当前位置：搜档网 › 4_6_二羟基嘧啶的合成工艺研究

4_6_二羟基嘧啶的合成工艺研究

关于干粉末吸入剂研究进展综述

关于干粉末吸入剂研究进展综述摘要：由于肺部具有特殊的生理结构，决定肺部给药系统将在所有给药系统中占重要地位，而干粉末吸入剂突破了常规气雾剂的局限性，开拓了新型给药系统的又一新领域，具有较好的前景，有取代常规气雾剂的趋势。本文就粉雾剂的粉末处方，粉体性质及给药装置，体内外沉积量性质等方面进行综述。关键词：粉雾剂，载体，粉体性质，装置，沉积量吸入粉雾剂是肺部给药的一种新剂型，肺功能，哮喘，肺气肿，慢性阻塞性肺病（COPD）和囊性纤维化（CF）等疾病[1]，肺部给药具有吸收表面积大，吸收部位血流丰富，能避免肝脏首过效应，酶活性较低，上皮屏障薄及膜透性高等优点，尤其适用于蛋白多肽类药物给药、β-肾上腺素拮抗剂、抗胆碱剂、皮质激素、强效麻醉剂、抗偏头痛等小分子药物以及胰岛素、生长激素、疫苗和新的生物技术产品等大分子药物也可制成肺部给药制剂，起局部或全身治疗作用。干粉吸入剂（DPFs）又称粉雾剂，是一种借助患者的吸气气流将装置内的药物或（和）载体微粉，经气流雾化吸入呼吸道，使药物进入治疗部位或人体肺部而起到治疗作用的一类制剂，具有所荷剂量大，易协同，生物利用度高等特点。粉雾剂的处方一般由药物、载体和附加剂组成，附加剂包括表面活性剂、分散剂、润滑剂、抗静电剂等，主要作用是提高粉雾剂的流动性。[2] DPIs作为肺部给药剂型可克服定量吸入气雾剂（MDIs）所带来的许多问题。（1）抛射剂CFC类使用所造成的环境污染；（2）所能递送药物剂量小；（3）许多病人尤其是儿童不能协调自身呼吸和吸入装置的释药而无法合理用药。对于蛋白和多肽类药物来说，干粉比液体气雾剂还有如下优势：（1）干粉的室温稳定性好，且吸入效率高；（2）干粉不易被微生物污染。[3]在过去10年中DPI方法广泛研究用于肺部给药及呼吸道疾病治疗，甚至于可解决蛋白多肽类等生物大分子药物给药困难这一难题，可提高其生物利用度，从而提高疗效。 1．载体肺的生理结构要求药物粒子非常微细，且能渗透到肺的周边，一般认为理想的药物粒径为0.5-7μm，大于此范围粒子会在上呼吸道截留，更小的粒子易随呼吸气流排出。药物微粉化后具有较高的表面能，易聚集成团，因此粉雾剂处方中常加入较大载体物质，以改善粉末流动性。另外，药物剂量较小也起到稀释作用，载体要求无毒、惰性、能为人体接受的可溶性物质，如乳糖，木糖醇，海藻糖，甘露醇及一些氨基酸等。吸入时，在吸入气流作用下，药物粒子从聚集态或从载体表面分离，分离状况是影响药物作用的关键，依赖于粒子的流体动力学性质。载体的最佳粒径为70-100μm，过粗大则机械阻力增加，反之则粒子内聚力原因，不易分离。理想载体：在加工和填充时，与药物粒子有一定粘附力，混合物不分离，而在经吸入器吸入时，药物可最大限度地从载体表面分离，混悬于气流中。[4] Ktaro等人[5]研究通过表面处理乳糖载体粒子法制备DPI。在水乙醇溶液中制备不同表面修饰时间的乳糖载体粒，以硫酸沙胺醇（SS）为模型药制备药物/载体混合物粉末。药物和载体的粘合程度用超声分离方法确定，用空气筛分法衡量气流中药物粒子从载体上分离的特性，结果表明，应用修饰后的乳糖载体药物粒子从载体上分离程度（T50）明显提高。这可提高药物体外吸入特性，乳糖在水醇液（70%w/w）处理可使乳糖表面变光滑，粘附力降低，易分离，但修饰时间过去会使药-栽接触面积变小，使得下冲层积量变小，因此应选择一最适宜的载体表面粗糙度。 2．粉体学性质粉体的性质包括粒子大小形态，表面特性，流动性，电性，分散性，吸湿性等。 2.1表面特性评价在DPI处方中，药-药相互作用内聚，药-栽及药-装置相互作用（粘附）及使用过程中分离现象均与界面能密切相关。有人研究了粉体表面特性关于表面能确定及固相特征的改变，评价粉体表面性质的技术：（1）接触角法（2）等温微量热法（3）重差计吸附法（4）反相色谱法，其中（1）为传统评价表面能方法，但对于粉体有困难。目前常用方法主要为反向色谱法复合接触角法，可提供一种评价固体表面的有

