【CN110078932A】手性CSub3Sub超分子聚合物及其制备方法【专利】
(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910326820.2
(22)申请日 2019.04.23
(71)申请人 上海大学
地址 200444 上海市宝山区上大路99号
(72)发明人 张阿方 吴金雕 林尧东 仲国强
徐刚 刘延军 李文
(74)专利代理机构 上海上大专利事务所(普通
合伙) 31205
代理人 顾勇华
(51)Int.Cl.
C08G 83/00(2006.01)
(54)发明名称
手性C 3超分子聚合物及其制备方法
(57)摘要
本发明提供一种手性C 3分子及其制备方法。
该分子的结构式为：。该C 3分子能够在
溶剂中，通过超分子作用力下，自发组装堆叠形
成超分子聚合物。该C 3超分子聚合物在二氯甲烷
中呈现出超强的手性信号，并且具有极强的荧光
效应。在超分子聚合物的基础上，发生丁二炔基
元在紫外光照下的拓扑聚合反应，使得聚合物中
相邻的C 3分子之间形成共价键，从而实现从超分
子聚合物向共价聚合物的转变，形成更稳定的聚合物。该方法利用超分子化学方便可设计的优点，实现了超高的手性诱导以及避免了传统共价化学合成聚合物产生的各种不可控因素。基于超分子聚合物实现的手性诱导、传递和放大，在手性材料、光学器件、生物医用材料等方面有重要
应用价值。权利要求书1页 说明书4页 附图4页CN 110078932 A 2019.08.02
C N 110078932
A
权 利 要 求 书1/1页
CN 110078932 A
1.一种手性C3分子，
其特征在于该分子的结构式为：Array
其中n= 1～6，R1=H或C1～C3的烷基，R2 = H或C1～C3的烷基，X为C1～C3的烷基。
2.一种制备根据权利要求1中所述的手性C3分子的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：将该C3分子溶于有机溶剂或水中，在超分子作用力下，即苯环-丁二炔组成的扩展共轭核的强π-π堆叠作用和肽链的氢键作用，能够自发组装形成超分子螺旋聚合物，具有动态可逆的特征，并且在手性中心的诱导下，形成的聚合物具有明显的手性增强和有序二级结构。
3.一种根据权利要求1所述的C3分子的制备方法，其特征在于该方法的具体合成步骤如下：
步骤a：在惰性气体保护下，将Boc保护的二肽甲酯、DMAP、寡聚乙二醇单体溶于二氯甲烷中，冰盐浴20 min，加入EDC?HCl，1 h后撤去冰盐浴，室温过夜反应，经分离提纯得到产物；
步骤b：将步骤a产物溶于二氯甲烷中，冰浴下加入TFA，10min后撤去冰浴，搅拌反应1 h，滴加甲醇终止反应，蒸干溶剂得到产物；
步骤c：将4-戊炔酸溶于二氯甲烷中，加入HOBt，搅拌溶解，取步骤b产物和DiEA搅拌溶于二氯甲烷中，把两种混合溶液搅拌加入烧瓶中，在惰性气体保护下，把体系放入冰盐浴中冷冻20 min，加入EDC?HCl，室温过夜反应，经分离提纯得到产物；
步骤d：将步骤c产物、1,3,5-三(2-溴乙炔基)苯、三乙胺，溶于四氢呋喃的反应管中，用液氮冻住反应液，用泵抽气15 min，解冻，加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2,CuI，再用液氮冻住反应液，用泵抽气15 min，解冻，如此循环冻抽3次，油浴升温至29o C，避光过夜反应，经分离提纯得到目标C3产物。
2
手性分子的拆分技术
手性分子的拆分技术 Document serial number【LGGKGB-LGG98YT-LGGT8CB-LGUT-
手性分子的拆分技术 郝婷玉 57 15级材料工程 摘要：对外消旋体实施拆分是获得手性物质的重要途径。本文综述了外消旋体的拆分方法，主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法( 含毛细管电泳法) 和手性膜拆分法等五大类。其中, 包括目前作为手性拆分主要方法的色谱技术在内的前 4 类方法, 由于批处理能力小、工业放大成本高 ,不适合大规模生产 ; 相反,膜分离技术具有能耗低、易于连续操作等优点 ,被普遍认为是进行大规模手性拆分非常有潜力的方法之一,具有良好的应用前景。 关键词：手性分子；拆分；对映体；外消旋化合物 手性是自然界存在的一种普遍现象, 在药物化学领域尤为突出 ,已知药物中有 30 %～ 40 %是手性的。手性是生物体系的一个基本特征, 很多内源性大分子物质,如酶、蛋白、核酸、糖, 以及各种载体、受体等都具有手性特征。此外，手性还在医药、食品添加剂、杀虫剂、昆虫性信息素、香料和材料等领域有着深刻影响。特别是在医药行业，手性药物对映体通过与体内大分子的立体选择性结合, 产生不同的吸收、分布、代谢和排泄过程, 可能具有不同的药理毒理作用。随着医药行业对手性单体需求量的增加和对药理的探究，如何获得高纯度手性单体已成为一个令人困扰的问题。因此 ,手性药物的分离分析就显得尤为重要。随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来越大，对其纯度的要求也越来越高。 单一手性物质的获得方法大致有以下三种：（1）手性源合成法：是以手性物质为原料合成其它手性化合物，这是最常用的方法。但由于天然手性物质的种类有限，要合成多种多样的目的产物会遇到很大困难，而且合成路线步骤繁多，也使得产物成本十分高昂。（2）不对称合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到过量的单一对映体化合物的方法。化学不对称合成高旋光收率的反应仍然有限，即使如此，所得产物的旋光纯度对于多
手性化合物色谱分析方法开发(一)
