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癫痫型脑病的基因研究进展

癫痫型脑病的基因研究进展
癫痫型脑病的基因研究进展

癫痫型脑病的基因研究进展

摘要:癫痫性脑病(epileptic encephalopathies,EEs)是癫痫性异常导致进展性脑部功能障碍,是一种儿童期常见的脑部疾病,以多种严重的癫痫症候群为特征的神经系统功能紊乱性疾病。EES病因尚不明确,多数研究将病因指向癫痫基因,本文在查阅大量国内外文献资料基础上综述癫痫基因的研究进展。

关键词:癫痫型脑病;基因;突变

Genetic research advances in epileptic encephalopathy Abstract: epileptic encephalopathy (epileptic encephalopathies, EEs) is epileptic defect in advanced brain dysfunction, is a common childhood disease of the brain, is characterized by a variety of severe epilepsy syndrome function disorder of the nervous system.The etiology of EES is not clear. Most studies point to epilepsy genes. This paper reviews the research progress of epilepsy genes based on a large number of domestic and foreign literature. Keywords: epilepsy encephalopathy;Genes;mutation

EEs是发生在婴儿和儿童的严重痉挛性疾病,首次发病多见儿童、青年时期,男性高于女性[1],癫痫儿童死亡率是成人的10倍[2],然而癫痫型脑病的病因、发病机制仍不十分明确[3],年龄依赖性是EES的共同特征,早发性癫痫性脑病(early-onset epileptic encephalopathies,EOEE)包括早发性肌阵挛脑病(early myoclonic epileptic encephalopathy,EMEE)、大田原综合征(Ohtahara syndrome,OS)、婴儿恶性游走性部分性癫痫(malignant migrating partial

seizures in infancy,MMPSI)、West综合征及Dravet综合征。目前临床仍局限于对症治疗,近年来的研究将癫痫病因指向基因突变和全基因拷贝数变异,虽然缺乏确切的数据和对应的基因型-表型关系,但是随着基因检测技术的不断提高,对癫痫型脑病基因研究逐渐明朗,目前发现多种基因变异可导致癫痫型脑病的发生。

1.癫痫型脑病的基因研究

EEs主要是由于癫痫发作或者癫痫间隙频繁放电引起,婴幼儿时期的癫痫型脑病影响大脑发育,突触可塑性形成以及神经环路形成,可导致认知、运动功能发育迟缓,智力发育迟缓、孤独症等严重神经系统后遗症。有研究显示70%的癫痫病因与遗传因素有关[4],目前癫痫基因研究进展速度较快,有一部分基因筛查已经在临床开展。基因研究技术从早期的微阵列技术发展到二代基因测序技术,现代的全外显子测序(whole-exome sequenc?ing,WES)与全基因组测序,加速了癫痫基因的检出率,对癫痫基因研究提供有益的帮助,基于目标捕获的WES 技术将为EES基因研究提供有力证据[5]。从遗传学的角度来看,有几十个基因与EEs相关,而且到目前为止,很难找到一个共同机制来解释EEs[6]。

1.1 STXBP1

突触融合蛋白结合蛋白1基因(STXBP1)位于9q34.1编码STXBP1蛋白,遗传方式为显性遗传,在神经元中表达,调节神经元钙通道敏感性,负责突触间神经递质的释放,促进突触囊泡的沉淀与膜融合,参与突触囊泡循环。STXBP1致EES机制为该蛋白质通过结合syntaxin-1A(STX1A)调节突触小泡融合和神经递质释放,改变其构象并调节SNARE复合物【7】。在蛋白质水平,该突变导致STXBP1的结构域3b和结构域2的部分完全丧失。STXBP1(munc18 - 1)突变与

各种类型的癫痫有关,目前已发现的STXBP1基因突变有32个杂合突变类型,主要发生在生命早期。Milh等[8]对52位早期癫痫脑病患儿进行基因筛查,MRI 脑皮质检查和阴性代谢筛查,记录标准脑电图和视频脑电图,52例患儿中包括38例Ohtahara综合征,结果发现5种新的STXBP1突变,所有出现突变的患者都表现出Ohtahara综合征,提示STXBP1基因突变是Ohtahara综合征的可能病因。Saitsu[9-10]同样在患有Ohtahara综合征中发现STXBP1突变,另一项研究显示Ohtahara综合征患儿在婴儿晚期癫痫发作停止、脑电图表现为阵发性活动继而出现快节律,强烈提示STXBP1基因突变。然而Deprez等[11]在106例癫痫发作性脑病患者中发现了6例STXBP1畸变,没有一例STXBP1基因突变被诊断为Ohtahara综合征,由此可见STXBP1在Ohtahara综合征的特异性并不明确。

1.2 CDKL5

细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶样-5(Cyclin-dependent kinase like 5,CDKL5)位于Xp22.13,其基因异常导致早期癫痫性脑病,主要累及女童,以生命早期难治性惊厥为特点,随着年龄增加可出现Rett样症状,例如咬手指等刻板动作、自闭症、大脑发育缓慢、睡眠障碍、过度换气等,MRI可见白质内高强信号。CDKL5致EES机制目前尚无定论,CDKL5基因突变在女性早期癫痫脑病患儿中发病率为9-28%[12-13]。Melani[14]对6例EEs患儿进行视频脑电图监测和基因检测,其中2例患有癫痫性痉挛,4例患有固定型复杂的癫痫发作模式,5例患儿CDKL5基因异常,CDKL5异常患儿均为女童。虽然CDKL5为X染色体基因,但是在部分男性癫痫脑病患儿中也发现CDKL5基因突变,Liang Jao-Shwann[15]对125例EEs患者进行基因检测发现5%的男性患者和14%的癫痫性脑病女性患者有

CDKL5改变,Bahi-Buisson[12]认为表型异质性与基因突变的性质或位置无关,或与x染色体失活的模式有关,Liang Jao-Shwann[15]认为女性CDKL5基因异常频率高于男性原因可能为女性有两个X染色体。

1.3 SPTAN1

SPTAN1基因位于9q33.3-q34.11,在调节突触结构稳定性、脊髓和运动神经的髓鞘化发育过程中发挥重要作用。SPTAN1异常在West syndrome(WS)中被发现,患儿伴有髓鞘形成减少,不良的视觉注意力,以及发育迟缓。Campbell[16]研究了10位9q34.11区域的DNA拷贝数丢失的儿童,10位患儿中4例为EES,10位儿童都表现出中重度语言障碍,3例出现斜视,10例肌张力减退,部分出现张力亢进或共济失调,10例患者均出现中至重度自闭倾向,6例MRI示脑部发育不良,其中1例髓鞘发育迟缓,2例小垂体,3例Chiari一类畸形,脑电图显示1例多病灶异常放电,7例中度生理缺陷,1例小脑患者,1例胃肠道畸形,基因检测显示5位患儿9q34.11区域SPTAN1杂合子内缺失,提示SPTAN1突变与早期的顽固性癫痫发作之间的因果关系。Saitsu[17]报道了日本两例患有早期严重痉挛的儿童,两名患儿的脑MRI显示严重的脑血管萎缩,白质减少,脑干、脑组织发育不全,胼胝体减少,在三个被试者中,1个SPTAN1和STXBP1杂合,临床表现与STXBP1突变的患儿相似,如早期的痉挛,脑电图抑制-爆发模式,之后过渡到West syndrome,严重发育迟缓,提示SPTAN1突变导致癫痫型脑病,可能的机制为病理聚合α/β血红蛋白形成和异常轴突起始段完整性受损造成SPTAN1突变。

