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二甲双胍抗肺癌机制的研究进展_蒋永源

二甲双胍抗肺癌机制的研究进展_蒋永源
二甲双胍抗肺癌机制的研究进展_蒋永源

二甲双胍抗肺癌机制的研究进展

蒋永源,罗

虎综述,周向东审校

[摘要]糖尿病和肺癌均是世界范围内的常见病,严重影响人类身体健康。近年流行病学研究显示:糖尿病可能增加肺癌的发病率,是肺癌发生的危险因素之一。二甲双胍作为治疗糖尿病的一线药物,具有降低肺癌发病率的作用,同时其本身可能具有抗肿瘤活性,

但其作用机制仍不清楚。深入研究二甲双胍的作用机制,有望降低糖尿病患者肺癌发病率,同时可为肺癌的临床治疗提供新的靶点。文中就二甲双胍抗肺癌的可能作用机制作一综述。

[关键词]二甲双胍;肺癌;作用机制[中图分类号]R979.1

[文献标志码]A

[文章编号]1008-

8199(2014)10-1114-04作者单位:400038重庆,第三军医大学西南医院呼吸内科[蒋永源

(医学硕士)、罗

虎、周向东]

通讯作者:周向东,

E -mail :xiangdongzhou@126.com Advance on mechanisms of metformin's anti-lung-cancer activity

JIANG Yong-yuan ,LUO Hu reviewing ,ZHOU Xiang-dong checking

(Respiratory Medicine ,Southwest Hospital ,Third Millitary Medical University ,Chongqing 400038,China )

[Abstract ]Diabetes and lung cancer are common diseases worldwide ,which have a serious impact on human health.Recently epidemiologic research has found that diabetes ,which may enhance the incidence of lung cancer ,is one of the risk factors of lung canc-er.The metformin ,a first-line drug for treatment of type 2diabetes ,can decrease the incidence of lung cancer and may have an anti-lung-cancer bioactivity ,but its mechanisms are unclear.To make a further study of the mechanisms is expected to reduce the morbidity and is possible to help us find a new therapeutic target.The aim of this article is to review the potential mechanism of the metformin's anti-lung-cancer activity.

[Key words ]Metformin ;Lung cancer ;Mechanism

0引言

糖尿病和肺癌是世界范围内的常见疾病,严重威胁人类健康,其中糖尿病患者大多数为2型糖尿病

[1-3]

。流行病学资料显示:糖尿病会增加肝癌[4-5]、结直肠癌[6]和胰腺癌[5]

等恶性肿瘤的发病率。国内研究报道2型糖尿病会增加肺癌的发病率[2,7-9]

,2型糖尿病患者并发恶性肿瘤肺癌发病率位于前列

[7,9]

。由于降糖药物可能降低2型糖尿病

患者的肺癌发病率,因此越来越受到临床的重视。

二甲双胍是双胍类药物的代表药物,长期作为治疗2型糖尿病一线药物。它不仅具有降血糖作用,研究证实其同样具有抗肿瘤的生物学效应。深入研究二甲双胍的作用机制,有望降低糖尿病患者肺癌发病率,同时可为肺癌的临床治疗提供新的靶点。

本文就二甲双胍在2型糖尿病并发肺癌患者中的治

疗作用及其抗肺癌机制作一综述。1

二甲双胍对患有2型糖尿病的肺癌患者的影响

二甲双胍是治疗2型糖尿病最常用的口服降糖

药之一,它的使用对这类患者有保护作用,国内外均

有研究证实了这一发现

[2,10-11]

。二甲双胍的保护作用不仅表现在它与较低的肺癌发生率有关(25.0%vs 30.3%,P <0.001)[12],还表现在它的

使用能使肺癌患者获得生存受益。Currie 等[11]

比较了患肺癌或其他实体肿瘤的2型糖尿病患者使用二甲双胍及其他药物的病死率,

结果发现二甲双胍能够降低病死率(HR=0.85[

0.78 0.93])。一项国内多中心研究分析了并发非小细胞肺癌的2型糖

尿病患者使用不同降糖药的生存率,结果发现予以二甲双胍治疗的患者组生存率高于予以胰岛素或者

其他药物治疗的患者组(分别是8.4个月、

4.7个月、

6.4个月,P <0.05)[13]。二甲双胍对抗肺癌的生物学活性呈浓度及时间依赖性增强

[14-16]

。因此,

当糖尿病及肺癌并存时,临床医师或许应该优先考虑二甲双胍进行治疗,并长期规律服用。

2二甲双胍抗肺癌可能机制

2.1活化肝激酶B1(liver kinase B1,LKB1)/腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)通路LKB1作为AMPK的上游激酶,其本质是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白酶,具有抑癌作用。二甲双胍可以激活LKB1/AMPK通路,活化的AMPK 可使能量代谢由合成代谢转变为分解代谢,从以下3方面达到降低血糖水平的目的[17-18]:①促进外周组织利用葡萄糖,抑制肝糖异生;②增加肌肉对葡萄糖的摄取,促进脂肪酸氧化,抑制脂肪酸及胆固醇的合成;③改善胰岛素敏感性。肿瘤细胞是高耗能细胞,这一点从来源上减少了肿瘤细胞的能量来源,从而限制肿瘤的生长和增殖,有望成为肿瘤治疗的新靶点。

2.2雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapa-mycin,mTOR)途径mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,mTOR活性异常已证实与包括肺癌[19]在内的多种恶性肿瘤的发生、发展密切相关。mTOR接受包括LKB1/AMPK通路在内的多个信号通路的调节[20]。Lin等[18]通过肺癌细胞株AS2/ S3C证实二甲双胍通过LKB1-AMPK-mTOR途径抑制信号转导子和转录激活子3活性,增强顺铂的细胞毒性。但Memmott等[21]在A/J小鼠肺组织中发现二甲双胍抑制肿瘤发生的效应与抑制mTOR相关,而二甲双胍抑制mTOR不依赖于AMPK活性,而与胰岛素样生长因子1/胰岛素受体磷酸化作用及胰岛素样生长因子1和胰岛素循环水平下降有关。LKB1的体细胞突变是肺癌细胞频繁发生的事件[22],因此,二甲双胍通过多个上游通路调节mTOR途径并不依赖AMPK活性,这是二甲双胍作为化学预防剂的一个优势。

2.3诱导细胞周期停滞细胞周期是指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过程,分为间期(G期)与分裂期(M期)2个阶段。间期又分为DNA合成前期(G

1

期)、DNA合成期(S

期)与DNA合成后期(G

2

期)3期。整个细胞周期中

主要有G

1/S和G

2

/M2个主要细胞关卡。武宁和李

强[15]通过体外增殖实验发现二甲双胍可使A549腺癌细胞停滞于G

1

期(P<0.05)。另外在3种肺腺癌细胞系RERF-LC-AI、IA-5、WA-hT中,该结果亦得到了验证[23]。在结肠癌细胞系HCT116[23]和骨肉瘤细胞系U2OS[24]中已证明了二甲双胍增加p53的活性,从而使细胞周期停滞在G

1

期;因此p53可能在二甲双胍诱导肿瘤细胞细胞周期停滞中起到了一定的作用,但是否适用于肺癌细胞还待进一步研究。2.4诱导细胞凋亡细胞凋亡是指为维持内环境稳定,由基因控制的细胞自主的有序的死亡,是一个主动的过程,涉及到一系列基因的激活、表达以及调控等作用。二甲双胍可能通过多种机制包括诱导细胞凋亡抑制多种组织类型的人肺癌细胞系的增殖[21]。其中,二甲双胍可能通过丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号传导通路和上调GADD153促进细胞凋亡。

