药物依赖性

药物依赖性

一、药物依赖性的定义

药物依赖性是专用术语，又称药物成瘾或药物成瘾性，也俗称“药瘾”，是指药物长期与机体相互作用，使机体在生理机能、生化过程和/或形态学发生特异性、代偿性和适应性改变的特性，停止用药可导致机体的不适和/或心理上的渴求。这个概念是60年代逐渐形成的。在此之前,人们所说的成瘾性只单指身体依赖性，而将心理依赖性称之为习惯性。

药物的成瘾性和习惯性早为人们所知。但由于人们在使用上述两术语时常出现混淆现象，故有必要确定一个更为科学的术语。为此世界卫生组织专家委员会于1964年用“药物依赖性”这一术语取代了“成瘾性”，和“习惯性”，并于1969年对药物依赖性的含义作了如下描述：

药物依赖性是由药物与机体相互作用造成的一种精神状态，有时也包括具体状态，表现出一种强迫性地要连续或定期用该药的行为和其他反应，目的是要感受它的精神效应，有时也是为了避免停药引起的不适，可以发生或不发生耐受。用药者可以对一种以上药物产生依赖性。

总之，不是为了医疗需要，而是由本人主动连续地或周期性地使用药物，造成轻重不等的慢性或周期性的中毒状态，称为药物依赖。

二、药物依赖性的分类

依赖性可分为躯体依赖性和精神依赖性：

（一）躯体依赖性

主要是机体对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态，包括耐受性和停药后的戒断症状。

（二）精神依赖性

是指药物对中枢神经系统作用所产生的一种特殊的精神效应，表现为对药物的强烈渴求和强迫性觅药行为。

依赖性倾向可以在动物或人体的药物研究过程中反映出来。非临床药物依赖性研究可为临床提供药物依赖性倾向的信息，获得的非临床试验数据有利于指导临床研究和合理用药，警示滥用倾向。

三、可产生药物依赖性的药物分类

1、酒精－巴比妥类：乙醇，巴比妥类及其他催眠药和镇静药，例如苯二氮卓类（benzodiazepines)。

2、苯丙胺：苯丙胺，右旋苯丙胺，甲基苯丙胺，哌唑甲脂（利他灵，methylphenidate）与苯甲吗啉（phenmetrazine）。

3、大麻：大麻制剂，例如大麻（marihuana）和印度大麻（hashish）。

4、阿片类：阿片，吗啡，海洛因，美沙酮，哌替啶等。

5、可卡因：可卡因和古柯叶。

6、致幻剂：LSD，麦司卡林（墨仙碱，mescaline）和裸盖菇素（西洛斯宾，psilocybin）。

7、挥发性化合物：丙酮，四氯化碳和其他溶媒，例如“嗅胶”（gluesniffing）。

8、烟碱：烟草，鼻烟。

在以上八大类可产生依赖性的药物中，阿片类药物依赖流行最广，危害最大，它不但对病人身体造成极大损害，还导致了许多社会问题，如犯罪。在与毒品斗争的各项工作中，禁毒是公安、司法部门的工作，而治疗阿片类药物依赖病人则是我们医生的职责。

四、药物依赖性的特征

1、对药物产生心理依赖：即依赖者具有持续地或周期地渴望体验该药物的心理效应，这种愿望可以压倒一切。为了得到药物，会不择手段行事。所有能产生依赖的药物均有心理依赖性。

2、对药物产生生理依赖：依赖者必须继续用药方能避免戒药后的戒断症状。各人的戒断症状轻重不一，包括种种不适感和躯体症状。不适感常与心理依赖的要求相重叠，而躯体症状是有生理基础的，可以非常严重，甚至引起死亡。但有的能产生依赖的药并没有躯体依赖性。

3、对药物可以发生程度不等的耐受性：剂量往往越用越大。但有的药物耐受性不明显。

4、对药物依赖的种类：药物依赖者可以依赖一种药物或同时依赖多种药物，也可以合并烟酒依赖。

5、对药物依赖的后果：由于长期依赖药物，使依赖者脱离

正常生活轨道，可给本人、家庭和社会带来不良后果。

五、药物依赖性对机体的损害

（一）对神经及内分泌的损害

麻醉药物阿片类的使用，能使内源性阿片肽系统受到抑制，然后通过一系列复杂的神经内分泌系统改变引起机体损害，患者体质逐渐衰退。由于内源性阿片肽系统受到抑制，导致下丘脑-垂体-肾上腺轴功能明显地改变[1]。首先是下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）受到抑制，从而抑制了ACTH的释放，该结果又导致血液中肾上腺皮质激素皮质醇的下降[2]。

（二）神经系统损害

滥用可卡因可导致某些神经系统的症状，在服用后其首发症状表现为精神异常，如烦躁不安、焦虑、激动、偏执狂、幻觉、欣快、抑郁甚至精神错乱等，精神症状多在滥用可卡因静脉用药者。可导致严重精神障碍的药品，如麦司卡林、苯环己哌啶等，这类药物可导致中枢神经呈一时兴奋状态，但有时又陷入严重的抑郁状态[3]；可使人焦虑、失眠、烦躁不安、瞳孔放大、体温和血压升高；对方向、距离和时间的感知偏差；最大的危害是损害判断能力，从而导致暴力行为。

（三）免疫系统损害

药物滥用可引起机体损伤及免疫功能下降，有报道称，静脉用海洛因成瘾者外周血中免疫球蛋白与对照组相比有显著下降。有研究表明，阿片成瘾者膀胱癌的发生率较单纯吸烟者高19倍