1.4 ARX

ARX基因染色体位于Xp22.13,ARX蛋白不仅控制神经节内隆起的氨基丁

酸能神经元的切向迁移,而且还可以诱导从皮层下的脑室区的径向迁移[18]。ARX 基因变异主要累及男孩,至今已有44种不同的突变类型被报道,常见于Ohtahara 综合征或早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)抑制破裂,Ohtahara综合征是最严重和最早的与年龄相关的癫痫性脑病,该综合征的特点是早期发作性痉挛,与严重持续的突发活动模式有关,导致了癫痫顽固性发作和严重的智力迟钝。ARX致EES 突变的机制尚不清楚,Pavone[19]在Ohtahara综合征患儿中发现了至少4种基因的特异性突变,其蛋白产物在较低的大脑神经元和神经元间发挥必不可少的功能,包括线粒体呼吸链在与EIEE无关的个体中被识别:(1)Xp22.13(EIEE - 1变异)的ARX(与aristaless关联的)homeobox基因;(2)Xp22(eiee - 2变种)CDKL5(SYK9)基因;(3)11p15.5(eiee - 3变种)的SLC25A22(GC1)基因;(4)Stxbp1(munc18 - 1)基因9q34 - 1(eiee - 4变种)。Shin[18]研究了一个X连接无脑回伴有生殖器异常的婴儿,发现该患儿大脑氨基丁酸能神经元亚群中出现ARX基因突变,同时在神经元细胞迁移标志物化学反应试验中发现含有谷氨酸脱羧酶和钙蛋白的细胞在新皮质中明显减少。

1.5 PCDH19

粘附蛋白19基因(Protocadherin 19,PCDH19,OMIM number 300460),在神经元高度表达的跨膜蛋白,可能参与调节钙离子依赖细胞粘附和神经元的连接,至今作用机制不明。PCDH19和SCN1A突变的患者有非常相似的临床特征,包括早期发热或不伴发热,发育缓慢和语言、行为障碍,认知退化,可导致多态性癫痫发作,特别是罕见的肌阵痉挛,主要累及女性,男性也可发病。Depienne Christel[20]在Dravet综合征(Dravet syndrome,DS)患儿中发现一名男性患儿PCDH19基因的染色体Xq22.1的半合子缺失,同时在11名女性患者中发现9

个不同的点PCDH19基因突变(4个错义和5个剪切突变),提示PCDH19在癫痫性脑病中起着重要的作用。

2.其它基因

KCNQ2和KCNQ3基因突变对家族性新生癫痫(BFNS)具有一定的影响,Sarah[21]对80例不明原因癫痫发作及相关精神运动阻滞患者进行KCNQ2和KCNQ3突变分析,8例(10%,8/80)出现异合KCNQ2突变。SCN1A基因是一种最常见的突变的人类癫痫基因,尽管有超过1200种不同的突变报告,但仍然很难画出清晰的基因型表型关系图。Harkin[22]在188名患有Dravet综合征患者中发现隐源性多灶性癫痫(22%)的特殊子组(共5例)中有3例发生SCN1A 突变,SCN1A突变表现型的特征是早期的多焦点发作和认知能力下降,提示Dravet综合征的诊断增加SCN1A检测。Usluer[23]等人在土耳其SCN1A基因的突变筛查中发现两名不明原因癫痫型脑病患者中存在SCN1A突变,提示SCN1A 突变与多种表型之间存在联系,SCN1A为建立了一种快速有效的大基因突变检测方法提供可能。田小娟[24]等人对547例Dravet综合征患儿进行进行SCN1A 基因突变筛查,69.3%患儿SCN1A基因发生突变,其中92.9%为新生突变,仅7.1%位遗传性突变,提示SCN1A基因突变与Dravet综合征的发生有密切骨关系,该基因突变以新生突变为主,在Dravet综合征患儿中应进行SCN1A基因突变检测,有助于早期诊断。SCN2A基因突变可导致Dravet综合征,婴儿痉挛症、新生儿良性家族性惊厥、全面性癫痫伴热性惊厥附加症等多种癫痫综合征。

SCN8A、CACNB4和SCN9A被认为发挥调节子的作用,这些基因的突变通常和其他癫痫表型相关,溶质载体家族25 / 22、膜关联鸟苷酸激酶反转2(MAGI2)、叉头框G1基因(FOXG1、肌细胞增强因子2C(MEF2C)、GRIN1、

GRIN2A、STK9等编码的蛋白参与前脑发育和突触传递功能,与EEs表型存在密切的关系,但是由于基因突变的多效性及异质性,缺乏灵敏度和特异性报道。

3.全基因组拷贝数变异(rare copy number variants, CNVs)

CNVs(删除和重复)已经成为癫痫的重要危险因素,CNVs可导致最具破坏性且往往是病因不明的癫痫。Heather等[25]对315例癫痫病患者进行了评估,并对其进行了高密度、外聚焦、全基因组寡核苷酸阵列的研究发现25例(7.9%)携带罕见的CNVs,可能导致其表型,至少有50%明显或有可能致病性,在7q21和2例相同重复的患者中发现了2例有重叠缺失的患者,其重复部位为16p11.2,同样在没有患有癫痫性脑病的突变人群中发现罕见的CNVs,提示罕见的CNVs在癫痫性脑病中的重要性。

4.基因检测

WES技术是利用序列捕获技术将全基因组外显子区域DNA捕捉并富集后进行高通量测序的基因组分析方法,WES彻底改变了诊断癫痫性脑病的方式[26],用于确定未分类的EOEEs致病基因突变[27]。WES技术不仅有利于神经发育疾病的诊断,还有助于发现癫痫型脑病的发生机制,明确致病的突变基因。由于EEs的临床分型和基因分型繁多、复杂,同种基因突变可致多种临床表型,同样同一临床表型可能由多种突变基因导致。因此EEs诊断基因检测基础上应当认真筛选临床分型,临床上若出现生命早期癫痫性痉挛,肌阵挛性发作、抗药性癫痫,不明原因癫痫持续状态、发育缓慢甚至停止,癫痫伴运动障碍,生殖器、器官畸形,脑电图呈爆发抑制、高度失律,影像检查无脑回,胼胝体、髓鞘化异常、脑萎缩应考虑基因突变。

5.小结与展望

综上,EEs与多种相关基因变异存在密切、复杂的关系,由于目前技术局限仍然缺乏对基因-临床表型的认知,EEs在临床分型和基因检测时存在诸多困难,加之医疗诊断水平、技术、设备的不完善,EEs患儿仍有多数得不到有效救治。因此,注重对EEs病因、病机的研究、加强产前检查、围产期检查、降低EEs 患儿出生率可有效降低患儿家庭负担和社会负担,相信随着基因检测技术,如高通量基因检测技术、WES技术的不断提高,为EEs患儿基因背景提供进一步加深了解的可能,基因变异的机制和种类会逐渐被发现。

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解读脑电图报告(儿童)

解读视频脑电图报告 (从结论部分或脑电印象分析) 第一部分慢波(含背景活动慢) 脑电图非癫痫样异常 1.是最常见的脑电图异常,包括: 1)背景节律不对称 2)不同步:(1)全面性不同步的慢波(2)双侧同步慢节律(3)局灶性慢波 3)特殊模式:(1)背景活动变慢(2)周期性(3)昏迷 不对称 1.正常脑可以有20%的不对称,通常波幅右>左。后头部背景节律右>左50%,或左>右35-50% 有临床意义,一般慢的一侧为异常。 2.慢波活动位于一侧,不对称性出现,波幅或频率局灶显著增高,双侧>35% 有临床意义,波幅异常的原因有:脑结构异常,癫痫发作后缺失, 颅骨缺损。 背景活动慢或广泛性弥漫性慢波常提示(1)颅内感染(2)癫痫发作后脑功能损伤。 局灶性慢波 1.频率小于8HZ的θ或δ波 2.通常涉及2-3个导联,可以一侧或一叶 3.一般提示急性或进行性结构异常 4.功能性的异常过程包括:血管疾病,癫痫发作后期,系统性疾病 5.经常伴随其他的脑电异常,如:不对称,癫痫样放电,在癫痫样放电时,该部位有定位作用。 局灶不规则(或多形性)慢波活动 经常影响背景活动,异常的程度取决于对背景的损害程度, 1.在急性损伤时,比CT改变还早,如刚发作后的癫痫所致的脑水肿。2.慢波经常与慢性损伤有关。损伤的中心波幅较低,而旁边则较高 3.慢波一般会抑制快活动 4.中央,顶区较少出现慢波, 一般为后头部、额区。 5.局灶损害可能有双侧改变。如下丘脑或中部脑病变 与局灶不规则慢波活动相关的其他脑电图异常及临床意义: 1.广泛的θ慢波提示中毒,脑炎,白质损伤,代谢性疾病,广泛的严重异常,或药物过量. 2.双侧同步的慢波,如脑疝(Herniation),代谢性疾病