5位氟代的嘧啶化合物的合成

5位氟代的嘧啶化合物的合成【摘要】具有特定结构和实用价值的5-氟嘧啶类化合物作为一种重要的医药中间体越来越受到人们的关注。本论文主要研究的课题是采用工业原料氟乙酸甲酯，以丙酰氯与其发生亲核取代反应制得丙酰氟乙酸甲酯，再与甲脒乙酸盐缩合，采用适当比例的混合溶剂提取得一系列的5位氟代的嘧啶化合物。用红外光谱仪，熔点测定仪等对所取得的物质进行结构鉴定。【关键词】氟嘧啶；酰化反应；环合引言近年来，5氟嘧啶类化合物作为一种重要的医药中间体越来越受到人们的关注，以它们为基础的5-氟尿嘧啶、伏立康唑等化合物的合成研究也取得了很大的进展。5氟嘧啶环的合成、氟嘧啶C2、C4和C6位的烷基化及其卤代一直是合成上的难点和热点。鉴于嘧啶环的药用活性及氟原子的特殊性质，在嘧啶环上引入氟原子已成为合成新药物的重要考虑因素。本文主要进行的是5位氟代的嘧啶类化合物及其衍生物的合成方法和工艺研究，综合考察各相关反应的产率、反应操作的难易程度和中间体的纯度、性状等各方面因素。 1氟嘧啶类化合物的合成方法目前5氟嘧啶类化合物的合成方法主要有三类：一类是从氟乙酸乙酯出发，经过一系列反应得到最终产物；另一类是直接对现有的氟嘧啶类化合物进行烷基化、a-卤代烷基化以及基团的取代反应；还有一类就是从2，3，3，3-四氟丙酸甲酯出发，经过一系列反应最终得到产物。具体的合成方法举例如下： 1.1从氟乙酸乙酯出发6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶的合成[1][2]。本方法采用工业原料氟乙酸乙酯，以丙酰氯与其发生亲核取代反应制得α-氟丙酰乙酸乙酯（2），再与甲脒乙酸盐缩合，采用适当比例的混合溶剂提取得（3），再用POCl3使化合物（3）的羟基氯化、NBS溴代得目标化合物（1）。合成路线如图1所示：该合成路线工艺简单、反应成本低、反应条件温和，适合工业化生产，并保持了较高的产率，总收率为41.7%[1]。原料氟乙酸乙酯价廉易得，除第一步反应收率较低以外，其余各步收率较为良好。其合成条件对设备要求不高，只要用脲和胍来替换第二步反应中的脒，就可以分别得到不同的反应中间体及产物。 1.2从氟嘧啶类化合物出发2,4-二氯-6-乙基-5-氟嘧啶的合成[3]。本合成方法以2，4-二氯-5-氟嘧啶为原料，经格氏反应，氧化而得。合成路线如图2所示。本实验的格氏试剂的制备中常用碘或碘钾盐作催化剂，然后采用1，2-二溴乙烷作为反应引发剂。导致本反应对溶剂要求高，使用前需经过严格的纯化，去除其中的过氧化物，水，醇，酸等杂质。有副反应产生，产物纯化较为困难。且反应中的原料2，4-二氯-5-氟嘧啶本就是5位氟代的嘧啶类化合物之一，原料难得昂

奥拉西坦研究及临床应用

奥拉西坦研究及临床应用郭瑞臣山东大学齐鲁医院临床药理研究所济南250012 奥拉西坦（Oxiracetam）化学名为：2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺，是一种新的环状GABOB衍生物。1974年由意大利首先合成，为意大利ISF S.P.A 公司开发，1987年12月在意大利首次上市，商品名为Neupan,有口服剂型和注射剂型。国内于1997年2月批准石家庄制药集团欧意药业的胶囊剂上市（商品名欧来宁），随后该公司又开发出其注射剂。一药理作用 1■作用机制奥拉西坦是作用于中枢网状结构的拟胆碱能益智药，可透过血脑屏障，刺激特异性中枢神经通路；可改善思维、记忆力和学习成绩，减少休克所致的记忆力损伤；拮抗原发性高血压脑血管损伤大鼠学习能力的降低，提高大鼠皮质和海马部分乙酰胆碱的运转，增加对胆碱摄取的亲和力；可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，选择性地激活大脑皮层功能，改善大脑新陈代谢；可促进缺氧后EEG恢复，激活腺苷酸激活酶，增加ATP合成和能量储存，提高ATP转化和RNA合成，并有抗血小板凝聚作用。 2.药理学研究 100、300或1000mg/kg灌胃给药几乎不影响大鼠的一般行动、自发运动、运动协调性、电击刺激导致的痉挛，对兔子活体回肠运动、大鼠胆汁分泌及胃肠粘膜无明显影响。100、300或1000mg/kg，静脉注射给药不影响乌拉坦麻醉兔的呼吸、血压、心率及心电图。奥拉西坦毒性较低。急性毒性试验表明，灌胃给药LD50大于10g/kg，静脉给药LD50大于2g/kg。亚急性毒性试验表明，大鼠和狗灌胃给药连续4周每日50、500、3000mg/kg 无死亡，13周每日3000mg/kg组大鼠兴奋性增加和有腹泻发生；狗连续静脉注射13周每日25、300、1000mg/kg对体重和饮食无影响，大鼠连续腹腔注射13 周，每日1000mg/kg组轻微增加肌氨酸酐、胆红素和Y球蛋白，可增加类脂类和高密度胆固醇。长期毒性试验显示，大鼠灌胃给药连续1年每日120、600和3000mg/kg，