手性化合物色谱分析方法开发(一) 1、概述 首先，这里所说的手性化合物是指含有一个或多个不对称碳手性中心的对映或者非对映异构体，而不包含氮磷等含有孤电子对的手性中心化合物。不对称性碳原子，需要具有四个不同的取代基，空间上形成不对称四面体，对映异构体之间形成镜面对称，就像人的左右手一样，不能够完全重合，如下图1所示。 Fig.1Diagram for enantiomers 对映异构体具有不同的使偏振光旋转的能力，据此对映异构体可以分为左旋与右旋。在非手性环境下，对映异构体具有相同的化学性质(化学反应特性)，相同的物理性质(如溶解度、熔点、沸点、熵焓等)以及同样的色谱保留行为等。但在手性环境中对映异构体之间的某些性质则表现出不同，这也是手性化合物进行拆分的基础。 对映异构体需要对内消旋体与外消旋体进行区分，如下图2所示。左右两个示意化合物结构的相同点在于均具有两个手性中心，不同点则在于左图的两个手性碳原子之间不存在对称平面或轴，而右图则存在对称平面。因此在左图中，1S,2R与1R,2S为外消旋体；右图中1S,2R与1R,2S为内消旋体。
Fig.2Name and distinguish between mesomer and racemate 对于手性化合物的拆分，规模比较大的时候，可使用其他手性试剂(如酒石酸钠)与待拆分的化合物形成非对映异构体，然后根据非对映异构体之间具有不同的物理化学性质，进行相应的分离单元操作。而在分析实验室中，一般是采用色谱法进行拆分，其中包括使用手性固定相法以及在流动相中添加手性流动相形成手性拆分环境的方式。其中手性固定相拆分法包括气相色谱以及液相色谱。 对于气相色谱拆分手性化合物，其拆分选择性主要取决于所使用的手性固定相的种类以及色谱分离的温度。一般气相用于低沸点的手性化合物的拆分，对于有机酸碱等极性手性化合物的拆分，一般需要先进行柱前衍生化处理，使之形成相应的酯或者酰胺。用于气相手性拆分的手性固定相均为环糊精衍生物类，包括β以及γ环糊精，α环糊精比较少；其最高耐受温度不会超过220℃，而且分离温度超过120℃的时候，固定相的手性选择性开始降低；超过200℃的时候，固定相的手性选择性几近与无。 对于液相色谱而言，起主要拆分选择性作用的既包括手性固定相也包括流动相的选择，而且液相色谱可以使用正相洗脱模式，反相洗脱模式，也可以使用极性洗脱以及极性离子洗脱模式；可以等度也可以梯度。最重要的是，色谱柱的类型要比气相色谱手性固定相多的多，其中就包括多糖类衍生物类手性固定相、环糊精及其衍生物类手性固定相、糖蛋白类手性固定相以及大环内酯抗生素类以及冠醚类手性固定相等。此外，液相色谱拆分法可以对样品进行回收而且也可以用于对映异构体的制备，气相色谱法则不能方便的对对映异构体进行制备。
手性药物的合成与拆分的研究进展
手性药物的合成与拆分的研究进展 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。 目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl 1由天然产物中提取 天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。 2手性合成 手性合成也叫不对称合成。一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。 手性合成是获得手性药物最直接的方法。手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。如Yamad等和Snamprogetti 等在微生物中发现了能催化产生N-氨甲酞基一D-氨基酸的海因酶( Hy-dantoinase)。海因酶用于工业生产D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸。D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素(氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻氨节头炮霉素)的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近SOOOto 3外消旋化合物的拆分 外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产中己有100多年的历史，目前仍是获得手性物质的有效方法之一。拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体，外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。 3. 1结晶拆分法 3.1.1直接结晶法 结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种(或两种)旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先(分别)析出，从而达到分离的目的。在。一甲基一L一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的[3]。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。 3. 1. 2非对映体结晶法
手性化合物的拆分技术