早发性癫痫脑病遗传学研究进展_赵滢

早发性癫痫脑病(early-onset epileptic enceph?alopathies)是指于新生儿或婴儿早期发病的一类癫痫,其频繁的癫痫发作与癫痫性放电对大脑发育和成熟极为有害,严重影响婴幼儿的认知功能及感觉和运动发育。早发性癫痫脑病不是一个独立疾病,而是一组癫痫的总称,包括国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy,ILAE)已经命名的数种新生儿与婴儿期的癫痫脑病综合征,如大田原综合征(Ohtahara syndrome)、早期肌阵挛脑病(early myoclonic encephalopathies)、West 综合征(west syndrome)、Dravet综合征(Dravet syn?drome)等,以及相当一部分尚未明确分类的癫痫(非综合征性癫痫)[1]。 1早发性癫痫脑病的临床特点 大田原综合征多数于新生儿期发作,主要表现为频繁的强直痉挛发作,发病初期脑电图表现为爆发-抑制,此癫痫综合征预后极差,发作难以控制,患儿精神运动发育严重落后于同龄儿[2]。作为年龄依赖性癫痫脑病(age-dependent epileptic encephalopathies),约75%的大田原综合征在数月后转变为West综合征。West综合征发病年龄较大田原综合征稍晚,临床常表现为成串痉挛发作,脑电图呈高度失律,预后差,患儿精神运动发育严重迟滞[3]。早期肌阵挛脑病脑电图特征与大田原综合征典型爆发抑制表现相似,但前者的爆发抑制常在睡眠期出现,发作类型以肌阵挛和部分性发作为主,常于生后数天发病,预后极差[4]。Dravet 综合征发病稍晚,常见于2~9个月,具有很强的热敏感性,可有强直-阵挛发作、部分性发作、肌阵挛发作等多种形式,预后不良。另外,临床上还可见到相当多的癫痫患儿,发病于新生儿或婴儿早期,癫痫难以控制,智力运动发育严重落后,不符合任何现已明确的癫痫综合征,为非综合征性癫痫脑病。 2早发性癫痫脑病遗传学病因研究进展 多种病因可致早发性癫痫脑病,如围生期脑损伤、脑结构异常、代谢性疾病等,但临床即便进行了深入全面的辅助检查,仍至少有1/3早发性癫痫脑病患儿找不到任何病因[5]。从遗传学角度探讨癫痫性脑病的致病因素成为近年癫痫领域研究热点。其中,与神经元迁移、分化,突触发生和修剪,神经递质合成释放,膜受体、膜转运体结构和功能相关的多个基因突变在上述癫痫脑病患儿中被发现,进一步揭示了遗传因素在癫痫性脑病发病中起重要作用,目前已发现的相关基因包括 ARX基因(aristaless-related homeobox,OMIM 300382),细胞周期依赖性激酶5(cyclin-depen?dent kinase-like5,CDKL5,OMIM300203),谷氨酸盐转运体1(glutamate carrier1/solute carrier fami?ly25,mitochondrial carrier,glutamate,member22,GC1/SLC25A22,OMIM609302),突触融合蛋白结 综述 文章编号:1005-2224(2015)04-0310-05 DOI:10.7504/ek2015040618 早发性癫痫脑病遗传学研究进展 赵滢,章清萍,包新华 中图分类号:R72文献标志码:A 关键词:早发性癫痫脑病;遗传基因;病因;新生儿;婴儿 Keywords:early-onset epileptic encephalopathies;genetic genes;pathogenesis;neonatal;infancy 基金项目:首都特色应用研究项目(Z121107*********);北京 大学985-三期学科建设项目 作者单位:北京大学第一医院儿科,北京100034 通讯作者:包新华,电子信箱:zwhang@https://www.sodocs.net/doc/8f9535614.html,

生酮饮食治疗儿童癫痫性脑病循证指南(完整版)

生酮饮食治疗儿童癫痫性脑病循证指南(完整版) 生酮饮食(ketogenic diet,KD)是一种高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白质的饮食。经典KD从1921年开始应用,经过近百年的实践,证实其对于药物难治性癫痫是一种有效的治疗方法。目前KD主要包括4种类型:经典KD(长链甘油三酯为主,生酮比值通常为4:1)、中链甘油三酯(medium-chain triglyceride,MCT)饮食、改良的阿特金斯饮食(modified Atkins diet,MAD,不限制蛋白质摄入及热卡、液量,无严格的生酮比例要求,仅需要限制全天碳水化合物量10~15 g)、低升糖指数治疗(low glycemic index treatment,LGIT,摄入的碳水化合物全天总量可以达到40~60 g,但要求尽可能为升糖指数<50的碳水化合物)。经典KD及MCT均要求准确地称量食物,相对更加费时和不方便,但研究较充分,疗效肯定;MAD和LGIT不要求准确称量所有食物,相对更加简便和易于执行,但相关研究较经典KD少。开始选择哪种KD治疗,需要结合患者病情、耐受性及患者家庭情况在医师和营养师指导下个体化进行。也可以在开始治疗的时候采用经典KD,后期病情控制稳定时酌情换成MAD或LGIT[1] 。 虽然新型抗癫痫药物(antiepileptic drugs,AEDs)不断上市并在临床应用,目前仍有约30%的癫痫患者为药物难治性。癫痫性脑病(epileptic encephalopathy,EE)是指癫痫活动本身对于认知、行为等脑功能的影响超过了潜在病因单独所带来的影响,且这种影响随时间延长而逐渐加重,表现为行为、认知、运动功能的发育停滞/减慢/倒退,脑功能障碍可随癫

《中国基因性全面性癫痫临床诊治实践指南》(2020)要点

《中国基因性全面性癫痫临床诊治实践指南》(2020)要点 癫痫是常见的神经系统慢性疾病之一,其中特发性全面性癫痫(IGE)约占1/4,这些患者智力基本正常,无结构性和代谢性损害,脑电图显示全面性癫痫样放电且背景活动正常,多数对药物治疗反应良好,部分呈自限性病程。根据发病年龄、癫痫发作形式、脑电图表现及预后,国际抗癫痫联盟(ILAE)正式承认的经典IGE综合征包含儿童失神癫痫(CAE)、青少年失神癫痫(JAE)、青少年肌阵挛癫痫(JME)和仅有全面性强直-阵挛发作的癫痫共4种。临床以失神发作、肌阵挛发作和全面性强直-阵挛发作(GTCs)等全面性癫痫发作为主要表现,可单独或以各种组合出现。 基于双生子和家族性病例的证据,IGE一直被认为具有高度遗传易感性。随着以全外显子测序为技术支撑的Epi25等大规模国际遗传研究项目的开展,癫痫遗传学领域取得了诸多进展,对IGE的认识也更加深入。研究发现,IGE中仅有少数遵循孟德尔遗传模式的单基因变异(家族遗传性或新生突变),绝大多数IGE与身高、体质量等表型类似,符合复杂多基因遗传模式。值得关注的是,特发性癫痫可能属于谱系疾病,一端为经典IGE,另一端与癫痫性脑病重叠,可合并智力障碍或行为异常。 一、全面性癫痫发作的分类

