2020年癫痫型脑病的基因研究进展(课件)

2020年癫痫型脑病的基因研究进展

（课件）

癫痫型脑病的基因研究进展

摘要:癫痫性脑病（epilｅpｔｉｃ encｅｐhａlopａthies，EEs）是癫痫性异常导致进展性脑部功能障碍，是一种儿童期常见的脑部疾病，以多种严重的癫痫症候群为特征的神经系统功能紊乱性疾病。EES病因尚不明确，多数研究将病因指向癫痫基因，本文在查阅大量国内外文献资料基础上综述癫痫基因的研究进展。

关键词:癫痫型脑病;基因;突变

Ｇｅnｅtic rｅsearch advａncｅｓ in epｉｌｅｐtiｃ enｃｅ

phalopａｔｈy

Absｔｒacｔ: epileptic encｅphalｏｐathｙ（ｅpilepｔiｃencephaloｐａtｈｉes, ＥEs) ｉs epilｅptic defect in adｖａｎced braｉn ｄysｆunctioｎ，ｉs a common ｃhildhｏod diｓease of ｔhe ｂrain, is chaｒacｔerized by ａｖａrｉｅty of severｅｅpileｐsy ｓyｎdrome funcｔion ｄｉsoｒdｅr of the ｎervous sｙｓｔeｍ。The ｅｔiology of EES is ｎot ｃlear．Ｍoｓｔ studies point ｔo epilepsy gｅneｓ。 Thｉs paper reｖｉews tｈｅ resｅarcｈ proｇｒess ｏf eｐilepsy

ｇeｎes baｓeｄoｎ a laｒge nｕmber of doｍｅsｔiｃ and f ｏreigｎlｉteratｕｒe。......感谢聆听

Kｅywords：epilepsｙｅncephalopａｔｈy；Ｇeｎeｓ；ｍuｔa ｔｉon

ＥEs是发生在婴儿和儿童的严重痉挛性疾病，首次发病多见儿童、青年时期，男性高于女性[1］，癫痫儿童死亡率是成人的10倍［2］，然而癫痫型脑病的病因、发病机制仍不十分明确［３],年龄依赖性是EES 的共同特征，早发性癫痫性脑病（earｌy-onset epiｌｅpｔic ｅn ｃepｈalopａtｈｉes，EOEE）包括早发性肌阵挛脑病（early myｏcｌｏnｉc epｉlｅｐｔｉｃ enｃephalｏpatｈy，EMEＥ)、大田原综合征（Ohtａharａｓyｎdroｍe,OS）、婴儿恶性游走性部分性癫痫（mａｌｉgｎａnt migratｉｎg pａrtial seizuｒes ｉn ｉnfa ｎcy，ＭＭPSI）、Ｗest综合征及Ｄｒavet综合征.目前临床仍局限于对症治疗，近年来的研究将癫痫病因指向基因突变和全基因拷贝数变异,虽然缺乏确切的数据和对应的基因型-表型关系，但是随着基因检测技术的不断提高，对癫痫型脑病基因研究逐渐明朗,目前发现多种基因变异可导致癫痫型脑病的发生。......感谢聆听

1。癫痫型脑病的基因研究

EＥs主要是由于癫痫发作或者癫痫间隙频繁放电引起，婴幼儿时期的癫痫型脑病影响大脑发育，突触可塑性形成以及神经环路形成,可导致认知、运动功能发育迟缓，智力发育迟缓、孤独症等严重神经

系统后遗症。有研究显示７0％的癫痫病因与遗传因素有关[4］,目前癫痫基因研究进展速度较快，有一部分基因筛查已经在临床开展。基因研究技术从早期的微阵列技术发展到二代基因测序技术,现代的全外显子测序（whｏle－exoｍｅ sequenc?iｎｇ，ＷES)与全基因组测序，加速了癫痫基因的检出率,对癫痫基因研究提供有益的帮助，基于目标捕获的WＥS 技术将为EES基因研究提供有力证据［5］。从遗传学的角度来看,有几十个基因与EEs相关,而且到目前为止，很难找到一个共同机制来解释ＥEs[6］。......感谢聆听

1。１ STＸBP１

突触融合蛋白结合蛋白１基因(STXＢＰ1）位于9q34。1编码ＳTXＢP1蛋白，遗传方式为显性遗传，在神经元中表达,调节神经元钙通道敏感性，负责突触间神经递质的释放，促进突触囊泡的沉淀与膜融合,参与突触囊泡循环.ＳTXBP1致EEＳ机制为该蛋白质通过结合sｙnｔa ｘｉn-1A(STX1Ａ)调节突触小泡融合和神经递质释放，改变其构象并调节ＳＮARE复合物【7】。在蛋白质水平，该突变导致STＸＢP1的结构域3b和结构域2的部分完全丧失。STＸＢP１（mｕnｃ１8 － 1）突变与各种类型的癫痫有关，目前已发现的STＸBP1基因突变有32个杂合突变类型，主要发生在生命早期.Ｍilｈ等［8］对5２位早期癫痫脑病患儿进行基因筛查，ＭRI脑皮质检查和阴性代谢筛查，记录标准脑电图和视频脑电图,5２例患儿中包括38例Ohtaｈaｒa综合征，结果发现5种新的STXＢP１突变，所有出现突变的患者都表现出Ｏht

ａｈara综合征，提示SＴXＢP1基因突变是Ohtahaｒa综合征的可能病因.Ｓaiｔsu[９—１0］同样在患有Oｈｔahaｒa综合征中发现STXＢP1突变，另一项研究显示Ohtahａra综合征患儿在婴儿晚期癫痫发作停止、脑电图表现为阵发性活动继而出现快节律，强烈提示STＸBP1基因突变.然而Depｒez等［１1］在10６例癫痫发作性脑病患者中发现了6例SＴXBＰ1畸变，没有一例ＳTXBP1基因突变被诊断为Ohｔahaｒａ综合征，由此可见ＳTXBP１在Ohｔahara综合征的特异性并不明确。......感谢聆听

1。2 CDKＬ５

细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶样—5（Cｙｃlｉn-deｐenｄｅnt kinase ｌike 5，CDＫＬ5)位于Xp2２．１３,其基因异常导致早期癫痫性脑病，主要累及女童，以生命早期难治性惊厥为特点，随着年龄增加可出现Ｒett样症状，例如咬手指等刻板动作、自闭症、大脑发育缓慢、睡眠障碍、过度换气等，MＲＩ可见白质内高强信号。CDKL5致EES机制目前尚无定论,CDＫL5基因突变在女性早期癫痫脑病患儿中发病率为9—28％[12－13]。Ｍelａni［14］对6例ＥEs患儿进行视频脑电图监测和基因检测,其中2例患有癫痫性痉挛，4例患有固定型复杂的癫痫发作模式，5例患儿CDKL5基因异常,CDＫＬ5异常患儿均为女童.虽然ＣDKL5为X染色体基因，但是在部分男性癫痫脑病患儿中也发现CDKL５基因突变，Lianｇ Jａo—Ｓhwann[15］对125例EＥs患者进行基因检测发现５%的男性患者和１４％的癫痫性脑病女性患

者有CDKL5改变, Baｈｉ－Buissoｎ[12]认为表型异质性与基因突变的性质或位置无关,或与x染色体失活的模式有关,Ｌiang Ｊao－Sｈ

wａｎｎ[1５］认为女性CＤKL5基因异常频率高于男性原因可能为女性有两个X染色体。......感谢聆听

1.3 ＳＰTAN1

SPＴAＮ１基因位于9q33．3—q34．１1,在调节突触结构稳定性、脊髓和运动神经的髓鞘化发育过程中发挥重要作用.SPTＡＮ1异常在Ｗｅst ｓynｄrｏｍe（WS）中被发现，患儿伴有髓鞘形成减少，不良的视觉注意力，以及发育迟缓。Ｃａｍｐｂelｌ[16］研究了10位9q34。１１区域的DNA拷贝数丢失的儿童，１0位患儿中４例为EＥS,10位儿童都表现出中重度语言障碍,３例出现斜视，10例肌张力减退，部分出现张力亢进或共济失调，10例患者均出现中至重度自闭倾向，6例MRI示脑部发育不良，其中1例髓鞘发育迟缓,2例小垂体,3例Chiａｒi一类畸形，脑电图显示１例多病灶异常放电，7例中度生理缺陷，１例小脑患者，1例胃肠道畸形，基因检测显示5位患儿

9q34。11区域SＰTAN1杂合子内缺失,提示SPＴAN１突变与早期的顽固性癫痫发作之间的因果关系。Saiｔsu［1７］报道了日本两例患有早期严重痉挛的儿童,两名患儿的脑MRI显示严重的脑血管萎缩，白质减少，脑干、脑组织发育不全,胼胝体减少,在三个被试者中，1个ＳPＴAN1和SＴＸBP１杂合，临床表现与SＴXBP１突变的患儿相似,如早期的痉挛,脑电图抑制-爆发模式，之后过渡到Ｗｅｓt sｙndroｍe，严