以上[4]。此外，成瘾者极易并发各种病毒性肝炎、艾滋病、肺炎、肢体坏疽等疾病。这些除与使用不洁注射器有关外，许多专家指出与吸毒者免疫功能下降有密切的关系。

（四）对胎儿和新生儿的损害

许多药品可以通过胎盘进入到胎儿体内，因此，妇女在妊娠期间滥用阿片、巴比妥、安定、苯丙胺等麻醉药品和精神药品的母亲，其胎儿出生后也会产生戒断综合征，可发生早产，原因与子宫收缩有关。同样的机制也可使胎盘早剥的危险性增加。对胎儿的损害主要是使胎儿宫内生长迟缓、影响大脑发育，最常见的是婴儿小头畸形。临床和实验资料提示，接触可卡因的婴儿，其规律呼吸和觉醒功能受损，受此损害的婴儿易于发生婴儿突发性死亡综合征。

（五）对其他脏器的损害

长期大量使用大麻对肺部有严重不良影响，并可导致支气管炎、支气管哮喘、肺气肿甚至肺癌。吸入海洛因可引起肺滑石样病变甚至因急性哮喘而死亡。

（六）药物依赖性的医源性损害

医源性麻醉药主要是指为了治疗精神异常、剧烈疼痛或晚期癌肿疼痛的药物。如因对巴比妥和安定类等抗焦虑药和镇静安眠药可以产生依赖性的认识不足，致使医生误开或滥开处方，患者长期使用此类药物而造成的药物依赖。在医源性药物滥用者中，医护人员药物滥用率往往较一般人群高。

可致滥用的药物称为毒品，而毒品的药物依赖是滥用的主要原因，但人类社会却不能完全禁绝毒品，这是毒品两重性：其一是人们对毒品的认识有一个过程。一种药物或化学物质，在尚未对其特殊的毒副作用认识之前，它可能是医疗药物，但对其依赖性认识之后，通过有关的法律程序就变成了违禁药物；其二是许多毒品在人类历史中到目前仍在做出贡献，例如吗啡等阿片类物质具有较强的镇痛作用，因此在外科手术、肿瘤治疗中被广泛使用。

六、药物依赖性的预防

容易成瘾的药物，最常见的是两类。一类是麻醉镇痛药，如吗啡、杜冷丁等，这类药物除镇痛作用外，还可引起欣快或愉快感，常用剂量连续使用1～2周后即可成瘾。另一类是催眠和抗焦虑药，如速可眠、阿米妥和各种安定类药物(安定、安宁、利眠宁、硝基安定、舒乐安定、氯硝安定等)，特别是精神疾病和心理障碍患者，由于医疗的需要往往服用此类药物，长期应用要特别注意。

对药物产生依赖后，轻者表现为离不开这种药物，不吃就难受，并感周身各种不适，只有服用这种药才自感舒服，此时应及时采取措施，逐步戒除。

1、患者要认识到自己的病况，明确药物成瘾对自身的危害，积极主动配合医生治疗。

2、逐渐减少依赖药的服用剂量，原则是“逐渐”减量，切

忌大幅度削减用量或完全停用，以使身体逐步适应，否则，由于身体无法耐受会出现戒断症状，且有一定的危险性。

3、也可以非依赖性或依赖性较低的药物暂时替代，减轻由于削减依赖药物用量而出现的不适应症状。

4、依赖戒除后，要巩固住所取得的效果。各类心理障碍和神经症患者，对于自己的焦虑或失眠等症状，不可一味地追求药物，而应设法去除病因，心理疏导、调节生活、体育锻炼、物理治疗等均大为有益。切忌重新服用依赖药物。

5、药物依赖严重者，会千方百计，不择手段偷药、骗药，挥霍大量金钱买药，置家人生活于不顾，丧失责任感和进取心，很难自行戒除，此时应在住院条件下积极治疗，争取早日戒除。

6、要避免药物依赖，首先，应该了解哪些药物是可以成瘾造成依赖的，在最初就要控制；其次，产生药物依赖后最好去专科医院就诊；另外就是有病了要及时就医，遵医嘱用药和治疗，不要自行乱用药物。