(一)全面性运动性发作 1. 强直-阵挛发作:通常表现为突然意识丧失,双侧肢体强直后紧跟有阵挛,也可表现为阵挛-强直-阵挛的发作顺序。发作期头皮脑电图常被伪差覆盖,可表现为全面性低波幅快活动继以频率渐慢、波幅渐高的全面性棘慢波。 2. 强直发作:表现为躯体中轴、双侧肢体近端或全身肌肉持续性的收缩,肌肉僵直,没有阵挛成分。通常持续2~10s,偶尔可达数分钟。发作期脑电图显示双侧性波幅渐增的棘波节律[(20±5)Hz]或低波幅(约10Hz)节律性放电活动。 3. 阵挛发作:表现为双侧肢体节律性(1~3Hz)抽动,伴有或不伴有意识障碍,多持续数分钟。发作期脑电图为全面性(多)棘波或(多)棘慢波综合。 4. 肌阵挛发作:表现为快速、短暂、无节律性的肌肉收缩,时限不超过100ms,常成簇发生。发作期脑电图显示与肌阵挛有锁时关系的全面性(多)棘慢波或全面性棘慢波,间歇闪光刺激常可诱发光阵发反应(PPR)。 5. 肌阵挛-强直-阵挛发作:属于强直-阵挛发作的变异型,在强直-阵挛发作之前有短暂的肌阵挛发作。发作期头皮脑电图在肌阵挛阶段表现为为全面性(多)棘慢波,随后表现同强直-阵挛发作,但往往被伪差所覆盖。

2020年癫痫型脑病的基因研究进展(课件)

2020年癫痫型脑病的基因研究进展 (课件) 癫痫型脑病的基因研究进展 摘要:癫痫性脑病(epileptic encephalopathies,EEs)是癫痫性异常导致进展性脑部功能障碍,是一种儿童期常见的脑部疾病,以多种严重的癫痫症候群为特征的神经系统功能紊乱性疾病。EES病因尚不明确,多数研究将病因指向癫痫基因,本文在查阅大量国内外文献资料基础上综述癫痫基因的研究进展。 关键词:癫痫型脑病;基因;突变 Genetic research advances in epileptic ence phalopathy Abstract: epileptic encephalopathy(epilepticencephalopathies, EEs) is epileptic defect in advanced brain dysfunction,is a common childhood disease of the brain, is characterized by avariety of severeepilepsy syndrome function disorder of the nervous system。The etiology of EES is not clear.Most studies point to epilepsy genes。 This paper reviews the research progress of epilepsy

genes basedon a large number of domestic and f oreignliterature。......感谢聆听 Keywords:epilepsyencephalopathy;Genes;muta tion EEs是发生在婴儿和儿童的严重痉挛性疾病,首次发病多见儿童、青年时期,男性高于女性[1],癫痫儿童死亡率是成人的10倍[2],然而癫痫型脑病的病因、发病机制仍不十分明确[3],年龄依赖性是EES 的共同特征,早发性癫痫性脑病(early-onset epileptic en cephalopathies,EOEE)包括早发性肌阵挛脑病(early myoclonic epileptic encephalopathy,EMEE)、大田原综合征(Ohtaharasyndrome,OS)、婴儿恶性游走性部分性癫痫(malignant migrating partial seizures in infa ncy,MMPSI)、West综合征及Dravet综合征.目前临床仍局限于对症治疗,近年来的研究将癫痫病因指向基因突变和全基因拷贝数变异,虽然缺乏确切的数据和对应的基因型-表型关系,但是随着基因检测技术的不断提高,对癫痫型脑病基因研究逐渐明朗,目前发现多种基因变异可导致癫痫型脑病的发生。......感谢聆听 1。癫痫型脑病的基因研究 EEs主要是由于癫痫发作或者癫痫间隙频繁放电引起,婴幼儿时期的癫痫型脑病影响大脑发育,突触可塑性形成以及神经环路形成,可导致认知、运动功能发育迟缓,智力发育迟缓、孤独症等严重神经

可治性罕见病—吡哆醇依赖性癫痫

可治性罕见病—吡哆醇依赖性癫痫 一、疾病概述 吡哆醇依赖性癫痫( pyridoxine-dependent epilepsy,PDE)是一种罕见的常染色体隐性遗传病,最早由Hunt等于1954年描述,确切患病率尚不清楚,仅有的少数报道差异很大,为1: 60万~l:2万。PDE在过去60多年来报道了200多例[1]。随着PDE诊断标志物的发现及其致病基因的确定,近年来国内外确诊病例的报告明显增加,提示PDE的实际患病率可能远高于既往的报道。 2006年,Mills等[2]幻证实位于5q31上编码a一氨基己二酸半醛(α-aminoadipic-semialdehyde dehydrogenase,a-AASA)脱氢酶的基因ALDH7Al (aldehyde dehydrogenase 7 family member A1,乙醛脱氢酶7家庭成员A1)为PDE 的致病基因。ALDH7A1基因突变导致a- AASA脱氢酶即遗蛋白( antiquitin.ATQ)功能缺陷,使a- AASA和△1一四氢吡啶-6-羧酸(A1- piperidine -6 - carboxyl acid,P6C)在体内累积,过多的P6C写磷酸吡哆醛(PLP)发生浓缩反应,致使游离的PLP 缺乏或耗竭,同时导致上游的吡哌酸(PA)继发性增加[3]。国内杨志仙等[4.5]2013年报道了首例基因确诊病例,随后在8例中国PDE患儿中发现了ALDH7Al基因的10个突变。 二、临床特征 临床表现差异很大,典型者在新生儿期和婴儿早期即出现多种形式的癫痫发作,长时程发作和反复癫痫持续状态为PDE的典型表现;发作对多种抗癫痫药物耐药;多数患儿单次静脉给予50~100 mg吡哆醇可迅速控制发作;停用吡哆醇后癫痫发作均会复发,复发的时间为停药后1~51天。部分PDE患儿宫内即可出现惊厥发作,出生时可出现Apgar评分减低和低脐带血氧等窒息表现,生后常伴明显的烦躁、入睡困难和呕吐等脑病表现,因此常被误诊为缺氧缺血性脑病而遗漏了PDE的诊断。约1/3患者临床表现不典型,主要包括惊厥起病晚至3岁、孤独症行为、早期对常用抗癫痫药特别是苯巴比妥有效、极低剂量或重复应用吡哆醇有反应[3,6,7]。2009年,Gajlagher等[8]发现亚叶酸反应性发作患儿也存在ALDH7A1基因突变,开始对吡哆醇反应欠佳,而增加亚叶酸后效果较好。 PDE脑电图和头颅影像学均缺乏特异性改变:3·6't。常见发作间期EEG表现为背景活动异常伴有各种阵发性异常,包括广泛性及多灶性癫痫样放电、不连

癫痫型脑病的基因研究进展

癫痫型脑病的基因研究进展 摘要:癫痫性脑病(epileptic encephalopathies,EEs)是癫痫性异常导致进展性脑部功能障碍,是一种儿童期常见的脑部疾病,以多种严重的癫痫症候群为特征的神经系统功能紊乱性疾病。EES病因尚不明确,多数研究将病因指向癫痫基因,本文在查阅大量国内外文献资料基础上综述癫痫基因的研究进展。 关键词:癫痫型脑病;基因;突变 Genetic research advances in epileptic encephalopathy Abstract: epileptic encephalopathy (epileptic encephalopathies, EEs) is epileptic defect in advanced brain dysfunction, is a common childhood disease of the brain, is characterized by a variety of severe epilepsy syndrome function disorder of the nervous system.The etiology of EES is not clear. Most studies point to epilepsy genes. This paper reviews the research progress of epilepsy genes based on a large number of domestic and foreign literature. Keywords: epilepsy encephalopathy;Genes;mutation EEs是发生在婴儿和儿童的严重痉挛性疾病,首次发病多见儿童、青年时期,男性高于女性[1],癫痫儿童死亡率是成人的10倍[2],然而癫痫型脑病的病因、发病机制仍不十分明确[3],年龄依赖性是EES的共同特征,早发性癫痫性脑病(early-onset epileptic encephalopathies,EOEE)包括早发性肌阵挛脑病(early myoclonic epileptic encephalopathy,EMEE)、大田原综合征(Ohtahara syndrome,OS)、婴儿恶性游走性部分性癫痫(malignant migrating partial