MAPK本质是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白酶,参与多种细胞反应的调节。Jun氨基末端激酶(jun N-terminal kidnase,JNK)和p38MAPK是MAPK中2个亚族。JNK和p38MAPK通路在细胞凋亡中发挥重要作用。应用特异性阻滞剂阻断JNK和p38 MAPK通路可以部分降低二甲双胍对肺腺癌细胞株细胞凋亡的诱导作用[16]。

生长停滞和DNA损伤基因(growth arrest and DNA damage153,GADD153)属于CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白家族的一员,是一种凋亡相关基因。随着二甲双胍对肺腺癌细胞系干预时间的延长,细胞内GADD153基因的表达也随之增强,而抑制GADD153后明显减弱了二甲双胍对细胞凋亡的诱导作用[16]。

2.5二甲双胍对化疗药物的疗效的影响流行病学资料显示二甲双胍能够提高患有糖尿病的非小细胞肺癌患者的化疗疗效[13]。在老鼠肺腺癌移植瘤模型中,二甲双胍和多柔比星联合治疗,减少多柔比星剂量并不影响肿瘤复发率[25],提示二甲双胍可以增加肺腺癌细胞对多柔比星的化疗敏感性。Tseng 等[26]用二甲双胍和紫杉醇同时治疗肺腺癌细胞株对比单用二甲双胍或紫杉醇,二甲双胍能够提高紫杉醇的细胞毒性,这与二甲双胍对p38MAPK通路的抑制效应有关。二甲双胍与顺铂共同作用对肺腺癌细胞株A549和NCI-H1299的抑制作用明显优于单用顺铂,这一效应可能与它们抑制肿瘤细胞增殖的机制不同有关[15]。而有研究指出,二甲双胍通过LKB1-AMPK通路和可能mTOR依赖的机制抑制信号转导子和转录激活子3活性,克服肿瘤耐药性,提高顺铂疗效[19]。关于顺铂和二甲双胍的相互作用还存在着争论,Ashinuma等[23]指出二甲双胍和顺铂在多个肺癌细胞系中的存在拮抗作用。综上所述,大多文献支持二甲双胍具有增强化疗药物疗效的作用,能减少化疗药物用量,减轻患者痛苦。但二甲双胍对化疗

药物的疗效的影响仍存在争议。

2.6二甲双胍对靶向药物的疗效的影响靶向药物治疗是近几年肺癌治疗的热点,能有效干预受肿瘤表达的标志分子的调控及肿瘤发生相关的信号通路,从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果[27],其中EGFR是最重要的靶点[28]。目前应用比较多的药物有单克隆抗体,包括西妥昔单抗,及小分子酪氨酸激酶抑制剂,包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼[27-28]。其中西妥昔单抗与二甲双胍的相互作用未见文献报道。Morgillo等[29]发现二甲双胍和吉非替尼在野生型LKB1基因非小细胞肺癌细胞中具有协同作用。Pellegrinotti等[30]的个案报道称在患有多种临床疾病的肺癌患者,使用厄洛替尼有发生肝炎的风险,此时使用二甲双胍会有乳酸酸中毒的风险。因此二甲双胍和靶向药物的联用时应监测患者身体状况及肝功能。

2.7其他机制胸苷磷酸化酶参与了肿瘤的血管新生与抗细胞凋亡等,其表达往往与临床不良预后相关[31]。切除修复交叉互补基因1参与了DNA修复,与顺铂的耐药性密切相关,目前临床上已广泛应用于肺癌患者术后指导化疗工作[32]。两者都与肿瘤的发生发展密切相关。有研究报道二甲双胍抑制非小细胞肺癌里胸苷磷酸化酶和切除修复交叉互补基因1的表达可能是花生酸甘油酯-1能够提高二甲双胍的细胞毒性及抗细胞增殖效应的机制之一,二甲双胍诱导的细胞毒性也与胸苷磷酸化酶和切除修复交叉互补基因1的表达有关[16]。这些结果提示二甲双胍能成为抗肿瘤血管生成的潜在药物,其自身的细胞毒性使其更适用于化学预防。

微囊蛋白是形成细胞质膜微囊小窝结构所必需的结构蛋白,而微囊蛋白1是其主要的结构蛋白,其在调节细胞信号转导过程中所起的十分重要的作用。Salani等[14]认为非小细胞肺癌中微囊蛋白1对于二甲双胍的作用是必需的,他们的实验证明二甲双胍对胰岛素样生长因子1转导通路有很强的抑制作用,并且微囊蛋白1参与其中。有证据表明胰岛素样生长因子1受体和促进肿瘤细胞致癌性转化、生长和存活相关[26]。二甲双胍通过微囊蛋白1抑制胰岛素样生长因子1,进而调节肿瘤细胞致癌性转化、生长和存活。有机阳离子转运子1是溶质转运体22家族成员之一,在许多阳离子药物的转运中扮演着重要的角色,二甲双胍是其经典底物。Calu-6细胞中二甲双胍能够以剂量依赖的方式提高有机阳离子转运子1的表达[14],这一发现能部分地解释为什么延长二甲双胍的治疗时间能够提高细胞对它自身的敏感性。

3结语与展望

二甲双胍作为治疗糖尿病的一线药物,具有多种生物活性,其抗肺癌效应越来越受到人们重视,并且这一效应在体外实验、动物模型及临床试验均得到证实。二甲双胍抗肺癌机制十分复杂,其具体机制尚未完全阐明。对二甲双胍抗肺癌的具体机制的进一步研究,将为临床提供可能的肺癌治疗新靶点。二甲双胍应用于肺癌治疗,具有诸多优点:①其作为治疗糖尿病的一线药物,其安全性已经得到广泛验证;②二甲双胍自身具有细胞毒性,也能提高化疗药物的疗效,随着作用时间的延长,还能提高细胞的敏感性。二甲双胍无论是和传统化疗药物合用还是单用都能有效降低用药剂量,提高患者的耐受性和依从性,具有巨大的研究价值及广阔的临床应用前景。然而武宁等[33]提出二甲双胍能显著上调细胞内基质金属蛋白酶2(matrix metallo proteinases2,MMP2)和MMP9的转录水平而增强人肺腺癌A549细胞的侧向迁移速度及体外侵袭能力。Mazzone 等[12]通过病例对照研究的得到类似的结论。以上结果也提示:使用二甲双胍可能会让患者罹患更具侵袭性的肿瘤表型,导致肺癌更易获得转移能力,进而降低患者生存率。这一点也许会限制其在临床的应用。

综上所述,二甲双胍在抗肺癌效应日益受到重视,具有广阔的研究价值和临床应用前景。二甲双胍抗肺癌作用研究的深入,有利于新的药物靶点的发现与设计,这将使大量具有肺癌高风险的糖尿病患者受益。但是二甲双胍能否用于非糖尿病患者的肺癌预防及辅助治疗,仍需进一步研究证实。

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(收稿日期:2013-06-20;修回日期:2013-08-25)

(责任编辑:李风华;英文编辑:管晓翔)

二甲双胍临床应用总结

二甲双胍临床应用总结 二甲双胍应用于临床已有60余年历史,是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一,为全球防控糖尿病的核心药物。 临床地位和临床疗效 1、临床地位 二甲双胍是治疗2型糖尿病(T2DM)的首选药物和全程药物,且应一直保留在糖尿病治疗方案中。 2、治疗糖尿病 二甲双胍可降低T2DM患者的FPG(空腹血糖)及PPG(餐后血糖),可使HbA1c下降1.0%~2.0%。 与其他口服降糖药作为一线治疗相比,以二甲双胍作为一线治疗的患者,加用第2种口服降糖药或需要联合胰岛素治疗的时间最晚。 3、预防糖尿病 二甲双胍能够减少糖尿病前期人群发生糖尿病的风险。 强化生活方式干预和二甲双胍(850mg,2次/d)治疗,3年内T2DM的发生率分别降低58%和31%。 特别提醒:目前我国尚未批准二甲双胍用于预防糖尿病。 4、减重效果 中国新诊断T2DM患者经二甲双胍单药治疗16周,正常、超重、肥胖患者的体重分别下降1.47kg、2.81kg、2.92kg。