沙美特罗替卡松粉临床研究进展

沙美特罗替卡松粉临床研究进展发表时间：2012-08-09T10:49:29.763Z 来源：《中外健康文摘》2012年17期供稿作者：戴文荣 [导读] 从而达到控制症状,减少肾上腺皮质激素用量的目的,并不会有掩盖气道炎症的作用。戴文荣（辽宁大连旅顺口区人民医院辽宁大连 116041）【中图分类号】R969【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）17-0149-02 支气管哮喘是由多种细胞特别是嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、呼吸道上皮细胞等细胞成分参与的呼吸道慢性炎症性疾病[1],反复发病可致肺功能下降,严重危害儿童身心健康。近年来对吸入型糖皮质激素和长效β2受体激动剂(舒利迭)治疗哮喘的方案,有了较大的进展[2]。2002年全球哮喘防治创议(GINA)中,根据哮喘症状及肺功能将哮喘严重度分为轻度间歇、轻度持续、中度持续、重度持续,根据其严重级别决定治疗方案。推荐对中、重度哮喘症状的控制,以低剂量糖皮质激素联合长效β2受体激动剂吸入为首选。为探讨其临床疗效及安全性,本院儿科于2010年10月～2011年09月采用长效β2受体激动剂治疗儿童中度哮喘,并与单纯使用激素治疗进行比较,现报告如下。 1 资料及方法 1.1一般资料选择2010年10月～2011年09月本院儿科门急诊及住院部哮喘65例,符合儿童哮喘防治常规中度哮喘诊断标准。男37例,女28例;4～6岁55例,6～12岁10例,平均5.64岁。 1.2方法 65例随机分为治疗组41例。男23例,女18例;选用吸入型糖皮质激素与长效β2受体激动剂(每吸含沙美特罗50μg和丙酸氟替卡松100μg混合干粉剂,由英国葛兰素史克公司生产,生产批号:R280410)每次1吸,2次/d,病情稳定,无哮喘发作3个月逐步减量至1次/d。对照组24例。男14例,女10例;选用布地奈德(无锡Astra公司生产,生产批号:HF685)吸入治疗,100μg/次,2次/d。病情稳定、无哮喘发作3个月逐步减量至100μg/(次?d),二组总疗程均1年。二组年龄、性别、病程、哮喘发作程度比较均无显著差异(P>0.05)。同时哮喘儿童家长理解并完成哮喘日记;能正确使用峰流速仪完成清晨最大呼气流量(PEF)测定。 1.3观察项目（1）哮喘患儿日间症状评分;（2）哮喘患儿夜间症状评分;（3）肺功能PEF峰流速值的变化。 1.4随访由专科固定医师统一发放和定期回收哮喘日记卡,并教会家长记录。提供统一峰速仪,教会家长使用方法及记录最大峰流速值。由专科医师培训患儿学会正确使用准纳器和药物用法。于治疗后第3、6、9、12个月进行随访,并查看患儿观察项目,根据受试者哮喘日记卡记录,如果>4次/周漏吸观察药物者即被终止观察。 1.5疗效评定根据全国儿童哮喘协作组制定的判断标准及症状变化情况判定。 1.6统计学处理采用SPSS1 2.0软件进行分析,应用日夜间哮喘评分及肺功能值以x-±s表示。疗效判定应用χ2检验。 2 结果 2.1各组疗效比较治疗组临床控制38例,显效2例,好转1例,无效0例,临床控制率92.68%,总有效率100%;对照组临床控制14例,显效1例,好转1例,无效8例,临床控制率58.33%,总有效率66.67%。二组总有效率比较有显著差异(χ2=17.353，P<0.01)。 2.2中度哮喘患儿治疗前后临床症状评分治疗组:日间评分治疗前为(1.3770±0.0940)分,治疗后为(0.2459±0.10556)分;夜间评分治疗前为(2.0164±0.1005)分,治疗后为(0.12295±0.0543)分,治疗后临床症状评分较治疗前显著降低,差异有显著统计学意义(χ2=19.324 P<0.001)。对照组:日间评分治疗前为(1.3650±0.0989)分,治疗后为(0.4454±0.0457)分;夜间评分治疗前为(2.0153±0.1015)分,治疗后为(0.4293±0.0543)分,治疗后临床症状评分较治疗前也有降低,差异有较显著统计学意义(χ2=10.354，P<0.001)。 2.3中度哮喘患儿治疗前后肺功能改变治疗组:治疗前PEF为139.8361± 3.9150,治疗后197.8689±6.0524,治疗后与治疗前比较差异有显著统计学意义(x2=21.303，P<0.001)。经过1年的治疗,患儿PEF明显提高,前后有显著改善。对照组:治疗前PEF为139.1667±7.6534,治疗后为206.250±11.3980,治疗后PEF与治疗前比较差异有显著统计学意义(χ2=16.563，P<0.001)。沙美特罗为一种选择性的长效β2受体激动剂，与短效β2受体激动剂相比，它能更有效地针对组胺诱导的支气管收缩，更持久的支气管扩张作用，可抑制肺部肥大细胞介质的释放，抑制吸入过敏原后的速发和迟发反应。氟替卡松与细胞内的肾上腺皮质激素受体结合形成有活性的激素受体复合物，该复合物再形成二聚体转移至细胞内与特异性的DNA结合，以调控不同的前炎症因子的表达，从而发挥其强有力的抗炎活性。肾上腺皮质激素可增加肺部β2受体的转录，增加呼吸道黏膜β2受体的合成，减少β2受体的脱敏和耐受。相反，沙美特罗通过磷酸化作用机制来活化无活性的肾上腺皮质激素受体，增加其对肾上腺皮质激素的敏感性。而传统的短效β2受体激动剂则无此作用。因此，沙美特罗和氟替卡松在治疗上有相互协同的作用。研究表明，沙美特罗对支气管黏膜纤毛细胞有保护作用，将低浓度的沙美特罗和低浓度的氟替卡松联合使用，可使纤毛表面得到近乎完全的保护，以抵御呼吸道病原体的侵袭。支气管哮喘是一种慢性气道炎症,气道痉挛、炎症及气道上皮下组织增生引起的气道重塑是其发病机制。机体可在激发因子作用下产生气道炎症和气道高反应导致哮喘症状,吸入肾上腺皮质激素和β2受体激动剂不良反应少,疗效显著,成为治疗支气管哮喘的首选。但对中、重度支气管哮喘长期应用大剂量肾上腺皮质激素亦可能出现明显的全身不良反应,如肾上腺皮质抑制,骨质疏松和骨折危险增加以及生长受阻。在中、重度支气管哮喘的治疗中,如何以最小剂量的肾上腺皮质激素取得最佳的治疗效果,同时具有最少的不良反应,成为许多临床医生探索的课题。肾上腺皮质激素联合长效β2受体激动剂应用治疗哮喘可以减少肾上腺皮质激素的使用量,是WHO所推荐治疗哮喘的方案之一。联合用药既可以控制气道的慢性炎症,也能较好控制哮喘症状,改善病人肺功能。从而达到控制症状,减少肾上腺皮质激素用量的目的,并不会有掩盖气道炎症的作用。 3 讨论哮喘以呼吸道高反应性、慢性嗜酸性炎性反应和呼吸道重塑为特点,慢性呼吸道炎性反应是导致哮喘症状、气流阻塞和呼吸道高反应性的病理基础。哮喘只能控制,不能治愈,吸入治疗可有效控制哮喘发作和减轻发作时的症状。以咳嗽、喘息、呼吸困难、肺部喘鸣音为主要表现可致肺功能损害,长期呼吸道炎性反应,可导致呼吸道重塑。GINA方案推荐,吸入型糖皮质激素和长效β2受体激动剂联合治疗中,最具代表性的药物为舒利迭准纳器,已作为中重度持续哮喘长期控制的重要药物。舒利迭的主要成分是氟替卡松和沙美特罗。氟替卡松是新一代的吸入型糖皮质激素,可较好的消除呼吸道慢性炎性反应,有效抑制呼吸道中免疫细胞的活动及减少炎性物质分泌。沙美特罗是一种长效β2受体激动剂,具有扩张支气管的作用,主要作用于平滑肌细胞,具有高亲脂性,能完全被细胞膜吸收而发挥对支气管持久的舒张作用,并有抑制呼吸道高反

