(仅供参考)NCCN食管癌指南
NCCN食管癌临床诊疗指引中文版
一、概述
上消化道肿瘤（指那些起源于食管、胃食管连接部和胃的）是全世界的一大健康问题。据估算，2006年美国大约新增36,830例上消化道肿瘤病例，约有25,200例死亡。在美国，上消化道肿瘤的发病位置有明显变化；在欧洲的某些国家，上消化道肿瘤的组织学和发病位置的也在变化。在西方国家，最常见的食管癌发病位置是食管下1/3段，常常累及胃食管连接部。
二、食管癌的流行病学
食管癌（鳞癌为主）是全球第九大常见恶性肿瘤，在全球许多地区流行，特别是在发展中国家。食管癌发病率的地区性差异最大，高发地区和低发地区的发病率相差60倍。高发地区包括亚洲、东南非洲和法国北部。在美国食管癌发病率较低，仅占所有恶性肿瘤的1%和所有上消化道肿瘤的6%，2006年大约有14,550例新病例和13,770例死亡病例。
尽管食管癌的病理类型在高发区以鳞癌最常见，但是在非高发区，却以腺癌是最常见，如北美洲和许多西欧国家。食管鳞癌男性多于女性，并且与吸烟和饮酒相关。食管鳞癌的病人常常有头、颈部癌肿病史。食管癌发病率的增加可能是由于胃食管反流性疾病（GERD）的增加，在西方大约30%的人群存在GERD。诊断为腺癌的病人多数是白人，大约62%的患者有Barrett食管。三、食管癌的分期(此部分有删减)
食管癌新的分期是在美国癌症联合委员会（AJCC）原有TNM分期基础进一步修改而来的。病人预后与初诊时的临床分期相关。虽然随着影像学的发展，包括食管内镜超声（EUS）使术前分期准确性有一定提高，但是术后病理分期仍为金标准。FDG-PET对于诊断远处淋巴结和血行转移是有帮助的。在北美和许多西欧国家，由于没有开展早期食管癌筛选工作，食管癌一般都在晚期的才得到诊断。诊断时，近50%的病人已经超出肿瘤原发灶局部，近60%的病人局部病灶不能完全切除，近70%～80%切除标本在相关的淋巴引流区域出现转移。因此，临床医生要处理的新诊断病人往往都是相对较晚期的。
四、食管癌的外科治疗
食管癌的发生率，尤其是远端腺癌的发生明显增高。由于对食管下段肠化生进行随访，早期食管癌诊出率有所增加，可手术切除的病人也相应增多。
1.结果
手术治疗食管癌的主要进展之一就是手术相关的死亡发生率明显降低，这主要是由于术前分期水平、病人选择、手术相关的支持疗的发展。手术策略的选择包括术前分期，根治性切除和姑息性治疗。手术治疗的目的是尽可能达到R0切除（显微镜下达到完全切除）。在那些术前明确不能完全根治的病人或晚期患者，尽可能避免姑息切除，而采取非手术的综合治疗模式。R0切除后5年存活率15%～20%之间，中位生存期约18个月。术前辅助治疗结合手术与单纯手术相比，对生存期没有太大影响。
长期生存取决于病人初诊时的分期。I，II和III期病人有潜在切除的可能。进一步术前分期（包括EUS，PET和分子生物学检查）可以改善手术病人的选择条件和提高总生存率。最近的一项研究发现，术前血浆C-反应蛋白水平、体重变化和临床TNM（cTNM）分期可以换算成一个综合指数，用于判断食管癌病人的预后。但血浆C-反应蛋白是否作为术前常规检查仍需进一步研究。治疗前体重减低是已知预后不良因素。选择手术病人包括评估一般情况以及是否伴发其它器质性疾病。如病人同时伴有其它器质疾病，包括严重心脏病和肺部疾病，一般认为没有手术指征，而应行姑息介入治疗，往往能给患者带去更多受益。然而，大多数早期病人能够耐受手术。2．术式