七、以下情形的药物应进行药物依赖性的试验

对于新药的研究，为发现其是否存在潜在的依赖性，以下情形的药物应进行药物依赖性的试验：

1、与已知具有潜在依赖性化合物结构相似的新的化合物；

2、具有麻醉、镇痛、镇静催眠、中枢兴奋、致幻等明显的中枢神经系统作用的药物；

3、复方中含有已知较强依赖性成分的药物；直接或间接作

时间依赖性抗菌药物

什么是时间依赖性抗菌药物这类抗菌药物的药动学和药效 学评价指标是什么 时间依赖性抗菌药物是指抗菌药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度达 到对细菌MIC（最小抑菌浓度）的4 一5倍时，杀菌活性与药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC时间（T）的长短有关，血液或组织内药物浓度低于细菌MIC值时，细菌便可迅速生长繁殖。这类抗菌药物常无明显抗菌药物后效应（PAE ），片内酞胺类抗生素（包括全部青霉素类、绝大部分头抱菌素类、碳青霉烯类和氨曲南）、大环内醋类的大部分（阿奇霉素除外）、林可霉素类抗生素和万古霉素、利奈哩胺等均属时间依赖型抗菌药物。 在以后的体外细菌学、动物模型、临床研究中进一步验证了“对于时间依赖性抗菌药物在多项药动学参数中，T > MIC与细菌清除率具有最密切的相关性”的结论，并且还指出： ①只有当T > MIC （最小抑菌浓度）占给药间隔时间的比例超过40 %时，才能达到良好的细菌清除率。 ②在一定的给药间隔期内，T > MIC占给药间隔时间的比例（即抗菌药物血液浓度高 于MIC的时间的百分数）因病原菌的不同而有差异。对葡萄球菌，T > MIC达到或超过40 % 时就可显示最大杀菌效果；而对肺炎球菌或肠道细菌，则需超过60 %一70 %才能显示最大疗效。 ③临床研究还证实，治疗中耳炎和鼻窦炎，当青霉素的T > MIC约为40 %、头抱菌 素为50 %时细菌的有效清除率最高。 结合以上抗菌药物药效学的特点，合理、科学地使用时间依赖性抗菌药物的关键在于优化细菌暴露于有效抗菌药物浓度的时间，即使用药物后的24小时内有40 %一60 %的 时间体内血药浓度超过致病菌的MIC时抗菌疗效最佳。临床上每日多次（2 一4次）给药可达到此目的，对于有较高MIC的病原菌甚至需采用持续静脉输注的办法。对于这类抗菌药物如随意延长给药间隔（即减少每日给药次数），将无法保证有效的丁〉MIC百分率，此时非但不能将细菌杀死（这时药物浓度可能长期处于使细菌亚致死水平），反而可使细菌菌株产生选择耐药，导致细菌耐药性的产生。 ⑴、最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）:在特定环境下孵 育24小时，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度即最小抑菌浓度，用于 定量测定体外。

浓度依赖性与时间依赖性抗菌药物

浓度依赖性与时间依赖性抗菌药物 临床药师根据最近审核医嘱发现，普外科医嘱出现给药次数不合理情况，现把浓度依赖性和时间依赖性抗菌药物区别和用药情况汇总，以供临床医生参考。 一、概念 浓度依赖性抗菌药物：是指药物的疗效与剂量（Cmax）有关。即药物的抗菌活性随药物浓度增大而增大。 1. 药物抗菌活性随药物浓度增加而增加 2. 临床用药目的：取得抗生素Cmax/MIC >10 或AUC24/MIC>125 临床应用中还要结合药物不良反应特征：①氨基糖苷类（AUC24/MIC）药效学为浓度依赖性，但其副作用为时间依赖，因此在安全剂量范围内，减少给药次数有利于提高峰浓度，降低谷浓度，从而提高疗效，降低不良反应的发生。 ②喹诺酮类（Cmax/MIC）药效学与副作用均为浓度依赖，因此，在提高剂量时要注意不良反应的发生，特别是老年人及具有神经疾病的患者。 时间依赖性抗菌药物：是指其杀菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的最低抑菌浓度（MIC）的时间，而与血药峰浓度关系不大。 1. 抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细菌MIC 之上有关。 2. 临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间，一般为40% ~60%给药间歇以上。 最低抑菌浓度（MIC）:体外培养基中孵育18- 24小时后，能抑制细菌生长的最低抗生素浓度。 抗生素的后效应(PAE)：是抗菌药物作用于细菌一定时间停止接触后，其抑制细菌生长的作用仍可持续一段时间，此时间（h）即为PAE。

二、常见抗菌药物时间依赖型与浓度依赖型分类 抗菌药物PK/PD分类 抗菌药物分类PK/PD指 标 临床给药 方案 抗菌药物备注 时间依赖 型（短PAE）T>MIC 每天多次 给药 青霉素类、头孢菌素类 （头孢曲松，头孢尼西 除外）、氨曲南、碳青 霉烯类、大环类酯类（阿 奇霉素除外)、克林霉 素、氟胞嘧啶 1、头孢尼西、头孢曲松 半衰期(T1/2)大于2h，一 次给药可使T>MIC达12h 到24h；每天给药1-2次。 2、碳青霉烯类中的亚胺 培南、美罗培南等虽然半 衰期短，但其对繁殖期和 静止期细菌均有强大杀 菌活性，又显示较长PAE， 临床使用时可采取多次 给药和适当延长静脉滴 注时间。 时间依赖 型（长PAE）AUC/MIC 足够剂量 分次给药 （每天给 药1次或2 次） 万古霉素、替考拉宁、 阿奇霉素、四环素、链 阳性菌素、恶唑烷酮类 （利奈唑胺）、氟康唑 浓度依赖 型CMAX/MIC 或 AUC/MIC 一日一次 给药 氨基糖苷类、喹诺酮类、 达托霉素、酮内酯类（泰 利霉素）、甲硝唑、两 性霉素B 1、甲硝唑推荐500mg口 服每日3次；静脉滴注 500mg q8-6h 2、氨基糖苷类一日一次 给药不宜用于感染性心 内膜炎、革兰阴性杆菌脑 膜炎等患者。 参考资料： 1、《抗菌药物临床应用指导原则》（2015年版） 2、《国家抗微生物治疗指南》（2012年版） 3、《热病抗微生物治疗指南》（第43版） 4、《实用抗感染治疗学》（第2版）汪复、张婴元 5、《药理学》（第7版） 临床药学室 2016年6月13日