磺脲类、胰岛素等药物的使用可增加患者体重,联合二甲双胍可减轻上述药物对体重增加的影响。与单用胰岛素治疗相比,二甲双胍联合胰岛素治疗体重少增加2.28~3.85kg。 5、降糖机制 作用于肝脏,抑制糖异生,减少肝糖输出; 作用于肌肉、脂肪:改善肌肉糖原合成,增加对葡萄糖的摄取和利用; 作用于肠道:抑制肠壁细胞摄取葡萄糖,提高GLP‐1水平; 激活AMPK,改善肌肉、脂肪、肝脏的能量代谢。 降糖外作用 1、改善血脂的作用 二甲双胍可显著降低T2DM患者血浆TG、LDL‐C及TC水平,但对HDL‐C改变不明显。 2、心血管保护作用 二甲双胍通过有效改善糖尿病和非糖尿病患者的胰岛素抵抗(IR),降低基础和负荷后胰岛素水平,起直接或间接的心血管保护作用。 3、使用二甲双胍的肥胖T2DM患者的全因死亡风险相对下降35%、心肌梗死风险下降39%。 4、治疗多囊卵巢综合征(PCOS) 二甲双胍可降低血浆胰岛素水平,降低雄激素水平,提高雌二醇水平,改善PCOS患者的多毛症,使月经规律、诱导排卵。

二甲双胍瓶装说明书(共4篇)

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恶心头昏 呕吐头晕 胃胀指甲异常 乏力皮疹 消化不良出汗增加 腹部不适及头痛味觉异常 其它少见者 寒战格华止 胸部不适 心悸体重减轻等二甲双胍可减少维生素 图片已关闭显示,点此查看 b 吸收但极少引起贫血 在治疗剂量范围内引起乳酸性酸中毒罕见 【注意事项】 . 口服格华止期间肾功能 应定期检查肾功能 以减少乳酸酸中毒的发生 尤其是老年患者更应定期检查 接受外科手术和碘剂x线摄影检查前患者应暂时停止口服格华止 图片已关闭显示,点此查看 . 肝功能不良某些乳酸性酸中毒患者合并有肝功能损害. 应激状态 在发热 昏迷 感染和外科手术时 因此有肝脏疾病者应避免使用格华止 服用口服降糖药患者易发生血糖暂时控制不良 此时必须暂时停用格华止. 对型糖尿病患者 改用胰岛素待应激状态缓解后恢复使用 而应与胰岛素合用 不宜单独使用格华止 . 应定期进行血液学检查 格华止治疗引起巨幼红细胞性贫血罕见如发生应排除维生素 图片已关闭显示,点此查看 b缺乏 . 即往服用盐酸二甲双胍片治疗 图片已关闭显示,点此查看 血糖控制良好的型糖尿病患者出现实验室化验异常或临床异常 测定包括血清电 (特别是乏力或难于表达的不适)应当迅速寻找酮症酸中毒或乳酸酸中毒的证据解质停用 酮体 血糖 血酸碱度

二甲双胍发展史

1、二甲双胍的发现及历史 二甲双胍的发现有着非常悠久的历史。早在中世纪的时候人们就发现当时常用的成药Galega(山羊豆)具有缓解糖尿病患者多尿,减少尿糖的作用。Galega在欧洲又叫法国紫丁香(French Lilac),最初被用在瘟疫流行期间促进发汗以及母牛的催乳,这种植物中其实就富含胍类成分。其后,人们发现甲状旁腺切除后会产生降血糖的作用,而甲状旁腺具有调节胍代谢的作用,甲状旁腺切除后胍水平升高,由此,人们认识到胍类和降血糖有一定的联系。1918年,科学家从French Lilac中提取了胍类物质,但因为肝毒性太大而无法在临床使用。1920~1950年期间,许多的胍类衍生物相继被合成出来,先后开发了苯乙双胍、丁双胍和二甲双胍,但因恰逢胰岛素的出现,影响了双胍类制剂的应用。1957年,随着二甲双胍首次在临床上使用,人类与糖尿病抗争的历史翻开了崭新的一页。到了六十年代,这个药物被批准用于治疗糖尿病,可好景不长,1968年,美国“大学联合糖尿病研究计划(UGDP)”关于苯乙双胍的研究结果提示,双胍类中的苯乙双胍可增加心血管疾病的死亡率。1978年,苯乙双胍因为与乳酸酸中毒有关而在美国被撤离市场,只有二甲双胍因其很少发生乳酸酸中毒而仍在临床使用。此后,发现与苯乙双胍相比,二甲双胍对电子链的传递及葡萄糖的氧化无明显抑制作用且不干预乳酸的转运,由此解释了其较少发生乳酸酸中毒的原因。1995年,经重新评价后,二甲双胍在美国批准上市。1998年,英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)肯定了二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖药物,并能降低2型糖尿病并发症及死亡率。2000年,二甲双胍缓释片(格华止)在美国批准上市,并研发出一些双胍类药物与其他药物的复合制剂。之后,二甲双胍的适应症也随着各种研究的不断开展而延伸,2002年由权威的美国糖尿病、消化和肾病研究院(NIDDK)牵头,27个临床研究中心参与的糖尿病预防试验(DPP)证实,二甲双胍能预防糖耐量受损(IGT)向糖尿病的转化。2004年,欧盟批准二甲双胍用于10岁以上儿童2型糖尿病的治疗。2005年,Cochrane协助组荟萃分析显示了二甲双胍近50年的临床疗效及安全性,同年,国际糖尿病联盟(IDF)指南颁布,进一步明确了二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基石。2006年美国糖尿病联合会(ADA)和欧洲糖尿病研究学会(EASD)共同发布了2型糖尿病治疗新共识,即新确诊的2型糖尿病患者应当在采取生活方式干预的同时应用二甲双胍,此制剂是贯穿治疗全程的一线用药。2007年,ADA指南在2006年发表的专家共识基础上首次在控制高血糖的策略中推荐具体的降糖药使用的前后顺序和路径:生活方式干预的同时应用二甲双胍作为起始治疗,二甲双胍作为一线治疗药物并贯穿治疗全程,胰岛素强化合并二甲双胍及格列酮类作为最终治疗。至此,经过五十年的风雨洗礼后,二甲双胍作为2型糖尿病的一线及全程用药的卓越地位已为世人所瞩目。 2、2、二甲双胍的药理作用 (1)二甲双胍对AMP激活蛋白激酶(AMPK)信号转导系统的影响 目前认为,二甲双胍起效的分子机制与AMPK信号转导系统有关。AMPK在能量代谢,细胞生长和增殖中具有重要地位。AMPK分别由催化亚单位α和调节亚单位β,γ组成。运动、