癫痫脑病

解读儿童癫痫性脑病 癫痫是儿科临床上常见的神经系统发作性疾病。在正确诊断和规范治疗的基础上,大多数患儿的发作能够获得理想控制,并且具有正常或接近正常的学习和生活。但在幼年阶段发病的某些癫痫则表现为药物难治性和伴随发育迟滞或倒退,且预后不良。癫痫性脑病是指由癫痫性放电导致进行性精神运动功能障碍的严重脑部疾患,包括一组由多种病因导致的疾病,其共同特点为:存在持续或阵发异常的脑电活动;发作形式多种多样,在一种疾病中患儿可以具有一种或多种癫痫发作形式;发作频率较高;对抗癫痫药物治疗的反应多不理想,发作完全控制率低;患儿多伴随有严重的神经功能缺陷,如精神运动发育迟滞、行为障碍等。由于癫痫性脑病的上述特点,故国际上常常将其描述为灾难性癫痫。 发生在新生儿期、婴儿期和儿童早期的癫痫性脑病包括以下几种,现将其主要临床特点、脑电图特征和治疗情况分别做简要介绍。 早发性肌阵挛脑病 临床罕见,为发病最早的癫痫性脑病之一。在新生儿至出生后3个月内起病,临床上最突出的发作形式是游走性或节段性肌阵挛,患儿眼睑、颜面肌肉、手指或肢体频繁快速的闪电样抽动,可局限在一个部位,或游走到其他部位。疾病后期可出现强直痉挛。脑电图特点为反复出现爆发-抑制波形,在睡眠期增强。引起本病的病因多为先天性代谢异常或遗传导致的脑发育畸形。本病缺乏有效的治疗,可给予苯巴比妥、丙戊酸、硝西泮、氯硝西泮、肾上腺皮质激素治疗,但疗效差。约半数病例在发病数月内夭折。 婴儿痉挛(West syndrome) 临床相对多见,发病率约为3~5/10000存活新生儿,90%病例在出生后3个月~12个月发病。本病典型三联征包括:癫痫性痉挛、精神运动发育迟滞和脑电图高幅失律。癫痫性痉挛是指肢体和躯干突发短促的强直性收缩,以屈肌痉挛多见,临床上常形象地描述为点头状或鞠躬状痉挛,每日成簇发作,次数不等,在刚觉醒状态容易发作。少数患儿可同时具有局灶性发作。发作间期棘波脑电图为对称或不对称、不同步的慢波、尖波、棘波或多棘波。国内外多个抗癫痫药物治疗指南推荐的一线治疗药物为促肾上腺皮质激素(ACTH),其他药物可以选用丙戊酸、硝西泮、氯硝西泮、托吡酯和拉莫三嗪,单一或联合应用。欧洲多国家、多中心临床研究认为,氨己烯酸对于结节性硬化所致的婴儿痉挛疗效较好。此外,近几年国内外相继开展了结节性硬化导致婴儿痉挛的外科手术治疗。对于临床上具有癫痫性痉挛和局灶性发作的患儿,可及早进行病灶切除术,这样对于有效控制发作和保存患儿智力均有益。本病约60%发展为Lennox-Gastaut 综合征及

儿童良性癫痫23例临床与脑电图分析(精)

儿童良性癫痫23例临床与脑电图分析杨穗明 2005-12-13 13:08:04 中华现代中西医杂志 2004年7月第2卷第7期 癫痫是儿童神经系统疾病中的常见病。大部分癫痫儿童一旦被确诊后,即需长期服药治疗,甚至终生服药[1],而有部分癫痫儿童却有明显的年龄自限性,可随年龄增长到一定时间而不治而愈。本人总结自1999~2002年间在本院诊断治疗的癫痫儿童23例,现报告如下。 1 临床资料 1.1 一般资料本组23例,男15例,女8例。发病年龄为4~13岁。其中4~7岁5例,8~10岁14例,11~13岁4例。病程12天至2年:1个月内8例,31天至6个月10例,半年以上5例。均无异常分娩史及脑外伤史。其中1例有高热抽搐史;2例有上代近亲癫痫史。其他家族史无特殊。 1.2 临床表现入睡后1h内发作16例,清晨将醒时发作4例,下午上课打瞌睡时发作1例,夜间和白天均有发作2例。发作次数最少者3次,大部分发作次数在10次以上,其中1例在首次发作之后,相隔8个月后1月内连续发作5次。发作时呈一侧或双侧肢体强直或阵挛性发作7例(均为10岁以上儿童);初起时一侧上肢或面部强直痉挛渐发展至全身发作5例;仅出现一侧肢体抽搐或一侧面部抽搐8例,伴发声1例,伴夜间遗尿2例。本组有3例为精神运动(感情)性发作。表现为(例1,男,9岁)入睡后约1h左右出现突然惊叫,神色惊慌,家人问及为何,患儿只说“好怕”;或(例2,女,11岁)突然起床走动,手足乱动,口中发声,嘴角抽动;或(例3,男,8岁)睡眠中突然大声叫喊,哭闹,称自己的双手逐渐变大,非常害怕。3例每次发作时间均在1~2min内自行缓解后再睡,醒后大部分可回忆。这3例曾先后在多家医院被分别拟“睡眠障碍”、“梦游症”及“梦魔”等治疗,疗效欠佳。后经脑电图检查证实为癫痫。本组23例神经系统检查均未发现阳性体征。全部病例在白天照常上学或上幼儿园,没受夜间病情影响。学龄部分中6例学习成绩中下,2例学习成绩较差。全部病例均经脑CT扫描或MRI检查,排除其他颅脑病变。 1.3 脑电图检查 23例均在抗癫痫治疗前检查。其中5例因清醒脑电图检查未见异常,予口服10%水合氯醛行睡眠诱发检查发现异常。23例均可见中颞区(部分后颞区)中央区出现病理性脑波发放。大部分为棘波或尖波发放,4例为尖慢综合波发放,呈散发或成串出现;两侧同步或不同步者19例,单侧异常者4例;爆发棘波后转为慢节律或棘慢综合波8例,病理波累及额区和枕区者3例,双相高幅尖波发放者5例。2例仅表现为中颞区不同步的,夹杂在背景脑电图中的散在性尖慢综合波。 1.4 治疗与转归本组经确诊后,分别予卡马西平,丙戊酸钠和德巴金糖浆口服治疗。全部病例均得到有效控制。随访半年期内仅1例因“感冒”而自行

Dravet综合征(婴儿严重肌阵挛性癫痫)介绍

Dravet综合征(婴儿严重肌阵挛性癫痫)介绍 Dravet综合征,又称婴儿严重肌阵挛性癫痫(severe myoclonic epilepsy in infarlcy,SMEI),是一种临床少见的难治性癫痫综合征。总体发病率约为1/20000-40000,男:女约为2:l,约占小儿各型肌阵挛性癫痫的29.5%,占3岁以内婴幼儿童癫痫的7%。Dravet综合征可导致严重的癫痫性脑病。具有发病年龄早、发作形式复杂、发作频率高、智能损害严重、药物治疗有效率低、预后差、死亡率高等特点,也是顽固性癫痫的代表。 根据国际抗癫痫联盟(ILAE)2001年有关癫痫综合征的分类,对Dravet综合征进行诊断的标准如下: (1)有热性惊厥和癫痫家族史倾向; (2)发病前智力运动发育正常; (3)l岁以内起病,首次发作为一侧性或全面性阵挛或强直阵挛,常为发热所诱发,起病后出现肌阵挛、不典型失神、部分性发作等各种方式; (4)病初脑电图正常,随后表现为广泛的、局灶或多灶性棘慢波及多棘慢波,光敏感性可早期出现; (5)精神、智力、运动患病前正常,第二年出现停滞或倒退,并可出现神经系统体征(如共济失调、锥体束征); (6)抗癫痫药物治疗不理想。目前认为具备上述6条标准者可诊断为SMEI。 早期诊断的基本条件必须具备: (1)患病前发育正常。 (2)多由发热所诱发的重复的长时间一侧惊厥或全面性阵挛发作。 (3)对所有抗癫痫药物都不敏感。 遗传学:目前认为SCN1A基因突变导致其编码的钠离子通道a亚基功能异常是Dravet综合征的主要原因。在Dravet病人样本中SCN1A基因突变的检出率为30-100%。 遗传方式:常染色体显性遗传。几乎所有的患儿所携带的基因突变为新发突变,其父母均不携带该突变。 基因检测结果判读:致病突变为杂合突变(即来自精子或来自卵子的SCN1A基因发生了新发突变),患儿父母在该位点无突变(即父母非携带者)。突变类型可以是无义突变,错义突变或剪切突变等。对未见报道的错义突变的解释必须谨慎,可结合其父母是否有该突变以及该氨基酸在物种进化过程中是否保守等因素帮助判断。 产前诊断:由于先证者为新发突变,因此本没有进行产前诊断的必要。但是由于有父母存在嵌合体的可能性(该可能性尚无法通过常规基因检测排除),因此,在条件允许的情况下,进行产前诊断,排除胎儿携带与先证者相同的突变的可能性,可以更大程度地减少再发风险。

