不明确,目前推测有以下几种可能:(1)肿瘤分泌的某些因子,如IL-2、IL-10和TGF-β,直接或间接地吸引和诱导CD4+CD25+ Treg扩增,以及CD4+CD25- T细胞向CD4+CD25+ Treg转化;(2)抗原提呈细胞提呈的肿瘤相关抗原诱导Treg的扩增;(3)机体对由肿瘤抗原刺激所产生的一种生理性防御;

(4)大多数肿瘤细胞能分泌趋化因子CC L22,而CD4+CD25+ Tr e g细胞表面高表达CCL22受体CCR4,从而使CD4+CD25+ Treg在肿瘤局部得以募集和扩增;(5)在针对特异性抗原的克隆删除或由Fa s-Fa s L介导的凋亡中,CD4+CD25+ Tr e g和CD4+CD25- T细胞在敏感性上存在差异,肿瘤分泌的细胞因子选择性地诱导CD4+CD25- T细胞凋亡。2.2 CD4+CD25+ Treg与肿瘤免疫治疗

免疫是机体最重要的抗癌机制,肿瘤发生是宿主本身所具有的抗瘤机制失败的结果。这是20世纪肿瘤研究最伟大的成就之一。在肿瘤的发生与发展中,CD4+CD25+ Treg起了很重要的作用。目前,CD4+CD25+ Treg细胞在临床上的应用主要有两方面:一是通过增强其活性,用于自身免疫性疾病和移植排斥的治疗;二是通过降低其活性,用于肿瘤的免疫治疗和特异性疫苗的接种。

肿瘤抗原是一种重要的自身抗原,被CD4+CD25+ Treg细胞识别后,Treg活化而发挥免疫抑制作用,影响着肿瘤患者的预后。因此,去除CD4+CD25+ Treg 细胞或阻断其免疫抑制作用可增强机体的抗肿瘤作用以及肿瘤疫苗引发的免疫应答。目前可采用的方法有:(1)用特异性抗体,如抗CD25、抗CD4抗体,减少CD4+CD25+ Treg的数量或用抗CTLA-4抗体阻断其信号传导[19, 21, 22]。有研究发现,在应用黑色素瘤疫苗时,将清除CD4+CD25+ Treg细胞和封闭CTLA-4的方法相结合,抗瘤效果要比单独应用好。

(2)应用地尼白介素-毒素连接物ONTAK(由IL-2与白喉毒素经基因工程产生的融合蛋白),可以清除CD25+ Treg。(3)Foxp3疫苗。前两种方法,都是以抗体或配体制剂为基础的,由于Foxp3是细胞核产物,不在细胞表面表达,因此在体内不能用抗体来消除Foxp3表达的细胞;而Foxp3疫苗能刺激Foxp3特异性的CTL反应,清除Foxp3表达的细胞,从而特异性地消除了包括CD4+CD25+ Treg在内的,有抑制活性的效应细胞,增强了疫苗诱导的抗肿瘤免疫[13]。值得注意的是,Foxp3疫苗优先导致瘤体内,而不是外周的Treg枯竭,从而降低了发生自身免疫性疾病的风险。(4)Chen等[27]研究发现,肿瘤局部增多的CD4+CD25+ Treg对FasL介导的细胞凋亡很敏感,瘤内输注FasL蛋白,可促进Treg细胞凋亡。(5)通过TLR8(Toll-like receptor 8)信号途径,逆转Treg的抑制作用。

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CD4+CD25+ Treg可不断地在胸腺产生,而使其损失的部分得以补充。因此,在肿瘤治疗时,暂时去除CD4+CD25+ Treg细胞,并不会影响长期的免疫调节功能。待CD4+CD25+ Treg细胞数量和功能恢复后,机体仍然能够阻止各种自身免疫疾病的发生[23]。Aarts等[24]研究发现,将粒细胞集落刺激因子(gr-anulocyte macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)或IL-2与重组体肿瘤疫苗同时使用,可以进一步加强抗肿瘤免疫反应。

3 化疗对CD4+CD25+ Treg的影响

化疗药物可以通过抑制肿瘤微环境中的血管生成,促进CD4+CD25+ Treg凋亡,使Treg数目减少,从而起到有效控制肿瘤的作用。

3.1 环磷酰胺(CTX)的免疫增强作用

环磷酰胺除做为细胞毒化疗药用于肿瘤的治疗外,还作为免疫抑制剂用于自身免疫性疾病的治疗。近来研究发现,CTX还可以通过干预免疫系统的功能而发挥抗肿瘤作用。低剂量的CTX可以通过降低体内CD4+CD25+ Treg的数量和功能,抑制肿瘤细胞增殖,促进凋亡,而增强机体免疫应答[18, 25]。尤其在过继性或主动性抗肿瘤免疫治疗中单次应用疗效显著,即CTX还可作为免疫增强剂来使用[26]。

但是,有研究在对正常小鼠单次小剂量注射CTX 10 d后,发现CD4+CD25+ Treg细胞数量又回复,并具有完整的免疫抑制功能。这表明CTX对CD4+CD25+ Treg细胞的作用除有剂量依赖性外,还有时间依赖性。因此,在这个有效时间窗内,可以考虑联合应用其他化疗药物或使用肿瘤疫苗。Beyer 等[28]研究显示,CTX与免疫疗法结合甚至可使小鼠肿瘤治愈,但单一使用效果均不好。

4 展望

Treg的发现大大推进了肿瘤免疫治疗的进程。在肿瘤免疫治疗中的一个关键问题是清除或逆转Treg细胞的抑制作用。使用抗CD25单抗、抗GITR 单抗、抗CTLA-4单抗减少或阻断CD4+CD25+ Treg 细胞的免疫抑制作用,可以打破免疫耐受,提高宿主T细胞反应,增加CTL及NK细胞数量,增强抗肿瘤免疫应答;但由于CD25抗体介导的Treg细胞的耗竭不是特异性的,因此,在提高肿瘤抗原引起的免疫应答的同时会诱发或加剧自身病理免疫的发生,并有潜在的干扰T细胞对亚临床感染的控制的可能,从而造成不可预测的严重后果[13],限制了临床的应用。

在小鼠,耗竭CD4+CD25+ Treg细胞之后3~5周内,Treg就会反弹[11]。而在应用肿瘤疫苗后再应用CD25单抗,并不利于疫苗诱导的免疫保护作用[32, 33]。因此,耗竭CD4+CD25+ Treg的方案必须局限在接种疫苗之前的时期。研究表明,荷瘤小鼠疫苗接种后可以导致重新转换[34]或Treg数目的预扩增[35],这可能会加剧肿瘤特异性免疫抑制。因此,耗竭疫苗诱导的Treg细胞也将是有益的,但以CD25为靶向还不能达成目标。鉴于CD8+ 细胞毒性T淋巴细胞联合MHC I类分子可以识别表达于细胞表面的来自任何细胞腔隙的抗原决定簇这一理论,Nair等[13]测试了核表达的Foxp3疫苗,成功的引发了强大的Foxp3特异性CTL反应,而且与CD25抗体治疗不同,它不会对疫苗诱导的抗肿瘤免疫产生干扰,并优先导致瘤体内,而不是外周的Treg枯竭。这一发现,为Foxp3疫苗的临床应用提供了实验依据。