手性化合物的拆分技术研究进展 许多药物具有光学活性。一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性的，即具有不对称性。手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体。虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。 1.生成非对映体拆分 此方法是利用外消旋混合物与手性试剂反应后生成有不同性质的非対映体，从而利用生成物的不同物理性质（溶解度、蒸汽压、结晶速率等）将其分离，再将分离后的物质分别还原成之前的対映体。 还可以使用拆分剂家族代替单一拆分剂进行拆分，所谓拆分剂家族是指有类似结构的2~3个手性剂拆分剂。组合拆分提高了产品收率和纯度。 2.动力学拆分 利用两个対映体和手性试剂发生反应的速度不一样，在混合物中添加不足量的手性试剂。一个対映体与手性试剂结合，从而得到纯的反应慢的対映体。可以分为经典动力学拆分和动态动力学拆分，动态动力学拆分是指将经典动力学拆分和底物消旋化相结合的拆分方法，理论产率可以达到100%。底物消旋化分为化学消旋化和酶消旋化，由于酶消旋化具有操作条件温和、产率高、副反应少等优点而具有广泛的工业应用价值[4]。 3.液膜拆分 将具有手性识别功能的物质溶解在溶剂中制备液膜，利用内外向间推动力（浓度差、pH 差等）使待分离物中的某种物质得到富集。液膜分离方法又分为本体液膜、乳化液膜、支撑液膜3种类型。 4.固体膜拆分 此方法是基于対映体间亲和力的差异，利用推动力（浓度差、压力差、电势差）进行分
手性化合物合成方法
在有机合成中产生手性化合物的方法有4种： 1.使用手性的底物 2.使用手性助剂 3.采用手性试剂 4.使用不对称催化剂 常常需要使用天然产物，如:氨基酸、生物碱、羟基酸、萜、碳水化合物、蛋白质等。 1.使用手性的底物 这种方法局限于比较有限的天然底物 如图，该化合物的硼氢化反应中，由于羟基的作用产生另外新的立体中心(反应从分子的背后发生) 以下两个反应，第一个是由于羧基的控制得到相应的手性产物..另一个则是由于反应中间体烯醇阴离子的构象决定了构型 2.使用手性助剂 如图，在第一步使用LDA去质子化时，为了使得上边的醇锂和下边的烯醇锂相距最远，Z-异构体占优势，在下一步与EtI的反应中得以产生了立体中心。 类似地，用烯醇锆替代烯醇锂（使用LDA，ZrCp2Cl2)确保烯醇的构型，再和醛反应产生不对称中心。 这些反应多数通过手性助剂的金属原子和底物中已有手性的O、N等原子络合，之后再加入其他试剂实现不对称中心的形成。这其中手性唑啉环是一个非常不错的手性助剂，它水解后可以生成一个羧基(潜在官能团) 另外一个试剂是手性的3-烷基哌嗪-2,5-二酮(一个环状二肽，可由两个氨基酸环合生成)，如图 在羰基的α位进行不对称烷基化使用的是以下两种试剂A和B（B称为SAMP）,如图，对环己酮的反应中采用A得到S异构体而采用B得到R异构体.
在氨基的α位进行不对称烷基化使用的试剂如下二图，用胺和它们作用后再用LDA、MeI甲基化，最后用N2H4脱去助剂得到产物. 还有一些有趣的反应如脯氨酸的α烷基化，涉及到一个立体化学的"存储"问题，经历了一个消失和再产生的过程:： 手性亚砜的作用：分离得到手性亚砜试剂和卤代烷作用后在下一步反应中诱导手性基团的产生，Al/Hg可以方便地除去亚砜基团。 3.采用手性试剂 通过铝锂氢化物与手性二胺或氨基醇作用可以得到一个用于不对称还原的试剂。如图。 利用α-蒎烯和9-BBN作用得到的试剂是一个很好的不对称还原试剂.如图 不对称硼氢化反应也是一个很好的构造立体化学中心的反应。这里需要利用α-蒎烯(图中的反应是针对三取代烯烃的，对于双取代烯烃应采用条件温和的双取代硼烷）
手性药物不对称合成90 (3)_附件
手性药物及其不对称合成 [摘要]近年来不对称合成法应用在手性药物及药物中间体的制备中，使手性药物得到了快速的发展，不少手性药物及其中间体已经实现了工业化生产。本文介绍了手性药物及获取手性药物的方法，对不对称合成法尤其是不对称催化法在手性药物工业制备中的应用进行了综述。 [关键词]手性药物；制备；不对称合成；不对称催化 Chiral Drugs and Asymmetric Synthesis Abstract: In recent years ,since the asymmetric synthesis has been used in preparation of the chiral drugs and pharmaceutical intermediates ,there has been fast development in preparation of chiral drugs ,some of which has been already synthesed in industry scale .What is chiral drugs and the ways to abtain the chiral drugs are introduced .The methods of asymmetric synthesis,especially asymmetric catalytic reaction used in synthesis chiral drugs are reviewed . Key words :chiral drugs ,preparation , asymmetric synthesis;asymmetric catalytic synthesis 1 引言 2001 年10 月10 日,瑞典皇家科学院决定将2001年度诺贝尔化学奖授予在催化不对称反应领域做出突出贡献的3 位科学家:威廉·诺尔斯，野依良治与巴里·夏普赖斯。他们利用手性催化剂大大提升了单一对映异构体的产率，为手性药物的制备以及其他行业的发展都做出了突出的贡献。【1】 2手性药物 : 手性药物(chiral drug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合的
浅谈手性化合物与现代医学