精准医学在癫痫中的应用

精准医学在癫痫中的应用 癫痫是脑部神经元同步异常化放电导致的反复发作性、短暂性痫性发作。据统计,在全球范围内约有5亿入口被此病所困扰,对患者的生活质量和社会功能造成了严重的影响[1],它为神经科常见疾病之一。目前虽然有20余种不同的抗癫痫药物,但仍至少有1/3患者的癫痫是难治性癫痫。另一方面,药物的不良反应也十分严重,包括加重癫痫发作或者是引发新的癫痫类型[2]。因此,针对癫痫,发现更有效和更易耐受的药物,亟待解决。在过去的几年里,遗传学研究未能解决由点突变、染色体排序等不同遗传学改变所引起的癫痫综合征[3-5]。近年来,随着全基因组分析和下一代测序技术的进一步发展,癫痫相关基因的数量在不断扩展,且研究基因突变的有效体内外模型和药物基因组学也再不断发展,这些进展不但改善了当前抗癫痫药物的应用,也确定了新的治疗靶点[2-3],均有助于形成癫痫方面的精准医学(precision medicine,PM)。一、癫痫遗传学病因 癫痫分子遗传学研究早在20年前就已经开始了,并且已经进入了一个快速发展的阶段。联锁分析、靶向候选基因研究等传统遗传学技术和下一代测序技术的应用,已经鉴别出了许多癫痫相关基因(表1),且其数目仍在继续增长[6]。 尽管癫痫危险基因的鉴别有所进展,但是PM依赖于个体患者致病突变基因的鉴别,而不仅仅是人群中癫痫发病风险基因的鉴别。因此癫痫PM需要开发定量评估特异性突变致癫痫特异度的方法,帮助确定并比较正常群体与患病群体之间致病突变的遗传变异模式,其包括突变的类型及其频率。事实上,基因水平得分与变体水平得分相整合后的生物信息学,将可能预测严重早发性疾病个体基因组中的致病突变基因[7-8]。 二、药物基因组学 由于抗癫痫药物(antiepileptic drugs,AEDs)个体疗效的多样性和潜在的不良反应,而药物基因组学基于检测个体的遗传背景如何影响药物治疗反应变化(药效学和不良反应)[9],因此其在癫痫患者的精准化治疗中发挥着非常重要的作用。患者的遗传多态性通过改变药代动力学(即吸收,分布,转运,代谢,清除)和药效学(即作用位点)两方面来影响不同患者间的不同治疗效应[10]。编码AEDs代谢酶基因序列变异的多态性[11]。,导致了AEDs个体反应的多样性。如众所周知的细胞色素P(cytochrome P,CYP)450酶CYP2C9和CYP2C19参与大多数AEDs的代谢,这些酶的多态性引起了药物血清浓度和药物清除率的显著差异[12]。CYP2C19等位基因缺乏的患者,其苯巴比妥的清除率会降低[13-14],此外,在编码CYP2C9*2和CYP2C9*3等位基因[15]。以及尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(uridine diphosphate glucuronosyhransferase,UGT)酶[16]。多态性存在的情况下,丙戊酸钠的代谢和清除也可降低。

小儿脑性瘫痪合并癫痫35例临床分析

小儿脑性瘫痪合并癫痫35例临床分析 作者:李瑞刘晓鸣杨忠秀邓星强王冀平 【摘要】目的总结脑性瘫痪(cerebralpalsy,CP)合并癫痫(epilepsy,EP)的临床特征,以利于对CP合并EP患儿进行早期诊断和治疗。方法对362例CP中35例合并EP患儿资料进行回顾性分析。结果CP合并EP以痉挛型多见,与常规脑电图相比,24h动态脑电图监测异常率及痫样放电检出率明显增高(P<0.01),头颅CT或MRI 检查有利于明确病因和预后。结论CP患儿除常规进行头颅CT及MRI 检查外,各型CP应常规脑电图检查,痉挛型、围生期内多种高危因素同时存在的CP应做24h动态脑电图监测。 【关键词】脑性瘫痪癫痫儿童 脑性瘫痪(cerebralpalsy,CP)指出生前到出生后1个月内由各种原因所致的非进行性脑损伤或发育缺陷所致的运动障碍及姿势异常[1],是小儿时期常见致残原因,而CP与癫痫(epilepsy,EP)可同时存在,且往往有共同的病因和病理基础[2]。为提高对CP合并EP 的认识和重视程度,对我院5年间收治的35例CP合并EP患儿进行临床分析,报道如下。 1临床资料 1.1一般资料2002年—2006年我院共收治CP患儿362例,其中合并EP患儿35例,占CP患儿9.7%。其中,男26例,女9例。发病年龄<1岁18例,1~3岁14例,3~7岁3例。CP纳入病例依

据中华医学会儿科学分会神经学组2005年4月颁布的诊断标准[1],EP诊断分型依据国际抗癫痫联盟分类标准[3]。

1.2高危因素35例中新生儿窒息及新生儿缺氧缺血性脑病10例,高胆红素血症3例,早产及低体重儿8例,颅内出血5例,9例病因未明。 1.3临床表现35例CP并发EP患儿中,CP分型:痉挛型29例(8 2.9%),不随意运动型3例,共济失调型1例,混合型2例。痉挛型中又以痉挛型四肢瘫多见(18例),其次为痉挛型双肢瘫(11例)。EP分型:阵挛性发作9例,肌阵挛性发作8例,强直-阵挛性发作6例,婴儿痉挛症6例,部分性发作4例,失张力发作2例。 1.4实验室检查 1.4.124h动态脑电图及常规脑电图检查35例CP合并EP患儿均行常规脑电图检查和24h动态脑电图监测。24h动态脑电图监测均异常,其中非特异性异常3例(9%),痫样放电32例(91%)。包括发作性尖波、尖慢综合波、棘波、棘慢综合波和多棘慢波等22例,高度失律6例,局灶性尖棘波4例;而常规脑电图检查27例异常,其中非特异性异常8例(23%),痫样放电19例(54%),正常范围脑电图8例(23%)。与常规脑电图检查相比,24h动态脑电图监测异常率及痫样放电检出率明显增高(P<0.01)。 1.4.2CT及MRI检查35例患儿均行头颅CT或MRI检查,28例异常(80%),其中脑萎缩、脑发育不良18例,脑积水6例,脑穿通畸形1例,颅内低密度影3例。