临床前阶段和临床中各种肿瘤的免疫治疗的研究广泛开展。尽管还没有非病毒靶向的肿瘤疫苗被食品药品管理局所批准,但几个随机的第二阶段的试验已经获得了临床受益的证据,尤其是在提高患者的生存率上[36]。许多肿瘤疫苗的临床协议已在先前治疗失败的患者中应用,或在某些情况下用于联合治疗。然而迄今为止,很少有人注意到联合使用疫苗与化疗。

5 结语

Treg以其独特的免疫抑制作用,在人类疾病的防治上蕴藏着巨大的价值。目前,对于CD4+CD25+ Treg和肿瘤免疫之间的关系仍在探索之中。明确荷瘤机体内CD4+CD25+ Treg增多的机制,以及寻找一条既能降低Treg的免疫抑制作用,又能避免自身免疫性疾病发生的方法,是肿瘤免疫治疗上的一个基本问题。更进一步的研究可能会涉及蛋白质组学的研究,而不仅仅限于基因和细胞表型的分析上。而联合使用疫苗和化疗或许也会为肿瘤的治疗带来新的进展。

[参 考 文 献]

[1]Sakaguchi S, Sakaguchi N, AsanoM, et a1. Immunologic self-

tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2

receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mecha-

nism of self-tolerance causes various autoimmune diseases.

J Immunol, 1995, 155(3): 1151-64

[2]Wing K, Suri-Prayer E, Rudin A. CD4+CD25+ regulatory T

366生命科学第22卷

cells from mouse to man. Scand J Immunol, 2005, 62(1): 1-15 [3]Fontenot JD, Rudensky AY. A well adapted regulatory

contrivance: regulatory T cell development and the forkhead family transcription factor Foxp3. Nat Immunol, 2005, 6

(4): 331-7

[4]Wolf AM, Wolf D, Steurer M, et a1. Increase of regulatory T

cells in the peripheral blood of cancer patients. Clin Cancer Res, 2003, 9(2): 606-12

[5]Peng Y, Laouar Y, Li MO, et a1. TGF-β regulates in vivo

expansion of Foxp3-expressing CD4+CD25+ regulatory T cells responsible for protection against diabetes. Proc Natl Acad Sci USA, 2004, 101(13): 4572-7

[6]Polanczyk MJ, Camon BD, Subramanian S, et a1. Cutting

edge: estrogen drives expansion of the CD4+CD25+ regula-tory T cell compartment. J Immunol, 2004, 173(4): 2227-30 [7]Ramsdell F, Ziegler SF. Transcription factors in

autoimmunity. Curr Opin Immunol, 2003, 15(6): 718-24 [8]Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell

development by the transcription factor Foxp3. Science, 2003, 299(5609): 1057-61

[9]Albert MH, Liu Y, Anasetti C, et al. Antigen-dependent sup-

pression of alloresponses by Foxp3-induced regulatory T cells in transplantation. Eur J Immunol, 2005, 35(9): 2598-607 [10]Fontenot JD, Rasmussen JP, Williams LM, et al. Regula-

tory T cell lineage specification by the forkhead transcrip-tion factor foxp3. Immunity, 2005, 22(3): 329-341 [11]Zelenay S, Lopes-Carvalho T, Caramalho I, et al. Foxp3+

CD25CD4 T cells constitute a reservoir of committed regulatory cells that regain CD25 expression upon homeo-static expansion. Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102(11): 4091-6

[12]Vlad G, Cortesini R, Suciu-Foca N. License to heal: bidirec-

tional interaction of antigen-specific regulatory T cells and tolerogenic APC. J Immunol, 2005, 174(10): 5907-14 [13]Nair S,Boczkowski D,Fassnacht M,et a1. Vacci-

nation against the forkhead family transcription factor Foxp3 enhances tumor immunity. Cancer Res, 2007, 67(1): 371-80 [14]Liu W, Putnam AL, Xu-Yu Z, et a1. CD127 expression

inversely correlates with FoxP3 and suppressive function of human CD4+ Treg cells. J Exp Med, 2006, 203(7): 1701-11

[15]Romagnani C, Della Chiesa M, Kohler S, et al. Activation of

human NK cells by plasmacytoid dendritic cells and its modulation by CD4+ T helper cells and CD4+CD25hi T regulatory cells. Eur J Immunol, 2005, 35(8): 2452-8 [16]Ralainirina N, Poli A, Michel T, et al. Control of NK cell

functions by CD4+CD25+ regulatory T cells. J Leukoc Biol, 2007, 81(1): 144-53

[17] Scheffold A, Hühn J, H?fer T. Regulation of CD4+CD25+

regulatory T cell activity: it takes(IL-)two to tango. Eur J Immunol, 2005, 35(5): 1336-41

[18]陈中, 晏建军, 黄亮, 等. 肝癌微环境中CD4+CD25+ 调节

性T细胞与T细胞免疫的关系. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2007, 14(6): 582-4

[19]Baecher-Allan C, Anderson DE. Regulatory cells and human

cancer. Semin Cancer Biol, 2006, 16(2): 98-105

[20]Kono K, Kawaida H, Takahashi A, et al. CD4+CD25high

regulatory T cells increase with tumor stage in patients with gastric and esophageal cancers. Cancer Immunol Immunother, 2006, 55(9): 1064-71[21]Chattopadhyay S, Chakraborty NG, Mukherji B. Regulatory

T cells and tumor immunity. Cancer lmmunol lmmunother, 2005, 54(12): 1153-61

[22]Yamaguchi T, Sakaguchi S. Regulatory T cells in immune

surveillance and treatment of cancer. Semin Cancer Biol, 2006, 16(2): 115-23

[23]Nomura T, Sakaguchi S. Naturally arising CD4+CD25+ regu-

latory T cells in tumor immunity. Curr Top Microbiol Immunol, 2005, 293: 287-302

[24]Aarts WM, Schlom J, Hodge JW. Vector-based vaccine/

cytokine combination therapy to enhance induction of im-mune responses to a self-antigen and antitumor activity.

Cancer Res, 2002, 62(20): 5770-7

[25]Mihalyo MA, Doody AD, McAleer JP, et a1. In vivo cyclo-

phosphamide and IL-2 treatment impedes self-antigen-in-duced effector CD4 cell tolerization: implications for adop-tive immunotherapy. J Immunol, 2004, 172(9): 5338-45 [26]Lutsiak ME, Semnani RT, DE Pascalis R, et a1. Inhibition of

CD4+CD25+ T regulatory cell function implicated in en-hanced immune response by low-dose cyclophosphamide.