药物非临床依赖性研究技术指导原则

附件五 药物非临床依赖性研究技术指导原则

药物非临床依赖性研究技术指导原则 一、概述 药物依赖性是指药物长期与机体相互作用，使机体在生理机能、生化过程和/或形态学发生特异性、代偿性和适应性改变的特性，停止用药可导致机体的不适和/或心理上的渴求。依赖性可分为躯体依赖性和精神依赖性。躯体依赖性主要是机体对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态，包括耐受性和停药后的戒断症状。精神依赖性是药物对中枢神经系统作用所产生的一种特殊的精神效应，表现为对药物的强烈渴求和强迫性觅药行为。依赖性倾向可以在动物或人体的药物研究过程中反映出来。 躯体依赖与精神依赖可能同时存在，也可能有分离，如兴奋剂通常表现为精神依赖，躯体戒断症状并不明显。 耐受性和敏感性（敏化）是中枢神经系统适应性改变的两种不同表现形式。耐受性是指反复使用某种药物以后，机体对药物的敏感性降低，需增大剂量才能产生原有的效应。与耐受性相反，敏化是指在反复使用药物以后，机体对药物的敏感性提高，药物的效应增强。成瘾药物敏化现象表现为行为反应和自主性觅药动机增强。 目前已知可产生依赖性的化合物主要有阿片类、可卡因、苯丙胺类、大麻类、苯二氮卓类和巴比妥类及某些甾体激素类等。 本指导原则的目的，是为在药物研发过程中进行动物潜在依赖性研究时提供技术指导。非临床药物依赖性研究可为临床提供药物依赖性倾向的信息，获得的非临床试验数据有利于指导临床研究和合理用药，警示滥用倾向。 本技术指导原则适用于中药、天然药物和化学药等新药的依赖

性研究。 二、基本原则 （一）实验管理 依赖性研究是药物非临床安全性研究的一部分，根据《中华人民共和国药品管理法》，必须执行“药物非临床研究质量管理规范”。 （二）具体问题具体分析 中药、天然药物和化学药等的情况复杂，本文所提及的内容不可能涵盖所有中药、天然药物和化学药依赖性试验的全部内容，依赖性研究应遵循“具体问题具体分析”的原则。 （三）整体性 药物的研发是一个连续的、渐进的系统工程，依赖性试验是药物开发的一个有机组成部分。依赖性研究应结合该受试物的药学、药动学、药效学、一般药理学及毒理学试验结果综合分析与评价。 （四）试验设计 试验设计应符合随机、对照、盲法和可重复性的原则。 三、基本内容 （一）适用范围 1、与已知具有潜在依赖性化合物结构相似的新的化合物； 2、作用于中枢神经系统，产生明显的镇痛、镇静、催眠及兴奋作用的药物； 3、复方中含有已知较强依赖性成分的药物； 4、直接或间接作用于中枢阿片受体、大麻受体、多巴胺受体、去甲肾上腺素受体、5-羟色胺受体、N-胆碱受体、γ-氨基丁酸受体、苯二氮卓受体等受体的药物；

药物依赖性研究技术指导原则

指导原则编号 【ZH】G P T 3 - 1 药物非临床依赖性研究 技术指导原则 二○○七年九月

目 录 一、概述 (1) 二、基本原则 (2) （一）实验管理 (2) （二）具体问题具体分析 (2) （三）整体性 (2) （四）试验设计 (2) 三、基本内容 (2) （一）适用范围 (2) （二）受试物 (3) 1、中药、天然药物 (3) 2、化学药物 (3) （三）试验系统 (4) 1、选择试验系统的依据 (4) 2、实验动物 (4) 3、离体试验系统 (4) （四）给药剂量 (4) （五）给药途径 (5) （六）对照组 (5) （七）试验要求 (5) 1、神经药理学试验 (5) 2、躯体依赖性试验 (6)

3、精神依赖性试验 (7) 4、体外依赖性试验 (8) （八）依赖性研究项目的选择 (9) （九）依赖性研究的阶段性 (9) （十）结果分析与评价 (9) 四、参考文献 (10) 五、附录 (11) （一）躯体依赖性试验 (11) 1、小鼠跳跃试验（催促戒断试验） (11) 2、大鼠体重减轻试验（自然或催促戒断试验） (11) 3、大鼠替代试验（替代试验、交叉躯体依赖性试验） (12) 4、大鼠攻击试验（自然或催促戒断试验） (13) 5、戒断症状的记分评定（自然或催促戒断试验） (14) （二）精神依赖性试验 (14) 1、自身给药试验 (14) 2、大鼠药物辨别试验 (16) 3、条件位置偏爱试验 (16)

药物非临床依赖性研究技术指导原则 一、概述 药物依赖性是指药物长期与机体相互作用，使机体在生理机能、生化过程和/或形态学发生特异性、代偿性和适应性改变的特性，停止用药可导致机体的不适和/或心理上的渴求。依赖性可分为躯体依赖性和精神依赖性。躯体依赖性主要是机体对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态，包括耐受性和停药后的戒断症状。精神依赖性是药物对中枢神经系统作用所产生的一种特殊的精神效应，表现为对药物的强烈渴求和强迫性觅药行为。依赖性倾向可以在动物或人体的药物研究过程中反映出来。 躯体依赖与精神依赖可能同时存在，也可能有分离，如兴奋剂通常表现为精神依赖，躯体戒断症状并不明显。 耐受性和敏感性（敏化）是中枢神经系统适应性改变的两种不同表现形式。耐受性是指反复使用某种药物以后，机体对药物的敏感性降低，需增大剂量才能产生原有的效应。与耐受性相反，敏化是指在反复使用药物以后，机体对药物的敏感性提高，药物的效应增强。成瘾药物敏化现象表现为行为反应和自主性觅药动机增强。 目前已知可产生依赖性的化合物主要有阿片类、可卡因、苯丙胺类、大麻类、苯二氮卓类和巴比妥类及某些甾体激素类等。 本指导原则的目的，是为在药物研发过程中进行动物潜在依赖性研究时提供技术指导。非临床药物依赖性研究可为临床提供药物依赖性倾向的信息，获得的非临床试验数据有利于指导临床研究和合理用