食管癌的治疗外科有多种术式，主要依据原发肿瘤的大小、部位以及外科医生的习惯。对吻合口的最佳位置一直存在争议。颈部吻合的优点包括食管切除范围广，避免开胸的可能，食管反
流症状较轻以及吻合口瘘相关的严重并发症发生率较低。胸内吻合的优点包括吻合口瘘和吻合口狭窄的发生率低。尽管一些外科医生倾向于结肠间置术，但大多数外科医生仍然在胃食管切除术后首选胃代食管。管状胃简化手术操作，病人满意而且术后并发症少。结肠间置术一般用于曾行胃手术或由于其他的手术操作影响了胃血供的病人。
胃食管切除术的几种手术入路都是可以接受的。Ivor-Lewis胃食管切除术是经腹和经右胸切口，于上胸部行胃食管吻合（平或高于奇静脉水平）。此术式适用于任何胸段食管的病变，但是当肿块位于食管中段时，肿瘤上缘可能切除不足。经膈胃食管切除术是行腹部和左颈切口。此术式适用于任何胸段食管的病变，但是当肿块巨大、位于食管中段且靠近气管时，操作困难而且风险很大。经左胸腹联合胃食管切除术是指经左第八肋间行胸腹联合切口。此术式适用于食管下段病变。
微创食管切除术与常规开胸手术相比可以减少并发症的发生和缩短术后恢复时间。微创手术适用于老年食管癌病人。但到目前为止，还没有临床随机研究证实微创食管癌切除术比常规手术能改善远期生存率。在许多情况下常规开胸食管癌切除仍然是标准方法。
（点评：国内绝大部分外科同道对食管癌发生在相当于隆突以下部位及近贲门部者采取左后外侧开胸径路，对发生在隆突以上部位者采取右后外开胸径路，施行部分食管或部分胃食管切除及二野淋巴结清扫作为标准术式。
微创食管切除国内已有报道，但由于开展时间不长, 病例数少,远期疗效尚有待进一步评估。但随着手术观念、手术方式、手术技术和器械的不断改进, 微创技术将更多地应用于临床。
五、放疗
关于单纯外照射放疗屡有报道, 大多数研究入组的都是病期较晚的病人(如cT4)。接受传统剂量单纯放疗5年存活率在0%～10%之间。本指引建议单纯放疗只用于不能接受化疗的病人或作为姑息治疗。
改进放疗方法，如泛氧细胞增敏和超分割放疗，没有证实其能延长生存。手术中放置照射源做为外照射改进方案经验很有限。还有关于适形放疗和放疗增敏方面的研究正在进行中。在辅助治疗方面，随机临床试验没有显示术前或术后单纯放疗能够延长生存期。
六、联合放化疗
由于单纯手术切除的长期生存率较低，因此目前食管癌往往采用多学科综合治疗。目前，比较术前联合放化疗和单纯手术的随机临床试验的结果是有争议的。因此，术前联合放化疗虽然是合情合理的，但仍需继续研究。一项荟萃分析表明，术前联合放化疗与单纯手术相比，明显提高3年生存率、降低局部复发率和使肿瘤降期，但术后死亡率明显升高。但另一项研究结果表明两组的生存率相似。
七、单纯近距离放疗
单纯近距离放疗作为一种姑息方案能达到25%～35%的局控率，中位生存期5个月。但增加腔内近距离放疗益处仍不清楚。
八、化疗
化疗对部分局部晚期的(食管癌病人)起到暂时姑息作用,但对于姑息治疗，其它手段(包括联合方案)更有效。根据临床试验结果，指引不推荐术前化疗作为标准治疗手段。因此，目前对于局部食管癌病人术前化疗不能被推荐用于临床试验外治疗。同样，术后化疗现在也没有比较标准的系统的方案。