Blood, 2005, 105(7): 2862-8

[27]Chen A, Liu S, Park D, et a1. Depleting intratumoral

CD4+CD25+ regulatory T cells via FasL protein transfer enhances the therapeutic efficacy of adoptive T cell transfer.

Cancer Res, 2007, 67(3): 1291-8

[28]Beyer M, Schultze JL. Regulatory T cels in cancer. Blood,

2006, 108(3): 804-11

[29]Chu Y, Wang LX, Yang G, et a1. Efficacy of GM-CSF-

producing tumor vaccine after docetaxel chemotherapy in mice bearing established Lewis lung carcinoma. J Immunother, 2006, 29(4): 367-80

[30]Garnett CT, Schlom J, Hodge JW. Combination of docetaxel

and recombinant vaccine enhances T-cell responses and an-titumor activity: effects of docetaxel on immune enhancement.

Clin Cancer Res, 2008, 14(11): 3536-44

[31]Beyer M, Kochanek M, Darabi K, et a1. Reduced frequen-

cies and suppressive function of CD4+CD25hi regulatory T cells in patients with chronic lymphocytic leukemia after therapy with fludarabine. Blood, 2005, 106(6): 2018-25 [32]Sutmuller RP, van Duivenvoorde LM, van Elsas A, et al.

Synergism of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 blockade and depletion of CD25(+) regulatory T cells in antitumor therapy reveals alternative pathways for sup-pression of autoreactive cytotoxic T lymphocyte responses.

J Exp Med, 2001, 194(6): 823-32

[33]Ko K, Yamazaki S, Nakamura K, et al. Treatment of ad-

vanced tumors with agonistic anti-GITR mAb and its ef-fects on tumor-infiltrating Foxp3+CD25+CD4+ regulatory T cells. J Exp Med, 2005, 202(7): 885-91

[34]Valzasina B, Piconese S, Guiducci C, et al. Tumor-induced

expansion of regulatory T cells by conversion of CD4+CD25–lymphocytes is thymus and proliferation independent. Can-cer Res, 2006, 66(8): 4488-95

[35]Zhou G, Drake CG, Levitsky HI. Amplification of tumor-

specific regulatory T cells following therapeutic cancer vaccines. Blood, 2006, 107(2): 628-36

[36]Schlom J, Arlen PM, Gulley JL. Cancer vaccines: moving

beyond current paradigms. Clin Cancer Res, 2007, 13(13): 3776-82

肿瘤多细胞免疫治疗需几个疗程

肿瘤多细胞免疫治疗需几个疗程 生物免疫疗法一般需要做几个疗程是因人而异的,一般早期的肿瘤患者及时到院治疗,一到两个疗程就可达到预期的效果,甚至实现临床治愈,只需后期定期的复查既可;而对于一些中晚期的恶性肿瘤患者来讲,一到两个疗程可能起到的就是控制肿瘤的发展,如果想实现理想的治疗效果,就需要采取一些综合治疗方案,或是增加一到两个疗程的生物治疗,所以具体情况还要根据您目前的身体状况进行确定。不管治疗需要几个疗程,患者都不会有任何不良反应。 肿瘤生物免疫治疗,重启肿瘤患者免疫系统 肿瘤生物免疫治疗的诞生填补了手术、放化疗等常规疗法的不足,其不但具有清除体内不同部位的微小残留病灶,防止肿瘤复发与转移的作用,而且对病人受损的免疫系统又能起到恢复与重建的疗效。 生物免疫治疗应用免疫细胞群谱广,可以有针对性地联合应用多种免疫细胞,实现对不同肿瘤实施“个性化”免疫细胞治疗方案,进一步提高肿瘤治疗效果。手术后的肿瘤患者使用生物免疫治疗可以清除体内散在癌变细胞,预防多种肿瘤术后的复发和转移,如肝、肾部位肿瘤;食管、胃、肺、肠、乳腺等肿瘤患者在生物免疫治疗与放化疗结合使用的治疗中显示出很好的协同作用和疗效维持效果,大大改善了肿瘤患者的身体状况,减轻放化疗反应;处于康复期的肿瘤患者采用生物免疫治疗进行巩固治疗,可以控制肿瘤生长,维持疗效,并改善患者生活质量,提高患者生存机会和存活时间。 生物治疗肿瘤分为两大类,DC-CIK生物治疗和多细胞(高纯度NK)免疫治疗,多细胞(高纯度NK)免疫治疗是目前肿瘤(癌症)治疗最先进的技术。

漳州市医院肿瘤院士工作站为了弥补单一使用“DC-CIK细胞”抗肿瘤的缺陷,在积累了丰富的生物免疫治疗(DC-CIK疗法)经验的基础上,增加(高纯度)NK、 CD3AK、NKT三种免疫细胞的多细胞治疗模式,针对不同患者、不同阶段,有选择性地运用具有特异性的靶向免疫细胞,抑制肿瘤的生长、转移、复发,并同时提高机体免疫力,可独立使用,与手术、放化疗联合治疗效果更佳。以保障患者生活质量、提高远期生存率的治疗目标来指导癌症治疗,能从患者全身特点加以考虑,而不只是着眼于癌症病灶本身,是患者最好的选择。 多细胞免疫治疗具体流程 (一)与患者沟通交流 这个过程主要是为了让医生了解患者的大概病情,从而初步判断患者是否适合肿瘤多细胞免疫治疗 (二)检查并确定治疗方案 为患者做一些常规检查,客观详细分析患者病情,查看患者是否对多细胞免疫治疗存在禁忌症,如果符合多细胞免疫治疗的各项客观条件要求,专家会给患者制定具体的治疗方案。 (三)采集外周血单个核细胞 治疗方案经患者及家属同意后,便可以进行细胞采集,提取患者80ml-100ml 血液,这个过程患者不会感到任何不适。