重发育迟缓，提示SPＴAＮ1突变导致癫痫型脑病，可能的机制为病理聚合α/β血红蛋白形成和异常轴突起始段完整性受损造成SPTAN1突变。......感谢聆听

1．4 ＡRX

AＲX基因染色体位于Xp22.1３,ARX蛋白不仅控制神经节内隆起的氨基丁酸能神经元的切向迁移，而且还可以诱导从皮层下的脑室区的径向迁移［18］。ARX基因变异主要累及男孩，至今已有44种不同的突变类型被报道，常见于Ohtａharａ综合征或早期婴儿癫痫性脑病（EIＥＥ）抑制破裂,Ohtahａrａ综合征是最严重和最早的与年龄相关的癫痫性脑病,该综合征的特点是早期发作性痉挛,与严重持续的突发活动模式有关，导致了癫痫顽固性发作和严重的智力迟钝.ARX致E ＥＳ突变的机制尚不清楚，Pａvonｅ[１９］在Ohtaharａ综合征患儿中发现了至少4种基因的特异性突变，其蛋白产物在较低的大脑神经元和神经元间发挥必不可少的功能，包括线粒体呼吸链在与EIEE无关的个体中被识别：(１)Xｐ２2.1３（EIEＥ- １变异）的ARX(与ａristalｅss关联的）ｈｏmeｏｂox基因；(2）Ｘp２2(eiee - 2变种)CDＫL5(ＳYK９）基因;(３)１1p15．５(eｉee － 3变种)的SＬC２5A22（GＣ1)基因;（４)Stxｂp1(ｍunc18 - 1）基因9q３4 —１（eiｅe — 4变种）.Ｓhiｎ［1８］研究了一个X连接无脑回伴有生殖器异常的婴儿,发现该患儿大脑氨基丁酸能神经元亚群中出现ＡRX基因突变,同时在神经元细胞迁移标志物化学反应试验中发现含有谷氨

酸脱羧酶和钙蛋白的细胞在新皮质中明显减少。......感谢聆听

1。5 ＰCDH１9

粘附蛋白１9基因（Ｐrotocａdheｒin １9,PCDH19，OMIＭｎumbeｒ 30０460），在神经元高度表达的跨膜蛋白,可能参与调节钙离子依赖细胞粘附和神经元的连接,至今作用机制不明。ＰCDH19和S ＣN１A突变的患者有非常相似的临床特征，包括早期发热或不伴发热,发育缓慢和语言、行为障碍，认知退化，可导致多态性癫痫发作，特别是罕见的肌阵痉挛，主要累及女性，男性也可发病。Dｅpienne Christel［2０］在Dｒavet综合征(Dravet syndｒomｅ，DS）患儿中发现一名男性患儿PCDH1９基因的染色体Xq２2。1的半合子缺失,同时在1１名女性患者中发现9个不同的点ＰCDH１9基因突变（4个错义和5个剪切突变）,提示PCＤＨ１9在癫痫性脑病中起着重要的作用。......感谢聆听

2。其它基因

KＣＮＱ２和KCNQ3基因突变对家族性新生癫痫(BFNS)具有一定的影响,Sarah［21］对８0例不明原因癫痫发作及相关精神运动阻滞患者进行KＣＮQ２和KＣNＱ３突变分析，8例（１0％，８/80）出现异合

KＣNQ2突变。ＳCN１A基因是一种最常见的突变的人类癫痫基因，尽管有超过１2０0种不同的突变报告，但仍然很难画出清晰的基因型表型关系图.Harkin［2２]在１8８名患有Dravet综合征患者中发现隐源性多灶性癫痫（2２％）的特殊子组（共5例)中有3例发生SCN1Ａ突变，

SCＮ1A突变表现型的特征是早期的多焦点发作和认知能力下降，提示Ｄravet综合征的诊断增加SＣN１A检测。Uslueｒ［23］等人在土耳其ＳCＮ1Ａ基因的突变筛查中发现两名不明原因癫痫型脑病患者中存在

SＣＮ1A突变,提示SCN１A突变与多种表型之间存在联系，SCN1A为建立了一种快速有效的大基因突变检测方法提供可能.田小娟［2４]等人对５4７例Ｄravｅt综合征患儿进行进行SCＮ1A基因突变筛查，６9。3%患儿SＣN１A基因发生突变，其中９２.9％为新生突变，仅７。1％位遗传性突变,提示SCN１A基因突变与Drａvet综合征的发生有密切骨关系,该基因突变以新生突变为主，在Drａvｅｔ综合征患儿中应进行SCN1Ａ基因突变检测，有助于早期诊断。SCN2Ａ基因突变可导致Draveｔ综合征,婴儿痉挛症、新生儿良性家族性惊厥、全面性癫痫伴热性惊厥附加症等多种癫痫综合征。......感谢聆听

ＳCN８A、ＣACＮB4和SCＮ9A被认为发挥调节子的作用，这些基因的突变通常和其他癫痫表型相关，溶质载体家族 25 / 22、膜关联鸟苷酸激酶反转 2( MAＧI2）、叉头框G１基因（FOXG1、肌细胞增强因子2C(MEF2C）、GＲIＮ１、ＧＲIN2Ａ、ＳTK９等编码的蛋白参与前脑发育和突触传递功能,与ＥＥｓ表型存在密切的关系，但是由于基因突变的多效性及异质性,缺乏灵敏度和特异性报道。......感谢聆听

3。全基因组拷贝数变异（rare ｃopy numbｅr variants, ＣNVs）ＣNVｓ（删除和重复)已经成为癫痫的重要危险因素，CNVｓ可导致最具破坏性且往往是病因不明的癫痫。Heatheｒ等[２5］对３1５例癫

痫病患者进行了评估，并对其进行了高密度、外聚焦、全基因组寡核苷酸阵列的研究发现25例(7．9%）携带罕见的CNVｓ,可能导致其表型，至少有５0％明显或有可能致病性，在７q２1和２例相同重复的患者中发现了２例有重叠缺失的患者,其重复部位为1６p1１．2，同样在没有患有癫痫性脑病的突变人群中发现罕见的CNＶｓ，提示罕见的ＣＮVs在癫痫性脑病中的重要性。......感谢聆听

4．基因检测

ＷＥＳ技术是利用序列捕获技术将全基因组外显子区域ＤNＡ捕捉并富集后进行高通量测序的基因组分析方法，WES彻底改变了诊断癫痫性脑病的方式［２6］，用于确定未分类的EOEＥs致病基因突变［27]。ＷES技术不仅有利于神经发育疾病的诊断,还有助于发现癫痫型脑病的发生机制,明确致病的突变基因。由于ＥＥs的临床分型和基因分型繁多、复杂，同种基因突变可致多种临床表型，同样同一临床表型可能由多种突变基因导致。因此ＥEｓ诊断基因检测基础上应当认真筛选临床分型,临床上若出现生命早期癫痫性痉挛，肌阵挛性发作、抗药性癫痫,不明原因癫痫持续状态、发育缓慢甚至停止，癫痫伴运动障碍，生殖器、器官畸形,脑电图呈爆发抑制、高度失律,影像检查无脑回，胼胝体、髓鞘化异常、脑萎缩应考虑基因突变。......感谢聆听

5.小结与展望

综上，ＥEs与多种相关基因变异存在密切、复杂的关系,由于目前技术局限仍然缺乏对基因-临床表型的认知，ＥEs在临床分型和基

因检测时存在诸多困难，加之医疗诊断水平、技术、设备的不完善，EEs患儿仍有多数得不到有效救治.因此,注重对EEs病因、病机的研究、加强产前检查、围产期检查、降低EＥs患儿出生率可有效降低患儿家庭负担和社会负担，相信随着基因检测技术,如高通量基因检测技术、WＥS技术的不断提高，为EＥs患儿基因背景提供进一步加深了解的可能，基因变异的机制和种类会逐渐被发现。......感谢聆听

参考文献:

［1]Ｓｉllａnｐ??Ｍ1, Lａstunen Ｓ，Hｅlｅniｕs H, Ｓchmｉdｔ D。Ｒeｇional differeｎces ａnd sｅｃuｌar tｒends iｎｔhe ｉncidｅncｅ of ｅpilepｓy in Ｆiｎlａnｄ：ａnatｉoｎwide23－yeａｒregistry stuｄy［Ｊ]．Eｐilepsia.2011, ５2 （１０）:1857-6７.......感谢聆听

[2]Elizaｂeth Ｊ. Donner,PeteｒＣamfiｅlｄ,Lｉnda Bｒｏoks，et al。Ｕnderstaｎdｉng Ｄｅaｔh in Ｃhildrｅn Ｗith Epｉｌ

eｐsy［J]．Pediaｔric Ｎｅurology．2017，7０：7-15。......感谢聆听[３]Bｒiｔtany Geraｌｄ,Keri Rａｍｓey，ＮｅwｅlｌBeｌnａp，et al．Nｅonatal epiｌeptiｃ enｃephａｌｏpatｈy ｃａuｓed by de novo ＧNＡＯ１mutａtiｏn misdiaｇｎｏｓed as aｔｙpicａl Rett ｓynｄｒomｅ: Cａutions ｉn inteｒｐretａｔiｏn oｆｇenｏmic ｔeｓt resuｌｔｓ[J]。Sｅｍinarｓ in Pｅd ｉａｔric Ｎｅurology.2０1７.......感谢聆听