浅谈手性化合物与现代医学 一、手性化合物简介 手性化合物(chiral compounds)是指分子量、分子结构相同，但左右排列相反，如实物与其镜中的映体。人的左右手、结构相同，大姆至小指的次序也相同，但顺序不同，左手是由左向右，右手则是由右向左，所以叫做“手性”。也就是指一对分子。由于它们像人的两只手一样彼此不能重合，又称为手性化合物。判断分子有无手性的可靠方法是看有没有对称面和对称中心。 手性问题与我们的日常生活密切相关。天然存在的手性化合物品种很多，并且通常只含有一种对映体，手性问题还牵涉到农业化学、食品添加剂、饮料、药物、材料、催化剂等诸多领域。它的研究已经成为科学研究和很多高科技新产品开发的热点。在过去20年里，手性研究具有戏剧性的发展，已从过去的少数几个专家的学术研究发展到大面积科学研究的需要，在一些领域并已带来了巨大的经济效益。物质的手性已经变成越来越需要考虑的问题，其对我们的日常生活正在起到越来越重要的作用。 手性化合物主要从天然来源、不对称合成和外消旋体拆分3个方面得到。由天然来源获得手性化合物，原料丰富，价廉易得，生产过程简单，产品的纯度一般都较高，因此很多量大的产品都是从天然物中获得。在药物工业中由于对手性药物的要求不断增加，其大大激发了不对称有机合成的发展，使一些生物技术、生物催化剂也迅速扩展到该领域产生纯的的手性中间体和手性产品。 二、手性药物 由于自然界的生命体存在有手性，因而也就产生了手性药物。手性药物指分子结构中存在手性因素的药物。通常是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物，或者是只含有效对映体或是以有效对映体为主的药物。按药效方面的简单划分，手性药物可能存在以下几种不同的情况：①只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用或活性很小。②一对对映体中的两个化合物具有等同或近乎等同的同一药理活性。③一对对映体具有完全不同的药理活性。 ④一对对映体之间一个有药理活性，另一个不但没有活性，甚至表现出一定的毒副作用。⑤一对对映体之间药理活性相近，但存在个体差异。⑥一对对映体中，一个有活性，另一个却发生拮抗作用。 三、手性药物未来展望 手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予在分子不对称催化反应中做出杰出贡献的三位科学家。目前，世界单一对映体手性药物的销售额持续增长。1998年销售额已达到964亿美元。2000年的销售额为1330亿美元，并估计2008年达到2000亿美元。手性药物以其疗效高、毒副作用小、用药量少的优点满足了市场的需求，因而成为未来新药研发的方向。
手性药物拆分技术的研究进展
手性药物拆分技术的研究进展 摘要:简要阐述了手性药物的世界销售市场。综述了目前实验室和工业生产领域手性药物的拆分方法,包括:结晶拆分法,化学拆分法,动力学拆分法,生物拆分法,色谱拆分法,手性萃取拆分法和膜拆分法等,并简要介绍了每种方法的应用情况及优缺点。 关键词:手性药物; 外消旋体; 手性拆分 自然界存在各种各样的手性现象,比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质,都是手性的。据统计,在研发的1200种新药中,有820种是手性的,占世界新药开发的68%以上[ 1 ]。美国FDA在1992年发布了手性药物指导原则,该原则要求各医药企业今后在新药研发上,必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用,并且当两种异构体有明显不同作用时,必须以光学纯的药品形式上市。随后欧共体和日本也采取了相应的措施。此项措施大大促进了手性药物拆分技术的发展,手性药物的研究与开发,已经成为当今世界新药发展的重要方向和热点领域[ 2 ]。当前大多数药物是以外消旋体的形式出现,即药物里含有等量的左右两种对映体。但是近年来单一对映体药物市场每年以20%以上的速度增长。1993年全球100个热销药中,光学纯的药物仅仅占20%;然而到了1997年, 100个中就有50个是以单一对映体形式存在,手性药物已占到世界医药市场的半壁江山。在1993年,手性药物的全球销售额只有330亿美元;到了1996年,手性药物世界市场已增长到730亿美元; 2002年总销售额更是达到1720亿美元, 2010年可望超过2500亿美元[ 3～5 ]。广阔的应用前景和巨大的市场需求触发了更多的医药企业和学者探索更新更高效地获得单一手性化合物的方法。 不同的立体异构体在体内的药效学、药代动力学和毒理学性质不同,并表现出不同的治疗作用与不良反应,研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势。随着合理药物设计思想的日益深入,化合物结构趋于复杂,手性药物出现的可能性越来越大;另一方面,用单一异构体代替临床应用的混旋体药物,实现手性转换,也是开发新药的途径之一[ 1 - 3 ]。1985～2004年上市的550个新化学合成药物中,有313个药物具有手性中心,其中以单一异构体上市的手性药物为167个,手性药物数量呈逐年上升趋势; 2005年世界药物的销售总额为6 020亿美元,而手性药物的销售总额为 2 250亿美元,占全球制药市场销售总额的37% , 2010年可望超过 5 000亿美元[ 4 - 6 ]。总之, 手性药物大量增长的时代已经来临,手性药物制备技术的发展亦日趋完善,这为以制备和生产手性药物为主要内涵的手性工业的建立和发展奠定了基础。 手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控制技术两部分组成。手性药物的化学控制技术可分为普通化学合成、不对称合成和手性源合成3类;手性药物的生物控制技术包括天然物的提取分离技术和控制酶代谢技术。以前手性化合物为原料,经普通化学合成可得到外消旋体,再将外消旋体拆分制备手性药物中间体或手性药物,这是工业生产手性药物的主要方法。1985～2004年上市的58个含有一个手性中心的手性药物中,有27个手性药物是通过手性拆分法生产的[ 4 ]。 