肿瘤细胞免疫治疗的原理

顾名思义,肿瘤细胞免疫治疗就是调动人体强大的免疫系统来对抗癌症的治疗方法。那么,人体免疫系统有何强大之处?其对抗肿瘤的原理是什么呢?本期专题将对此做一个简单的解读。 人体免疫系统的基石是细胞,而人体本身就是由各种细胞组成的名副其实的细胞王国,在这个王国里,免疫系统是最忠实的守护神。它有着庞大的防御工事和数量众多的军队,这套防御系统成功地抵御了外敌的入侵,镇压了内部的叛变分子,如果没有他们的出色工作,细胞王国将不能正常运转,感染、癌症将会使这个王国覆灭。 细胞王国的防御工事中最重要的部分是皮肤,完整的皮肤保护了王国绝大多数的边境不受外敌侵犯,而在与外界相通的各个通商口岸,我们也是层层设防。我们口腔中的唾液,含有一种溶菌酶,可以高效地分解细菌;我们的胃酸几乎可以”酸死”食物中的绝大多数微生物,当然也会有漏网之鱼和对强酸有抵抗力的致病菌,如胃中的幽门螺旋杆菌可以在胃酸中闲庭信步(这家伙据科学家说是引起胃炎的祸首);我们的鼻毛虽然不雅,却交织成一张大网,兜住了大部分的灰尘和大点的细菌;呼吸道中覆盖的恶心的黏液可以粘住绝大多数的入侵者,然后通过擤鼻涕和吐痰将它们扫地出门(当然,还通过打喷嚏将敌人吹走)。 对付普通敌人,免疫细胞大军只需派出队伍里的基层士兵 以上说的是细胞王国的强大边境防线,虽然阵地工事建得是固若金汤,拒外来之敌于千里之外,但俗话说得好,”明枪易躲,暗箭难防”,对于出现在人体内部的敌人,如细菌、病毒,这道防线可以说是形同虚设。别忘了免疫系统还有着一支庞大而高效的军队(免疫细胞),这支军队不仅数量超卓,而且种类繁多,士兵各司其职,战争来临时紧密联系、相互配合,拳头握在一起,把敌人打得落花流水。 免疫细胞大军大部分时间呆在血液中(它们就是我们常说的白细胞),它们和负责传送氧气的红细胞、负责止血的血小板都来源于骨髓造血干细胞。如果细胞王国安定团结,这些造血干细胞就大多会成长为红细胞,负责传送氧气,只保持一小部分的白细胞维持战斗力;如果细胞王国面临外敌入侵,那骨髓就马上开足马力大量生成造血干细胞,而且这些”儿童”大部分会成长为战士,白细胞数量在短期内大增,全国进入备战状态。 对付普通敌人(如异物、细菌),免疫细胞大军只需派出队伍里的基层士兵即可搞定,比如中性粒细胞一般与细菌死磕,多数与细菌同归于尽,我们伤口化脓感染的脓液,其实主要就由中性粒细胞的尸体组成。巨噬细胞可将来犯之敌一口吞掉,并将敌人的情报上报上级,这样下次再看到同样的敌人就可以直接消灭。再难对付点的敌人可以由B细胞产生的抗体来消灭,这些抗体像精确制导的”导弹”一样一对一的消灭敌人,极为高效。 对付狡诈多变、凶残暴戾的癌细胞则需要出动精英部队

肿瘤生物免疫疗法要做几个疗程

肿瘤生物免疫疗法要做几个疗程 生物免疫疗法一般需要做几个疗程是因人而异的,一般早期的肿瘤患者及时到院治疗,一到两个疗程就可达到预期的效果,甚至实现临床治愈,只需后期定期的复查既可;而对于一些中晚期的恶性肿瘤患者来讲,一到两个疗程可能起到的就是控制肿瘤的发展,如果想实现理想的治疗效果,就需要采取一些综合治疗方案,或是增加一到两个疗程的生物治疗,所以具体情况还要根据您目前的身体状况进行确定。不管治疗需要几个疗程,患者都不会有任何不良反应。 肿瘤生物免疫治疗,重启肿瘤患者免疫系统 肿瘤生物免疫治疗的诞生填补了手术、放化疗等常规疗法的不足,其不但具有清除体内不同部位的微小残留病灶,防止肿瘤复发与转移的作用,而且对病人受损的免疫系统又能起到恢复与重建的疗效。 生物免疫治疗应用免疫细胞群谱广,可以有针对性地联合应用多种免疫细胞,实现对不同肿瘤实施“个性化”免疫细胞治疗方案,进一步提高肿瘤治疗效果。手术后的肿瘤患者使用生物免疫治疗可以清除体内散在癌变细胞,预防多种肿瘤术后的复发和转移,如肝、肾部位肿瘤;食管、胃、肺、肠、乳腺等肿瘤患者在生物免疫治疗与放化疗结合使用的治疗中显示出很好的协同作用和疗效维持效果,大大改善了肿瘤患者的身体状况,减轻放化疗反应;处于康复期的肿瘤患者采用生物免疫治疗进行巩固治疗,可以控制肿瘤生长,维持疗效,并改善患者生活质量,提高患者生存机会和存活时间。 生物治疗肿瘤分为两大类,DC-CIK生物治疗和多细胞(高纯度NK)免疫治疗,多细胞(高纯度NK)免疫治疗是目前肿瘤(癌症)治疗最先进的技术。

葫芦岛市中心医院肿瘤生物治疗中心为了弥补单一使用“DC-CIK细胞”抗肿瘤的缺陷,在积累了丰富的生物免疫治疗(DC-CIK疗法)经验的基础上,增加(高纯度)NK、CD3AK、NKT三种免疫细胞的多细胞治疗模式,针对不同患者、不同阶段,有选择性地运用具有特异性的靶向免疫细胞,抑制肿瘤的生长、转移、复发,并同时提高机体免疫力,可独立使用,与手术、放化疗联合治疗效果更佳。以保障患者生活质量、提高远期生存率的治疗目标来指导癌症治疗,能从患者全身特点加以考虑,而不只是着眼于癌症病灶本身,是患者最好的选择。 多细胞免疫治疗具体流程 (一)与患者沟通交流 这个过程主要是为了让医生了解患者的大概病情,从而初步判断患者是否适合肿瘤多细胞免疫治疗 (二)检查并确定治疗方案 为患者做一些常规检查,客观详细分析患者病情,查看患者是否对多细胞免疫治疗存在禁忌症,如果符合多细胞免疫治疗的各项客观条件要求,专家会给患者制定具体的治疗方案。 (三)采集外周血单个核细胞 治疗方案经患者及家属同意后,便可以进行细胞采集,提取患者80ml-100ml 血液,这个过程患者不会感到任何不适。

第二十二章肿瘤免疫

第二十章肿瘤免疫一、选择题 A型题 1.最早发现的人类肿瘤特异性抗原是 A.MAGE-蛋白 B.T抗原 C.CEA D.E1A抗原 E.EBV蛋白 2.机体的抗肿瘤免疫效应机制中起主导作用的是 A.体液免疫 B.细胞免疫 C.巨噬细胞杀伤肿瘤 D.NK细胞杀伤肿瘤 E.细胞因子杀瘤作用 3.介导补体溶解肿瘤的主要抗体是 A.IgA B.IgM C.IgE D.IgG E.IgD 4.介导ADCC杀伤肿瘤细胞的抗体主要是 A.IgA B.IgM C.IgE D.IgG E.IgD 5.能直接杀伤肿瘤细胞的细胞因子是 A.INF-γ B.TNF-α C.TGF-β D.IL-2 E.CSF 6.在维持对肿瘤细胞免疫应答的免疫记忆中起重要作用的是 A.IgG NK细胞 B.CD4+T细胞 C.IgM巨噬细胞 D.CD8+T细胞 https://www.sodocs.net/doc/6717666810.html,K 7.抗体抗肿瘤的机制不包括 A.CDC B.ADCC C.调理作用 D.增强抗体 E.封闭肿瘤细胞上的转铁蛋白受体 8.NK杀伤瘤细胞的机制不包括 A.ADCC B.释放穿孔素 C.诱导瘤细胞凋亡 D.CDC E.释放IL-1、IL-2、IFN-γ 9. 以下关于肿瘤的免疫诊断的叙述,哪项是错误的是?