［4］Tｈomaｓ RH，Beｒｋovｉc SＦ。 The hidden ｇenetics of epileｐsyａcｌiｎicａlｌyｉmpoｒｔant new pａradigm ［J］． Naｔ ReｖNｅuｒol，２0１4,10(5):283-2９2.......感谢聆听[５]ＭaｒtiｎHC，Kim ＧＥ，Pａgnａmｅｎta AT，et ａl． Clinical whｏｌe-gｅｎome sｅqｕeｎcing ｉn ｓeverｅ eａrly— onset epilｅpｓy ｒevｅals newｇｅneｓand ｉmpｒoｖes ｍolecｕｌａｒ diａgｎｏsis[J］． Hum Mol Genet,2014，23(12）:320０－3２11．......感谢聆听

［６］M．Ｍilｈ.Sevｅｒe neonａtal seｉｚurｅs: Ｆrｏm mol ｅcular diagnosｉｓtｏpreｃision tｈerapy？[J］。Rｅvue Neurologiquｅ.2０16，172（3）：1７1－173.......感谢聆听

［７］Geｒｂｅr SH, Ｒah ＪＣ， Min SW， Lｉu X， de Wit H，Duｌuboｖa I, et al.Confｏrmatiｏnａl switｃｈ of syntaxiｎ－1 cｏntrolｓｓynaptｉc vesiclefusion［Ｊ］。Scｉｅnce。 2008;321：15０７—１０。......感谢聆听

[８]Ｍilh Mａthiｅu,Viｌｌeｎｅuve Ｎaｔhａlie,Chouchaｎｅ M ｏnｄｈeｒ,ｅt ａl。Eｐileptic ａｎd nonepiｌｅptiｃｆeatｕres iｎｐatients wｉth eaｒly ｏnsｅt ｅpｉｌｅptｉc enc ｅphａlopaｔhｙand SＴXBP1 mutａtｉoｎs[Ｊ］。Eｐileｐsia, 2011，52 （10)：1828—1834．......感谢聆听

[９］Saｉtｓu H, Kato Ｍ, Mizuguｃhi T, et al. De nｏvｏmutatｉｏns ｉn the gene encoding ＳTＸBP1 (ＭUNＣ１8—１）cauｓe ｅａrly infanｔiｌe epileｐｔｉｃｅncephａｌopathｙ［J］．Nat Genｅt.2０08，４0:７82–788.......感谢聆听

[10]SaitsuH，KatoM，OkadaI,ｅt al．ＳTXBＰ1 mｕtaｔions ｉn earｌy ｉnｆanｔiｌe epｉleptic eｎcｅpｈａlｏpatｈy witｈsupprｅssｉon-buｒst ｐａtteｒn[Ｊ]． Epilｅpsiａ。20１0，51：23９7–２405.......感谢聆听

［11]Depｒeｚ L，Wｅｃkhｕysｅn S，HｏlmgｒeｎP etａl。Cliｎｉｃal specｔrｕｍ oｆ eaｒly-ｏnset epileｐtic encｅphalｏpathｉｅs ａssociaｔｅd with SＴXBP1 ｍｕtａtions ［J］。Neurology．2010,75：115９–1165.......感谢聆听

［1２]Ｂahi－BuissoｎＮ, Nectｏux J, Rosａs－Vaｒgas H, et ａl．Kｅy clｉnｉcaｌｆeatures ｔo ｉdenｔｉfｙgirls with CDＫL5 mutａtiｏns[Ｊ]。Brａin。２008,131：264７–2６61。......感谢聆听

[1３］Ｎemｏs C，Lａｍbert Ｌ，Gｉuliano Ｆ, ｅt ａｌ．Muｔatiｏｎal sｐectruｍｏf CＤKL5 iｎ early—onset enc ｅphalｏpathiｅs：ａ stｕdy of ａ lａｒge colｌｅction of French patienｔｓ and review of ｔhe literatuｒe［Ｊ]．Cl ｉｎGｅnet.2009，７6：357–3７1.......感谢聆听

[14]Melani Fedｅricｏ,Meｉ Dａvｉde,Pisaｎo Tizianａ，et al.ＣＤKＬ5 ｇｅｎe－ｒeｌated epiｌeｐtｉｃｅncephalopathy: ｅleｃtroclinical fiｎdings in ｔｈｅ fｉｒst year of life ［Ｊ].Devｅlopｍental Ｍｅdicｉne ａｎｄＣhilｄNeurolｏｇｙ, 2０１1，53 (4）:354－360.......感谢聆听

［15]Liaｎｇ Jaｏ－Shwａnn，Shimojｉma Kｅikｏ,Takayaｍａ R ｕｍｉｋo，et al.ＣＤKＬ5 alteｒａtions lead to earｌy ep ｉlepｔic enceｐｈalopatｈy in both gendeｒs［J］。Ｅｐiｌe ｐsia.2011,52 （10）：1８3５—184２.......感谢聆听

［16]Ｃaｍpbｅll IaｎM，YaｔｓｅnｋｏＳvetlana Ａ, Hiｘson Patricｉa，et ａｌ。Novel ９q34.1１ｇｅne deletiｏｎｓeｎｃomｐassiｎg coｍbinａtｉoｎｓｏｆfoｕｒ Menｄeｌｉａｎｄiｓease ｇeneｓ: ＳTXBP１， SＰTAN1, ENＧ，and TＯR１Ａ[J]．Ｇeneticｓｉn Ｍedicinｅ，2012，１4（10）：868—76.......感谢聆听

［1７］Ｓaｉtsu H，ToｈyamaＪ,KumadaT,et aｌ．Ｄominａnt-ne ｇativeｍｕtaｔｉｏns in aｌpha－II specｔriｎcause West syndｒome with seveｒｅｃerｅｂral ｈypomyeｌinａtion,spastic ｑuadｒｉpｌeｇｉa， aｎｄdevelopmentａl de ｌａy[J]。 Am J Ｈum Genｅt.２010，８6：881–891。......感谢聆听

［1８]Sｈin Ｏkazaki，MakｉOhsawa,Ｉchiro Kuｋi，ｅｔa

ｌ.Arｉstａless－related homeoboｘgene diｓruptiｏn leads to ａbnoｒmaｌdistｒibutｉon oｆ GＡBAergｉc ｉntｅｒｎｅurｏnｓin huｍan ｎｅocortex: ｅvｉdencｅ baseｄon a case ｏf X－lｉｎked ｌiｓsencephaly wｉtｈ abｎｏrmal geｎｉtalia （XLAG)[J］．Acta Nｅｕropａthｏlogｉcａ。２０08, 1１6 (４）:453-462．......感谢聆听

［1９]Paｖｏnｅ Pｉeｒo，Ｓpaｌice Alberｔo，Polizｚi Agａta,et ａl．Oｈtaｈａrａ syndrｏｍe with emphasis oｎｒeｃｅnt gｅnetic diｓcovery［J］.Braｉn & Deveｌoｐment。 2012,３4(6）: 459–468.......感谢聆听

[2０］DepiｅnnｅCｈrisｔｅl,Bouteiller Delphinｅ，Keren Boris,ｅt aｌ．Sｐoｒadic infaｎtｉlｅｅpileptｉｃenceｐｈalopathy cauｓｅd bｙ mutａtioｎs in PＣＤH19 reseｍbｌe ｓDrａｖet syndrome buｔｍaｉnｌy affects ｆemales ［J]．PLＯS Genetics （Onlinｅ），２0０９，。5 (2）：e1000381.......感谢聆听

[21]Ｓaｒah Weckhuyseｎ，Siｍｏne Maｎdelsｔam,Arviｄ Suls，et aｌ.KCNQ2 enｃepｈａloｐatｈy: Ｅmｅrginｇ pｈenotype oｆa neｏｎatal epiｌｅptic encｅphａlopathy［J]。Ann Neｕrol. 2012， 71 （1）:15-25。......感谢聆听

[2２]HａrkｉｎＬoｕise A，McMahon Jaｃinta M,Ｉona Xｅ

nia,eｔ al．Thｅ spectｒum of ＳCN1Ａ—ｒeｌated ｉnfａｎtil ｅ eｐｉlepｔic ｅncｅｐhalopathiｅs［J］。Brain, 200７, Ｖol.13０ (Ｐt 3)，ｐｐ.84３—５2．......感谢聆听

［２３]Usluer Ｓuｎay，ＳalaｒSｅda,Arslan Ｍutluay，ｅt al。ＳCＮ1A ｇｅｎe ｓｅｑuｅnｃinｇ in 4６Ｔurkｉsｈ epi ｌepsｙ pａｔｉeｎｔs diｓcｌoｓed １２nｏvel ｍutａtiｏnｓ[J］．Seiｚure， 20１6, ３9:34－43．......感谢聆听

［2４]田小娟, 张月华，杨小玲，等.547例Draｖet综合征患儿ＳＣＮ1A基因突变与遗传特点研究［J］.癫痫杂志，２0１6,2（１)：3-8.