1结晶法拆分 结晶法拆分包括直接结晶法拆分( direct crys ta llization resolution )和非对映异构体拆分( dias te reom er crys tallization resolution) ,分别适用于外消旋混合物( conglom e rate)和外消旋化合物( racem ic compound)的拆分。在一种外消旋混合物的过饱和溶液中,直接加入某一对映体的晶种,即可得到一定量的该对映体,这种直接结晶的拆分方法仅适用于外消旋混合物,其应用几率不到10%。外消旋化合物较为常见,大约占所有外消旋体的90%。通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物,扩大直接结晶法拆分的应用范围。 对于外消旋化合物,可采用与另一手性化合物(即拆分剂, reso lving agent)形成非对映异
手性分子的合成方法及研究进展
手性分子的合成方法及研究进展 学号： 班级： 姓名：
摘要：本文主要将手性药物的合成方法分为了两大类，并分别列举了一些方法，其中详细介绍了手性源合成以及酶法获得手性化合物两种方法，并通过对方法的介绍简述了手性化合物的研究进展。 关键词：手性化合物、合成、研究进展 手性是自然界最重要的属性之一，分子手性识别在生命活动中起着极为重要的作用。同一化合物的两个对映体之间不仅具有不同的光学性质和物理化学性质,而且它们具有不同的生物活性，比如在药理上,药物作用包括酶的抑制、膜的传递、受体结合等,均和药物的立体化学有关；手性药物的对映体的生物学活性、毒性、代谢和药物素质完全不同。获得手性化合物的方法，不外乎非生物法和生物法两种。 一、非生物法 非生物催化主要是指采用化学控制等手段来获得手性化合物，它主要包括不对称合成法、手性源合成、选择吸附拆分法、结晶法拆分、化学拆分法、动力学拆分、色谱分离等。下面主要介绍手性源合成： 手性源合成或者手性底物的诱导，该方法被称为第一代手性合成方法,亦称为底物控制法。它是通过底物中原有手性的诱导，在产物中形成新的手性中心。可简略表述为：原料为手性化合物A*，经不对称反应,得到另一手性化合物B*，即手性原料转化为反映产物。 美国Scripps 研究所Wong等曾报道了利用阿拉伯糖来合成L-N-乙酰神经氨酸的方法，该方法便是极其巧妙的利用了手性源合成。 阿拉伯糖是一个醛糖，它开环后的醛基与氨基化合物得到Schiff 碱中间体，硼酸衍生物上的乙烯基以富电子碳原子于Schiff碱上的碳原子发生亲核进攻，得到烯烃衍生物中间体，氨基用酸酐保护，总产率55%, de%为99%。烯烃衍生物中间体与硝酮衍生物进行1,3偶极环加成，得到氮氧五元环化合物，加成过程立体选择性较好，90%的产物是立体控制的。氮氧物五元环化合物经过脱质子化得到西佛碱中间体，水解后即得到L-N-乙酰神经氨酸（如图）。
手性拆分
手性拆分 手性拆分（Chiral resolution），亦称光学拆分（Optical resolution）或外消旋体拆分，为立体化学上，用以分离外消旋化合物成为两个不同的镜像异构物的方法。[1]为生产具有光学活性药物的重要工具。 与不对称合成法比较，手性拆分的缺点为尽有50％的产率。有时在拆分的同时将不需要的对映异构体外消旋化，使其不断转化为需要的一个对映体，将拆分和外消旋化同时进行，从而使拆分的产率超过50％。这种方法称为动态动力学拆分。酮的烯醇化是常用的外消旋化反应。 拆分方法 结晶拆分法 晶种结晶法：也称优先结晶法。是向热的饱和或过饱和的外消旋溶液中，加入一种纯光活性异构体的晶种，创造出不对称的环境。冷却到一定的温度。这时稍微过量的与晶种相同的异构体就会优先结晶出来。滤去晶体后，在剩下的母液中再加入水和消旋体制成的热饱和溶液，再冷却到一定的温度。这时另一个稍微过剩的异构体就会结晶出来。理论上讲，如果原料能形成聚集体的外消旋体，那么将上述过程反复进行就可以将一对对映体转化为纯的光学异构体。 没有纯对映异构体晶种的情况下，有时用结构相似的手性化合物，甚至用非手性的化合物作晶种，也能成功进行拆分。 晶种结晶法是在路易·巴斯德的工作的基础上发现的。文献上最早报道的应用是肾上腺素的拆分。 路易·巴士德首先发现酒石酸有右旋和左旋现象，并于1849年第一次进行手性拆分以分离两者。直到1882年，他示范了借着引晶技术从过饱和的酒石酸钠铵溶液中生成d-晶体及l-晶体，相反的手性晶体将会排列成相反的形状。 直接结晶拆分法：也称自发结晶拆分法。这是巴斯德最早发现的拆分方法。是指外消旋体在平衡时结晶自发形成聚集体（conglomerate），两个对映体都自发析出等量的互为镜像的对映结晶。对映结晶可以人工分开。 外消旋美沙酮可以通过这种方法拆分。[2]以50g的dl-美沙酮为起始原料，溶于石油醚并浓缩，加入两个毫米大小d-和l-晶体，在40°C下搅拌125小时后便可得到两个大的d-和l-晶体，产率各为50％。
手性化合物
手性化合物的合成和分离方法研究进展 摘要：手性问题与我们的生活密切相关，它涉及到生命、动植物、药物、食品、香料、农药等诸多领域，本文介绍了手性化合物的一些用途，合成和分离方法及发展方向。手性化合物的制备已成为当前国内外较热门的研究课题之一。本文从非生物法和生物法两个方面较全面地综述了手性化合物的制备方法, 希望为相关研究者提供参考。 关键词：手性化合物；手性药物；制备；生物合成 1.1用途 手性化合物(chiral compounds)是指分子量、分子结构相同，但左右排列相反，如实物与其镜中的映体。人的左右手、结构相同，大姆至小指的次序也相同，但顺序不同，左手是由左向右，右手则是由右向左，所以叫做“手性”。也就是指一对分子。由于它们像人的两只手一样彼此不能重合，又称为手性化合物。判断分子有无手性的可靠方法是看有没有对称面和对称中心[1]。 手性问题与我们的日常生活密切相关。