雷帕霉素或二甲双胍联合PD-1单抗在三阴性乳腺癌中的抗肿瘤作用

雷帕霉素或二甲双胍联合PD-1单抗在三阴性乳腺癌中的抗肿瘤 作用 研究背景乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,也是女性癌症死亡的主要原因之一,严重威胁着女性的生命健康。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)是乳腺癌中恶性程度最高的亚型,由于缺乏有效化疗方案及靶向药物,治疗手段比较单一,因此寻找新的有效治疗方法对TNBC患者至关重要。 近年来,针对PD-Ll/PD-1(programmed death-ligand 1/programmed death-1)的免疫检查点阻断疗法取得巨大成功,截至目前,部分PD-1或PD-L1阻断药物已经被FDA批准用于部分恶性肿瘤患者的治疗。乳腺癌患者中开展的PD-L1或PD-1单克隆抗体治疗研究表明,TNBC患者可于PD-1/PD-L1阻断疗法中获益。 但由于患者之间的个体差异以及肿瘤免疫逃逸机制不同等原因,PD1/PD-L1阻断疗法的有效率较低,因此,提高癌症患者对于PD-1/PD-L1阻断疗法的反应性引起越来越多的关注。最新的研究表明,部分靶向治疗除了具备直接杀伤肿瘤细胞的作用,还可以使患者对免疫治疗敏感化。 因此,靶向治疗和免疫治疗的联合应用不仅能达到两种治疗的相加效果,更能发挥协同效应。PI3K/AKT/mTOR通路可以调控肿瘤表面PD-L1的表达,同时有研究表明mTOR抑制剂雷帕霉素以及靶向AMPK/mTOR的二甲双胍可以通过调节免疫系统发挥抗癌作用。 因此,我们认为PD-1抗体联合雷帕霉素或者二甲双胍是值得探讨的联合治疗方式,本研究将验证其在TNBC中的治疗效果,并探讨协同作用的机制,为新的TNBC治疗方式提供理论基础。研究目的1.评估mTOR抑制剂雷帕霉素及二甲双胍对乳腺癌细胞PD-L1表达的影响。

二甲双胍临床应用专家共识

二甲双胍临床应用专家共识(2016年版) 摘要自2014年版《二甲双胍临床应用专家共识》发布以来,该共识已成为临床医生正确认识、合理使用二甲双胍的重要学术参考文献。近两年来,针对二甲双胍的研究涌现出了一些新的临床证据,如2016年发表的中国最新二甲双胍联合二肽基肽酶-4(DDP-4)抑制剂临床研究显示,无论单药还是联合治疗,二甲双胍均能有效降低HbA1C;2015年ADA/EASD立场声明,建议放宽二甲双胍用于中度肾功能不全T2DM 患者的限制;欧洲版说明书已删除慢性心力衰竭的禁忌证;2015年,中国研究显示,短期胰岛素强化治疗后,以二甲双胍为基础的口服降糖药治疗能有效改善IR、更好地控制体重及成本-效益比更佳等。因此,分泌临床专家、药学专家对2014年版《二甲双胍临床应用专家共识》进行了更新。 【关键词】二甲双胍;共识;临床应用 二甲双胍应用于临床已有50多年的历史,是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一。近年来,虽然有多个新型降糖药物上市,但二甲双胍仍是全球使用量迅速增加的经典口服降糖药物。二甲双胍有良好的单药/联合治疗的疗效和安全性证据、良好的卫生经济学效益证据,以及心血管并发症预防等方面明确的临床证据。因此,该药已经成为全球控制糖尿病的核心药物。二甲双胍在我国已经有20多年的临床应用经验。1995年,美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准二甲双胍用于治疗T2DM。2004年,欧盟正式批准二甲双胍用于治疗10岁及以上患儿T2DM。国外主要糖尿病指南均建议,无论对于超重还是体重正常的T2DM 患者,除非存在禁忌证或无法耐受,否则都应从一开始就使用二甲双胍治疗,且联合治疗的方案中都应包括二甲双胍,这体现了该药在糖尿病治疗中的重要地位。 自2014年版《二甲双胍临床应用专家共识》发布以来,该共识已成为临床医生正确认识、合理使用二甲双胍的重要学术参考文献。近两年,针对二甲双胍的研究涌现出了一些新的临床证据。为此,分泌临床专家、药学专家对2014年版《二甲双胍临床应用专家共识》进行更新。推荐意见、循证医学证据分级、常见缩略语见表1~3。 一、临床地位与使用时机 1.二甲双胍被推荐为治疗T2DM的一线首选和全程用药:二甲双胍有T2DM 可靠的

【CN109682904A】一种盐酸二甲双胍及其制剂的质量检测方法【专利】

(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910125778.8 (22)申请日 2019.02.20 (71)申请人 北京悦康科创医药科技股份有限公 司 地址 北京市大兴区经济技术开发区景园街 6号2号楼四层 (72)发明人 宋更申 赵铁禅 魏慧芳 肖佳普  张婷婷  (74)专利代理机构 北京路浩知识产权代理有限 公司 11002 代理人 王文君 陈征 (51)Int.Cl. G01N 30/06(2006.01) G01N 30/74(2006.01) (54)发明名称 一种盐酸二甲双胍及其制剂的质量检测方 法 (57)摘要 本发明涉及药物检测领域,具体涉及一种盐 酸二甲双胍及其制剂的质量检测方法。使用高效 液相色谱法,以磺酸基阳离子交换键合硅胶为填 充剂,以磷酸二氢铵溶液为流动相,所述流动相 的pH值为3.9~4.1。通过优化上述条件,在色谱 图中将盐酸二甲双胍、杂质A、杂质B、杂质C、杂质 D和杂质E全部有效分离,并且可以根据峰面积精 确定量上述成分在供试品中的含量,优化了上述 各项物质的检出限与定量限。同时,检测结果稳 定,准确度高,检测方法简单易行,便与推广,为 盐酸二甲双胍及其制剂的质量管控提供了技术 基础, 保证了用药的安全性。权利要求书1页 说明书14页 附图5页CN 109682904 A 2019.04.26 C N 109682904 A

权 利 要 求 书1/1页CN 109682904 A 1.一种盐酸二甲双胍及其制剂的质量检测方法,使用高效液相色谱法,其特征在于,以磺酸基阳离子交换键合硅胶为填充剂,以磷酸二氢铵溶液为流动相,所述流动相的pH值为3.9~4.1。 2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,色谱柱为CAPCELL PAK SCX,4.6mm×250mm,5μm;或Waters SPHERISORB SCX,4.6mm×250mm,5μm;或Xtimate XB-SCX,4.6mm×250mm,5μm;优选为CAPCELL PAK SCX,4.6mm×250mm,5μm。 3.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于,所述磷酸二氢铵溶液的pH值为 4.0;和/或,所述磷酸二氢铵溶液的浓度为1.6~1.8%;优选为1.7%。 4.根据权利要求1~3中任一项所述的方法,其特征在于,检测波长为213nm~223nm;优选为218nm。 5.根据权利要求1~4中任一项所述的方法,其特征在于,柱温为38~42℃;优选柱温为40℃。 6.根据权利要求1~5中任一项所述的方法,其特征在于,流速为1.1~1.5ml/min;优选流速为1.3ml/min。 7.根据权利要求1~6中任一项所述的方法,其特征在于,供试品溶液的浓度为5mg/ml。 8.根据权利要求1~7中任一项所述的方法,其特征在于,在系统适用性溶液中,所述盐酸二甲双胍、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E的浓度分别为5mg/ml、1μg/ml、2.5μg/ml、2.5μg/ml、2.5μg/ml、2.5μg/ml。 9.根据权利要求1~8中任一项所述的方法,其特征在于,对照品溶液为杂质A溶液;优选所述杂质A溶液的浓度为1μg/ml。 10.根据权利要求1~9中任一项所述的方法,其特征在于,还包括对照溶液,所述对照溶液中供试品的浓度为5μg/ml。 2