阿斯巴甜的研究现状及前景展望

阿斯巴甜的研究现状及前景展望摘要：随着近年来人们对于可乐饮料对人体危害的认识的加深，尤其是其中糖的影响的关注，人们把研究的重点放在了寻找新型甜味剂上边。阿斯巴甜营运而生，本文对于阿斯巴甜的基本性质、生产现状、及前景的展望等内容做以介绍。关键字：阿斯巴甜、苯丙氨酸、甜味剂、合成 2008年初，可口可乐在国内推出了一款黑色外包装的无糖可乐“零度” 无糖可乐并不是没有甜味，而是使用了一种代替蔗糖的成——阿斯巴甜，有网友发帖说阿斯巴甜可能让饮用者产生偏头痛甚至有致癌的风险，随即对可乐的安全性引起了网上的热议[1]。那么什么是阿斯巴甜呢?它有什么用途呢?传统的食品工业主要以糖类作甜味物质，但其热量高，易引起心血管病、肥胖症和龋齿等威胁人类健康的疾病。随着人们生活水平的提高，人们对食品中的蔗糖含量很敏感，但又不太适应低糖或无糖食品，因此开发新型甜味剂就显得非常重要，阿斯巴甜正是其中的佼佼者。 1阿斯巴甜的特点: 阿斯巴甜(Aspartame，APM)，俗称天冬甜素、甜味素，化学名称为a—L-天图门冬氨酰一L广苯丙氨酸甲酯，是由L-天门冬氨酸和L-苯丙氨酸甲酯构成的二肽类甜味剂，结构式如2。阿斯巴甜外观为白色结晶粉末，在水中的最大溶解度为1％(25℃)，乙醇中为o．26 mg／lOO mL，在常温、弱酸性(pH=3～5)下十分稳定，但在长时间高温加热，pH又高的条件下，会分解成无毒无味的二酮哌嗪。当前世界上采用的甜味剂主要有蔗糖、糖精、安赛蜜(AK糖)、甜蜜素、甜味菊甘、阿斯巴甜等，其中阿斯巴甜作为一种新型甜味剂具有许多优点，备受食品专家的推荐与厚爱。其主要特点如下： 1.1甜度高、昧美阿斯巴甜口味纯正清爽，甜味强烈，类似蔗糖，但甜度约为蔗糖的200倍，没有人造甜味剂常有的苦味、化学味或金属的后味。另外阿斯巴甜与其他甜味剂共用时会产生明显的甜味增效作用，即甜度高于单独使用的甜度之和，并能屏蔽其他甜味剂如糖精等的苦涩味，而且对某些食品、饮料风味也有明显的增效作用，特别是对酸型水果风味。

费托合成工艺学习分析报告本科

(10) F-T合成利用合成气在炉内反应生成液体燃料，1-4式为目标反应，其中1和3是生产过程中主要反应。其合成的烃类基本为直链型、烯烃基本为1-烯烃。5-7式会生成含氧有机物的反应会降低产品品质；8式生成甲烷虽然是优质燃料但价值不高（原料合成气也为气体），往往需要分离出来进行制氢，构成循环；积碳反应主要是会对催化剂产生影响，温度过高时积碳反应产生的碳会镀在催化剂上（结焦现象），堵塞孔隙，造成催化剂失效。二、高温工艺与低温工艺反应温度不同，F-T合成液体产物C数目也不同（或者说选择性不同），基本上呈温度变高，碳链变短的趋势。低温工艺约在200-240摄氏度下反应，即可使用Fe催化剂也可用Co系催化剂，后者效果较好，产物主要是柴油、润滑油和石蜡等重质油品。高温工艺约在350摄氏度情况下反应，一般使用熔铁催化剂，产品主要是小分子烯烃和汽油。由于温度不同，高低温工艺采用的反应器也有所不同，低温工艺主要采用固定床反应器、浆态床反应器；高温工艺主要用循环流化床、固定流化床反应器。下面关于首先报告我对反应基本流程的认识首先无论何种反应器都需要先将合成气和循环气加热到一定温度后输入反应器，再经过均布装置将合成气均匀散开，之后进入反应段。由于炉内反应基本为强放热反应，对于低温工艺需要设置通水的管道利用水汽蒸发转移热量提高效率，而高温工艺由于强烈的对流换热所以并不要求特殊的冷却系统。反应段过后主要是催化剂回收和产品分离的问题，这一点主要是利用旋分器、重力沉降（反应中催化剂结团结块）等方式。图1为反应器的基本结构示意图图错误!未指定顺序。反应器基本结构示意图这里再简要报告我对以上提到的四类反应器认识固定床反应器（Arge反应器）由于催化剂到冷却界面的传热距离限制，固定床式反应器要想法设法增大表面积。早期由于管式反应器直径过大而采取了层炉式反应器，然而由于散热和催化剂利用效率的问题而不被广泛使用。随后的发展趋势就是反应器内“管”越来越多、越来越细；1955年Sasol公司开发了内含2052根直径50毫米“管”的固定床反应器；1990年Shell公司开发了内含26150根直径26毫米“管”的反应器。而“管越多、越细”，反应器的效率和生产能力也越高（这点后面要提到）。这种反应器优点易于操作运行，产品易于分离，适用于蜡生产；但是缺点也很明显，由于此类反应器温度分布不均，其温度需要控制在较低水平，影响反应速率和产率，以及因此带来的对于催化剂细度的要求，使得催化剂利用效率低，用量大；同时反应器由于承受压降厚度较大，铁催化剂定期更换要求复杂的网络结构，加大了设备成本。浆态床反应器