（点评：以往各国食管癌术前化疗临床研究均应用5-FU+DDP方案，此联合方案无论对食管腺或鳞癌的疗效均不理想，因此研究结论是食管癌术前化疗没有明显生存受益，但近年来随着新药在食管癌化疗中的应用取得了较好的疗效，特别是在食管鳞癌的疗效更好，使人们对食管癌术前化疗的临床研究又有了新的认识，但还仅限于临床研究，相信不久新药在食管癌术前化疗中的研究结果将给予临床提供指导。
术后化疗是否应用、应用多长时间等目前在国际上没有统一标准，由于临床上食管癌术后复发转移率较高，有些术后分期早的患者同样存在复发转移的高风险，因此食管癌术后辅助治疗仍是人们关注的焦点，一些术后辅助放疗、化疗和放化疗联合治疗的临床研究正在进行中。在我国以食管鳞癌为主，其特有的生物学行为和对放化疗的敏感性使其术后辅助治疗更为重要，但由于我国临床研究开展的滞后，到目前还没有具有指导意义的临床研究结果。建议对术后分期>T3NOM0的患者给予辅助放疗、化疗。）
已被证实对食管癌有效的化疗药不多。在过去25年里，只有16种细胞毒药物对治疗转移性食管癌进行了系统研究。单药方案反应率（RR）在20%以内或稍高，且几乎所有药物都是建立在对鳞癌有效的基础之上。较早的药物包括5-FU、丝裂霉素、顺铂、博来霉素、甲氨喋呤、米多恩醌、阿霉素和长春地辛。新的药物包括紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、奥沙利铂+ 5-FU 和洛铂、伊力替康、奈达铂、健择。NCCN推荐术前化疗采用5-FU/DDP和紫杉醇为主的方案，术后化疗采用紫杉醇为主的方案。关于转移性食管癌的联合化疗方案的研究还在进行当中。与腺癌相比，鳞癌对化疗，放疗或放化疗更为敏感，然而两种病理类型在远期预后方面并没有太大区别。联合5-FU和DDP方案是研究最多和使用最多的方案，报道的有效率在20%～50%之间。紫杉醇联合5-FU和DDP被认为是一个对鳞癌和腺癌都有效的方案。另外，联合依利替康 (CPT-11)和DDP认为也对部分食管鳞癌有效。尽管联合化疗有很高的反应率，但并发症的发生率也较高。
（点评：由于晚期食管癌姑息化疗是其主要的治疗手段，患者生存时间有限，老药对食管鳞癌的疗效低，因此，如不考虑经济原因，建议将新药，如紫杉醇等联合DDP做为一线治疗方案，以取得更好的疗效，为进一步的综合治疗赢得机会。）
九、内镜下姑息治疗
对有梗阻、吞咽困难、气管食管瘘、上消化管出血的食管癌病人可考虑接受非侵入性治疗。不能切除或根治切除的病人出现吞咽困难，更为现实的目标是改善症状，改善病人营养状况，提高生活质量。
目前有效的内镜下姑息治疗吞咽困难的手段包括球囊扩张、激光切开松解、探条扩张术、局部注射酒精或化疗药物、光动力疗法（PDT）、腔内照射、食管内支架或膨胀金属螺旋管。联合PDT和自动扩张支架为大多数梗阻和不能切除的食管癌提供了最好的姑息治疗。置入带硅胶膜的金属支架可有效治疗气管-食管瘘病人，避免姑息性食管切除术和短路手术。胃造瘘管或空肠造瘘可提高病人营养状况。
十、诊治指南
1．检查
新近诊断的患者应该详细询问病史和做全面体检，同时行上消化道内镜检查。组织病理学确认是必要的。对于内镜下不能观察上消化道的患者应行上消化道的气钡双重造影检查。还应做全血细胞计数、血生化检查、凝血检验及胸腹部CT。如果没有远处转移的证据，PET或CT是有用的。PET-CT可用于术前化放疗后再次分期和监测治疗反应。如果肿瘤位于相当于气管隆突部位或其以上，应行支气管镜检查（包括异常组织的组织学检查和支气管刷检物的细胞学检查）。