肌阵挛性癫痫

疾病名:肌阵挛性癫痫 英文名:myoclonus epilepsy 缩写: 别名:小运动型发作;运动型癫痫小发作;小发作变异型;瞬目-点头-跌倒发作;肌阵挛性起立不能性小发作;Lennox-Gastaut 综合征;Lennox 综合征 疾病代码: ICD:G40.5 概述:肌阵挛性癫痫即Lennox 综合征,是一种与年龄有关的隐源性或症状性全身性癫痫综合征,即年龄决定性癫痫性脑病(age-dependent epileptic encephalopathy)的一种类型,又称小运动型发作(minor motor seizures)、Lennox-Gastaut 综合征、小发作变异型、瞬目-点头-跌倒发作、肌阵挛性起立不能性小发作(myoclonoastatischel petit mal)等。1938年Gibbs 就对本病征作了记载,但认为是小儿癫痫的一种类型,归属于小发作变异型。其特点为发病年龄早,幼儿时期起病,发作形式多样,治疗较困难,智力发育受影响。Lennox 于1945~1960年曾详细研究并报道了本病的脑电图改变,其后Gastaut 于1966年又进一步研究其临床表现与脑电图的关系,并认为是一独立的疾病。 年龄决定性癫痫性脑病是年龄特异性很显著的特殊型癫痫,由抑制扩散的新生儿癫痫性脑病(Early-infantile epileptic encephalopathy with suppressive burst)、West 综合征和Lennox 综合征三者组成。三者关系密切,随年龄增长而依次移行即新生儿癫痫性脑病→West 综合征→Lennox 综合征。 流行病学:本病征是儿童癫痫综合征中最常见的一种。年发病率约为0.1/10万,占5~15岁癫痫病儿的3.2%,男孩多见(60%),阳性家族史为2.7%~40%。 病因:本病征可由先天发育障碍、代谢异常、围生期缺氧、神经系统感染或癫痫持续状态所致脑缺氧均可引起。病因为出生前因素占10%~15%,围生期的占15%~36%,出生后的占10%~25%,原因不明的占30%~70%,对本病征的遗传因 素尚有争议。 发病机制: 1.症状性癫痫 由已知的脑病变引起,包括脑的器质性、结构性病变,或生化代谢紊乱等原因。可分为以下几类: C D D C D D C D D C D D

癫痫性脑病Dravet syndrome

Dravet综合征,又称婴儿严重肌阵挛性癫痫(severe myoclonic epilepsy in infarlcy,SMEI),是一种临床少见的难治性癫痫综合征。总体发病率约为1/20000-40000,男:女约为2:l,约占小儿各型肌阵挛性癫痫的29.5%,占3岁以内婴幼儿童癫痫的7%。Dravet综合征可导致严重的癫痫性脑病。具有发病年龄早、发作形式复杂、发作频率高、智能损害严重、药物治疗有效率低、预后差、死亡率高等特点,也是顽固性癫痫的代表。 根据国际抗癫痫联盟(ILAE)2001年有关癫痫综合征的分类,对Dravet综合征进行诊断的标准如下: (1)有热性惊厥和癫痫家族史倾向; (2)发病前智力运动发育正常; (3)l岁以内起病,首次发作为一侧性或全面性阵挛或强直阵挛,常为发热所诱发,起病后出现肌阵挛、不典型失神、部分性发作等各种方式; (4)病初脑电图正常,随后表现为广泛的、局灶或多灶性棘慢波及多棘慢波,光敏感性可早期出现; (5)精神、智力、运动患病前正常,第二年出现停滞或倒退,并可出现神经系统体征(如共济失调、锥体束征); (6)抗癫痫药物治疗不理想。目前认为具备上述6条标准者可诊断为SMEI。 早期诊断的基本条件必须具备:

(1)患病前发育正常。 (2)多由发热所诱发的重复的长时间一侧惊厥或全面性阵挛发作。 (3)对所有抗癫痫药物都不敏感。 遗传学:目前认为SCN1A基因突变导致其编码的钠离子通道a亚基功能异常是Dravet综合征的主要原因。在Dravet病人样本中SCN1A基因突变的检出率为30-100%。 遗传方式:常染色体显性遗传。几乎所有的患儿所携带的基因突变为新发突变,其父母均不携带该突变。 产前诊断:由于先证者为新发突变,因此本没有进行产前诊断的必要。但是由于有父母存在嵌合体的可能性(该可能性尚无法通过常规基因检测排除),因此,在条件允许的情况下,进行产前诊断,排除胎儿携带与先证者相同的突变的可能性,可以更大程度地减少再发风险。 治疗:Dravet综合征属于难治性癫痢,对所有抗癫痫药物均不敏感。单一作用于钠离子通道药物如拉莫三嗪、卡马西平,可使患儿发作加重,而有多重作用机制或作用于钠离子通道以外的药物可有一定疗效。给予生酮饮食能减少患儿的发作频率和发作持续时间。溴化钾可有效减少惊厥发作(总有效率77%),可作为癫痫持续状态者首选药物。而氯硝安定、卡马西平则几乎无效。静脉注射免疫球蛋白有效,皮质类固醇可使临床症状短期改善心。最新研究发现,二氧苯庚醇可有效减少患儿惊厥发作的频

小儿癫痫案例

摘要 癫痫发作后持续24小时或更长时间的癫痫状态,或复发性全身麻醉的复发,被称为超级难治性癫痫状态。它包括癫痫患者在减少或戒除麻醉时复发的情况。SRSE虽然不常见,但由于发病率和死亡率相关而构成医疗紧急情况。在SRSE的管理之前,没有明确的削减指导方针。大多数出版的文献都是案例报告和专家意见。我们在此报告了三例超级顽固性发作的病例,因为他们提出了治疗性的挑战。这三个孩子都是6 - 7岁,之前的正常发育历史,没有任何疾病。病毒性脑膜脑炎、发热引起的顽固性癫痫,以及自身免疫性脑炎是研究中可能的病因。咪达唑仑、戊巴比妥和氯胺酮是最常用的麻醉剂。苯妥英、苯巴比妥、丙戊酸钠和麻风病是最常用的抗癫痫药物。这三个病例都有残留的神经系统疾病,如肺炎和脓毒症。SRSE 与高死亡率和发病率有关,需要立即治疗。 案例一 一个7岁的男孩患有发烧和持续发作(广义强直阵挛性发作),在多重抗癫痫药物{phenytoin(6毫克/公斤/天),苯巴比妥(6毫克/公斤/天)和丙戊酸(20毫克/公斤/日)}被送往我们的医院。在admis - sion中,他处于癫痫的全身痉挛状态。血调查是正常的。对抗癫痫药物的剂量进行了优化。脑脊液(CSF)分析提示病毒性脑膜脑炎(淋巴细胞白细胞增多、轻度高蛋白、正常葡萄糖与无菌培养),但脑脊液(日本脑炎、单纯疱疹病毒、登革热、肠病毒等)的病毒性滴定管呈阴性。磁共振成像(MRI)显示脑脊膜增强和脑电图(EEG)表现出普遍的癫痫性活动。他坚持服用二线抗癫痫药物(aed){valproate 40 mg/kg/ day,levetiracetam 60 mg/kg/ day},因此开始服用咪唑仑输液和机械通气。在此基础上,他在自由留院120小时并且脑电图显示发作按捺情况下,硫喷妥钠逐渐逐渐减少,并停止了复发。他继续静脉注射咪唑仑,AEDs(苯妥英6 mg/kg /天,苯巴比妥6 mg/kg /天,丙戊酸钠,利维蒂拉坦,克巴扎姆(10毫克/天)和zonis酰胺400mg /天)。他需要气管切开术来延长供氧,并有其他并发症,如呼吸机相关肺炎。抗nmdar和电压门控钾通道的CSF分析为阴性。他的病情逐渐好转,脑电图恢复正常。在跟进他持久的残余神经de国旅(认知de国旅和痉挛状态),偶尔突破癫痫(广义tonic-clonic发作)。aed逐渐逐渐减少,并继续在levetiracetam和clobazam上进行。他被定期跟踪了40个月。 案例二 一个七岁的女孩,有发烧和持续发作的病史(全身紧张的抽搐发作)。血液检测和CSF分析包括病毒滴度正常。MRI大脑与差异显示,在sulci上有细微的增强。EEG显示了慢波的抑制背景[表/图- 1]。她对苯妥英6 mg/kg /天、苯巴比妥8 mg/kg /天、丙戊酸钠/ kg /天、levetiracetam 60mg /kg/ day和midazolam注射进行了持续发作。她被插管和机械通气,并加入氯胺酮(10毫克/公斤/小时)输液。她的效果不明显,重复的脑电图显示癫痫的活动,因此,在经验上增加了pyridoxine和硫酸镁。做了气管切开术,以促进长时间的通气。她开始甲基强的松怀疑自身免疫性脑炎后癫痫发作频率逐渐减少,然而,CSF分析n -甲基- d受体(NMDAR)抗体和抗体电压门控钾通道是负的。对生酮饮食的反应也不充分。苯妥英是锥形,她继续苯巴比妥(6毫克/公斤/天),levetiracetam(60毫克/公斤/天),托吡酯(15毫克/公斤/天)。她维持了神经系统的残差(可变的跨米的癫痫发作(一般的通速阵,局灶性发作),痉挛性的四肢瘫,肌张力障碍和舞蹈-无神论运动),有明显的不可能的发病率(stridor,反复的喘息,依赖于胃管喂养),需要住院的时间长达26个月。 案例三 一名6岁的女孩突然发病,无诱因的广泛性躁狂发作被送院。她持续使用苯二氮卓类药物,并加入了苯妥英、莱维蒂拉坦、丙戊酸钠、拉克萨米特