【CN109912606A】一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法【专利】

(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910303026.6 (22)申请日 2019.04.16 (71)申请人新乡医学院地址 453003 河南省新乡市红旗区金穗大道601号新乡医学院 (72)发明人高庆贺　邱培勇　刘兆敏　杨利敏　吴曼曼　 (74)专利代理机构新乡市平原智汇知识产权代理事务所(普通合伙) 41139 代理人路宽 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) (54)发明名称一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法(57)摘要本发明公开了一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，具体步骤为：将芳香醛类化合物、3-氨基吲唑类生物和三乙胺溶于溶剂中，再加入NH 4I和氧化剂，然后于110-150℃反应制得目标产物嘧啶并吲唑类化合物。本发明合成过程简单高效，通过无过渡金属催化的一锅串联反应一步直接制得嘧啶并吲唑类化合物，避免了由于多步反应中多种试剂的使用以及对各步反应中间体的纯化处理等引起的资源浪费和环境污染，合成过程操作方便，原料简单，反应条件温和，底物适用范围广，同时以三乙胺为原料极大地降低了生产成本。权利要求书2页说明书18页CN 109912606 A 2019.06.21 C N 109912606 A

1.一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：将芳香醛类化合物1、3-氨基吲唑类化合物2和三乙胺溶于溶剂中，再加入NH 4I和氧化剂，然后于110-150℃反应制得目标产物嘧啶并吲唑类化合物3，该合成方法中的反应方程式为：其中R 1为苯基、取代苯基、2-萘基、1-萘基、吡啶基或噻吩基，该取代苯基为3,4,5-三甲氧基苯基、3,4-二甲基苯基、2,4-二氯基苯基或一元取代苯基，一元取代苯基苯环上的取代基为甲基、叔丁基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基，R 2为氢、甲氧基、氟、氯、溴、碘或硝基，溶剂为氯苯、甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、N -甲基-2-吡咯烷酮或N ,N -二甲基甲酰胺，氧化剂为二叔丁基过氧化物、过氧化二异丙苯、过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯、二甲亚砜、氧气或空气。 2.根据权利要求1所述的嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述芳香醛类化合物1、3-氨基吲唑类化合物2、三乙胺、NH 4I与氧化剂的投料摩尔比为1:1:2.5:1.5:3，芳香醛类化合物1与溶剂的投料配比为1mmol:4mL。 3.根据权利要求1所述的嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为二叔丁基过氧化物、过氧化二异丙苯、过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯、二甲亚砜或氧气时，合成过程在密封条件下进行；所述氧化剂为空气时，合成过程在密封或敞开条件下进行。 4.一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：将苯甲醛1a、3-氨基吡唑并吡啶类化合物4和三乙胺溶于溶剂氯苯中，再加入NH 4I，然后于120℃反应制得目标产物吡啶并吡唑并嘧啶类化合物5，该合成方法中的反应方程式为：其中R 3为氢或甲基。 5.根据权利要求4所述的嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述苯甲醛1a、3-氨基吡唑并吡啶类化合物4、三乙胺与NH 4I的投料摩尔比为1:1:2.5:1.5，苯甲醛1a与溶剂氯苯的投料配比为1mmol:4mL。 6.根据权利要求1或4所述的嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述嘧啶并吲唑类化合物为下列化合物之一：权　利　要　求　书1/2页2CN 109912606 A

奥拉西坦注射液研究工艺8

制剂处方及工艺的研究资料及文献资料一、处方按1000支注射剂计算，规格分别为5ml, 10ml: 奥拉西坦1000g 2000g 依地酸钙钠1g 2g 注射用水加至5000ml 10000ml 二、处方依据国内上市的奥拉西坦注射液规格为1g/支，一次2支用于静脉滴注，日本或其他地区上市的奥拉西坦注射剂规格为5ml和10ml，成人一次2-8g，一日一次, 一日1?2次靜脉注射，处方为50mg/ml。据此将奥拉西坦注射液的规格定为每支含奥拉西坦1g (5ml)以及2g (10ml)。三、生产工艺 1)水处理：自来水进行处理，制成纯水，过滤用于安瓿洗涤，同时蒸馏制备注射用水，并通氮气。 (2)安瓿处理：洗涤安瓿，干燥灭菌，冷却。 (3)注射液的配置和滤过：在配制容器中，加配制量80%勺通氮注射用水，加入处方量依地酸钙钠，加104.4%处方量的奥拉西坦，搅拌使完全溶解，用10mol/L 盐酸调节pH4.0?7.0，加通氮注射用水至全量。加入0.2%活性炭至药液中，50E 下搅拌30分钟，过滤。用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通氮气，并在氮气流下灌圭寸，最后用115°C流通蒸汽30min灭菌。 (4)灯检，质量检查。 (5)印字，包装入库。四、原辅料来源及质量标准奥拉西坦原料是*******制药有限公司生产，符合奥拉西坦质量研究标准草案以及国家标准；水为注射用水，符合注射用水质量标准；盐酸为上海化学试剂公司产品，分析纯，主要是调节奥拉西坦溶液pH值；依地酸钙钠为上海润捷化学试剂有限公司生产，本公司按中国药典2010年版标准进行了检测，质量符合中国药典标准。 1 五、工艺流程图. 安自来加至全过活性炭调pH 原水处搅拌溶灌装封干燥灭检奥拉西冷印字包依地酸钙注射用入处方工艺研究六、1、奥拉西坦理化性质溶解性分析：经溶解度试验，本品在水中易