二甲双胍对胃癌抗肿瘤作用的研究进展

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2019, 9(7), 831-836 Published Online July 2019 in Hans. https://www.sodocs.net/doc/7f8799694.html,/journal/acm https://https://www.sodocs.net/doc/7f8799694.html,/10.12677/acm.2019.97128 Research Progress on Anti-Tumor Effect of Metformin in Gastric Cancer Liqin He, Shuangshuang Zhang, Yichao Feng Yan’an University Affiliated Hospital, Yan’an Shaanxi Received: Jun. 23rd, 2019; accepted: Jul. 8th, 2019; published: Jul. 15th, 2019 Abstract At present, more and more evidence that metformin has the effect of lowering blood sugar; it also can reduce the cancer risk of diabetes. Previous research has shown that metformin may work alone or in combination with some anticancer drugs synergy, through single adenosine phosphate activated protein kinase (Adenosine 5'-monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK) signaling pathway having antitumor effects on various types of cancer. However, metformin re-search on antitumor effect of gastric cancer is less in this paper. Combined with domestic and for-eign literature, this paper introduces the metformin in different mechanisms of antitumor, gastric cancer from genes, signaling pathways to the function of gastric cancer cell lines and gastric can-cer stem cells and the interaction between tumor cells and tumor microenvironment. And they summarized as follows. Keywords Metformin, Gastric Cancer, Anti-Tumor Effect 二甲双胍对胃癌抗肿瘤作用的研究进展 贺礼琴,张双双,冯义朝 延安大学附属医院,陕西延安 收稿日期:2019年6月23日;录用日期:2019年7月8日;发布日期:2019年7月15日 摘要 目前越来越多的证据表明,二甲双胍除了具有降低血糖的作用外,还可降低糖尿病患者的癌症发生风险,

格华止盐酸二甲双胍片说明书

格华止(盐酸二甲双胍缓释片) 【药品名称】 商品名称:格华止 通用名称:盐酸二甲双胍缓释片 英文名称:metformin hydrochloride extended-release tablets 【成份】 主要成份:盐酸二甲双胍。 【适应症】 单独使用本品,建议联合饮食及运动疗法,达到控制非胰岛素依赖型(2型)糖尿病血糖的作用。本品还可和磺脲类降糖药或胰岛素合并用以控制2型糖尿病人血糖。 【用法用量】 2型糖尿病使用本品治疗高血糖时没有固定的剂量。在不超过最大推荐剂量,即2000毫克/日的情况下,剂量根据作用和耐受必须个体化。 本品通常随晚餐单次服药,为了减少胃肠道并发症的发生,也为了使用最小剂量的药物使患者的血糖足以控制,应从小剂量开始服用,逐渐增加剂量。 治疗开始和调整剂量期间(见推荐的服药计划),测定空腹血糖可用于确定本品治疗反应,以及确定患者最小的有效剂量。此后,应每隔三月测定糖化血红蛋白,无论是单独使用,还是与磺脲类药物及胰岛素联合使用,治疗的目标都是使用最低的有效剂量使空腹血糖和糖化血红蛋白水平降至正常或接近正常水平。 监测血糖和糖化血红蛋白可以确定原发失效和继发失效,前者是指服用最大推荐剂量的药物仍不能有效降低血糖,而后者是指经过最初一段有效期后而丧失满意的降糖作用。对于通常单纯饮食控制血糖良好而暂时血糖升高的患者,短期服用本品是有效的。 推荐服药计划 成人- 通常,低于1500毫克/日的剂量时,临床上没有明显的反应。但是为了减少胃肠道不良反应,建议从小量开始服用,逐渐增加剂量。 通常盐酸二甲双胍缓释片的起始剂量为500毫克,1次/日随晚餐服用。每周剂量增加500毫克,最大剂量至2000毫克,1次/日随晚餐服用。如果用至2000毫克,1次/日,血糖仍没控制满意,可以考虑改用1000毫克,2次/日试验性治疗。如果还需要更大量的二甲双胍,应当使用盐酸二甲双胍片2550毫克/日的最大剂量,分次服用。 一项由使用盐酸二甲双胍片治疗转变为盐酸二甲双胍缓释片治疗的随机实验,结果提示,接受盐酸二甲双胍片治疗的患者可以安全的以相同剂量转换为盐酸二甲双胍缓释片1次/日的治疗,最高至2000毫克,1次/日,转变后要严密监测血糖,并相应调整剂量。从其他降糖治疗转变治疗 除了氯磺丙脲,患者从其他的口服降糖药转为本品治疗时通常是不需要转换期,服用氯磺丙脲的患者在换用本品的最初2周要密切注意,因为氯磺丙脲在体内滞留时间长,易导致药物作用过量,发生低血糖。 与磺脲类药物联合使用 如果服用最大推荐剂量的本品数周后仍无反应的患者,应当考虑在维持最大剂量治疗的同时逐渐加用磺脲类口服降糖药物,除非患者已存在对磺脲类药物原发或继发失效,目前仅有二甲双胍与格列苯脲(优降糖)之间相互作用的临床和药代动力学的数据。 联合服用本品与磺脲类药物,通过调整两种药物的剂量可以达到满意的血糖控制。联合本品治疗,磺脲类药物发生低血糖的危险性持续存在,甚至有所增加,应当进行恰当的预防。(见所选择的磺脲类药物的包装说明)。 如果患者联合最大剂量的本品与最大剂量的口服磺脲类药物治疗1至3个月仍不能满意

二甲双胍使用说明书

二甲双胍使用说明书 【篇一:盐酸二甲双胍片说明书】 盐酸二甲双胍片说明书 【功能主治】 . 格华止首选用于单纯饮食及体育活动不能有效控制的型糖尿病. 对 于型或型糖尿病止低血糖发生 具协同作用 格华止与胰岛素合用 特别是肥胖的型糖尿病 防 可增加胰岛素的降血糖作用 减少胰岛素用量 . 格华止也可与磺脲类口服降血糖药合用您认为此药的治疗效果如何?【主要成分】 格华止主要成份为盐酸二甲双胍 【包装规格】 铝塑包装 每片.g每板 片 每盒板 【用法用量】 应遵医嘱服药 格华止应从小剂量开始使用 每日二次 根据病人的状况或. 克 逐渐增加剂量随餐服用 通常格华止(盐酸二可每周增加.克或 毫克 对需进一步控制 为了更 甲双胍片)的起始剂量为.克每周增加.血糖患者好的耐受 克 每日一次

逐渐加至每日克分次服用成人最大推荐剂量为克 剂量可以加至每日毫克(即每次. 每天三次)每日剂量超过克时 药物最好随三餐分次服用 【不良反应】 格华止常见不良反应包括腹泻为大便异常流感症状 低血糖潮热 肌痛 恶心头昏 呕吐头晕 胃胀指甲异常 乏力皮疹 消化不良出汗增加 腹部不适及头痛味觉异常 其它少见者 寒战格华止 胸部不适 心悸体重减轻等二甲双胍可减少维生素 b 吸收但极少引起贫血 在治疗剂量范围内引起乳酸性酸中毒罕见 【注意事项】 . 口服格华止期间肾功能 应定期检查肾功能 以减少乳酸酸中毒的发生 尤其是老年患者更应定期检查 接受外科手术和碘剂x线摄影检查前患者应暂时停止口服格华止. 肝功能不良某些乳酸性酸中毒患者合并有肝功能损害. 应激状态在发热 昏迷 感染和外科手术时 因此有肝脏疾病者应避免使用格华止 服用口服降糖药患者易发生血糖暂时控制不良 此时必须暂时停用格华止. 对型糖尿病患者 改用胰岛素待应激状态缓解后恢复使用