［２5］Heatｈer C. Mefford,Ｓimｏne C。 Yendｌｅ，CynthiａHsu，ｅｔal。Rare copｙnumbｅｒ variants are an imｐortant causｅ of epilｅptic eｎcephaloｐaｔhies［J］．Ａnn Neurｏl。2011，７0 (6）: 974–98５.......感谢聆听

[26]Ｊoshi Chaｒutａ，Koｌbｅ Diana L，Ｍａnsｉｌlａ M Adel ａ,et ａl.Rｅｄuｃinｇｔhe Cｏst of tｈe Diagnostic Oｄys ｓｅｙ in Early Oｎｓet Eｐｉlepｔic Encepｈaｌopaｔhieｓ［J］．BiｏＭｅd rｅsｅarｃｈ iｎternaｔioｎａl. 2016, ：642１０39......感谢聆听

[27]Ｋｉm Ｙoung Ok,Ｙang Jaｅ Hyｕk,Park Chungoo, ｅt al。

Ａnovｅｌ PＩGＡｍutatiｏn iｎ a ｆａmily wｉth X—linｋed， earｌｙ-onset ｅpiｌｅptic encephalｏpathy［J］.Brain ＆ dｅveloｐｍent.２０1６,3８（８)：750-４.......感谢聆听

...... 感谢聆听 ......

早发性癫痫脑病遗传学研究进展_赵滢

早发性癫痫脑病（early-onset epileptic enceph?alopathies）是指于新生儿或婴儿早期发病的一类癫痫，其频繁的癫痫发作与癫痫性放电对大脑发育和成熟极为有害，严重影响婴幼儿的认知功能及感觉和运动发育。早发性癫痫脑病不是一个独立疾病，而是一组癫痫的总称，包括国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）已经命名的数种新生儿与婴儿期的癫痫脑病综合征，如大田原综合征（Ohtahara syndrome）、早期肌阵挛脑病（early myoclonic encephalopathies）、West 综合征（west syndrome）、Dravet综合征（Dravet syn?drome）等，以及相当一部分尚未明确分类的癫痫（非综合征性癫痫）［1］。 1早发性癫痫脑病的临床特点 大田原综合征多数于新生儿期发作，主要表现为频繁的强直痉挛发作，发病初期脑电图表现为爆发-抑制，此癫痫综合征预后极差，发作难以控制，患儿精神运动发育严重落后于同龄儿［2］。作为年龄依赖性癫痫脑病（age-dependent epileptic encephalopathies），约75%的大田原综合征在数月后转变为West综合征。West综合征发病年龄较大田原综合征稍晚，临床常表现为成串痉挛发作，脑电图呈高度失律，预后差，患儿精神运动发育严重迟滞［3］。早期肌阵挛脑病脑电图特征与大田原综合征典型爆发抑制表现相似，但前者的爆发抑制常在睡眠期出现，发作类型以肌阵挛和部分性发作为主，常于生后数天发病，预后极差［4］。Dravet 综合征发病稍晚，常见于2～9个月，具有很强的热敏感性，可有强直-阵挛发作、部分性发作、肌阵挛发作等多种形式，预后不良。另外，临床上还可见到相当多的癫痫患儿，发病于新生儿或婴儿早期，癫痫难以控制，智力运动发育严重落后，不符合任何现已明确的癫痫综合征，为非综合征性癫痫脑病。 2早发性癫痫脑病遗传学病因研究进展 多种病因可致早发性癫痫脑病，如围生期脑损伤、脑结构异常、代谢性疾病等，但临床即便进行了深入全面的辅助检查，仍至少有1/3早发性癫痫脑病患儿找不到任何病因［5］。从遗传学角度探讨癫痫性脑病的致病因素成为近年癫痫领域研究热点。其中，与神经元迁移、分化，突触发生和修剪，神经递质合成释放，膜受体、膜转运体结构和功能相关的多个基因突变在上述癫痫脑病患儿中被发现，进一步揭示了遗传因素在癫痫性脑病发病中起重要作用，目前已发现的相关基因包括 ARX基因（aristaless-related homeobox，OMIM 300382），细胞周期依赖性激酶5（cyclin-depen?dent kinase-like5，CDKL5，OMIM300203），谷氨酸盐转运体1（glutamate carrier1/solute carrier fami?ly25，mitochondrial carrier，glutamate，member22，GC1/SLC25A22，OMIM609302），突触融合蛋白结 综述 文章编号：1005-2224（2015）04-0310-05 DOI：10.7504/ek2015040618 早发性癫痫脑病遗传学研究进展 赵滢，章清萍，包新华 中图分类号：Ｒ72文献标志码：A 关键词：早发性癫痫脑病；遗传基因；病因；新生儿；婴儿 Keywords：early-onset epileptic encephalopathies；genetic genes；pathogenesis；neonatal；infancy 基金项目：首都特色应用研究项目（Z121107*********）；北京 大学985-三期学科建设项目 作者单位：北京大学第一医院儿科，北京100034 通讯作者：包新华，电子信箱：zwhang@https://www.sodocs.net/doc/7110392630.html,

生酮饮食治疗儿童癫痫性脑病循证指南(完整版)

生酮饮食治疗儿童癫痫性脑病循证指南（完整版） 生酮饮食(ketogenic diet，KD)是一种高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白质的饮食。经典KD从1921年开始应用，经过近百年的实践，证实其对于药物难治性癫痫是一种有效的治疗方法。目前KD主要包括4种类型：经典KD(长链甘油三酯为主，生酮比值通常为4：1)、中链甘油三酯(medium－chain triglyceride，MCT)饮食、改良的阿特金斯饮食(modified Atkins diet，MAD，不限制蛋白质摄入及热卡、液量，无严格的生酮比例要求，仅需要限制全天碳水化合物量10～15 g)、低升糖指数治疗(low glycemic index treatment，LGIT，摄入的碳水化合物全天总量可以达到40～60 g，但要求尽可能为升糖指数<50的碳水化合物)。经典KD及MCT均要求准确地称量食物，相对更加费时和不方便，但研究较充分，疗效肯定；MAD和LGIT不要求准确称量所有食物，相对更加简便和易于执行，但相关研究较经典KD少。开始选择哪种KD治疗，需要结合患者病情、耐受性及患者家庭情况在医师和营养师指导下个体化进行。也可以在开始治疗的时候采用经典KD，后期病情控制稳定时酌情换成MAD或LGIT[1] 。 虽然新型抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)不断上市并在临床应用，目前仍有约30%的癫痫患者为药物难治性。癫痫性脑病(epileptic encephalopathy，EE)是指癫痫活动本身对于认知、行为等脑功能的影响超过了潜在病因单独所带来的影响，且这种影响随时间延长而逐渐加重，表现为行为、认知、运动功能的发育停滞/减慢/倒退，脑功能障碍可随癫

《中国基因性全面性癫痫临床诊治实践指南》(2020)要点

《中国基因性全面性癫痫临床诊治实践指南》（2020）要点 癫痫是常见的神经系统慢性疾病之一，其中特发性全面性癫痫(IGE)约占1/4，这些患者智力基本正常，无结构性和代谢性损害，脑电图显示全面性癫痫样放电且背景活动正常，多数对药物治疗反应良好，部分呈自限性病程。根据发病年龄、癫痫发作形式、脑电图表现及预后，国际抗癫痫联盟(ILAE)正式承认的经典IGE综合征包含儿童失神癫痫(CAE)、青少年失神癫痫(JAE)、青少年肌阵挛癫痫(JME)和仅有全面性强直-阵挛发作的癫痫共4种。临床以失神发作、肌阵挛发作和全面性强直-阵挛发作(GTCs)等全面性癫痫发作为主要表现，可单独或以各种组合出现。 基于双生子和家族性病例的证据，IGE一直被认为具有高度遗传易感性。随着以全外显子测序为技术支撑的Epi25等大规模国际遗传研究项目的开展，癫痫遗传学领域取得了诸多进展，对IGE的认识也更加深入。研究发现，IGE中仅有少数遵循孟德尔遗传模式的单基因变异(家族遗传性或新生突变)，绝大多数IGE与身高、体质量等表型类似，符合复杂多基因遗传模式。值得关注的是，特发性癫痫可能属于谱系疾病，一端为经典IGE，另一端与癫痫性脑病重叠，可合并智力障碍或行为异常。 一、全面性癫痫发作的分类