沙美特罗替卡松、孟鲁司特钠联合治疗咳嗽变异性哮喘96例的临床对

沙美特罗替卡松、孟鲁司特钠联合治疗咳嗽变异性哮喘96例的临床对照观察研究发表时间：2011-07-12T17:18:17.487Z 来源：《中外健康文摘》2011年第16期供稿作者：王慧[导读] 在治疗上我们选用沙美特罗氟替卡松，其是由糖皮质激素丙酸氟替卡松与长效β2受体激动剂沙美特罗组成。王慧（辽宁沈阳市大东区人民医院 110042）【中图分类号】R562【文献标识码】A【文章编号】1672-5085 (2011)16-0082-02 【摘要】目的咳嗽变异型哮喘临床较常见，因对本病认识不足容易被误诊误治，为临床更好的治疗本病我们研究治疗CVA方案的同时，并探讨用药原理。方法随机分为三组每组32例患者，试验组1使用孟鲁司特钠治疗，试验组2使用沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗，联合治疗组两药同用，治疗8周后分析FEV1改善率与综合疗效情况。结果试验组1有效率为55.17%，试验组1有效率为64.51%，联合治疗组有效率为87.50%（与试验组1、2比较P≤0.01）。结论沙美特罗替卡松、孟鲁司特钠联合治疗CVA能显著改善临床症状和肺功能；联合治疗优于单用沙美特罗替卡松或单用孟鲁司特钠的疗效。【关键词】沙美特罗替卡松孟鲁司特钠咳嗽变异性哮喘临床观察 1 一般资料选择2008年1月至2011年2月在我院住院治疗且诊断为CVA患者96例，按照临床流行病学分类方法随机分为治疗组1，治疗组2和联合治疗组，每组32例，详细情况见表1。表1 患者一般情况注：患者性别、年龄等情况经统计分析后，P≥0.05，无统计学意义。 2 研究方案 2.1诊断标准[1] ①慢性咳嗽常伴有明显的夜间刺激性咳嗽；②支气管舒张试验阳性(基础FEVI<80%，吸入β2激动剂后FEV1改善率≥12%以上)支气管激发试验阳性、或呼气峰流速(PEF)日内变异率>20%;③支气管扩张剂，糖皮质激素治疗有效；④排除其他原因引起的慢性咳嗽。 2.2纳入标准①符合诊断标准；②年龄在20-50岁之间(按出生日期计算);③患者及家属自愿，且知情同意。 2.3排除标准①患者不符合诊断标准及纳入标准其中一项者；②对试验观察用药成分已知过敏者；③妊娠及哺乳期妇女；④合并有心脏、肝、肾、造血、内分泌等系统严重疾病者；⑤有精神疾病或无自主行为能力者。 2.4治疗方案随机分为试验组1，试验组2及联合治疗组等三组，每组32例。治疗组1用顺尔宁(由杭州默沙东制药公司生产，国药准字J20030002)10mg每晚1次口服。治疗组2用舒利迭(葛兰素史克公司，批准文号H20040311)50υg/250υg吸入，早晚各一次，吸完后清水漱口。联合治疗组吸入舒利迭50υg/250υg，早晚各一次；顺尔宁10mg每晚一次口服。治疗8周。在服用药物前检查肺功能，第4周、第8周患者复查肺功能检查FEV1改善率，并观察比较患者治疗前、后症状改善情况，评价其疗效。 2.5疗效评价[2] ①临床控制:经临床治疗后咳嗽症状在1周内能够消失者；②有效:经治疗后2周内咳嗽症状明显减轻，但仍未停药或维持用药；③病情稳定:咳嗽程度较前无加重，但症状有所好转；④无效:症状无好转或出现加重。有效率计算方式为(临床控制例数+有效例数)/每组有效观察例数X100%。 2.6统计学方法本实验数据采用SPSS 15.0统计软件进行统计分析。计数资料以率表示，用x2检验，计量资料以x-±s表示，并进行相关分析。 3 结果 3.1治疗前及治疗后第4、8周FEVI的改善率（治疗组1有3名患者失访，治疗组2有1名患者失访）见表2 表2 治疗前及第4、8周FEVI的改善率注：▼联合治疗组治疗前与治疗组1、2治疗前比较，P≥0.05，无统计学差异；◆联合治疗组第8周与治疗组1、2第8周比较，P≤0.05，有统计学差异。 3.2三组临床疗效及有效率情况，见表3 表3 临床疗效情况