如果没有肿瘤转移的临床证据，建议做EUS（有指征也可以做内镜下细针穿刺活检术）。另外，如果肿瘤位于胃食管连接部，可选择行腹腔镜进行肿瘤分期。怀疑转移的病人应该经组织学确认。这些检查可以把患者分为2组:①明确的局部病变（Ⅰ－Ⅲ期，ⅣA期）；②明显远处转移癌（ⅣB期）。
2．胃食管连接部
Siewert等认为胃食管连接部肿瘤有其独有的特点。如果肿瘤中心或超过66%的肿瘤组织位于解剖学上的胃食管连接部1cm之上，则为食管下段腺癌，定为Ⅰ型；如果肿瘤中心或肿块位于解剖学上的胃食管连接部口侧1cm内和远端2cm内，则被分类为Ⅱ型腺癌；如果肿瘤中心或
超过66%的肿瘤组织位于解剖学上的胃食管连接部2cm以外，则为Ⅲ型胃食管连接部腺癌。2000年这种分类有些细微改变。肿瘤中心位于解剖上贲门近端或远端5cm内被定为胃食管连接部腺癌。这包括Ⅰ型腺癌，它可能从上浸润胃食管连接部；Ⅱ型，它起源于胃食管连接部；和Ⅲ型腺癌或贲门下胃癌，它从下向上浸润胃食管连接部。
Siewert等认为这些肿瘤分类是基于肿瘤中心或肿块的解剖学定位的单纯形态学上的分类。各种常用诊断技术包括食管钡餐、食管镜检查和CT。特殊患者和特殊部位肿瘤首选基于全面的肿瘤治疗前分期的个性化治疗方案。确定治疗决策主要考虑肿瘤的位置和控制局部肿瘤的特殊要求。
（点评：关于胃食管连接部肿瘤，目前国内胸外科界没有采用这种分型方法，而是笼统地将腺癌归于贲门癌，将鳞癌归于食管癌。在外科治疗上，可采用经腹、胸腹联合或经胸切除术。）3．进一步评估
对那些明确的局限性肿瘤患者,进一步评估有助于评价他们的健康状况。对于腹部有阳性体征的患者必须进行。进一步评估应包括肺功能检查、心功能检查和营养评估。为了术前营养支持,应考虑放置胃管或空肠造口,但不推荐经皮内窥镜胃造瘘术（PEG）。如果拟进行结肠代食管术，则应进行结肠钡餐造影或结肠镜检查。如果拟进行结肠间置，则应行肠系膜上动脉血管造影。由于食管癌的治疗需要多学科的专业知识包括胸外科学、放射肿瘤学、化疗学、营养支持、肺支持和内窥镜检查，因此鼓励治疗前多学科评价。
4．首选治疗
可以手术切除的食管癌病人（T1-3或可切除的T4, N0-1，NX，或ⅣA期）有三种治疗选择：⑴食管切除术（特别是非颈部T1期）加术后辅助治疗；⑵放射治疗（50～50.4Gy）加同步化疗(以5-FU为基础),随后行食管切除术；或⑶根治性化疗/放疗，而后观察或补救治疗。可切除的T4期食管癌指侵犯胸膜、心包或膈肌。不可切除T4期食管癌指侵犯主动脉、气管、心脏或大血管。外科手术方式的选择（经食管裂孔、经胸或微创）取决于患者就医的诊疗机构的习惯。然而，对那些隆突水平以下主张外科手术治疗并主张行胃代食管重建术。推荐5-FU+DDP的化疗方案，其他化疗方案仍需进一步研究。其他综合治疗的研究很多，但目前均不能推荐胃常规治疗方案，原因是缺乏对比资料。放化疗是颈部食管癌的首选治疗方法。
食管切除术后如果为R0切除和无淋巴结转移的食管腺癌，有三种治疗选择：(1)T1N0病人应该观察随访，如果没有明确的复发证据，不推荐进一步治疗；（2）T2N0病人可观察随访或对有选择性的高危病人（①低分化腺癌，淋巴血管浸润，或神经血管浸润；或②年龄<40岁）进行放化疗（5-FU为主/放疗）；（3）T3N0病人应该接受放化疗（5-FU为主/放疗）。如果为R0切除和无淋巴结转移的食管鳞癌应临床观察随访。对于接受R1切除的病人，术后应该给予放疗和5-FU 为主的化疗。对于接受R2切除的病人，术后应该给予放化疗（5-FU为主/放疗），并且根据肿瘤的扩散范围给予补救治疗。