肝性脑病误诊为癫痫1例分析

大,可累及视神经影响视力[2]。二者易于混淆,难以区分。有时需手术探查明确。 2.2 预防 随着影像技术的发展及相关报道的增多,对垂体肉芽肿也逐渐有了更清楚的认识。垂体肉芽肿是由不易溶解或吸收的异物、病原微生物或机体的组织反应特别是免疫反应引起的。根据致病物质有无抗原性,垂体肉芽肿可分为免疫性和非免疫性两类;而就其病原而论又分为感染性、非感染性、原因不明性等。Hig uchi 等认为,垂体肉芽肿的形成因素包括细菌感染(如结核)、结节病、组织细胞增生症X 、真菌感染、梅毒、异物(如腺瘤、拉氏克囊肿)等。蝶鞍断层片对诊断十分重要。垂体腺瘤大多有蝶鞍扩大,鞍底骨质吸收或破坏,后床突鞍背变薄、直立或破坏。肿瘤生长不对称时,出现双鞍底。垂体腺瘤在CT 扫描中多呈等密度或略高密度影,部分肿瘤内有低密度区,提示有坏死、囊变或陈旧性出血。注射对比剂后多有强化。M RI 中T 1、T 2和质子加权像上均呈等信号,变可明显增强。垂体柄一般不增粗,周边硬膜很少增强[3,4]。而垂体肉芽肿蝶鞍断层片显示蝶鞍正常大小。头颅CT 显示鞍内肿物,略低密度,信号均匀。蝶鞍稍有膨隆。M R I 显示鞍内稍长T 1、稍长T 2均匀一致的异常 信号,未见正常垂体组织影。垂体柄异常增粗,无偏斜,注射对比剂后肿物、垂体柄、鞍底及鞍旁硬膜甚至鞍窦黏膜明显增强。一般认为,根据病史、临床及影像学特点,对怀疑垂体肉芽肿的患者,应先进行非手术治疗,包括病因的治疗及激素替代治疗,但对于视力进行性下降非手术治疗难以控制者,应考虑手术减压。对于病因不能确定者,需手术活检或部分切除以明确诊断。如行手术根治,可能会造成严重的垂体功能低下及下丘脑损害。【参考文献】 [1] 王忠诚.王忠诚神经外科学[M ].武汉:湖北科技出版社,2005: 623-627. [2] 辛红,赵红金,袁克美,等.鞍区慢性炎性肉芽肿的临床与影像学诊 断[J ].医学创新与研究,2006,3(7):124-125. [3] 吴恩惠.头CT 诊断学[M ].2版.北京:人民卫生出版社,1995:63-67. [4] 隋邦森,吴恩惠,陈雁冰.磁共振诊断学[M ].北京:人民卫生出版 社,1994:239-241. 收稿日期:2007-09-10;修回日期:2008-01-28 责任编辑:郭怀勇 肝性脑病误诊为癫痫1例分析 韩红梅,朴风顺 作者单位:延边大学附属医院消化内科,吉林延吉133000 【主题词】 肝性脑病/诊断;癫痫/诊断;误诊 【中图分类号】 R575.31 【文献标识码】 B 【文章编号】 1009-6647(2008)19-4659-02 对肝性脑病误诊为癫痫1例分析如下。1 病历摘要 男,39岁。2007-12-07以突然抽搐伴神志不清1h 为主诉来诊。发病之前无明显诱因出现四肢抽搐,伴神志不清,无口吐白沫、四肢强直,当时无摔伤及舌咬伤,持续约1min 后抽搐停止,神志恢复正常,夜间到我院急诊。既往有乙肝病史20a 余,糖尿病史4a 。查体:肝病面容不明显,巩膜无黄染,未见肝掌及蜘蛛痣,未见腹壁静脉曲张,无移动性浊音。辅助检查:颅脑CT 示未见异常,未作脑电图检查(夜间急诊不能作),因此以癫痫待查、癔病?回监狱观察治疗(该患者为犯人)。回监狱1d 后说胡话,嗜睡2d,渐出现腹水,在监狱卫生所予抗肝性脑病治疗后病情好转。1周后因大量腹水再次到我科住院治疗,详问病史,既往无癫痫史,并经系统检查明确诊断为乙型肝炎、肝硬化,肝功能Child-pug h B 级,并做脑电图检查未发现异常波形。在治疗期间因进大量蛋白饮食后出现行为失常、嗜睡,被诊断为肝性脑病Ⅱ~Ⅲ期,给予积极抗肝性脑病治疗后神志恢复正常,病情好转出院。2 讨论 抽搐是部分或全身骨骼肌不自主、节律性的抽动,伴或不伴意识障碍,是一个临床上常见的症状;癫痫是脑部神经元异 常放电所引起的反复发作性疾病,常伴肢体抽搐、意识丧失或行为、精神异常;癫痫是抽搐中最常见的疾病,抽搐除癫痫外还可见于很多疾病,如钙代谢障碍、低血糖或高血糖、低血钠或高血钠、低血镁和低血钙、肝性脑病、尿毒症、癔病等,婴幼儿抽搐还可见于热性惊厥、W est 综合征、维生素B 6缺乏等[1,2]。本例为青年男性,首先能排除引起抽搐的先天性因素;既往无癫痫病史,未予安定等镇静治疗而短时间内抽搐能自行缓解,且入院后作脑电图检查已排除癫痫;既往无腹水,未予利尿剂治疗,不考虑低钠、低镁、低钙;有糖尿病史,但当时未测血糖,是否伴有出汗等低血糖表现或伴有口渴等高血糖表现不详,入院后测血糖高,以餐后血糖高为著,早餐后血糖为28.6mmo l /L ,当时不 能排除高血糖性抽搐;入院后肾功正常可排除尿毒症;最终考虑该患者抽搐原因与肝性脑病最相关。肝性脑病是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合征,其主要表现为意识障碍、行为失常、昏迷,其诱因为出血、感染、高蛋白饮食、低钾和过度利尿及放腹水,便秘等。该患者回顾病情,发病前有感冒史,此后出现四肢抽搐,一过性意识障碍。误诊原因考虑:(1)当时周边人群对抽搐的症状观察不细致;(2)患者本身已有乙肝病史20a 余,发病前可能已有肝硬化,但未定期体检而不知详细病情;(3)未详细询问病史如感染、进食差及低钾、便秘等肝性脑病的诱因,并未作有关肝病的检查如血氨测定、肝功、血常规、B 超,还有其他离子、血糖、肾功、脑电图等检查。肝性脑病与癫痫均可能有意识障碍、四肢抽搐,肝硬化以及肝性脑病易鉴别诊断,但观察不细,不作相关检查则易被

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