阿斯巴甜

日用化学品———阿斯巴甜阿斯巴甜概述

阿斯巴甜（天冬氨酰苯丙氨酸甲酯）是一种氨基酸二肽衍生物，其化学名称为L-天冬氨酞-L-苯丙氨酸甲酯(APM)，分子式为C14H18N2O5，国外商品名称为Nutrasweet、Equal Tablets ，又称甜味素、蛋白糖、天冬甜母、天冬甜精、天苯糖等。它是一种白色结晶性粉末，具有清爽的甜味，其甜度为蔗糖的180-200倍。和其他甜味剂相比具有味质佳，安全性高，热量低等优点，因而风靡消费市场。阿斯巴甜的历史阿斯巴甜阿斯巴甜的安全剂量为每公斤体重摄取不超过50毫克为James M. Schlatter 于1965年发现。这名化学家在G.D. Searle & Company工作。在合成制作抑制溃疡药物时，他无意间舔到手指，发现到阿斯巴甜具有甜味。由于阿斯巴甜比一般的糖甜约200倍，又比一般蔗糖含更少的热量；一克的阿斯巴甜约有4千卡的热量。但使人感到到甜味所需的阿斯巴甜量非常少，以致于可忽略其所含的热量，因此也被广泛地作为蔗糖的代替品。阿斯巴甜自1965年发明以来，经过15年的安全性和毒理性研究，并经过美国食品与药物管理局（FDA）、联合国粮农组织和世界卫生组织的食品添加剂专家委员会、欧盟食品科学技术委员会、美国医学会等权威机构超过100次的严格安全性评价和研究（包括人体实验和动物实验），1981年被FDA正式批准作为食品添加剂使用。目前已有100多个国家批准使用阿斯巴甜，中国也已于1986年批准使用。阿斯巴甜的化学性质阿斯巴甜在高温或高pH值情形下会水解，因此不适用需用高温烘焙的食品。不过可借由与脂肪或麦芽糊精化合提高耐热度。阿斯巴甜在水中的稳定性主要由pH值决定。在室温下，当pH值为4.3时最为稳定，半衰期约为300天。当pH值为7的环境下，其半衰期则仅有数天。阿斯巴甜会和其他较为稳定的甜味剂混合使用，例如糖精。用于粉状冲泡饮料时，阿斯巴甜的氨基会和某些香料化合物上的醛基进行美拉德反应，导致同时失去甜味和香味。可以缩醛来保护醛基避免此状况发生。阿斯巴甜的合成合成阿斯巴甜的方法有化学合成法，酸酐法，内酯法，生物合成法，酶合成法，基因工程发。化学合成法该方法是较早利用合成阿斯巴甜的方法,由于阿斯巴甜是由L-天冬氨酸(L-Asp)和L-苯丙氨酸(L- Phe)形成的二肽甲酯化得到的,这两种氨基酸如果不带保护基,自身会发生酰化和相互酰化,可产生六种二肽,副产物多。因此,用化学方法合成时,必须将氨基酸的某些官能团保护起来,减少副反应的发生,形成肽键后再将保护基脱去,一般化学合成方法分为以下几个步骤:将天冬氨酸的氨基保护起来,制成酸酐;将苯丙氨酸酯化成甲酯;将带有保护基的天冬氨酸酐和苯丙氨酸甲酯(L-Phe·Ome)缩合成带保护基的阿斯巴甜;脱去保护基,得到阿斯巴甜的盐酸盐;中和析出阿斯巴甜。

吡啶并嘧啶类化合物的合成研究进展_任青云

2005年第25卷有机化学V ol. 25, 2005第12期, 1530～1541 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 12, 1530～1541 * E-mail: he1208@https://www.sodocs.net/doc/848038502.html, Received November 16, 2004; revised March 3, 2005; accepted April 20, 2005. 吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物的合成吡啶并[2,3-d]嘧啶及其氧代衍生物具有潜在的生物学和药理学活性, 该类化合物是人们合成和研究得最多

No. 12 任青云等：吡啶并嘧啶类化合物的合成研究进展 1531 的一类吡啶并嘧啶类衍生物. 综合近二十年来各类文献, 其合成方法主要分为两大类: (1)从吡啶环出发关环; (2)从嘧啶环出发关环. 本文即依此作为此类化合物合成的主要分类依据. 1.1 从吡啶环出发. 1.1.1 含α,ω-二腈的吡啶环在卤化氢作用下关环在有机合成反应中α,ω-二腈在卤化氢作用下环化反应历来是制备杂环化合物的一条有效途径[20](Eq. 1). 1995年, Victory 等[21]利用该反应成功合成了一系列吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物, 并发现随卤化氢酸性不同而生成不同的化合物. 如Scheme 1, 当HX 为氯化氢时生成化合物1, 当HX 为溴化氢或碘化氢时则同时生成两种异构体1和2. 后来, 发现不同溶剂对反应的选择性也有很大影响, 如采用甲苯作溶剂, 加热或室温条件下分别与氯化氢或溴化氢反应, 结果都只得到一种关环产物1, 且收率也有明显的提高, 当HX 为溴化氢时1的收率大于 75%. Scheme 1 1.1.2 由氨基烟碱腈在酸或碱作用下关环 1988年, Hosmane 等 [22] 报道由2-氨基烟碱腈与原甲酸三甲酯在催化剂三氟乙酸作用下生成N -(3-氰基吡啶基-2)-甲脒(3), 再与稍过量的甲基肼反应, 关环生成4-β-甲基肼基吡啶并[2,3-d ]嘧啶(4), 收率为46%. 后来发现在适当的条件下, 氨和肼一样能使甲脒关环(Eq. 2). 采用原甲酸三甲酯生成脒中间体再与各种亲核小分子关环, 这是制备杂环化合物的一条重要途径, 该方法经过改进后在合成步骤与收率等方面均有很大的提高, 在烟碱腈亦可与盐酸胍在丁醇钠催化下发生Michael 加成关环, 生成吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物5, 收率为61%[23] (Eq. 3). 1997年, Quintela 等[24]合成了具有抗组胺活性的吡啶并[2,3-d ]嘧啶类化合物8, 采用氨基吡啶6与富电碳原子合成子N ,N -二甲基二氯亚甲基亚胺氯(7)反应, 经分子内关环得到目标产物, 收率为80%～90% (Scheme 2). 该方法的特点是反应活性高、收率好, 反应中提到的富电合成子亦可以应用到其他相关合成反应当中 . Scheme 2 2001年, Kumar 等[25]采用硫脲与氨基烟碱腈加热反应, 得到4-氨基-5,7-二取代吡啶并[2,3-d ]嘧啶-2-(1H )-硫酮(9) (Eq. 4), 该系列化合物均具有一定的杀菌活性 .