什么是时间依赖性抗菌药物

什么是时间依赖性抗菌药物？这类抗菌药物的药动学和药效学评价指标是么？ 时间依赖性抗菌药物是指抗菌药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度 达到对细菌MIC（最小抑菌浓度）的4 一5 倍时，杀菌活性与药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC 时间（T ）的长短有关，血液或组织内药物浓度低于细菌MIC 值时，细菌便可迅速生长繁殖。这类抗菌药物常无明显抗菌药物后效应( PAE ) ，片内酞胺类抗生素（包括全部青霉素类、绝大部分头抱菌素类、碳青霉烯类和氨曲南）、大环内醋类的大部分（阿奇霉素除外）、林可霉素类抗生素和万古霉素、利奈哩胺等均属时间依赖型抗菌药物。 在以后的体外细菌学、动物模型、临床研究中进一步验证了“对于时间依赖性抗菌药物在多项药动学参数中，T > MIC 与细菌清除率具有最密切的相关性”的结论，并且还指出：①只有当T > MIC （最小抑菌浓度）占给药间隔时间的比例超过40 ％时，才能达到良好的细菌清除率。 ②在一定的给药间隔期内，T > MIC 占给药间隔时间的比例（即抗菌药物血液浓度高于MIC 的时间的百分数）因病原菌的不同而有差异。对葡萄球菌，T > MIC 达到或超过40 ％时就可显示最大杀菌效果；而对肺炎球菌或肠道细菌，则需超过60 ％一70 ％才能显示最大疗效。

③临床研究还证实，治疗中耳炎和鼻窦炎，当青霉素的T > MIC 约为40 ％、头抱菌素为50 ％时细菌的有效清除率最高。 结合以上抗菌药物药效学的特点，合理、科学地使用时间依赖性抗菌药物的关键在于优化细菌暴露于有效抗菌药物浓度的时间，即使用药物后的24 小时内有40 ％一60 ％的时间体内血药浓度超过致病菌的MIC 时抗菌疗效最佳。临床上每日多次（2 一4 次）给药可达到此目的，对于有较高MIC 的病原菌甚至需采用持续静脉输注的办法。对于这类抗菌药物如随意延长给药间隔（即减少每日给药次数），将无法保证有效的丁＞MIC 百分率，此时非但不能将细菌杀死（这时药物浓度可能长期处于使细菌亚致死水平），反而可使细菌菌株产生选择耐药，导致细菌耐药性的产生。 ⑴、最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）：在特定环境下孵育24小时，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度即最小抑菌浓度，用于定量测定体外抗菌活性。 ⑵、抗菌药物后效应：实验发现，细菌短期暴露于抗菌药物后，在抗菌药物撤离后的一段时间里仍不能生长

时间依赖性抗菌药物

-- -- 什么是时间依赖性抗菌药物？这类抗菌药物的药动 学和药效学评价指标是什么？ 时间依赖性抗菌药物是指抗菌药物浓度在一定范围内与杀 菌活性有关， 通常在药物浓度 达到对细菌 MIC （最小抑菌浓 度 ） 的 4 一 5 倍时，杀菌活性与药物浓度继续增高时，其 杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌 MIC 时间（ T ）的长短有 关，血液或组织内药物浓度低于细菌 MIC 值时，细菌便可迅速生长繁殖。这类抗菌药物 常 无明显抗菌药物后效应 ( PAE) ，片内酞胺类抗生素（包括全部青霉素类、绝大部分头抱 菌 素类、碳青霉烯类和氨曲南）、大环内醋类的大部分（阿奇霉素除外）、林可霉素类抗生素 和万古霉素、利奈哩胺等均属时间依赖型抗菌药物。 在以后的体外细菌学、 动物模型、 临床研究中进一步验证 了 “对于时间依赖性抗菌药物在多 项药动学参数中， T > MIC 与细菌清除率具有最密切的相关性”的结论，并且还指出： ① 只有当 T > MIC （最小抑菌浓度）占给药间隔时间的比例超 过 40 ％时，才能达到 良好的细菌清除率。 ② 在一定的给药间隔期 内， T > MIC 占给药间隔时间的比例（即抗菌药物血液浓度高 于 MIC 的时间的百分数） 因病原菌的不同而有差异。 对葡萄球菌， T > MIC 达到或超过 40 ％ 时就可显示最大杀菌效果；而对肺炎球菌或肠道细菌，则需超过 60 ％一 70 ％才能显示最 大疗效。 ③ 临床研究还证实，治疗中耳炎和鼻窦炎，当青霉素的 T>MIC 约为 40 ％、头抱菌 素为 50 ％时细菌的有效清除率最高。 结合以上抗菌药物药效学的特点， 合理、科学地使用时间依赖性抗菌药物的关键在于 优 化细菌暴露于有效抗菌药物浓度的时间，即使用药物后的 24 小时内有 40 ％一 60 ％的时 间体内血药浓度超过致病菌的 MIC 时抗菌疗效最佳。临床上每日多次（ 2 一 4 次）给药可 达到此目的，对于有较 高 MIC 的病原菌甚至需采用持续静脉输注的办法。对于这类抗菌药 物如随意延长给药间隔（即减少每日给药次数）， 将无法保证有效的丁 ＞ MIC 百分率， 此时 非但不能将细菌杀死 （这时药物浓度可能长期处于使细菌亚致死水平） ，反而可使细菌菌株 产生选择耐药，导致细菌耐药性的产生。 ⑴、最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC ）：在特定环境下孵育 24 小时，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度即最小抑菌浓度，用于定量测定体外 抗菌活性 。 ⑵、抗菌药物后效应： 实验发现，细菌短期暴露于抗菌药物后，在抗菌药物撤离后 的一段时间里仍不能生长。