对R0切除术后淋巴结阳性的病人，后续的治疗取决于病灶的部位和组织类型。食管远端或胃食管连接部的腺癌病人应该接受术后的辅助化疗和放疗（5-FU为主/放疗）；尽管缺乏对比资料支持，但胸中、上段食管腺癌仍主张密切随访或接受放化疗（5-FU为主/放疗）。对R0切除术后的食管鳞癌建议临床观察随访。
R0切除术指切缘无肉眼和镜下癌残留（切缘阴性）；R1切除术指切缘肉眼无残留但镜下癌残留（切缘阳性）；R2切除术指切缘肉眼癌残留或M1B（即切缘阴性），但无远处转移。
对于可切除病变术前放化疗后，推荐CT和重复PEI/CT检查。完成治疗4～6周放化疗后应行上消化道内镜检查。假如治疗后临床CR，推荐食管切除术或密切随访。如果局部肿瘤持续（无转移病灶），建议行食管切除术或其他姑息性治疗（化疗、内镜治疗）。如果肿瘤进展或转移，应行姑息性化疗或/和内镜治疗。
对不能切除的T4期肿瘤，或那些不能耐受手术，或选择非手术治疗的病人，首选治疗是给
予50～50.4Gy放疗和同步化疗（5-FU为主）。其他化疗方案（包括紫杉醇/DDP或CPT11/DDP）仍在Ⅱ期临床试验中，不做推荐。对不能耐受放化疗或外科手术的病人，最佳支持治疗是一个合理的选择。
（点评：NCCN食管癌临床实践指南建议对于有淋巴结转移的中、上段食管腺癌及任何部位的鳞癌密切随访，这一点与国内的临床实践不同。国内的治疗原则是对这部分病人采取纵隔放疗或/和化疗。）
十一、随访
所有患者都应系统随访。随访计划为第一年每4个月进行一次完整的病史询问和体格检查，第二年每6个月一次，以后每年一次。随访包括全血细胞计数，血生化，胸片。如临床需要（持续或复发吞咽困难）应行内窥镜和其他放射学检查。此外，部分病人需要行吻合口狭窄扩张术。营养评估是很有价值的。
十二、补救治疗
补救治疗的范围包括局部复发以治愈为目的的介入治疗和没有治愈可能的缓解症状的治疗。对于局部复发的患者，之前未应用放疗或化疗，首选放疗同步化疗（5-FU为主，）及其他治疗（内镜治疗或外科）。例如，对于吻合口复发患者，可考虑再切除。化放疗后出现的可切除局部复发病变，临床医生应该判断患者是否能够耐受手术以及复发是否在技术上是可切除的。如果这两个标准都符合，手术仍然是一种选择。如果术后又出现了复发，那么应认为此癌瘤不可治愈，患者应该接受姑息治疗。不能耐受手术或放化疗后仍不可切除的复发病例，可给予近距离放疗、激光治疗、光动力学疗法或其它最佳支持治疗，包括食管扩张术、镇痛、肠内营养以及止血治疗。对于出现转移的晚期患者，只适合姑息治疗。是单独给予最佳支持治疗还是加用化疗应该根据患者的PS状况。KarnofskyPS评分≤60分或ECOG评分≥3分的患者给予最佳支持治疗。PS评分尚可的患者可单独给予最佳支持治疗或加用化疗。如果应用化疗来做姑息治疗，应鼓励患者参与临床试验。未参加临床试验患者选择基于5-FU，DDP或紫杉醇的方案化疗，可序贯给予两种方案化疗。
（点评：对于吻合口复发病人，国内大多数胸外科医生采用了除手术以外的其他治疗方法，而采用再次手术切除的很少。出现这种状况的原因在于医患两方面的种种顾虑。）
十三、最佳营养支持