A.检测血清抗AFP抗体,协助诊断原发性肝细胞癌(此项也是错的) B.检测抗EBV抗体有助于鼻咽癌诊断 C.用放射免疫显像诊断肿瘤所在部位 D.检测CEA有助于诊断直结肠癌 E.检测CA199有助于B淋巴细胞瘤诊断 10. 下列关于肿瘤免疫的叙述错误的是 A.细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要机制 B.抗体在抗肿瘤中并不发挥主要作用 C.NK细胞是抗肿瘤的第一道防线 D.静止和活化的巨噬细胞均能杀瘤细胞 E.嗜酸性粒细胞参与抗肿瘤作用 11. 有关化学致癌剂诱导实验动物发生肿瘤的叙述,其错误的是 A.抗原具有个体特异性 B.同一宿主不同部位肿瘤具有相同抗原性 C.人类肿瘤中较少见 D.抗原性弱 E.免疫学诊断困难 12.以下对NK细胞杀瘤有关叙述,错误的是 A.无特异性 B.无需预先活化, 即可直接杀瘤 C.可依赖抗体通过ADCC方式杀瘤 D.依赖补体,通过CDC方式杀瘤 E.无MHC限制性 13.与宫颈癌发病有关的病原是: A.EBV B.HTLV-1 C.HPV D.HCV E.HIV 14.HTLV-1与下列哪种疾病有关: A.B细胞淋巴瘤 B.鼻咽癌 C.原发性肝癌 D.成人T细胞白血病 E.胰腺癌 15..关于肿瘤逃避免疫监视的机制,下列哪项是错误的? A.瘤细胞表面的转铁蛋白被封闭 B.增强抗体 C.瘤细胞的“漏逸” D.宿主抗原提呈细胞功能低下 E.某些细胞因子对机体免疫应答的抑制 16.由病毒编码的肿瘤抗原是: A.CEA B.E1A抗原 C.MAGE-1 D.AFP E.P53蛋白 17.肿瘤发生的主要机制是: A.免疫防御功能的障碍 B.免疫监视功能的障碍 C.免疫自稳功能的障碍

细胞免疫疗法介绍

【414】肿瘤免疫疗法介绍 2014-12-21张斌肿瘤免疫细胞治疗资讯 肿瘤免疫疗法是当前肿瘤治疗领域最具前景研究方向之一,各大药企纷纷寻求 与其他公司合作研发肿瘤免疫相关治疗方法。初步的临床试验结果表明其治疗 有效率非常高,Science杂志也将肿瘤免疫疗法评为2013年十大科学突破第一位。 本文首先介绍肿瘤免疫疗法在肿瘤治疗中的地位,然后是作用机制和具体分类,已经上市或在研药物、市场预测,最后列举各公司之间的收购合作及国内部分 参与相关研发的公司。 1肿瘤治疗发展历程 1.1传统疗法 手术切除、化疗、放射线治疗。其具有局限性:手术切除的方式常因为癌细胞入侵蔓延到邻近组织或远端转移而效果有限;化疗受限于对体内其他正常组织的毒性;放疗辐射也同样会对正常组织造成伤害。传统疗法都是对身体有极大负担,并且在发生恶性转移后,无论是何种方式都是很难彻底治愈。 1.2靶向疗法 20世纪末出现的靶向疗法是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点 来设计相应的治疗药物,药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用,使肿瘤细胞特异性死亡,而不会伤及肿瘤周围的正常组织细胞。包括小分子靶向药物和单抗。 小分子靶向药物:针对可能导致细胞癌变的环节,如细胞信号传导通路异常、过度表达某些受体蛋白、抗肿瘤血管形成等,从分子水平来一转这些恶性生物学行为,从而抑制肿瘤细胞生长。 单抗:诱导机体产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用;作为靶向治疗的载体,将化疗药物、放射性同位素、毒素等细胞毒性物质特异性地运送到目标部位,而选择性杀伤靶细胞。 但靶向药物存在不足:主要有分子靶向药物有效性低,某种药物只能对特定突变基因型肿瘤产生作用;肿瘤基因突变产生药物耐受性导致长期的治疗效果下降;存在严重的不良反应;部分肿瘤不能通过靶向药物得到有效治疗。 1.3免疫疗法 最新的肿瘤免疫治疗是通过调动机体的免疫系统,增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力,从而控制和杀伤肿瘤细胞。

细胞免疫疗法

细胞免疫疗法 一、概念 细胞免疫治疗疗法是采集人体自身免疫细胞,经过体外培养,使其数量成千倍增多,靶向性杀伤功能增强,然后再回输到人体来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞,打破免疫耐受,激活和增强机体的免疫能力,兼顾治疗和保健的双重功效。细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)疗法、树突状细胞(DC)疗法、CLS生物免疫治疗、DC+CIK细胞疗法、自然杀伤细胞(NK)疗法、DC-T细胞疗法等。 二、步骤介绍 1、在GMP实验室里,分离单个核细胞置于培养瓶中,加入培养液和细胞因子刺激细胞活化增值。 2、经过7~14天细胞培养,细胞数增至原有数量的几百到上千倍,免疫杀伤能力增加20~100倍。 3、采血后的第7~14天,开始回输DC、CIK细胞。 4、经过多个疗程的治疗,有效杀除患者体内肿瘤细胞,促进康复,改善患者的生活质量。 三、适应人群及适应症 适应症:肿瘤自体细胞免疫疗法适用于多种实体肿瘤,包括恶性黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌、喉癌、鼻咽癌、胰腺癌、肝癌、胃癌等实体瘤手术后防止复发,也可以用于多发性骨髓瘤、B淋巴瘤和白血病等血液系统恶性肿瘤的复发,对于大多数细胞免疫治疗的适应人群还可以用于上述肿瘤的进一步巩固治疗,达到延长生存期、提高生活质量和抑制肿瘤恶化的目的。但生物治疗不适用于T细胞淋巴瘤患者、器官移植后长期使用免疫抑制药物和正在使用