抗菌药物的时间依赖性和浓度依赖性

宁波大学答题纸 （2011—2012学年第 1 学期） 课号： 143A16AA1 课程名称：临床药理学改卷教师：焦效兰 学号： 096080017 姓名：吴一波得分： 如何更有效地根据药物的时间依赖性、浓度依赖性合理使用抗菌药物？ 抗菌药物依照药代动力学与药效动力学（PK/PD）特征可分为时间依赖型和浓度依赖型。不同类型的抗菌药物应依据不同PK/PD特点来制定不同的给药方案。目前，用于指导临床用药的PK/PD参数包括：①药物浓度高于最小抑菌浓度（minimal inhibitory concentration;MIC）的时间占给药间期的百分比（T＞MIC%），受此参数制约的抗生素主要是β-内酰胺类和大环内酯类。②24小时曲线下面积（AUC）与MIC的比率，其相关抗菌药物是氨基糖苷类及氟喹诺酮类等。③血药峰浓度（PeakConcentration；C max）与MIC的比率，其相关抗菌药物有四环素类、氨基糖苷类及氟喹诺酮类。 一、时间依赖型抗菌药物 时间依赖型抗菌药物（time dependent antibacterials）是指药物的疗效与浓度大于MIC 的时间有关。此类药物当其浓度到达一定程度以后，再增加剂量，其抗菌疗效不再增加。 如β-内酰胺类，当其浓度达到4~5倍于MIC时，杀菌效果最佳，再增加血药浓度，杀菌效果则不再增加。因此，对于时间依赖型抗菌药物，治疗的关键是浓度大于MIC的时间（T，time above MIC），通常T/t（给药间隔）为40%~60%，能够获得较好的疗效。因此，对于这类抗菌药物，如果t1/2短，而又无显著的抗生素后效应（Postantibiotic Effect, PAE），应将日剂量分次给药，确保其在给药间隔内能有40%~60%的时间药物的血药浓度大于MIC，增大接触时间以达最优化的疗效和最低的细菌耐药率。 在临床应用中，对于t1/2>2h的β-内酰胺类抗生素，一次给药可使T>MIC达12h（如头孢尼西）到24h（如头孢曲松），每日给药1-2次即可；对于t1/2为1-2h的β-内酰胺类抗生素，如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日要2-3次给药；其它头孢菌素和大部分青霉素类半衰期为30-60min，需每日3~4次给药。但碳氢霉烯类抗生素中的亚胺培南、美罗培南等虽然t1/2短，但其对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，临床应用该类药物可适当延长药物给药间隔时间，采取每日2-3次的给药方案。大环内酯类属于时间依赖型抗菌药物，但抗菌作用持续时间较长。红霉素的PK/PD 参数符合T>MIC，与β-内酰胺类相似，需每日给药3~4次。而克拉霉素、阿奇霉素可以积蓄于吞噬细胞，有从细胞缓慢外排的特点，可以在感染部位发挥药物释放系统作用，故其作用持久，PK/PD参数符合AUC24/MIC，每日给药1次即可。

药物依赖性的防范措施

药物依赖性的防范措施 【摘要】在治疗过程中，药物与机体间相互作用使机体产生一种精神状态，这种精神状态促使患者对该药物的强烈渴求感和“觅药行为”、往往会给社会造成公害。如何认定药物依赖，区分依赖、成瘾和滥用，如何从多方面防止医源性药物依赖的发生等，本文将逐一说明，以便在今后的工作中早期发现，及早控制，避免药物依赖给社会造成不利的影响。 【关键词】药物依赖性；防范措施 1 药物依赖的最新释义 WHO专家委员会对药物依赖性的定义是：“药物与机体相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续定期使用该药的行为和其他的反应，为的是要去感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适，可以发生或不发生耐受性，同一人可以对一种以上药物产生依赖性。” 2 如何区分药物依赖、药物成瘾、药物滥用 2.1 药物依赖性是某些药品或化学物质具有的一种特殊毒性，使人处在一种特殊的精神状态，出现“欣快感”，对所有物质产生强烈“渴求”，用药者在这种渴求感驱使下出现“觅药行为”和频繁的“用药行为”，这种特殊的精神状态和引发的行为称为“精神依赖性”。由于频繁的使用毒品，机体对毒品产生身体“依赖性”，这时若中断使用毒品将会发生严重反应称“戒断症状”。 2.2 药物依赖的含义比原有的药物成瘾性要广，它包含精神依赖性和身体依赖性两个方面内容，而药物成瘾性不能概括这两个方面的内容，长期以来人们误将戒断症状作为判断药物成瘾性的主要依据，实际上药物成瘾性指的是药物的精神依赖性而非它的身体依赖性。WHO的有关专家委员会鉴于长期以来人们习惯采用的“药物成瘾性”一词含义不够全面，在20世纪60年代建议用的“药物依赖性”作为取代的科学术语。因此，对“药物成瘾性”即药物精神依赖性的正确认识应该有药物或物质所产生的特殊精神效应，它表现为对该药物或物质强烈渴求感和欣快感，出现反复的、难以自我控制的强迫性觅药行为和用药行为。 判断是否产生药物成瘾性即药物精神依赖时，还应正确区分以下情况：①正确区分是“医疗目的”还是“非医疗目的”用药，若为前者，则属于合理使用；若为后者，则属于药物滥用即吸毒；②将“耐受性”与成瘾性区别开来。麻醉药品长时间使用后常伴随产生对药物的耐受性，这是机体对药物的一种适应状态。耐受性是指原用的药量达不到原来的药效，或者为了要达到原有的药效，必须加大药量。患者对麻醉药品产生耐受性时，原来使用的剂量达不到止痛效果，患者必然要求加大药量，医护人员容易误认为是患者对药上瘾了，立即采取停药措施,正确的处理方法应当是加大药量以达到镇痛效果，而不是停药。