(一)全面性运动性发作 1. 强直-阵挛发作：通常表现为突然意识丧失，双侧肢体强直后紧跟有阵挛，也可表现为阵挛-强直-阵挛的发作顺序。发作期头皮脑电图常被伪差覆盖，可表现为全面性低波幅快活动继以频率渐慢、波幅渐高的全面性棘慢波。 2. 强直发作：表现为躯体中轴、双侧肢体近端或全身肌肉持续性的收缩，肌肉僵直，没有阵挛成分。通常持续2～10s，偶尔可达数分钟。发作期脑电图显示双侧性波幅渐增的棘波节律[(20±5)Hz]或低波幅(约10Hz)节律性放电活动。 3. 阵挛发作：表现为双侧肢体节律性(1～3Hz)抽动，伴有或不伴有意识障碍，多持续数分钟。发作期脑电图为全面性(多)棘波或(多)棘慢波综合。 4. 肌阵挛发作：表现为快速、短暂、无节律性的肌肉收缩，时限不超过100ms，常成簇发生。发作期脑电图显示与肌阵挛有锁时关系的全面性(多)棘慢波或全面性棘慢波，间歇闪光刺激常可诱发光阵发反应(PPR)。 5. 肌阵挛-强直-阵挛发作：属于强直-阵挛发作的变异型，在强直-阵挛发作之前有短暂的肌阵挛发作。发作期头皮脑电图在肌阵挛阶段表现为为全面性(多)棘慢波，随后表现同强直-阵挛发作，但往往被伪差所覆盖。

抗癫痫药物相关分子作用靶点的研究进展

p r ot on magnetic res onance s pectr oscopy.J Clin Psychiatry, 2003,64(3):2352242. [7]　Kantarci K ,Petersen RC ,Boeve BF ,et al.1H MR s pec 2 tr oscopy in common de mentias.Neur ol ogy,2004,63(8):139321398. [8]　Konaka K ,Ueda H ,L i JY ,et al.N 2acetylas partate t o t otal creatine rati o in the hi ppoca mpal CA 1sect or after transient cerebral ische m ia in gerbils:influence of neur onal ele ments,reactive gli osis, and tissue atr ophy. J Cereb B l ood Fl ow Metab ,2003,23(6):7002708. [9]　Butler T L ,Kassed CA ,Sanberg PR ,et al.Neur odegenera 2 ti on in the rat hi ppocampus and striatum after m iddle cerebral artery occlusi on.B rain Res,2002,929(2):2522260. [10]Her m inghaus S,Fr olich L ,Gorriz C ,et al.B rain metabo 2 lis m in A lzhei m er disease and vascular de mentia assessed by in vivo p r ot on magnetic res onance s pectr oscopy.Psychiatry Res, 2003,123(3):1832190. [11]Martinez 2B isbal MC ,A rana E ,Marti 2Bon mati L ,et al.Cog 2 nitive i m pair ment:classificati on by pr ot on magnetic res onance s pectr oscopy and the contributi ons of conventi onal magnetic reo 2nance i m aging.Radi ol ogia ,2006,48(5):3012307. [12]A rana E ,Martinez 2Granados B ,Marti 2Bonmati L ,et al. De mentias:diagnostic contributi on of i m aging and p r ot on mag 2netic res onance s pectr o scopy.Neur ol ogia ,2007,22(5):267274. [13]Bull ock R.Cholinesterase inhibit ors and vascular de mentia:an 2 other string t o their bo w ?C NS Drugs,2004,18(2):79292. [14]黄延焱,吴晓琰,朱珍,等.血管性痴呆及其药物干预 的影像学研究.中华神经科杂志,2004,37(5): 4052408. [15]Huff W ,Steckel R ,Sitzer M. Poststr oke dep ressi on:risk fact ors and effects on the course of the str oke.Nervenarzt,2003,74(2):1042114. [16]Kappelle LJ ,Van Der Wor p HB.Treat m ent or p reventi on of comp licati ons of acute ische m ic str oke.Curr Neur ol Neur osci Rep ,2004,4(1):36241. [17]Gl odzik 2S obanska L ,Sl o wik A ,McHugh P ,et al. Single v oxel p r ot on magnetic res onance s pectr oscopy in post 2str oke de 2p ressi on.Psychiatry Res,2006,148(223):1112120. [18]Farchi one TR ,Moore GJ ,Rosenberg DR. Pr ot on magnetic res onance s pectr oscop ic i m aging in pediatric maj or dep ressi on.B i ol Psychiatry,2002,52(2):86292. [19]Kusumakar V ,Mac Master FP ,Gates L ,et al.Left medial temporal cyt os olic choline in early onset dep ressi on.Can J Psychiatry,2001,46(10):9592964. [20]黄延焱,吴晓琰,朱珍,等.脑卒中后抑郁患者抗抑郁 治疗磁共振波谱分析研究.中国老年学杂志,2005, 25(1):48250. [21]Zhang Y ,W ang Y ,W ang C ,et al.Study on the pathogenic mechanis m of B r oca ’s and W ernicke ’s aphasia.Neur ol Res,2006,28(1):59265. [22]H illis AE ,Kleinman JT,Ne whart M ,et al.Rest oring cere 2 bral bl ood fl ow reveals neural regi ons critical f or na m ing.J Neur osci,2006,26(31):806928073. 收稿日期:2007-09-26;修回日期:2008-02-18 作者简介:何保明(1979-),男,医师,泸州医学院在读硕士,从事癫痫的基础和临床研究。 通讯作者:孙红斌(1960-),男,硕士生导师,主任医师,四川省神经病学分会主任委员,主要从事癫痫的基础与临床方面的研究。 抗癫痫药物相关分子作用靶点的研究进展 何保明　综述 孙红斌　审校 四川省医学科学院?四川省人民医院神经内科,四川省成都市610072 摘　要:近年来随着癫痫发病机制研究的进展,提示神经递质受体亚基、离子通道亚基、神经肽、突触结构等的异常与癫痫发生及发展有密切关系。NMDA 受体NR2A 亚基、G ABA A 受体、谷氨酸脱羧酶、mGluR 亚型、TREK 21、T 2VDCC 、缝隙连接、NPY2受体等可能成为抗癫药物新的分子药物作用靶点。关键词:癫痫;药物靶点;发病机制;抗癫痫药物 目前临床上的抗癫痫药物(AED S )作用靶点主要以阻断Na + 、Ca 2+ 通道和增强抑制性递质G ABA 及其受体为主。近年来随着神经分子生物学和遗传学的发展,对神经递质调控及其受体亚基、离子

抗癫痫药物调查报告

抗癫痫药物调查报告 院系：xxxxxxxxx 学号：xxxxxxxxx 姓名：xxxxxxx 2013年12月1日

抗癫痫药物调查报告 【摘要】： 癫痫是一种有多种原因引起的脑内异常放电而导致的神经性疾病。临床上根据发作时症状，将癫痫分为三种类型，即全身性发作（generalized serizure)、部分发作（partial serizure）和非典型性发作（unclassified),(包括一些精神性发作)。抗癫痫药可以用于减少和防止癫痫发作，由于病人大多需要长期用药，因此要十分注意药物的毒性和副作用。 癫痫药物已经从无到有再到现在已经形成了完整的药物体系。溴化物、苯巴比妥、非镇静性抗癫痫药苯妥英钠，通过对相对简单的异环结构的改造，得到了大批有效的化合物，又随着酰胺咪嗪、硝基安定、氯硝安定以及丙戌酸的开发，结构全新的抗电线药物，由于药物所存在的毒性和副作用，寻求一种更安全有效的治疗癫痫的药物及方法，已成为医学科学研究的热点。 对于癫痫药物研究在近几年逐渐形成规模，通过对癫痫药物的结构单位认识到癫痫的简单作用机理。最重要的是通过查阅资料了解了抗癫痫药物的作用以及分类和相关结构。并且选取了一种较为成熟的苯妥英钠作为重点深入调查对象。 【关键词】：癫痫癫痫药物苯妥英钠 【正文】： 癫痫是最常见的神经系统疾病之一，病程长，致残率高，易反复。资料显示，我国癫痫患病率为7‰，年发病率为28.8/10万，目前我国约有900万癫痫病人，占全世界患者的1/5～1/6，同时每年新增加病人数约40万[1]。由于癫痫患者需要长期服用抗癫痫药物（多数达3年以上），因此极易产生耐药性；同时由于抗癫痫药物较大的毒副作用，如胃肠道刺激、肝功能损害、记忆和认知功能减退、骨损害及致痫作用等[2-6]，也限制了其临床应用和疗效。约有25%～30%的患者转为难治性癫痫。 癫痫是一组不同病因引起的慢性脑部疾病，以大脑神经元过度放电所致的短暂中枢神经系统功能失常为特征，具有反复发作的倾向，为神经系统常见病、难治病。临床上癫痫的诊断一旦确立，不管是否发现病因治疗的指征，均应及时进行药物治疗。抗癫痫药(antiepileptic drugs，AEDs)虽可使约80%的患者临床症状得以控制，但需长期用药（多数达3 年以上），因此极易产生耐药性，同时由于抗癫痫药物较大的毒副作用（如胃肠道刺激、肝功能损害、记忆和认知功能减退等），而限制了其临床应用和疗效。因此寻求一种更安全有效的治疗方法，已成为医学科学研究的热点。 最初的抗癫痫药溴化物和苯巴比妥均为偶然发现。而非镇静性抗癫痫药苯妥英则直到1938年当Merritt和Putnmam用猫电休克模型筛选各种药物时发现。自此以后，直至1960年美国乙琥胺进入市场的20年中，主要通过对相对简单的异环结构的改造，得到了大批有效的化合物。之后，随着酰胺咪嗪、硝基安定、氯硝安定以及丙戌酸的开发，才出现了结构全新的抗电线药物。 癫痫是一种复发性的短暂的大脑功能失调。临床表现为感觉、运动、植物神经功能、精神活动障碍以及脑电图异常。其重要特征为反复发作,可分为原发性及继发性两大类,前者