二甲双胍抗肺癌机制的研究进展_蒋永源

综 述 二甲双胍抗肺癌机制的研究进展 蒋永源,罗 虎综述,周向东审校 [摘要]糖尿病和肺癌均是世界范围内的常见病,严重影响人类身体健康。近年流行病学研究显示:糖尿病可能增加肺癌的发病率,是肺癌发生的危险因素之一。二甲双胍作为治疗糖尿病的一线药物,具有降低肺癌发病率的作用,同时其本身可能具有抗肿瘤活性, 但其作用机制仍不清楚。深入研究二甲双胍的作用机制,有望降低糖尿病患者肺癌发病率,同时可为肺癌的临床治疗提供新的靶点。文中就二甲双胍抗肺癌的可能作用机制作一综述。 [关键词]二甲双胍;肺癌;作用机制[中图分类号]R979.1 [文献标志码]A [文章编号]1008- 8199(2014)10-1114-04作者单位:400038重庆,第三军医大学西南医院呼吸内科[蒋永源 (医学硕士)、罗 虎、周向东] 通讯作者:周向东, E -mail :xiangdongzhou@126.com Advance on mechanisms of metformin's anti-lung-cancer activity JIANG Yong-yuan ,LUO Hu reviewing ,ZHOU Xiang-dong checking (Respiratory Medicine ,Southwest Hospital ,Third Millitary Medical University ,Chongqing 400038,China ) [Abstract ]Diabetes and lung cancer are common diseases worldwide ,which have a serious impact on human health.Recently epidemiologic research has found that diabetes ,which may enhance the incidence of lung cancer ,is one of the risk factors of lung canc-er.The metformin ,a first-line drug for treatment of type 2diabetes ,can decrease the incidence of lung cancer and may have an anti-lung-cancer bioactivity ,but its mechanisms are unclear.To make a further study of the mechanisms is expected to reduce the morbidity and is possible to help us find a new therapeutic target.The aim of this article is to review the potential mechanism of the metformin's anti-lung-cancer activity. [Key words ]Metformin ;Lung cancer ;Mechanism 0引言 糖尿病和肺癌是世界范围内的常见疾病,严重威胁人类健康,其中糖尿病患者大多数为2型糖尿病 [1-3] 。流行病学资料显示:糖尿病会增加肝癌[4-5]、结直肠癌[6]和胰腺癌[5] 等恶性肿瘤的发病率。国内研究报道2型糖尿病会增加肺癌的发病率[2,7-9] ,2型糖尿病患者并发恶性肿瘤肺癌发病率位于前列 [7,9] 。由于降糖药物可能降低2型糖尿病 患者的肺癌发病率,因此越来越受到临床的重视。 二甲双胍是双胍类药物的代表药物,长期作为治疗2型糖尿病一线药物。它不仅具有降血糖作用,研究证实其同样具有抗肿瘤的生物学效应。深入研究二甲双胍的作用机制,有望降低糖尿病患者肺癌发病率,同时可为肺癌的临床治疗提供新的靶点。 本文就二甲双胍在2型糖尿病并发肺癌患者中的治 疗作用及其抗肺癌机制作一综述。1 二甲双胍对患有2型糖尿病的肺癌患者的影响 二甲双胍是治疗2型糖尿病最常用的口服降糖 药之一,它的使用对这类患者有保护作用,国内外均 有研究证实了这一发现 [2,10-11] 。二甲双胍的保护作用不仅表现在它与较低的肺癌发生率有关(25.0%vs 30.3%,P <0.001)[12],还表现在它的 使用能使肺癌患者获得生存受益。Currie 等[11] 比较了患肺癌或其他实体肿瘤的2型糖尿病患者使用二甲双胍及其他药物的病死率, 结果发现二甲双胍能够降低病死率(HR=0.85[ 0.78 0.93])。一项国内多中心研究分析了并发非小细胞肺癌的2型糖 尿病患者使用不同降糖药的生存率,结果发现予以二甲双胍治疗的患者组生存率高于予以胰岛素或者 其他药物治疗的患者组(分别是8.4个月、 4.7个月、 6.4个月,P <0.05)[13]。二甲双胍对抗肺癌的生物学活性呈浓度及时间依赖性增强 [14-16] 。因此,

食品中二甲双胍等非食品用化学物质的测定

附件1 食品中二甲双胍等非食品用化学物质的测定 BJS 201901 1范围 本标准规定了食品(含特殊食品)中二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍、伏格列波糖、阿卡波糖、维达列汀、罗格列酮、西他列汀、吡格列酮、氯磺丙脲、达格列净、格列吡嗪、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、瑞格列奈、卡格列净、格列齐特、格列波脲、格列本脲、那格列奈、格列美脲、曲格列酮、格列喹酮、莫格他唑、GW501516、环格列酮等27种非食品用化学物质的高效液相色谱-串联质谱测定方法。 本标准适用于茶叶、奶粉、饼干、酒、饮料等食品(包括上述类似基质的片剂、胶囊剂等形式的特殊食品)中二甲双胍等27种非食品用化学物质的测定。 2原理 试样粉碎后经甲醇超声提取,过滤后,上清液供高效液相色谱-串联质谱测定,外标法定量。3试剂和材料 除另有规定,本方法所用试剂均为分析纯或以上规格,水为GB/T 6682规定的一级水。 3.1 试剂 3.1.1 乙腈(CH3CN):色谱纯。 3.1.2 甲酸(HCOOH):色谱纯。 3.1.3 甲酸铵(HCOONH4):色谱纯。 3.1.4 甲醇(CH3OH):分析纯。 3.2溶液配制 3.2.1 0.1%甲酸水溶液:量取甲酸(3.1.2)1 mL,用水稀释至1000 mL,用滤膜( 4.2)过滤后备用。 3.2.2 5 mmol/L甲酸铵水溶液:称取甲酸铵(3.1.3)0.315 g,用水稀释至1000 mL,用滤膜( 4.2)过滤后备用。 3.2.3 5 mmol/L甲酸铵乙腈溶液:称取甲酸铵(3.1.3)0.315 g,加水50 mL溶解后,用乙腈稀释至1000 mL,用滤膜( 4.2)过滤后备用。 3.3标准品 苯乙双胍、丁二胍、二甲双胍、伏格列波糖、阿卡波糖、维达列汀、罗格列酮、西他列汀、吡格列酮、氯磺丙脲、达格列净、格列吡嗪、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、瑞格列奈、卡格列净、格列齐特、格列波脲、格列本脲、那格列奈、格列美脲、曲格列酮、格列喹酮、莫格他唑、GW501516、环格列酮标准品的中文名称、英文名称、CAS登录号、分子式、相对分子质量详见附录A中的表A.1,各标准品纯度均≥95%。

盐酸二甲双胍 格列本脲 复方制剂审评工作协调会会议纪要

发布日期20020928 栏目化药药物评价>>综合评价 标题盐酸二甲双胍格列本脲复方制剂审评工作协调会会议纪要 作者审评管理与协调部 部门 正文内容 盐酸二甲双胍格列本脲复方制剂审评工作协调会会议纪要 一、会议背景 1、本品的研发背景:盐酸二甲双胍和格列本脲的复方制剂由Bristol-Myers Squibb公司研制,于2000年8月由FDA批准在美国上市,商品名""Gluconance""。本品中格列本脲为磺酰脲类抗糖尿病药物,其主要作用为 刺激胰岛素分泌;盐酸二甲双胍为双胍类抗糖尿病药物,主要作用于胰岛外 组织,抑制肠吸收葡萄糖,增加外周组织对葡萄糖的利用,减少肝糖元异 生,从而达到降低血糖的作用,同时还具有降低胰岛素抵抗的作用。本品中 两种组分的作用机制不同,联合应用可起到协同的作用,可有效地发挥控制 血糖作用。 本品国外上市的规格有盐酸二甲双胍/格列本脲: 250mg/1.25mg,500mg/2.5mg,500mg/5mg的片剂。批准的适应症为:1、作 为首选用于经饮食控制和体育锻炼不能有效控制血糖的2型糖尿病人;2、