免疫抑制药物的自身免疫病的患者 1.早期肿瘤者:生物治疗能精准杀灭肿瘤细胞,提高康复成功率; 2.术后治疗者:生物治疗能清除残余肿瘤细胞,防转移,确保长久带瘤生存; 3.联合治疗者:生物治疗联合手术、放疗、化疗,减少毒副作用,增强治疗效 果; 4.病情较重者:对不能承受手术、放疗、化疗者,生物治疗因其安全、高效, 成功率高; 5.晚期肿瘤者:生物治疗能延长生存时间,提升生命质量,提高5年生存率近 一倍。 四、与传统治疗方法的区别 传统疗法分手术、放疗和化疗等,这些传统的治疗方法并不能很好的做到杀伤肿瘤细胞,抑制肿瘤活性,导致肿瘤病人的转移复发率非常高,但各种治疗各具意义: ①手术治疗对肿瘤的有效时间是早期,并且需要考虑患者的年龄以及身体健康状况,同时手术以及放疗只能去除肉眼看得见的肿瘤组织,无法对付那些微小的肉眼看不见的肿瘤组织,所以肿瘤病人做完手术后经常担心复发的问题; ②化疗是用化学药品进行治疗,说是药品,其实从另外一层含义讲也是毒药,既杀灭癌细胞,同时也杀伤正常细胞,因此很多病人无法耐受化疗的治疗方法,会有很严重的副作用,严重的情况下可以加速病人的死亡。 ③放疗是用射线消除病灶,是作为治疗恶性肿瘤的一个重要手段,但放疗不能减轻化疗的毒性作用,化疗也不能减少放疗的损伤作用,如化疗抑制全身的骨髓,放疗也产生局部的骨髓抑制,病人常常因骨髓抑制血相低而无法继续治疗。

肿瘤免疫治疗

肿瘤免疫治疗-CAL-FENGHAI.-(YICAI)-Company One1

肿瘤免疫治疗 正常情况下,免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞,但为了生存和生长,肿瘤细胞能够采用不同策略,使人体的免疫系统受到抑制,不能正常的杀伤肿瘤细胞,从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。[1-2]肿瘤细胞的上述特征被称为免疫逃逸,为了更好地理解肿瘤免疫的多环节、多步骤的复杂性,陈和提出了肿瘤-免疫循环的概念。肿瘤-免疫循环分为以下七个环节:1、肿瘤抗原释放;2、肿瘤抗原呈递;3、启动和激活效应性T细胞;4、T细胞向肿瘤组织迁移;5、肿瘤组织T细胞浸润;6、T细胞识别肿瘤细胞;7、清除肿瘤细胞。这些环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效,出现免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受,甚至促进肿瘤的发生、发展。 肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环,恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应,从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。近几年,肿瘤免疫治疗的好消息不断,目前已在多种肿瘤如黑色素瘤,非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性,多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA (Food and Drug Administration, FDA)批准临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性,在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破[3]。 中文名 肿瘤免疫治疗 外文名 Tumor immunotherapy 目录 1分类 2肿瘤生物标记物 分类 (一)单克隆抗体类免疫检查点(immune checkpoint inhibitor)抑制剂 1. PD-1/PD-L1通路与PD-1/PD-L1抑制剂 抗程序性死亡蛋白1(programmed death 1, PD-1)抗体是目前研究最多,临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段,其表达于活化的T细胞,B细胞及髓系细胞,其有两个配体,即程序性死亡分子

肿瘤生物细胞免疫治疗技术

肿瘤细胞生物免疫治疗技术简介 肿瘤是21世纪威胁人类健康的头号杀手。肿瘤发病率逐年上升,但治疗手段也越来越多,越来越先进。其中,肿瘤生物细胞免疫治疗技术是肿瘤治疗的最前沿最主要的科学技术之一。第37-39届美国临床肿瘤学会(ASCO)和第7届中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)指出:肿瘤生物免疫疗法成为最令人瞩目、最鼓舞人心的焦点,将成为21世纪人类攻克癌症具有战略意义的一个重要方面。 肿瘤的传统治疗手段(包括手术、放疗和化疗)均难以彻底清除肿瘤细胞。生物细胞免疫治疗是通过对肿瘤患者的自身免疫细胞以不同方式处理后培养成不同类型的肿瘤杀伤细胞,再回输到患者体内进行主动免疫治疗的过程。细胞生物免疫治疗可进一步清除肿瘤患者体内残留病灶,减少肿瘤复发,提高肿瘤患者生存率和生活质量,是目前肿瘤治疗非常有效的手段之一,是肿瘤治疗的重要部分。 作为长沙市率先开展的生物治疗中心,解放军163医院引进了国际领先的生物治疗技术,建立起了整体洁净级别10000级,局部100级,符合体细胞治疗要求的CMP实验室。通过“自体CIK细胞疗法”、“自体NK细胞疗法”和“自体DC-CIK细胞疗法”等手段进行体细胞免疫治疗,有效清除手术、放疗、化疗后残存的癌细胞及微小病灶,降低肿瘤的转移和复发,并有效地补充患者因患病而导致的白细胞数量下降的缺失,恢复和激活身体免疫机制,提高病人自身机体免疫能力,从而达到真正治疗肿瘤的目的。 肿瘤细胞生物免疫治疗的原理

免疫系统是人体的防御体系,一方面发挥着清除细菌、病毒、外来异物的功能,另一方面消除体内衰老细胞以及发生突变的细胞(有的突变细胞会变成癌细胞)。机体免疫系统和癌细胞相互作用的结果决定了癌症的最终演变。对于健康人来说,其免疫系统的强大足以及时清除突变的癌细胞。但对于癌症病人来说,普遍存在免疫系统低下,不能有效地识别、杀灭癌细胞;另一方面,癌细胞大量增殖,会进一步抑制患者的免疫功能,而且,癌细胞有多种机制来逃脱免疫细胞的识别与杀伤。癌症的免疫治疗就是借助分子生物学技术和细胞工程技术,提高癌症的免疫原性,给机体补充足够数量的功能正常的免疫细胞和相关分子,激发和增强机体抗瘤免疫应答,提高癌症对机体抗癌症免疫效应的敏感性,在体内、外诱导癌症特异性和非特异性效应细胞和分子,达到最终清除癌症的目的。 肿瘤细胞生物治疗目前的地位 一、细胞生物免疫治疗是肿瘤治疗的新趋势 手术、放疗和化疗是目前临床治疗肿瘤的三大常规疗法,部分肿瘤可通过这些方法得到一定程度治疗,但其缺陷也十分明显(如下表);三大常规疗法都给患者造成较大损害,降低患者生存质量。

第十一章适应性免疫应答细胞:B淋巴细胞

第十一章适应性免疫应答细胞:B淋巴细胞一、选择题 A型题 1、BCR复合物的组成成分为() A.mIg ,CD3 B.IgM, CD79a/CD79b C.IgD, CD79a/CD79b D.mIg, Igα和Igβ E.mIg, IgA和IgG 2、成熟B细胞表达的mIg主要为() A.mIgM B.mIgD C.mIgG D.mIgM和mIgG E.mIgM和mIgD 3、传递B细胞活化信号1的信号转导分子为() A.CD79a和CD79b B.CD19和CD21 C.CD3和CD4 D.CD4和CD8 E.CD40和CD40L 4、BCR与抗原结合后不能直接传递抗原刺激信号,原因是() A.mIg与抗原结合的亲和力不高 B.mIg的L链胞内部分很短 C.mIgM的H链胞内部分很短 D.mIgD的H链胞内部分很短 E.mIgM 和mIgD的H链胞内 部分均很短 5、关于BCR的叙述,下列哪项是错误的?() A.其化学本质是mIg B.能有效地摄取可溶性抗原 C.识别抗原有MHC限制性 D.与抗原结合后产生B细胞活化信号1 E.B细胞活化信号1经Igα和Igβ传至胞内 6、B细胞的表面受体不包括() A.BCR B.HIV受体 C.EB病毒受体