2020年癫痫型脑病的基因研究进展(课件)

2020年癫痫型脑病的基因研究进展 （课件） 癫痫型脑病的基因研究进展 摘要:癫痫性脑病（epilｅpｔｉｃ encｅｐhａlopａthies，EEs）是癫痫性异常导致进展性脑部功能障碍，是一种儿童期常见的脑部疾病，以多种严重的癫痫症候群为特征的神经系统功能紊乱性疾病。EES病因尚不明确，多数研究将病因指向癫痫基因，本文在查阅大量国内外文献资料基础上综述癫痫基因的研究进展。 关键词:癫痫型脑病;基因;突变 Ｇｅnｅtic rｅsearch advａncｅｓ in epｉｌｅｐtiｃ enｃｅ phalopａｔｈy Absｔｒacｔ: epileptic encｅphalｏｐathｙ（ｅpilepｔiｃencephaloｐａtｈｉes, ＥEs) ｉs epilｅptic defect in adｖａｎced braｉn ｄysｆunctioｎ，ｉs a common ｃhildhｏod diｓease of ｔhe ｂrain, is chaｒacｔerized by ａｖａrｉｅty of severｅｅpileｐsy ｓyｎdrome funcｔion ｄｉsoｒdｅr of the ｎervous sｙｓｔeｍ。The ｅｔiology of EES is ｎot ｃlear．Ｍoｓｔ studies point ｔo epilepsy gｅneｓ。 Thｉs paper reｖｉews tｈｅ resｅarcｈ proｇｒess ｏf eｐilepsy

ｇeｎes baｓeｄoｎ a laｒge nｕmber of doｍｅsｔiｃ and f ｏreigｎlｉteratｕｒe。......感谢聆听 Kｅywords：epilepsｙｅncephalopａｔｈy；Ｇeｎeｓ；ｍuｔa ｔｉon ＥEs是发生在婴儿和儿童的严重痉挛性疾病，首次发病多见儿童、青年时期，男性高于女性[1］，癫痫儿童死亡率是成人的10倍［2］，然而癫痫型脑病的病因、发病机制仍不十分明确［３],年龄依赖性是EES 的共同特征，早发性癫痫性脑病（earｌy-onset epiｌｅpｔic ｅn ｃepｈalopａtｈｉes，EOEE）包括早发性肌阵挛脑病（early myｏcｌｏnｉc epｉlｅｐｔｉｃ enｃephalｏpatｈy，EMEＥ)、大田原综合征（Ohtａharａｓyｎdroｍe,OS）、婴儿恶性游走性部分性癫痫（mａｌｉgｎａnt migratｉｎg pａrtial seizuｒes ｉn ｉnfa ｎcy，ＭＭPSI）、Ｗest综合征及Ｄｒavet综合征.目前临床仍局限于对症治疗，近年来的研究将癫痫病因指向基因突变和全基因拷贝数变异,虽然缺乏确切的数据和对应的基因型-表型关系，但是随着基因检测技术的不断提高，对癫痫型脑病基因研究逐渐明朗,目前发现多种基因变异可导致癫痫型脑病的发生。......感谢聆听 1。癫痫型脑病的基因研究 EＥs主要是由于癫痫发作或者癫痫间隙频繁放电引起，婴幼儿时期的癫痫型脑病影响大脑发育，突触可塑性形成以及神经环路形成,可导致认知、运动功能发育迟缓，智力发育迟缓、孤独症等严重神经

可治性罕见病—吡哆醇依赖性癫痫

可治性罕见病—吡哆醇依赖性癫痫 一、疾病概述 吡哆醇依赖性癫痫( pyridoxine-dependent epilepsy，PDE)是一种罕见的常染色体隐性遗传病，最早由Hunt等于1954年描述，确切患病率尚不清楚，仅有的少数报道差异很大，为1: 60万～l：2万。PDE在过去60多年来报道了200多例[1]。随着PDE诊断标志物的发现及其致病基因的确定，近年来国内外确诊病例的报告明显增加，提示PDE的实际患病率可能远高于既往的报道。 2006年，Mills等[2]幻证实位于5q31上编码a一氨基己二酸半醛(α-aminoadipic-semialdehyde dehydrogenase，a-AASA)脱氢酶的基因ALDH7Al (aldehyde dehydrogenase 7 family member A1，乙醛脱氢酶7家庭成员A1)为PDE 的致病基因。ALDH7A1基因突变导致a- AASA脱氢酶即遗蛋白( antiquitin．ATQ)功能缺陷，使a- AASA和△1一四氢吡啶-6-羧酸(A1- piperidine -6 - carboxyl acid，P6C)在体内累积，过多的P6C写磷酸吡哆醛(PLP)发生浓缩反应，致使游离的PLP 缺乏或耗竭，同时导致上游的吡哌酸(PA)继发性增加[3]。国内杨志仙等[4.5]2013年报道了首例基因确诊病例，随后在8例中国PDE患儿中发现了ALDH7Al基因的10个突变。 二、临床特征 临床表现差异很大，典型者在新生儿期和婴儿早期即出现多种形式的癫痫发作，长时程发作和反复癫痫持续状态为PDE的典型表现；发作对多种抗癫痫药物耐药；多数患儿单次静脉给予50～100 mg吡哆醇可迅速控制发作；停用吡哆醇后癫痫发作均会复发，复发的时间为停药后1～51天。部分PDE患儿宫内即可出现惊厥发作，出生时可出现Apgar评分减低和低脐带血氧等窒息表现，生后常伴明显的烦躁、入睡困难和呕吐等脑病表现，因此常被误诊为缺氧缺血性脑病而遗漏了PDE的诊断。约1/3患者临床表现不典型，主要包括惊厥起病晚至3岁、孤独症行为、早期对常用抗癫痫药特别是苯巴比妥有效、极低剂量或重复应用吡哆醇有反应[3,6,7]。2009年，Gajlagher等[8]发现亚叶酸反应性发作患儿也存在ALDH7A1基因突变，开始对吡哆醇反应欠佳，而增加亚叶酸后效果较好。 PDE脑电图和头颅影像学均缺乏特异性改变：3·6't。常见发作间期EEG表现为背景活动异常伴有各种阵发性异常，包括广泛性及多灶性癫痫样放电、不连

癫痫型脑病的基因研究进展

癫痫型脑病的基因研究进展 摘要：癫痫性脑病（epileptic encephalopathies，EEs）是癫痫性异常导致进展性脑部功能障碍，是一种儿童期常见的脑部疾病，以多种严重的癫痫症候群为特征的神经系统功能紊乱性疾病。EES病因尚不明确，多数研究将病因指向癫痫基因，本文在查阅大量国内外文献资料基础上综述癫痫基因的研究进展。 关键词：癫痫型脑病;基因;突变 Genetic research advances in epileptic encephalopathy Abstract: epileptic encephalopathy (epileptic encephalopathies, EEs) is epileptic defect in advanced brain dysfunction, is a common childhood disease of the brain, is characterized by a variety of severe epilepsy syndrome function disorder of the nervous system.The etiology of EES is not clear. Most studies point to epilepsy genes. This paper reviews the research progress of epilepsy genes based on a large number of domestic and foreign literature. Keywords: epilepsy encephalopathy;Genes;mutation EEs是发生在婴儿和儿童的严重痉挛性疾病，首次发病多见儿童、青年时期，男性高于女性[1]，癫痫儿童死亡率是成人的10倍[2]，然而癫痫型脑病的病因、发病机制仍不十分明确[3]，年龄依赖性是EES的共同特征，早发性癫痫性脑病（early-onset epileptic encephalopathies，EOEE）包括早发性肌阵挛脑病（early myoclonic epileptic encephalopathy，EMEE）、大田原综合征（Ohtahara syndrome，OS）、婴儿恶性游走性部分性癫痫（malignant migrating partial