药物依赖性的防范措施

龙源期刊网 https://www.sodocs.net/doc/827235822.html, 药物依赖性的防范措施 作者：周兰坤李敏 来源：《中国实用医药》2009年第10期 【摘要】在治疗过程中，药物与机体间相互作用使机体产生一种精神状态，这种精神状 态促使患者对该药物的强烈渴求感和“觅药行为”、往往会给社会造成公害。如何认定药物依赖，区分依赖、成瘾和滥用，如何从多方面防止医源性药物依赖的发生等，本文将逐一说明，以便在今后的工作中早期发现，及早控制，避免药物依赖给社会造成不利的影响。 【关键词】药物依赖性；防范措施 1 药物依赖的最新释义 WHO专家委员会对药物依赖性的定义是：“药物与机体相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续定期使用该药的行为和其他的反应，为的是要去感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适，可以发生或不发生耐受性，同一人可以对一种以上药物产生依赖性。” 2 如何区分药物依赖、药物成瘾、药物滥用 2.1 药物依赖性是某些药品或化学物质具有的一种特殊毒性，使人处在一种特殊的精神状态，出现“欣快感”，对所有物质产生强烈“渴求”，用药者在这种渴求感驱使下出现“觅药行为”和频繁的“用药行为”，这种特殊的精神状态和引发的行为称为“精神依赖性”。由于频繁的使用毒品，机体对毒品产生身体“依赖性”，这时若中断使用毒品将会发生严重反应称“戒断症状”。 2.2 药物依赖的含义比原有的药物成瘾性要广，它包含精神依赖性和身体依赖性两个方面内容，而药物成瘾性不能概括这两个方面的内容，长期以来人们误将戒断症状作为判断药物成瘾性的主要依据，实际上药物成瘾性指的是药物的精神依赖性而非它的身体依赖性。WHO的有关专家委员会鉴于长期以来人们习惯采用的“药物成瘾性”一词含义不够全面，在20世纪60年代建议用的“药物依赖性”作为取代的科学术语。因此，对“药物成瘾性”即药物精神依赖性的正确认识应该有药物或物质所产生的特殊精神效应，它表现为对该药物或物质强烈渴求感和欣快感，出现反复的、难以自我控制的强迫性觅药行为和用药行为。

浓度依赖性药物是什么_浓度依赖性药物的定义

浓度依赖性药物是什么_浓度依赖性药物 的定义 浓度依赖性药物对于很多人来说都是一个陌生的词语，很少人知道什么是浓度依赖性药物，那么你想知道浓度依赖性药物是什么吗?下面是为你整理的浓度依赖性药物是什么的相关内容，希望对你有用! 浓度依赖性药物的定义在治疗体内致病菌感染时，作用于细菌的抗菌药物浓度和时间是药物取得疗效的两大基本因素。对于不同类型的抗菌药物来说，有些抗菌药物作用浓度是主导因素，有些抗菌药物作用时间是主导因素[2] 。作用浓度为主导因素的抗菌药物被简称为浓度依赖性药物。浓度依赖性抗菌药物是指抗菌药物的杀菌作用具有浓度依赖性，药物峰值浓度越高，对致病菌的杀伤力越强，杀伤速度越快。 浓度依赖性药物的特点(1)抗菌活性随抗菌药物的浓度升高而增强，当血药浓度超过致病菌最低抑菌浓度(MIC)的8~10倍时，抑菌活性强[1]。 (2)有较显著的抗生素后效应(PAE)。 (3)血药浓度低于MIC时，对致病菌仍有一定的抑菌作用。这类药物主要包括氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑等。 浓度依赖性药物的认识误区1.对于浓度依赖性药物容易产生望

文生义的误区，例如：对于浓度依赖性药物，由于不易很快与细菌受体结合达到饱和，浓度越高杀菌效果越好。对细菌作用浓度的大小是浓度依赖性药物的主导因素，但只有在一定的范围内，此类药物的抗菌活性才显现出浓度依赖特性：浓度愈高，抗菌活性愈强，杀菌作用与血药浓度峰值Cmax密切相关，而与作用时间关系不大。如果任意加大浓度依赖性药物剂量，试图简单通过提高Cmax增加临床疗效，极容易导致ADR的发生，如氨基糖苷类药物具有浓度依赖特性，但其治疗指数小，有效浓度与最小毒性浓度接近，且耳毒性和肾毒性不仅与药物峰浓度有关，也与谷浓度有关，比如庆大霉素耳、肾毒性不仅与高于12μg/mL的峰浓度有关，也与高于2μg/mL 的谷浓度有关。即使是浓度依赖性药物，也不应片面提高此类药物的血药浓度，使用的剂量应保证其产生的血药浓度不超过最低毒性浓度。 2.浓度依赖性药物抑制或杀灭细菌时也是需要一个时间过程的，只是在绝大多数情况下此类药物浓度较高，逐步代谢和排泄的过程已经保证了药物有足够的时间与致病菌接触，发挥抑制或杀灭细菌的作用。 浓度依赖性药物的使用浓度依赖性抗菌药物是指抗菌药物的杀菌作用具有浓度依赖性，药物峰值浓度越高，对致病菌的杀伤力越强，杀伤速度越快。这类药物包括氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑等。 峰值浓度(Cmax)/MIC比值是浓度依赖性抗菌药物疗效的关键性药效指标，常用于评价氨基糖苷类的疗效，当氨基糖苷类的Cmax