D.CR1和CR2 E.FcγRⅡ 7、下列哪种组合是B 细胞活化的第二信号?() A.CD80(B细胞) ——CD28(T细胞) B.CD86(B细胞)——CD28(T 细胞) C.CD40L(B细胞)——CD40(活化的T细胞) D.CD40(B细胞)——CD40L(活化的T细胞) E.B7(B细胞)——CD28(T细胞) 8、下列哪种组合可抑制T细胞的活化?() A.CD80(B细胞) ——CD28(T细胞) B.CD86(B细胞)——CD28(T 细胞) C.B7(B细胞)——CTLA-4(活化的T细胞) D.CD40(B细胞)——CD40L(活化的T细胞) E.CD40L(B细胞)——CD40(活化的T细胞) 9、关于B1细胞,叙述错误的是() A.细胞表面表达CD5和mIgM B.其BCR/所产生的抗体与抗原结合的特异性高 C.产生于个体发育的早期 D.倾向于定位在肠道和腹膜腔 E.倾向于产生抗细菌多糖抗原的抗体 10、关于B2细胞,叙述正确的是() A.产生于胎儿期 B.可与多种不同的抗原表位结合,表现为多反应性 C.对蛋白质抗原的应答能力强 D.主要产生低亲和力的IgM E.可产生致病性自身抗体而诱发自身免疫病 11、B1细胞的主要功能不包括() A. 产生抗细菌多糖抗原的抗体而抗微生物感染 B. 产生抗病原体蛋白质的抗体而抗微生物感染 C. 产生多反应性自身抗体而清除变性的自身抗原 D. 产生致病性自身抗体而诱发自身免疫病 E. 在肠道抗病原体的粘膜免疫中起重要作用 12、哺乳动物B细胞发育成熟的场所为() A. 骨髓 B. 胸腺 C. 淋巴结 D. 脾脏 E. 粘膜伴随淋巴组织

肿瘤生物细胞免疫疗法的实验室

葫芦岛市中心医院肿瘤生物治疗中心百级标准GMP实验室信息介绍 生物多细胞免疫治疗是如今治疗肿瘤的四大方法之一,它更是具备自身特有的优势,就是不开刀,取材来自于自身所以更容易被患者接受,但同时它对治疗环境的要求极为苛刻,尤其是进行细胞培养阶段,对于温度、适度和细菌极为敏感,所以要想治疗成功,就必须在高标准的实验室完成细胞的免疫培养,作为生物免疫疗法的重点推广医院,葫芦岛市中心医院肿瘤生物治疗中心为此专门配备的高标准的“GMP”细胞无菌实验室,让生物多细胞免疫治疗这个“绿色治疗”技术更有安全保障。该院的GMP细胞实验室是有细胞操作上、培养室、细胞保存间、耗材间、清洗消毒间、洁具室组成。细胞实验室GMP设备在国际上也是非常先进的,为培养出高质量细胞培养提供了保障。 葫芦岛市中心医院肿瘤生物治疗中心百级标准GMP实验室信息介绍 葫芦岛市中心医院肿瘤生物治疗中心一直坚持强化无菌观念和正规化管理仍然是医疗程安全的根本保证与要求,仍然是管理GMP工作之根本、之重点,只有当两者紧密结合起来才是趋于完美的。葫芦岛市中心医院肿瘤生物治疗中心是第一个真正的GMP实验室(百级和千级)运行、使用三年来,设备状况良好,效果确实。加之严格地执行各项规章制度,加强管理,做到"人尽其责,物尽其利","质效"俱佳无一例患者感染病例发生。 葫芦岛市中心医院肿瘤生物治疗中心百级标准GMP实验室信息介绍 1、进入GMP实验室必须穿好防菌服,穿戴好医用鞋套、手套和帽子。 2、严格控制入室人数。 3、尽量减少实验室室的开门次数与时间(更不可将门打开不关),维持"相对密闭状态",以防外来污染的进入。 4、室内设备用酒精擦拭室内物品、医疗程仪器、设备等。

肿瘤的免疫细胞疗法

细胞免疫又称细胞介导免疫。狭义的细胞免疫仅指T细胞介导的免疫应答,即T 细胞受到抗原刺激后,分化、增殖、转化为致敏T细胞,当相同抗原再次进入机体,致敏T细胞对抗原的直接杀伤作用及致敏T细胞所释放的细胞因子的协同杀伤作用。 T细胞介导的免疫应答的特征是出现以单核细胞浸润为主的炎症反应和/或特异性的细胞毒性。广义的细胞免疫还应该包括原始的吞噬作用以及NK细胞介导的细胞毒作用。细胞免疫是清除细胞内寄生微生物的最为有效的防御反应,也是排斥同种移植物或肿瘤抗原的有效手段。 2018年10月28日,Dhruva K. Mishra等人在Nature上发表了一篇名为《Immune cells inhibit the tumor metastasis in the 4D cellular lung model by reducing the number of live circulating tumor cells》的论文,设计了一组免疫细胞对于不同小鼠细胞系肿瘤转移的对照试验,试验结果表明免疫细胞对肿瘤的转移和消除有一定的作用。 近年来,通过对肿瘤免疫治疗法的进一步研究,引起了人们对各种癌症治疗的广泛关注。先天性免疫细胞(巨噬细胞,粒细胞,肥大细胞、NK细胞、DCs等)和适配细胞(b细胞、CD8+、CD4+)对肿瘤的生长和转移具有抑制作用。由于缺乏模拟免疫细胞和肿瘤细胞相互作用的生物模型,科学家们设计了一个新的试验来探讨其机制。 免疫系统和肿瘤微环境对肿瘤的进展起着决定性的作用。假设可以建立一个新的转移模式,可以阐明免疫细胞抑制肿瘤生长和转移的机制。最近,Dhruva K. Mishra团队建立了一种新的4D肺癌模型,模拟转移试验来更好地了解肿瘤的进展和与免疫细胞和细胞其他组件之间的相互作用。他们培养了393P非转移细胞