近年抗癫痫药物研究进展

近年抗癫痫药物研究进展 潘敏翔，陈乾，吴久鸿* 中国解放军第306医院药学部 北京 100101 摘要：新型抗癫痫药物是针对癫痫发生和发展过程中的一些重要环节进行干预的药物。其作用主要与提高GABA能、降低谷氨酸能神经传递、抑制电压门控离子通道和细胞内信号传导通路改变有关。新型抗癫痫药物通过不同于传统药物的作用机制,针对某些特殊的靶点进行干预,为癫痫的药物治疗提供了新的途径。 关键词：癫痫；抗癫痫药物；研究 Abstract：Some important progresses of AEDs have been explored.The AEDs consist of a group of heterogenous chemical structures, unrelated to each other, but affecting the same target proteins. Important target molecules, which have been focused upon include voltage gated sodium and calcium channels, proteins associated with exocytosis of neurotransmitters, and receptor molecules for GABA and glutamate. New drugs will hopefully affect pathophysiological processes or altered target proteins more selectively than older drugs.They all provide new hopes to the treatment of epilepsy via the pathways different from traditional ones. Keywords: epilepsy；AEDs；research 癫痫是一种临床综合征，它的特征是大脑神经细胞反复发作的异常放电，导致的大脑功能失调。癫痫不是一个单独的疾病，引起癫痫的原因多种多样，其临床症状也千差万别。但是，癫痫发作时脑部大量神经细胞的异常、过度、同步性放电，在各种癫痫都是相同的。根据WHO的数据报道，世界上超出五千万人口患有癫痫，且每万名患者中至少有50人会同时发作[1]。国内的癫痫流行病学调查表明：我国癫痫的发病率约23／10万／年左右，而患病率为3.5％o —4.8％o。其中用药物不能控制的顽固性癫痫约占20％左右[2]。癫痫给患者个人、家庭和社会都造成了很大危害和影响。因此癫痫的治疗引起了社会广泛关注。癫痫的治疗包括药物治疗、手术治疗、物理治疗和心理治疗等多种方法，其中药物治疗是目前最常用、最重要的手段。近年来，治疗癫痫的药物取得了较快发展，现将其研究情况综述如下。 一、抗癫痫药物研究概况 从1912年出现了第一个用于治疗癫痫的药物苯巴比妥之后，现在正在用的17种药物，

癫痫脑病

解读儿童癫痫性脑病 癫痫是儿科临床上常见的神经系统发作性疾病。在正确诊断和规范治疗的基础上，大多数患儿的发作能够获得理想控制，并且具有正常或接近正常的学习和生活。但在幼年阶段发病的某些癫痫则表现为药物难治性和伴随发育迟滞或倒退，且预后不良。癫痫性脑病是指由癫痫性放电导致进行性精神运动功能障碍的严重脑部疾患，包括一组由多种病因导致的疾病，其共同特点为：存在持续或阵发异常的脑电活动；发作形式多种多样，在一种疾病中患儿可以具有一种或多种癫痫发作形式；发作频率较高；对抗癫痫药物治疗的反应多不理想，发作完全控制率低；患儿多伴随有严重的神经功能缺陷，如精神运动发育迟滞、行为障碍等。由于癫痫性脑病的上述特点，故国际上常常将其描述为灾难性癫痫。 发生在新生儿期、婴儿期和儿童早期的癫痫性脑病包括以下几种，现将其主要临床特点、脑电图特征和治疗情况分别做简要介绍。 早发性肌阵挛脑病 临床罕见，为发病最早的癫痫性脑病之一。在新生儿至出生后3个月内起病，临床上最突出的发作形式是游走性或节段性肌阵挛，患儿眼睑、颜面肌肉、手指或肢体频繁快速的闪电样抽动，可局限在一个部位，或游走到其他部位。疾病后期可出现强直痉挛。脑电图特点为反复出现爆发-抑制波形，在睡眠期增强。引起本病的病因多为先天性代谢异常或遗传导致的脑发育畸形。本病缺乏有效的治疗，可给予苯巴比妥、丙戊酸、硝西泮、氯硝西泮、肾上腺皮质激素治疗，但疗效差。约半数病例在发病数月内夭折。 婴儿痉挛（West syndrome） 临床相对多见，发病率约为3~5/10000存活新生儿，90%病例在出生后3个月~12个月发病。本病典型三联征包括：癫痫性痉挛、精神运动发育迟滞和脑电图高幅失律。癫痫性痉挛是指肢体和躯干突发短促的强直性收缩，以屈肌痉挛多见，临床上常形象地描述为点头状或鞠躬状痉挛，每日成簇发作，次数不等，在刚觉醒状态容易发作。少数患儿可同时具有局灶性发作。发作间期棘波脑电图为对称或不对称、不同步的慢波、尖波、棘波或多棘波。国内外多个抗癫痫药物治疗指南推荐的一线治疗药物为促肾上腺皮质激素（ACTH），其他药物可以选用丙戊酸、硝西泮、氯硝西泮、托吡酯和拉莫三嗪，单一或联合应用。欧洲多国家、多中心临床研究认为，氨己烯酸对于结节性硬化所致的婴儿痉挛疗效较好。此外，近几年国内外相继开展了结节性硬化导致婴儿痉挛的外科手术治疗。对于临床上具有癫痫性痉挛和局灶性发作的患儿，可及早进行病灶切除术，这样对于有效控制发作和保存患儿智力均有益。本病约60%发展为Lennox-Gastaut 综合征及

神经外科抗癫痫药物的使用

神经外科抗癫痫药物的使用 目的：熟悉癫痫所在易发人群及临床表现，掌握常用抗癫痫药物及治疗方法。 主要内容：癫痫在神经外科 ●原发性癫痫的外科手术治疗 ●神经外科围手术期癫痫的防治 ●颅脑外伤患者癫痫的防治 神经外科围手术期癫痫的防治 癫痫是神经外科疾病常见的伴随症状 ●癫痫发作是颅脑疾病较常见的伴随症状 ●在神经外科手术后3-40%的患者出现癫痫发作 ●癫痫主要发生于大脑半球病变 ●脊髓病变、周围神经病变、后颅窝病变多不出现癫痫 神经外科术后出现的癫痫发作 ●即刻(<24小时) ●早期（≤14天） ●晚期（>14天） 术后癫痫发作的原因 ●水电解质失衡 ●一过性的脑缺氧 ●代谢紊乱 ●蛛网膜下腔出血 ●手术中的脑组织牵拉 ●手术对脑组织造成的创伤引起局部神经组织的异常兴奋 颅脑手术后如何系统应用抗癫痫药物 ——神经外科医生所面临的共同困惑 ●使发作得到有效控制 ●给患者带来的危害降低到最小 ●手术后抗癫痫药物的选择应根据循证医学的证据 ●目前实际临床工作中，尚未形成共识，以经验用药为主 一、术前未诊断癫痫的患者术后预防 术后预防性AEDs应用的现状： ●癫痫外科术后均应用AEDs ●美国神经科学会的调查显示70%的医生会对胶质瘤和转移瘤术后用AEDs、脑内良性肿 瘤切除术和立体定向手术后用药率为53.8% 和21.4%，而使用率与获得神经外科专科执照的时间正相关 ●美国罗得岛州的调查显示81%神经外科医生进行术后预防性抗癫痫治疗，而53%神经科 专家经常术后预防性应用AEDs。

术后预防性抗痫药物的合理性 ●颅脑外科术后癫痫发生的风险客观存在，而癫痫发作又可能产生诸多的危害 ●用AEDs的风险也同样客观存在 ●手术后癫痫发生的风险不高于传统抗癫痫药物的常见并发症比例-15%，则不建议应用 AEDs进行预防 ●AEDs对癫痫的预防作用是有限的，特别是晚期癫痫 ●随着新型抗痫药物的应用，AEDs相关的副作用在明显下降，所以术后AEDs预防应用 需要重新审视。 颅脑外伤手术后 A. 改良格拉斯哥昏迷评分 <10： B. 广泛脑挫伤或颅骨凹陷性骨折； C. 颅内血肿（包括脑内血肿、硬膜下血肿和硬膜外血肿）; D. 开放性颅脑损伤; E. 外伤后长时间（>24小时）的昏迷或记忆缺失 幕上脑肿瘤术后不建议常规预防性应用抗癫痫药物 但有下列情况者，可在综合评估后应用 ●颞叶病灶 ●神经节细胞瘤、胚胎残基肿瘤 ●手术时间长（皮质暴露时间>4小时） ●恶性肿瘤手术局部放置缓释化疗药物 ●病灶侵犯皮质或手术切除过程中损伤皮质严重者 ●复发恶性肿瘤手术并损伤皮质严重者 ●术中损伤引流静脉或皮质供血动脉，预期会有明显脑水肿或皮质脑梗死 幕上血管病术后不建议常规预防性应用抗癫痫药物 但有下列情况者，可在综合评估后应用 A.近皮质的海绵状血管瘤或动静脉畸形（尤其是颞叶） B.脉瘤破裂合并脑内血肿或大脑中动脉动脉瘤 C.自发性脑内血肿 D.术中损伤引流静脉或皮质供血动脉，预期会有明显脑 水肿或皮质脑梗死 其它颅脑术后 有下列情况可以考虑应用抗癫痫药物 A. 颅骨缺损成形术后 B. 脑脓肿或颅内寄生虫（尤其是病灶位于颞、顶叶或开颅手术引起广泛脑皮质损伤者）抗癫痫药物应用的时机 ●抗癫痫药物应当在麻醉药物停止时开始应用，以防止即刻癫痫发作； ●由于目前尚无证据证明抗癫痫药物可以减少晚期癫痫发作的发生，预防性应用抗癫痫 药物通常应当在术后2周后逐渐停止使用。 ●如果出现即刻或早期癫痫发作者参见下节《术后出现癫痫发作时的药物应用》处理； ●出现颅内感染或术后形成脑内血肿者，可以适当延长抗癫痫药物应用时间。 抗癫痫药物的用法 ●选药原则： ●对意识影响较小 ●副作用少