天然存在的手性化合物品种很多，并且通常只含有一种对映体，手性问题还牵涉到农业化学、食品添加剂、饮料、药物、材料、催化剂等诸多领域。它的研究已经成为科学研究和很多高科技新产品开发的热点。在过去20年里，手性研究具有戏剧性的发展，已从过去的少数几个专家的学术研究发展到大面积科学研究的需要，在一些领域并已带来了巨大的经济效益。物质的手性已经变成越来越需要考虑的问题，其对我们的日常生活正在起到越来越重要的作用。 手性化合物主要从天然来源、不对称合成和外消旋体拆分3个方面得到。由天然来源获得手性化合物，原料丰富，价廉易得，生产过程简单，产品的纯度一般都较高，因此很多量大的产品都是从天然物中获得。在药物工业中由于对手性药物的要求不断增加，其大大激发了不对称有机合成的发展，使一些生物技术、生物催化剂也迅速扩展到该领域产生纯的的手性中间体和手性产品[2]。 1．生物制药 在合成中引入生物转化在制药工业中已成为关键技术。如Merck公司开发的酰胺酶抑制剂西司他丁的生产就是一个实例。西司他丁是一种N-取代的（S）-2,2-二甲环丙烷羰酰胺衍生物,它可以从易得原料合成消旋2,2-二甲基环丙羰腈开始，通过不同途径合成。 2．生物农药 拟除虫菊酯类杀虫剂是70年代中期开始大量使用的新型农药，是天然除虫菊酯的模拟物，生物降解性好，对环境影响小。拟除虫菊酯具高效安全杀虫谱广等优点。在世界农药市场占有一定的地位。手性化合物在生物农药方面也有广扩的前景，此杀虫剂占全球杀虫剂市场的20%。 3．香料、添加剂和酶技术 香精香料和其他行业占手性市场总值的4.7%；如人工合成一些甜味剂癸内酯具有强烈的果香香气。 酶技术的一个新方向是美国Altus Biologics的交联酶结晶(cross - linked enzyme
手性药物的结晶拆分方法--直接结晶法---逆向结晶法
手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－逆向结晶法 在优先结晶法中，通过加入不溶的添加物即晶种形成晶核，加快或促进与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长。而逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如(R)—异构体]，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。例如在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)—（—）—苹果酸钠铵或(S)—（—）—天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R，R)—(十)—酒石酸钠铵。 逆向结晶中的添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。这样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶格组分并能阻止该晶体的生长。逆向结晶是一种晶体生长的动力学现象，添加物的加入造成了结晶速度上的差别。由于逆向结晶是晶体生长的动力学的现象，因此当结晶时间无限制的延长下之，最终得到的仍是外消旋的晶体。从化合物的性质上来看，逆向结晶只能用于能形成聚集体的化合物。在结晶法的拆分过程中，若能将优先结晶法中“加入某种单—对映异构体晶体可诱导相同构型结晶生长”的原理和逆向结晶中“加入另一个对映异构体溶液可抑制相同构型的对映异构体生长”的原理相结合，可使结晶拆分的效率大大提高 手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－优先结晶法 优先结晶方法(preferential crystallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。优先结晶方法是在巴士德的研究基础上发现的。文献最早报道的优先结晶方法是用于肾上腺素的拆分。1934年Duschinsky第一次用该方法分离得到盐酸组氨酸，使人们认识到该方法的实用性。但直到1963年工业化学家Secor对该方法进行综述后，才引起人们关注并逐渐发展成为众所周知的科学实用方法。Secor根据优先结晶法是聚集物的结晶的原理，可用其溶解度曲线的相图来进行结晶分离过程的分析。 20世纪60~70年代，优先结晶方法在工业生产上大规模的用于由丙烯腈制备L—谷氨酸的拆分，每年的产量可达1．3万吨。这一技术不仅在工业生产上有非常显著的应用价值，在'实验室也可用于拆分数克到数十克的光学活性的化合物。应当指出的是，优先结晶方法仅适用于拆分能形成聚集体的外消旋体，而且该聚集体是稳定的结晶形式。换句话讲，假若该外消旋体可以是以聚集物或外消旋化合物的形式存在，但在某一定的温度范围内，只可以
手性化合物
手性化合物 手性化合物是指分子量、分子结构相同，但左右排列相反，如实物与其镜中的映体。人的左右手、结构相同，大姆至小指的次序也相同，但顺序不同，左手是由左向右，右手则是由右向左，所以叫做“手性”。也就是指一对分子。由于它们像人的两只手一样彼此不能重合，又称为手性化合物 什么是手性？ 当我们伸出双手，双手手心向上时，可以看出左右手是对称的，但是将双只手叠合，无论如何也不能全部重叠，总有一部分是不能重合在一起的；如果我们将左手置于一面平面镜前，手心对着镜子，可以看到镜子里的左手的像和右手手心对着自己一样，即左手的像和右手可以完全重叠。象这样左手和右手看来如同物与像，但又不能叠合在一起，互相成为“镜像”关系，就称之为“手性”。 有机化合物是含碳的化合物，一个碳原子的最外层上有四个电子，若以单键成键时，可以形成四个共价单键，共价键指向四面体的顶点，当碳原子连接的四个基团各不相同时，与这个碳原子相连接的四个基团有两种空间连接方式，这两种方式如同左右手，互为“镜像”，也是不能完全叠合在一起的，因此，这样的分子叫做“手性分子”。