作为二线药物用于治疗经饮食、锻炼、磺酰脲类药物不能有效控制血糖的2型糖尿病人;单用二甲双胍不能有效控制血糖的2型糖尿病人。 2、本品的申报情况: 自2001年6月以来,我中心共承接复方盐酸二甲双胍片及胶囊(由格列本脲与盐酸二甲双胍组成的复方制剂)品种98个(以收审号计),目前已送局27个,完成审评10个,发补7个,其余在审评中。 为保证审评工作质量、统一审评尺度,保证审评工作的整体性、协调性,管协部组织召开了本品审评协调会。 二、会议议题: 本次会议的议题主要围绕二个方面展开: 1、药学方面:名称的规范性,规格的合理性,格列本脲粒度与吸收的关系以 及由此引发的制备工艺、溶出度技术要求,有关物质技术要求。 2、临床方面: ⑴如何进行临床研究:结合本品主药之一格列本脲吸收问题及糖尿病用药的 评价特点,明确该类制剂宜进行临床实验或是生物利用度研究。 ⑵对照药的选择:本品为复方制剂,且申报的规格有差异,如何科学合理地 选择对照药。 三、会议讨论情况及结论: (一)药学方面 1.药品名称:目前申报的名称有:双胍本脲片;本脲双胍片;格脲甲胍片;复方盐酸二甲双胍片;复方二甲双胍片;复方盐酸二甲双胍片(1号)、

二甲双胍的临床应用及研究进展

二甲双胍的临床应用及研究进展 发表时间:2018-12-21T11:08:33.813Z 来源:《航空军医》2018年21期作者:蔺绍波1 孙鹏飞2 孙昊昊3 刘喆3 [导读] 不良反应方面,二甲双胍最常见的不良反应是消化道反应,最严重的不良反应是乳酸酸中毒,但发生率极低。 (新疆维吾尔自治区石河子大学新疆石河子 832000)摘要:二甲双胍是目前临床上使用最广泛的一种口服降糖药物,与其他口服降糖药物相比,其降糖效果肯定,低血糖发生风险小,价格适中,因而被国内外各大指南推荐为一线降糖药物。二甲双胍主要通过抑制肝糖原异生,减少肝糖输出,增加机体对胰岛素的敏感性,抑制肠道吸收葡萄糖而降低血糖;此外,二甲双胍还有延缓2型糖尿病的发生、调节血脂、减轻体重、保护心血管的作用;还可用于2型糖 尿病患者骨质破坏的防治、改善胰岛素抵抗,同时其还具有抗肿瘤作用。不良反应方面,二甲双胍最常见的不良反应是消化道反应,最严重的不良反应是乳酸酸中毒,但发生率极低。 关键词:二甲双胍;临床应用;研究进展 1.二甲双胍作用机制: ①通过抑制糖异生和减少糖原分解来降低肝糖输出,二甲双胍抑制糖异生的主要机制是抑制肝脏对乳酸的摄取。②增加周围组织的胰岛素敏感性,增加胰岛素介导的葡萄糖利用。二甲双胍对周围组织的作用主要依赖于胰岛素。对伴有胰岛素抵抗的患者,通过提高胰岛素的生物作用来降糖;在胰岛素缺乏的情况下,通过促进骨骼肌细胞的糖运输来降糖。③通过抑制肠道细胞对葡萄糖的吸收来降低餐后血糖,二甲双胍可以减少小肠细胞摄取葡萄糖的作用来降低血糖尤其是餐后血糖。 2.二甲双胍的临床作用大致高括为两类 2.1延缓糖尿病发生和降糖作用 2.1.1延缓糖尿病发生:糖尿病前期是介于糖尿病和正常血糖之间的一种状态,被认为是糖尿病的必经阶段,是糖尿病发生的预警信号。糖尿病前期人群的糖调节能力已经遭到破坏,包括空腹血糖受损和糖耐量减低,这部分人群的糖尿病发生风险和未来心脑血管事件的发生风险显著增长[1]。二甲双胍对于糖尿病的预防和延缓作用首先被证实,它能有效地降低糖尿病前期人群进展为糖尿病的风险,有效性和耐受性良好。 2.1.2降糖作用:本药降糖作用强而有效,单药治疗可以使糖化 血红蛋白的水平降低达1.5%-2.0%。二甲双胍降糖作用主要是减少2型糖尿病患者肝糖原的输出以及改善肌肉组织对胰岛素的敏感性,通过一系列依赖和不依赖胰岛素作用机制拮抗血糖,最终减低循环中葡萄糖和游离脂肪酸水平,缓解糖毒性和脂毒性而改善胰岛素敏感性,从而发挥降糖作用[2]。 2.2二甲双胍降糖以外作用 2.2.1调节血脂和心血管保护作用:二甲双胍可通过激活蛋白激酶使之磷酸化,参与多个体内能量调节途径来调节脂代谢紊乱,从而增加胰岛素敏感性的作用[3]。有研究证实二甲双胍能有效的降低总胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白及三酰甘油,升高高密度脂蛋白,从而改善脂蛋白代谢紊乱,其升高载脂蛋白A1及降低载脂蛋白B的作用比格列吡嗪更明显[4]。此外它通过改善脂质代谢,及通过抗血小板聚集作用改善纤溶酶活性,从而对心血管产生保护作用 2.2.2抗肿瘤作用:糖尿病可能与子宫内膜癌、乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌等多种肿瘤的发生和发展相关,二甲双胍可通过激活蛋白激酶通路,降低血糖,改善高胰岛素血症和胰岛素抵抗,此外,还有抑制肿瘤细胞的生长和增殖的作用,同时可提高化疗效果,减少化疗药物所致的不良反应,还可以增加对放疗的敏感性,预防肿瘤的发生和发展[5]。另有最新研究表明,二甲双胍与化疗药物联合使用可以使糖尿病合并非小细胞肺癌患者的局部复发得到明显改善。 2.2.3骨保护作用:二甲双胍可通过促进体外成骨细胞的增殖、分化及细胞外基质矿化,逆转高浓度葡萄糖对成骨细胞功能的损伤,抑制破骨细胞的形成来保护糖尿病患者的骨质[ 6]。 2.2.4改善胰岛素抵抗:对于肥胖的2型糖尿病患者,有相对的高胰岛素血症和胰岛素敏感性下降,存在有严重的胰岛素抵抗。二甲双胍通过抑制肝糖原的输出,增加骨骼肌对葡萄糖的消耗及有效的胰岛素的转运,最大化发挥胰岛素在组织中的作用。而这一作用有助于减少胰岛素的需要量,削弱血糖对胰岛β细胞的刺激,从而增加胰岛素的敏感性,改善胰岛素抵抗症状。 3.二甲双胍的不良反应 3.1 消化道反应 消化道反应是二甲双胍最常见的不良反应,主要表现为消化不良、腹泻、腹痛、恶心、呕吐、胃部不适等,这可能是服药后药物局部浓度过高,刺激胃黏膜所致,普通剂型时有发生,改用缓释剂型后,消化道症状明显减少,这类不良反应在服药的前10周发生率比较高,但随着服药时间的延长,患者的耐受性会逐渐增强,症状也会逐渐消失,以小剂量起始用药,剂量递增可减少消化道不良反应的发生。 3.2 乳酸酸中毒 二甲双胍在发挥降糖作用的同时,会增加体内乳酸的生成,抑制乳酸的代谢,从而增加体内乳酸含量,但目前二甲双胍与乳酸酸中毒的相关性没有得到确切的证据支持,正常肝肾功能的患者使用二甲双胍不会增加乳酸酸中毒的风险[ ]。在某些特定的病理状态下,如败血症、失代偿性充血性心衰、休克、低灌注、脱水、酗酒、缺氧,血乳酸产生会增加,当肾功能受损,二甲双胍清除时间延长,导致二甲双胍血药浓度增高,以致发生乳酸酸中毒,所以有上述病理状态的患者,应禁用二甲双胍。 4.结语 在糖尿病的治疗领域中,二甲双胍已被公认为临床应用最广泛、疗效证据最充分、卫生经济学效益最高的单药,从一度在退市边缘挣扎,到如今的首选、全程用药,越来越多的循证医学证据奠定了二甲双胍的王者地位。无肝肾毒性,偶见消化道不良反应,罕见乳酸中毒,避免有禁忌证的患者使用,是保证用药安全的关键。另外,随着科学研究的进一步探索,二甲双胍更多的非降糖作用也逐步被发现,其将来必有更广阔的应用前景。