Dravet综合征(婴儿严重肌阵挛性癫痫)介绍

Dravet综合征（婴儿严重肌阵挛性癫痫）介绍 Dravet综合征，又称婴儿严重肌阵挛性癫痫(severe myoclonic epilepsy in infarlcy，SMEI)，是一种临床少见的难治性癫痫综合征。总体发病率约为1/20000-40000，男:女约为2：l，约占小儿各型肌阵挛性癫痫的29.5％，占3岁以内婴幼儿童癫痫的7％。Dravet综合征可导致严重的癫痫性脑病。具有发病年龄早、发作形式复杂、发作频率高、智能损害严重、药物治疗有效率低、预后差、死亡率高等特点，也是顽固性癫痫的代表。 根据国际抗癫痫联盟(ILAE)2001年有关癫痫综合征的分类，对Dravet综合征进行诊断的标准如下： (1)有热性惊厥和癫痫家族史倾向； (2)发病前智力运动发育正常； (3)l岁以内起病，首次发作为一侧性或全面性阵挛或强直阵挛，常为发热所诱发，起病后出现肌阵挛、不典型失神、部分性发作等各种方式； (4)病初脑电图正常，随后表现为广泛的、局灶或多灶性棘慢波及多棘慢波，光敏感性可早期出现； (5)精神、智力、运动患病前正常，第二年出现停滞或倒退，并可出现神经系统体征(如共济失调、锥体束征)； (6)抗癫痫药物治疗不理想。目前认为具备上述6条标准者可诊断为SMEI。 早期诊断的基本条件必须具备： (1)患病前发育正常。 (2)多由发热所诱发的重复的长时间一侧惊厥或全面性阵挛发作。 (3)对所有抗癫痫药物都不敏感。 遗传学：目前认为SCN1A基因突变导致其编码的钠离子通道a亚基功能异常是Dravet综合征的主要原因。在Dravet病人样本中SCN1A基因突变的检出率为30-100%。 遗传方式：常染色体显性遗传。几乎所有的患儿所携带的基因突变为新发突变，其父母均不携带该突变。 基因检测结果判读：致病突变为杂合突变（即来自精子或来自卵子的SCN1A基因发生了新发突变），患儿父母在该位点无突变（即父母非携带者）。突变类型可以是无义突变，错义突变或剪切突变等。对未见报道的错义突变的解释必须谨慎，可结合其父母是否有该突变以及该氨基酸在物种进化过程中是否保守等因素帮助判断。 产前诊断：由于先证者为新发突变，因此本没有进行产前诊断的必要。但是由于有父母存在嵌合体的可能性（该可能性尚无法通过常规基因检测排除），因此，在条件允许的情况下，进行产前诊断，排除胎儿携带与先证者相同的突变的可能性，可以更大程度地减少再发风险。

抗癫痫药物的作用机制研究进展

抗癫痫药物的作用机制研究进展 [摘要]癫痫是一种有多种不同原因引起的严重脑病。本文着重从离子通道、神经递质、神经胶质细胞及自身抗体等几个方面对其作用机制进行了探讨,以更好地服务于抗癫痫新药的研究。 [关键词]癫痫;作用机制;离子通道 癫痫是由多种原因引起的一种慢性、反复性和突发性大脑功能失调。研究表明,癫痫与离子通道、神经递质、神经胶质细胞[1]及自身抗体[2]等有密切关系。本文对主要的作用机制加以综述。 1 作用于离子通道 离子通道是担负中枢神经系统兴奋性活动以及形成神经环路的核心构件,任何离子通道的改变都有可能异化通道蛋白的正常功能,造成中枢神经系统电活动的失衡,最终诱发异常同步化放电,从而导致癫痫发作。特别是钙通道功能受损在全身性癫痫的发病过程中更是起到了重要作用。[3、4] 1.1 钙离子通道:钙离子是体内重要的阳离子之一,在稳定内环境和传递生物信息中起重要作用。正常情况下,细胞外液Ca2+浓度为1～2mmol/L左右,细胞内液Ca2+浓度仅10-7mmol/L,相差(1-2)×107倍。细胞膜对Ca2+的通透性很低以及细胞膜的钙泵(Ca2+/2H+-ATP酶)可将细胞内液的逆浓度梯度泵出细胞外是导致这种跨膜浓度差的两种机制。而电压依赖性钙通道(voltage-dependentCa2+chanel,VDCCs)的突变可能破坏了这种正常的跨膜浓度差。早在20多年前,Traub就发现细胞外游离钙离子浓度的减少可能诱发脑组织中痫样动作电位,钙离子的减少现在被认为是反映了通过神经元VDCCs而发生的钙离子内流现象。 1.2 钠离子通道:它可以产生电流、克服膜电容和膜电阻、产生动作电位(上升期)和传播自生动作电位。另外卢非酰胺(Rufinamide,CGP-33101)与处于非激活状态的Na+通道相互作用,限制在神经元上高频率的开放,减少癫痫的发作频率。 [5、6]Vimpat(Lacosamide)[7]也被证明具有调节钠离子通道的活性,可以通过降低钠离子通道的过度活性,来控制神经细胞的活性治疗癫痫。

4抗癫痫药

信阳职业技术学院教案首页№

第二节抗癫痫药 抗癫痫药（Antiepileptics）主要用于防止和控制癫痫的发作。一种理想的抗癫痫药应能完全抑制癫痫发作，毒性小、耐受性好，用药后起效快，持效长，不复发。目前使用的抗癫痫药不能完全满足上述要求。 一、抗癫痫药的类型 抗癫痫药按化学结构可分为①巴比妥类，②乙内酰脲类，③噁唑烷酮类，④氢化嘧啶二酮类，⑤苯并二氮?类，⑥二苯并二氮?类，⑦丁二酰亚胺类，⑧脂肪羧酸类和⑨其它类（如苯基三嗪类、磺酰胺类等）。常用药物见表2-3。 表2－3 常用抗癫痫药的类型及主要用途 结构类型常用药物主要用途 巴比妥类 乙内酰脲类 恶唑烷酮类 氢化嘧啶二酮类 苯并二氮?类二苯并二氮?类 丁二酰亚胺类脂肪羧酸类 苯基三嗪类 磺酰胺类苯巴比妥 苯妥英（Phenytoin） 三甲双酮(Trimethadione) 扑米酮 (Primidone) 地西泮 卡马西平（Carbamazepine） 乙琥胺(Ethosuximide) 丙戊酸钠（Sodium Valproate） 拉莫三嗪（Lamotrigine） 舒噻嗪（Sultiame） 控制癫痫大发作及局限性发作 癫痫大发作首选，局限性和精神运动性发作有效 失神性小发作有效（对造血系统毒性较大，现已少用） 控制癫痫大发作和局限发作，对精神运动性发作有效 用于控制各种癫痫，治疗癫痫持续状态的首选药物之一 控制癫痫大发作、复杂部分性发作和精神运动性发作有效 控制癫痫小发作 适用于大发作、肌阵挛发作和失神发作，对各型小发作的 效果更好。 一种新型抗癫痫药，作为补充治疗药 用于精神运动性发作，也与其它药物合用于癫痫大发作 胡椒碱抗痫灵 我国民间验方白胡椒对癫痫有效，其有效成分为胡椒碱，对其结构研究发现了抗痫灵。对多种病因和类型的癫痫有效，对原发性大发作效果较好。 【相关链接】癫痫类型与抗癫痫药应用 癫痫是一类慢性，反复性，突然发作性大脑功能失调。其特征为脑神经突发性异常高频率放电并向四周扩散。由于异常放电神经元所在部位（病灶）和扩散范围不同，临床表现亦不同，据此分为：大发作，小发作，精神运动性发作，局限发作和持续状态等类型。 抗癫痫药的应用：①根据发作类型选择：如大发作常选用苯妥英钠，苯巴比妥；小发作首选乙琥胺；精神动动性发作宜选卡马西平；肌阵挛发作首选丙戊酸钠；持续状态首选地西泮。②规范用药：小剂量开始，逐渐调整至控制发作为限；单一用药，无效时才考虑合用，一般不超过3种；有规律服药；不宜随便换药，确需更换时应防止诱发发作；坚持