药物依赖性

药物依赖性 一、药物依赖性的定义 药物依赖性是专用术语，又称药物成瘾或药物成瘾性，也俗称“药瘾”，是指药物长期与机体相互作用，使机体在生理机能、生化过程和/或形态学发生特异性、代偿性和适应性改变的特性，停止用药可导致机体的不适和/或心理上的渴求。这个概念是60年代逐渐形成的。在此之前,人们所说的成瘾性只单指身体依赖性，而将心理依赖性称之为习惯性。 药物的成瘾性和习惯性早为人们所知。但由于人们在使用上述两术语时常出现混淆现象，故有必要确定一个更为科学的术语。为此世界卫生组织专家委员会于1964年用“药物依赖性”这一术语取代了“成瘾性”，和“习惯性”，并于1969年对药物依赖性的含义作了如下描述： 药物依赖性是由药物与机体相互作用造成的一种精神状态，有时也包括具体状态，表现出一种强迫性地要连续或定期用该药的行为和其他反应，目的是要感受它的精神效应，有时也是为了避免停药引起的不适，可以发生或不发生耐受。用药者可以对一种以上药物产生依赖性。 总之，不是为了医疗需要，而是由本人主动连续地或周期性地使用药物，造成轻重不等的慢性或周期性的中毒状态，称为药物依赖。 二、药物依赖性的分类

依赖性可分为躯体依赖性和精神依赖性： （一）躯体依赖性 主要是机体对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态，包括耐受性和停药后的戒断症状。 （二）精神依赖性 是指药物对中枢神经系统作用所产生的一种特殊的精神效应，表现为对药物的强烈渴求和强迫性觅药行为。 依赖性倾向可以在动物或人体的药物研究过程中反映出来。非临床药物依赖性研究可为临床提供药物依赖性倾向的信息，获得的非临床试验数据有利于指导临床研究和合理用药，警示滥用倾向。 三、可产生药物依赖性的药物分类 1、酒精－巴比妥类：乙醇，巴比妥类及其他催眠药和镇静药，例如苯二氮卓类（benzodiazepines)。 2、苯丙胺：苯丙胺，右旋苯丙胺，甲基苯丙胺，哌唑甲脂（利他灵，methylphenidate）与苯甲吗啉（phenmetrazine）。 3、大麻：大麻制剂，例如大麻（marihuana）和印度大麻（hashish）。 4、阿片类：阿片，吗啡，海洛因，美沙酮，哌替啶等。 5、可卡因：可卡因和古柯叶。 6、致幻剂：LSD，麦司卡林（墨仙碱，mescaline）和裸盖菇素（西洛斯宾，psilocybin）。

第1节药物依赖性及药物滥用的一般特点药物依赖性相关概念致依赖

●第1节药物依赖性及药物滥用的一般特点 ●药物依赖性相关概念 ●致依赖性药物的分类和特征 ●药物滥用 ●第2节药物依赖性及药物滥用的临床防治 ●药物滥用的预防 ●药物依赖性的治疗 一、药物依赖性(drug dependence 定义：指具有精神活性的药物，滥用以后产生强烈的继续使用的欲望，机体与药物相互作用形成的一种特殊精神状态，甚至形成一种特殊身体状态。 分类：精神/心理依赖性(习惯性)—无戒断症状 身体/生理依赖性(成瘾性)—有戒断症状 特征：患者意志衰退和人格缺陷 不可阻止地追求用药后的心理效应、或追求避免因停药所引起的严重身体不适与痛苦。 ●精神依赖性(psychic dependence) 又称心理依赖性(psychological dependence) 滥用后出现欢愉和满足的特殊精神状态，驱使用药者追求连续反复用药、避免停药后出现严重精神失落。 标志：“强迫性用药行为” (reinforcement) “觅药行为” (drug taking behavior) 代表药物：催眠药巴比妥类重 苯二氮卓类轻 ●身体依赖性(physical dependence) 又称生理依赖性(physiological dependence) 标志：“戒断综合征” (abstinence syndrome) 长期滥用药物造成的特殊身体适应状态，若突然停药则出现生理功能紊乱，甚至可能危及生命。 特征：“反跳现象”，与药物原先作用相反 代表药物：吗啡、可待因、哌替啶 精神依赖性先于生理依赖性产生，二者是导致药物滥用的生物学基础 药物耐受性(drug tolerance) 定义：指人体在重复用药条件下形成的一种对药物的反应逐渐减弱的状态,用药者必须加大剂量才能获得原来的药物效应 特征：药物依赖性常伴有药物耐受性 耐受性→依赖性 机制：1 机体对药物代谢灭活速度↑ 2 CNS反应性降低 3 “受体脱敏”：敏感性和反应性↓ 性质： ●耐受程度不一致性(同一药物不同药理作用/ADR) 如“阿片类”： 1 镇痛、镇静、欣快、呼吸抑制和催吐等作用 易产生耐受