肿瘤细胞免疫治疗和ACTL治疗技术介绍

医院肿瘤体细胞免疫治疗 一、背景: 据世界卫生组织国际癌症研究中心报告,由于人口老龄化、地球环境恶化、吸烟等不良因素影响,导致全球癌症人数猛增。目前,每年新增癌症患者约1000万人,其中530万为男性,470万为女性。与1990年相比,全球癌症患者的发病率增长了19%,死亡率增长了18%。我国居民医生罹患癌症概率22%,因癌症死亡率13%。每年新发肿瘤病例312万例,死亡病例达到270万例。每分钟有6人被诊断为恶性肿瘤,每7人中会有1人因癌症死亡。 抗恶性肿瘤的传统治疗手段包括:手术、化疗及放疗,但疗效仍不尽人意。主要表现为治疗的有效率低,毒副作用明显。因而,十分有必要寻找更加安全有效的癌症治疗方法。随着肿瘤生物学、分子生物学和免疫学的发展,免疫治疗是目前最有希望取得突破的治疗手段,并已成为继传统肿瘤治疗方法(手术、化疗、放疗)后的第4种肿瘤治疗模式。特别是抗肿瘤的树突状细胞(Dendritic cells, DC)治疗,尤其是2010年4月29日美国FDA正式批准第一个细胞治疗药物Provenge上市销售,该产品使用肿瘤患者自体DC细胞,使用抗原蛋白刺激DC的方法制造主动性细胞免疫治疗产品,用于抗前列腺癌的DC 治疗,标志着DC细胞自体治疗开始进入了肿瘤治疗的主流,是细胞治疗技术及产品发展的一个重要的里程碑。 由于体细胞治疗的先进性,该技术已经被国家卫生部列为第三类医疗技术。国内正在开展此类技术的医疗机构超过800家。肿瘤的细胞免疫治疗已经成为未来发展的重点方向之一。

由于医疗改革的变化,医院对于药品比例的要求越来越严格,提升诊疗费用可以降低药品占医院收入的比例,可以让医院更加灵活的选择药品进行治疗。 二、市场潜力 全国每年300万新增肿瘤患者,每年肿瘤患者保有量450万以上。几乎所有患者都会就诊。每年全国死亡患者超过170万,而新发患者经过治疗也存在复发风险。目前的放化疗方式可以辅助手术治疗解决一部分肿瘤治疗问题,但是仍然存在复发情况。多种肿瘤治疗方法联合治疗将给肿瘤患者带来福音。广东中山肿瘤医院每个月的细胞免疫患者数量达到800人,每个月为医院创造收益达到数千万。潜力巨大。 三、国内肿瘤细胞免疫诊疗现状 自从20世纪90年代LAK细胞治疗开始,肿瘤细胞免疫治疗经历了一个长时间的技术演化期。最初的LAK细胞由于其理念的先进性受到了国内大量医疗机构和医学专家的追捧,但经过一段时间的应用证实,LAK细胞治疗并不能比单纯IL-2治疗拥有更好的有效性。细胞免疫就此降温,而起疗效不理想的印象却被大量医生所了解。 随着科学发展,NK、CIK等非特异性、非靶向肿瘤细胞免疫治疗技术在国内外兴起。但其非特异性的性质造成疗效仍然不理想和免疫反应等副作用。但由于其商业利益的存在和对患者生活质量的改善等优势,至今,仍有很多医院仍然应用。全国和国家发改委现行最普遍的价格标准就是按照CIK治疗进行设定的。 多靶点细胞免疫治疗技术正在逐渐获得行业认可。目前临床使用最多的是重组腺相关病毒转导的抗原致敏树突状细胞激活细胞毒性细胞的多靶点T细胞治疗技术(ACTL TM)。该技术已经在中山肿瘤医院、天津肿瘤医院、南方医科大学附属南方医院等大型医院进行过临床应用和临床试验,初步验证了其有效性和安全性。国际肿

肿瘤细胞免疫治疗实验室_姚开泰

漳州市医院肿瘤院士工作站百级标准GMP实验室信息介绍 生物多细胞免疫治疗是如今治疗肿瘤的四大方法之一,它更是具备自身特有的优势,就是不开刀,取材来自于自身所以更容易被患者接受,但同时它对治疗环境的要求极为苛刻,尤其是进行细胞培养阶段,对于温度、适度和细菌极为敏感,所以要想治疗成功,就必须在高标准的实验室完成细胞的免疫培养,作为生物免疫疗法的重点推广医院,漳州市医院肿瘤院士工作站为此专门配备的高标准的“GMP”细胞无菌实验室,让生物多细胞免疫治疗这个“绿色治疗”技术更有安全保障。该院的GMP细胞实验室是有细胞操作上、培养室、细胞保存间、耗材间、清洗消毒间、洁具室组成。细胞实验室GMP设备在国际上也是非常先进的,为培养出高质量细胞培养提供了保障。 漳州市医院肿瘤院士工作站百级标准GMP实验室信息介绍 漳州市医院肿瘤院士工作站一直坚持强化无菌观念和正规化管理仍然是医疗程安全的根本保证与要求,仍然是管理GMP工作之根本、之重点,只有当两者紧密结合起来才是趋于完美的。漳州市医院肿瘤院士工作站是第一个真正的GMP 实验室(百级和千级)运行、使用三年来,设备状况良好,效果确实。加之严格地执行各项规章制度,加强管理,做到"人尽其责,物尽其利","质效"俱佳无一例患者感染病例发生。 漳州市医院肿瘤院士工作站百级标准GMP实验室信息介绍 1、进入GMP实验室必须穿好防菌服,穿戴好医用鞋套、手套和帽子。 2、严格控制入室人数。 3、尽量减少实验室室的开门次数与时间(更不可将门打开不关),维持"相对密闭状态",以防外来污染的进入。 4、室内设备用酒精擦拭室内物品、医疗程仪器、设备等。

5、每次出去GMP实验室及时、彻底清洁室内所有物品、墙壁及地面。 6、妇女不可用粉、头发喷雾剂和指甲油之类的化妆品,以减少污染来源。 7、工作服应选用不易产生静电、不易脱落纤维的涤纶和尼龙织物。 8、定期检测层流系统功能状态,测试GMP试验室环境空气洁净度指标和细菌培养等。 漳州市医院肿瘤院士工作站百级标准GMP实验室信息介绍 1、“GMP”实验室是国际细胞培养最高标准的实验室,漳州市医院肿瘤院士工作站完全按照国际净化标准建立,让细胞培养更安全。 2、可供舒适的气流(室内温度可在20-24℃,湿度可在45-60%之间调节)。 3、实验室正压气流(+23-25Pa)可有效防止外来污染的进入。 4、实验室内空气清新、爽洁,工作环境舒适。 5、“GMP”实验室,一般情况下无需使用物理或化学方法进行消毒,既节省劳动,又免除了不良气影响。 6,噪音:实验室内音量为42dB,可以有效的过滤外界杂音,让患者感觉安静舒适。 7,严格的进入实验室制度,院内医务人员感染率细菌为“0”。 漳州市医院肿瘤院士工作站百级标准GMP实验室信息介绍 漳州市医院肿瘤院士工作站肿瘤生物实验室是中科院院士姚开泰领衔,依托

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