新--奥拉西坦合成工艺研究资料

申明本资料所有权归我公司内部绝密文件，任何人、部门不得随意外传，如有违反者，罚款叁万元人民币，并开出本公司！情节严重者交公安部门处理！往有关人员自觉遵守！ 2012年12月1日研发部目录

一、奥拉西坦基本性状资料二、合成工艺路线的选择三、工艺流程图四、详细操作 4.1中间体3-羟基-2-吡咯烷酮合成 4.2中间体2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯合成 4.3 奥拉西坦的合成 4.4产品质量控制过程 4.5多批次小试试验结果 4.6工艺验证五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法六、三废处理原则及具体处理方案 6.1 处理原则 6.2 处理原则图 6.3 具体处理方案七、试剂和中间体来源奥拉西坦生产工艺的研究资料及文献资料

一、奥拉西坦基本资料【中文名称】奥拉西坦【英文名称】Oxiracetam 【中文化学名称】2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺【英文化学名称】4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide 【结构式】【化学式】C 6H 10【分子量】【CAS 号】酮-1-基）乙酸乙酯经1坦[1][2]。 2、4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[3][4]，收率70%。 NH(CH 2CO 2C 2H 52225 N OH O CH 2CO 2C 2H 5 H 5O 2C H 2O CH 3CN N O O CH 2CO 2C 2H 5 NaBH 4 (CH 3OCH 2)2 N OH O CH 2CO 2C 2H 5 N O OH CH 2CONH 2

沙美特罗合成工艺研究

药物合成反应 —沙美特罗合成方法综述姓名＿＿吴发炜＿＿＿＿＿＿学号＿2011650325＿＿＿＿＿班级名称＿2011级制药工程2班＿学院名称＿化工学院＿＿＿＿＿＿交阅时间＿2014年5月28日＿＿指导老师＿＿潘浪胜＿＿＿＿＿＿

摘要: 以水杨酸甲酯为原料,通过酰化、溴化、氨基化、还原和烷基化五步合成了沙美特罗,与现有工艺相比,用溴化铜取代液溴, 用硼氢化钠和氯化锂代替四氢铝锂,减少了环境污染,降低了成本。关键词: 沙美特罗; 工艺研究; 溴化铜 Abstract：Sameerol was synthesized from methyl salicylate by the process of acylation, bromization ,amination,reduction and https://www.sodocs.net/doc/848038502.html,pared with provious synthetic process of salmeterol,this method can decrease pollution and reduce cost in which bromine was replaced by cupric bromide and lithium aluminum hydride was replaced by sodium borohydride/lithium chloride Keywords: salmeterol; studyprocess; cupricbromide 沙美特罗(salmeterol), 化学名为2-( 羟甲基)-4-[1- 羟基-2-[6-( 4- 苯基丁氧)己基氨基]- 苯酚, 是新型的β2- 支气管扩张药, 用于治疗哮喘[1]。其首先由Glaxo公司的子公司Allen&Hanburgs公司研发成功, 并用α- 羟基萘甲酸与沙美特罗成盐形成气雾剂进入市场。具有平喘作用强, 持续时间长, 不良反应少的特点。为目前治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗的理想药物[2]。沙美特罗羟萘甲酸盐的专利2008年到期。国内外有多种合成路线报道[3-5], 大部分都用到易挥发且具有强烈刺激性的液溴, 操作起来不安全, 污染环境和腐蚀设备。文章在参考文献[6-8]的基础上, 对上述溴代和还原反应进行了改进, 采用溴化

费托合成工艺学习报告(本科)

关于煤间接液化技术“费-托合成”的学习报告报告说明 F-T合成作为煤的间接液化的重要工艺，有着广泛的应用。本文将分别报告作者在F-T合成的基本原理、高低温工艺、催化剂以及F-T合成新工艺的学习情况。在以上学习的基础上，报告末尾有本人对F-T合成工艺改进的一点设想和建议。一、F-T合成的基本原理主反应生成烷烃： nCO+2n+1H2==C n H2n+2+nH2O(1) n+1H2+2nCO==C n H2n+2+nCO2(2) 生成烯烃： nCO+2n H2==C n H2n+nH2O(3) n H2+2nCO==C n H2n+nCO2(4) 副反应生成含氧有机物： nCO+2n H2==C n H2n+nH2O(5) nCO+(2n?2)H2=C n H2n O2+(n?2)H2O(6) n+1CO+2n+1H2==C n H2n+1CHO+nH2O(7) 生成甲烷： CO+3H2==CH4+H2O(8) 积碳反应： CO+H2==C+H2O(9) 歧化反应： 2CO==C+C O2(10) F-T合成利用合成气在炉内反应生成液体燃料，1-4式为目标反应，其中1

和3是生产过程中主要反应。其合成的烃类基本为直链型、烯烃基本为1-烯烃。5-7式会生成含氧有机物的反应会降低产品品质；8式生成甲烷虽然是优质燃料但价值不高（原料合成气也为气体），往往需要分离出来进行制氢，构成循环；积碳反应主要是会对催化剂产生影响，温度过高时积碳反应产生的碳会镀在催化剂上（结焦现象），堵塞孔隙，造成催化剂失效。二、高温工艺与低温工艺反应温度不同，F-T 合成液体产物C 数目也不同（或者说选择性不同），基本上呈温度变高，碳链变短的趋势。低温工艺约在200-240摄氏度下反应，即可使用Fe 催化剂也可用Co 系催化剂，后者效果较好，产物主要是柴油、润滑油和石蜡等重质油品。高温工艺约在350摄氏度情况下反应，一般使用熔铁催化剂，产品主要是小分子烯烃和汽油。由于温度不同，高低温工艺采用的反应器也有所不同，低温工艺主要采用固定床反应器、浆态床反应器；高温工艺主要用循环流化床、固定流化床反应器。下面关于首先报告我对反应基本流程的认识首先无论何种反应器都需要先将合成气和循环气加热到一定温度后输入反应器，再经过均布装置将合成气均匀散开，之后进入反应段。由于炉内反应基本为强放热反应，对于低温工艺需要设置通水的管道利用水汽蒸发转移热量提高效率，而高温工艺由于强烈的对流换热所以并不要求特殊的冷却系统。反应段过后主要是催化剂回收和产品分离的问题，这一点主要是利用旋分器、重力沉降（反应中催化剂结团结块）等方式。图1为反应器的基本结构示意图图1反应器基本结构示意图这里再简要报告我对以上提到的四类反应器认识 2 46 5 3 1 1-合成气注入通道；2-均布段；3-冷却管道；4- 反应段；5-分离段；6-输出通道；（吴尧绘制）