最佳支持治疗（BSC）的组成根据患者的症状来定。对于梗阻患者，可能需要放置食管支架、激光切开松解、光动力学治疗（PDT）、放疗或者以上方法的联合应用。此外，食管扩张对梗阻病人也是有帮助的。对于需要营养支持的患者，需尽可能保证肠内营养。可应用放疗加镇痛药控制疼痛。同样地，手术或放疗和/或内镜治疗可作为瘤体破裂出血的指征。
十四、Barrett食管
Barrett食管是柱状腺上皮取代正常鳞状上皮一种化生状态，为食管腺癌、发生中的最重要的危险因素。在生物学文献中，柱状腺上皮化生食管的腺癌发生率为10%～64%，是一般人群的40倍。与恶变相关的危险因素包括年龄、男性、白种人、特定的上皮类型、身体体积指数（body mass index）以及GERD病史。
Barrett食管的内科治疗主要应用组胺受体拮抗剂或质子泵抑制剂控制胃食管反流的症状。内镜检查应用于有严重胃食管返流症状的患者，特别是那些有Barrett食管或食管癌家族史的患者。内镜随访用来评估从上皮化生发展到轻度异型增生（LGD）、重度异型增生(HGD)，或腺癌。但对Barrett上皮化生患者的内镜随访的必要性有争议。一旦食管粘膜化生的诊断确立，就应每1～3年例行内镜检查外加4象限活检。如果存在LGD，检查间期降为6～12个月。化生或LGD患者，需应用组胺受体拮抗剂或质子泵抑制剂（奥美拉唑，***拉唑，兰索拉唑，雷贝拉唑或泮托拉唑）来控制反酸。
如果在随访中发现HGD，则须经第二位病理学家来获得病理确认。在发现有HGD的患者中，
实际上有大约50%已出现癌变。有一项对15位术前诊为HGD进行胃食管切除术的患者的研究中，最终的病理研究证实原位癌3例（20%），侵袭性癌8例（53%）。一项荟萃分析对已发表的结果中的119例行切除术的患者，指出手术死亡率为2.6%，侵袭性癌患病率为47%，而侵袭性癌患者的五年生存率为82%。因此，实际上相当百分比的HGD患者在诊断的时候就已经有侵袭性癌，这部分患者应选的治疗是手术切除。
HGD患者的可选方案包括粘膜消融或每3个月一次的进一步随访。粘膜消融可通过氩光凝结、热激光消融、PDT或内镜下黏膜切除术（EMR）。在这些方法中，PDT更优，它不但可以消融化生和异型增生的内皮，还避免了进一步干预的需要。然而，经过PDT或内镜下黏膜切除术治疗的HGD患者仍然需要进行终生随访及深部活检。对那些高危癌变或拒绝内镜粘膜消融的患者，继续每3个月进行一次随访是一种选择。然而，大约50%的HGD患者，实际上有隐性腺癌。
（点评：国内关于Barrett食管的报道不是很多，发病率也低于西方国家。对于 HGD患者采用手术切除目前在国内难以执行，一方面是HGD的诊断问题，另一方面国内的医疗环境也使医生趋于保守而采用随访观察直至病理诊断为癌变。）
十五、小结
食管癌是世界上许多地区的发病率很高的恶性肿瘤。食管腺癌的发病率在白人明显升高，特别是在食管癌非流行地区，例如北美和很多西欧国家。Barrett食管、胃食管返流、食道裂孔疝和肥胖都被认为与此相关。另外，食管下三分之一段已经成为食管癌最常见的部位。
不幸的是，食管癌诊断时常常已为晚期。所以，多数治疗方法都是姑息性的。关于食管癌的分期和治疗方法都有进展。NCCN食管癌临床诊疗指引强调局部食管癌的治疗已有明显的进展。同样地，由于技术的进步，内镜姑息治疗食管癌也有明显的进步。许多新的化疗药物也将出现，包括抗受体药物、疫苗、基因治疗和抗血管生成药物。我们期待未来在食管癌的治疗上有更多的进展。