这种构成手性关系的分子之间，把一方叫做另一方的“对映异构体”。许多有机化合物分子都有“对映异构体”，即是具有“手性”。构成生物体的许多有机化合物都有“手性”。如α-氨基酸，在碳连接有一个羧基、一个氨基、一个烃基和一个氢原子（或一个不同于前边的烃基）*，这时你想将其中三个相同颜色的球重叠，但是余下的那个颜色的球总不能重叠。由这些手性氨基酸组成的蛋白质也就与“手性”有密切的关系，因此，生命生理活动中的许多现象与“手性”密不可分。 如何检验物质具有手性？ 手性物质具有一特殊性质——旋光性，将纯净的手性物质的晶体，或是将纯净的手性物质配成一定浓度的溶液，用平面偏振光1照射，通过手性物质的偏振光平面会发生一定角度的旋转，这称为旋光性。这种偏振光的平面旋转可左可右，以顺时针方向旋转的对映体，称为右旋分子，用“+”或“d”表示；以逆时针方向旋转的对映体，称为左旋分子，用“-”或“l”；如果将互为对映体的手性物质等物质的量混合后，以偏振光照射，而偏振光不发生旋转，称为外消旋体或外消旋混合物，外消旋体是由于左旋分子和右旋分子发生的偏振光旋转
1手性化合物拆分与鉴定
手性物质提取分离 手性药物的结晶拆分方法： 手性化合物的拆分是给外消旋混合物制造一个不对称的环境，使两个对映异构体能够分离开来。 从方法学上来讲，可以分为结晶拆分法(物理拆分方法、化学拆分方法)、动力学拆分方法、生物拆分方法(相当部分是生物催化的动力学拆分)及色谱拆分方法。 --手性药物的拆分方法— 1、结晶拆分法 --直接结晶法---在光学活性溶剂中的结晶拆分 --直接结晶法---外消旋体的不对称转化和结晶拆分 --直接结晶法---逆向结晶法逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如(R)—异构体]，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。 --直接结晶法---优先结晶法优先结晶方法(preferential crystallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。 --直接结晶法---自发结晶拆分法自发结晶拆分(spontaneous resolution)是指当外消旋体在结晶的过程中，自发的形成聚集体。 --通过形成非对映异构体的结晶法--非对映异构体的形成和拆分原理 --通过形成非对映异构体的结晶法--用于碱拆分的拆分试剂（酸性拆分剂） 2、动力学拆分
--组合拆分拆分原理是采用一组同一结构类型的手性衍生物的拆分剂家族(resolving agent family)代替单一的手性拆分剂进行外消旋化合物的拆分。 --复合拆分方法---形成π电子复合物的拆分（通过形成π电子复合物或π电子转移复合物的拆分方法主要应用十含芳香环化合物的拆分，所用拆分剂是手性的含π电子的酸） --复合拆分方法---金属配合物的拆分方法：有机过渡金属化合物与被拆分物形成非对映异构体的配位物而被分离。 --包合拆分(inclusion resolution)方法--洞穴包合物拆分（拆分剂是手性的环状多元醚(冠醚)和环糊精） 3、色谱分离：气相色谱，液相色谱，薄层色谱、超临界色谱和电泳 -------气相色谱： 按照拆分机制 GC 手性固定相可分为三类：基于氢键的手性固定相；基于配位作用的手性金属配合物固定相；基于包含作用的环糊精衍生物固定相。 -----HPLC柱色谱法分离手性化合物： 直接法：手性固定相CSP拆分：手性流动相CMP拆分 间接法：手性试剂衍生化法CDF 直接法间接法 手性固定相拆分CSP 手性流动相拆分CMP 手性试剂衍生化法 CDF 定义将具有手性识别 作用的配基，通 过稳定的共价键 连接或以物理方 法涂敷于适当的 固相载体上，以 制备出手性固定 相。CMP手性流动相又称手 性添加剂法，这种拆分 法是在流动相中加入 手性试剂，利用手性试 剂与各对映体结合的 稳定常数不同，以及药 物与结合物在固定相 上分配系数的不同来 进行分离。有：配体交 换型手性添加剂、环糊 精添加剂、手性离子对 添加剂。 该法是药物对映体在 分离前与高光学纯度 衍生化试剂( C D A) 反应，形成非对映体， 再进行色谱分离测定。 优点分离时间短， 而手性选择性 和拆分能力 高，多数药物 在分离前都不 需要进行衍生此法不需昂贵的手性 柱，亦无须进行柱前衍 生，手性添加剂可视要 求而更换，使用比较方 便。 可使用已有的非 手性同定相，花费少， 通过选用具有强烈紫 外吸收或荧光吸收的 手性试剂，可提高检 测敏感度，而且多数
手性化合物及其拆分方法文献检索报告
检索报告 （1）数据库名称：万方数据库 （2）检索方法： 检索式：手性化合物and 拆分方法；时间范围：2004-今天； 范围：全部期刊； 匹配：模糊；其他条件…… （3）命中记录数：298条 手性化合物对映体拆分方法概述 作者：李水清黄延胜 摘要：回顾了对映体的研究历史,综述了手性化合物对映体的拆分方法,展望了该领域未来的发展 关键词：手性化合物；对映体；拆分 手性流动相添加剂法对两种手性化合物的直接拆分 作者：杨丽廖勇周志强江树人王鹏 摘要：以β-环糊精为手性流动相添加剂,于C8反相柱上建立了2种手性农药(包括杀菌剂己唑醇和杀虫剂SR-生物丙烯菊酯)对映体的高效液相色谱拆分方法.探讨了β-环糊精浓度、流动相pH、有机改性剂种类等因素对手性拆分的影响.结果表明:在流动相为β-环糊精水溶液、磷酸钠缓冲液(0.05mol/L)、乙腈、三乙胺(体积比50:30:20:0.5)条件下,己唑醇对映体在pH为7.4,β-环糊精溶液浓度为7 mmol/L时,SR-生物丙烯菊酯对映体在pH为6.4,β-环糊精浓度为10.5 mmol/L时得到最佳分离. 关键词：手性物质；外消旋体；手性拆分 手性化合物的动态动力学拆分研究进展 作者：杜志强王安明王华周成杨明张俊祝社民沈树宝 摘要：获得光学纯手性化合物已成为精细化学品和制药行业的重要目标,外消旋体的拆分是合成光学纯手性化合物最主要的途径之一[1],其中动力学拆分是常用的方法.然而经典的动力学拆分方法的缺点是最大理论产率仅为50%. 关键词：动态动力学拆分；手性；消旋；过渡金属 手性物质及其拆分方法 作者：刘凤艳庞小琳郑轶群甘秀石 摘要：简要介绍了手性化合物的概念和发展情况以及获得手性化合物单一对映体的几种拆分方法.包括:结晶拆分法,化学拆分法,微生物酶拆分法,色谱拆分法,膜拆分法及电泳技术拆分法.并简要介绍了每种方法的应用情况及优缺点. 关键词：手性物质；外消旋体；手性拆分