二甲双胍的临床应用

二甲双胍的临床应用 二甲双胍问世以来,就一直作为糖尿病的一线药物沿用至今。随着医务工作者的不懈努力,该药的其它作用也相继被发现,并应用于临床。本文旨在对二甲双胍的临床应用做一个回顾性总结,为临床合理用药提供参考。 标签:二甲双胍;胰岛素抵抗1二甲双胍的降糖作用 二甲双胍的主要降糖机制是肝脏和肌肉的胰岛素抵抗。有研究表明糖耐量异常的人群服用二甲双胍,可以降低转变为糖尿病的发生率,并可逆转糖耐量异常[1]。二甲双胍可以增加周围组织的无氧酵解,增加糖的利用,降低餐后血糖[2]。通过增加胰岛素与胰岛素受体的结合,增强胰岛素对血糖的清除作用。通过胰岛素受体数量减少者受体结合点和增加低亲和性结合点的数量,改善糖尿患者的胰岛素抵抗。内源性葡萄糖产生增加,导致空腹血糖增高是2型糖尿病的重要特征。肝脏是内源性葡萄糖的主要来源,包括糖分解和糖异生。二甲双胍可以抑制肝脏的糖异生,减少肝糖的输出从而降低2型糖尿病的空腹血糖。还可以减少小肠对葡萄糖的吸收,促进脂肪酸的β氧化,减少脂肪合成,从而减轻胰岛素抵抗。有研究表明二甲双胍还可以提高GLP-1的水平[3]。 二甲双胍也被认为是一种胰岛素曾敏剂,通过改善胰岛素抵抗增加葡萄糖的利用,减少肝糖输出,增加外周组织对葡萄糖的利用。二甲双胍的常用剂量为500~2000mg,可以使HBA1c下降0.6~2%。有研究显示,二甲双胍2000mg/d 的疗效与甘精胰岛素的降糖效果相当。二甲双胍在联合用药中的地位也相当突出。 1.1联合葡萄糖苷酶抑制剂的疗效二甲双胍与葡萄糖苷酶抑制剂联合,对于肥胖、超重的2型糖尿病患者在单二甲双胍疗效不佳时,加用阿卡波糖能更好的控制FPG、2hPG和HbA1C[4]。这两种药物都有一定的胃肠道不良反应,联合应用有可能增加胃肠不适。 1.2联合磺脲类药物的疗效二甲双胍可改善胰岛素抵抗,降低肝糖输出,磺脲类药物可促进胰岛素分泌,两类药物联合应用可产生互补作用,能更好的使2型糖尿病的血糖达标。有研究者使用二甲双胍联合格列美脲治疗初诊的2型糖尿病患者取得显著的疗效[5]。 1.3联合格列奈类药物的疗效格列奈类药物属于餐时促胰岛素分泌剂,与二甲双胍联用具有协同作用。有研究者使用二甲双胍联合瑞格列奈治疗2型糖尿病与单用二甲双胍相比能更好的控制FPG、2hPG,且不良反应差异无统计学意义[6]。 1.4联合噻唑烷二酮类药物的疗效噻唑烷二酮类药物可以改善外周组织的胰岛素抵抗,与二甲双胍联合应用可以产生协同作用。对于严重胰岛素抵抗的患者尤为适用。有研究者,使用二甲双胍联合罗格列酮治疗2型糖尿病患者,取得

二甲双胍溶解性

lysozyme chloride 在<医学专业词典>中的解释是氯化溶菌酶制剂。溶菌酶(lysozyme)又称胞壁质酶(muramidase)或N-乙酰胞壁质聚糖水解酶(N-acetylmuramide glycanohydrlase),是一种能水解致病菌中黏多糖的碱性酶。主要通过破坏细胞壁中的N-乙酰胞壁酸和N-乙酰氨基葡糖之间的β-1,4糖苷键,使细胞壁不溶性黏多糖分解成可溶性糖肽,导致细胞壁破裂内容物逸出而使细菌溶解。溶菌酶还可与带负电荷的病毒蛋白直接结合,与DNA、RNA、脱辅基蛋白形成复盐,使病毒失活。因此,该酶具有抗菌、消炎、抗病毒等作用。溶菌酶的应用 1 医学上应用可作为一种具有杀菌作用的天然抗感染物质。有抗菌、抗病毒、止血、消肿止痛及加快组织恢复功能等作用。临床用于慢性鼻炎、急慢性咽喉炎、口腔溃疡、水痘、带状疱疹和扁平疣等。也可与抗菌药物合用治疗各种细菌和病毒感染。口服和肌注均有效。口服,3~5片/次(肠溶片含10mg),3次/日。口含,1片/次(口含片含20mg),4~6次/日。外用:以1%~2%溶液滴注、涂擦或直接喷粉。肌注,50mg~100mg/次,1~2次/日。滴眼:用2%溶液。副作用偶有较轻的过敏反应。氯化溶菌酶医疗效果更广,有浓痰分散、出血抑制、组织修复、消炎镇痛、抗过滤性病毒等作用,因而用氯化溶菌酶的制药有消炎消痔、治感冒、皮肤病及眼、鼻、喉等用药. 2食品保藏应用可作为防腐剂,它的主要功用是水解细菌细胞壁,在细胞内,则对吞噬后的病原菌起破坏作用.该酶对革兰氏阳性菌中的枯草杆菌、耐辐射微球菌有分解作用。对大肠杆菌、普通变形菌和副溶血性弧菌等革兰氏阴性菌也有一定程度溶解作用,其最有效浓度为0.05%。与植酸、聚合磷酸盐、甘氨酸等配合使用,可提高其防腐效果。应用领域1、溶菌酶是一种无毒、无副作用的蛋白质,又具有一定的溶菌作用,因此可用作天然的食品防腐剂。现已广泛应用于水产品、肉食品、蛋糕、清酒、料酒及饮料中的防腐;还可以添入乳粉中,使牛乳人乳化,以抑制肠道中腐败微生物的生存,同时直接或间接地促进肠道中双歧杆菌的增殖。2、溶菌酶作为一种存在于人体正常体液及组织中的非特异性免疫因素,具有多种药理作用,它具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤的功效,目前医用溶菌酶其适应症为出血、血尿、血痰和鼻炎等。3、溶菌酶具有破坏细菌细胞壁结构的功能,以此酶处理G+细菌得到原生质体,因此,溶菌酶是基因工程、细胞工程中细胞融合操作必不可少的工具酶。 二甲双胍: 常用其盐酸盐,为白色结晶或结晶性粉末;无臭。在水中易溶,在甲醇中溶解,在乙醇中微溶,在氯仿或乙醚中不溶。

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