手性合成手性识别手性拆分及在医药学中应用_张来新
收稿日期：2016-02-29 基金项目：陕西省重点实验室科学研究计划基金资助项目（2010JS067）； 陕西省教育厅自然科学基金资助课题（04JK147）；宝鸡文理学院自然科学基金资助课题（zk12014） 作者简介：张来新（1955-），男，汉族，陕西周至人，教授，硕士研究生 导师，主要从事大环化学研究及天然产物分离提取。 DOI ：10.16247/https://www.sodocs.net/doc/7c17634086.html,ki.23-1171/tq.20160753 Sum 250No.07 化学工程师 Chemical Engineer 2016年第07 期 手性是人类赖以生存的自然界的属性之一，也是生命体系中最重要的属性之一。作为生命体三大 物质基础的蛋白质、核酸及糖类均是由具有手性的结构单元组成的。如组成蛋白质的氨基酸除少数例外，大多是手性的L-氨基酸； 组成多糖和核酸的天然单糖大都是手性的D-构型。因此，生物体内所有的生化反应、生理反应无一不表现出高度的手性立体特异性，而外源性物质进入体内所发生的生理生化反应过程也具有高度的立体选择性。医药学所有的手性药物是指分子结构中含有手性中心或不对称中心的药物，它包括单一的立体异构体、两个或两个以上立体异构体的混合物。手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含手性轴、手性平面、螺旋手性等因素的化合物。由于药物作用的靶点（如受体、酶或通道）结构上的高度立体 特异性，手性药物的不同立体异构与靶点的相互作 用有所不同，从而产生不同的药理活性，故表现出立体专一性和立体选择性。同样，药物进入体内后与机体内具有高度立体特异性的代谢酶及血浆蛋白或转运蛋白等相互作用，手性药物的不同异构体在体内也将表现出不同的药代动力学特征，并具有 立体专一性和立体选择性。但值得注意的是，有些手性化合物在体内甚至可能发生构型变化而改变 其药效或产生毒副作用。 由于手性药物是医药行业的主体和前沿阵地，故2001年诺贝尔化学奖就授予了分子手性催化剂的主要贡献者。自然界中有众多手性化合物，这些不同构型的化合物具有一对对映异构体。当一个手性化合物进入生命时，它的两个对眏异构体通常会表现出不同的生物生理活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效的甚至是有害的（如青霉素），这就需要对对眏体进行拆分。手性制药就是利用化合物的拆分原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用一对对眏体中的一种单一构型的纯手性药物可以排除由无效或不良对眏体的另一种而引起的毒副作用，不仅如此，还可以减少药剂用量和人体对 手性合成手性识别手性拆分 及在医药学中应用 * 张来新*，陈 琦 （宝鸡文理学院化学化工学院，陕西宝鸡721013） 摘要：简要介绍了手性物质的合成、手性识别、手性拆分及在医药学上的应用。详细综述了：（1）手性合成手性识别手性拆分及在医药学中的应用；（2）新型金属手性超分子配合物的合成及应用；（3）手性杯芳冠醚的合成分子识别及应用。并对手性化学的发展进行了展望。 关键词：手性合成；手性识别；手性拆分；应用中图分类号：O658 文献标识码：A Chiral synthesis,chiral recognition,chiral separation and their applications to medeicine * ZHANG Lai-xin ，CHEN Qi （Chemistry &Chemical Engineering Department,Baoji University of Arts and Sciences,Baoji 721013,China ） Abstract ：This paper introduces synthesis of chiral materials,chiral recognition,chiral separation,and their applications to medicine.Emphases are put on three parts ：（1）chiral synthesis,chiral recognition,chiral separa －tion,and their applications to medicine ；（2）synthesis and applications of new metal chiral supramolecular com －plexes ；（3）synthesis,molecular recognition,and applications of chiral calix crown ethers.Future developments of charal chemestry are prospected in the end. Key words ：chiral synthesis ；chiral recognition ；chiral separation ；application