无菌制剂生产及实践培训班

无菌制剂生产及实践培训班

二、录音：

1、2010新版GMP的特点与主要变化1

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1、2010新版GMP的特点与主要变化2

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2、无菌检测系统-杨帆110428

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3、过滤器完整性测试原理及在线完整性测试-密理博110428 -1

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3、过滤器完整性测试原理及在线完整性测试-密理博110428 -2

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4、验证服务和过滤器验证要点-密理博110428

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5、制药工业洁净室环境监测与评估-崔强110428

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6、无菌工艺验证-培养基模拟灌装-葛均友110428

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7、GMP对无菌制剂的要求-王力110429

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（三）视频：

杨帆老师课堂上亲自示范：

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密码：chinapat

解说国外的无菌更衣视频：

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无菌制剂生产质量管理规范

无菌制剂生产质量管理规范 2004年9月 美国FDA发布 2009年6月 药审中心组织翻译 武田药品有限公司翻译 北核协会审核 药审中心最终核准

目录 Ⅰ. 前言 (1) Ⅱ. 背景 (1) A.规章制度 (1) B.技术框架 (2) Ⅲ. 范围 (2) Ⅳ. 厂房和设施 (3) A.关键区域-100级（ISO 5） (4) B.支持洁净区 (6) C.洁净区隔离 (6) D.空气过滤 (7) 1. 膜过滤 (7) 2. 高效空气微粒过滤（HEPA） (7) E. 设计 (8) Ⅴ. 人员培训、资格和监督 (10) A.人员 (11) B.实验室人员 (13) C.监测计划 (13) Ⅵ. 组分和容器/密闭系统 (14) A.组分 (14) B.容器/密闭系统 (15) 1. 准备 (15) 2. 容器密封系统的检测 (16) Ⅶ. 内毒素控制 (17) Ⅷ. 时间限度 (18) Ⅸ. 无菌操作和灭菌的验证 (18) A. 操作过程模拟 (19) 1. 研究设计 (19) 2. 运行频率和次数 (20) 3. 运行时间 (20) 4. 运行量 (21)

5. 线速度 (21) 6. 环境条件 (21) 7. 培养基 (22) 8. 灌装培养基装置的培养和检查 (22) 9. 试验结果判断 (23) B. 过滤效率 (24) C. 设备、容器和密闭系统的灭菌 (26) 1. 合格证明和验证 (26) 2. 设备控制和仪器校正 (27) Ⅹ. 实验室控制 (28) A. 环境监测 (29) 1. 一般书面计划 (29) 2. 确定水平和倾向计划 (30) 3. 消毒效果 (31) 4. 监测方法 (31) B. 微生物培养基和鉴定 (32) C. 粗滤生物负荷 (33) D. 替代微生物学检测方法 (33) E. 微粒监测 (33) Ⅺ. 无菌检测 (33) A. 微生物学实验室控制 (35) B. 取样和孵育 (35) C. 无菌阳性的调查 (35) Ⅻ. 批记录审核：工艺控制文件 (37) 附件1：无菌操作隔离室.......................................................................................1~4 附件2：吹-灌装-密封技术................................................................................... 1~2 附件3：灌装和密封操作前的处理........................................................................ 1~2 参考文献 相关指导原则文件 术语汇编

灭菌与无菌制剂习题

第三章灭菌与无菌制剂 一、 A型题(最佳选择题) 1、对于易溶与水而且在水溶液中稳定的药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 2、葡萄糖注射液属于哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶胶型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶液型注射剂 3、对于易溶于水，在水溶液中不稳定的药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 4、水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的固体药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 5、关于注射剂特点的错误描述是 A、药效迅速作用可靠 B、适用于不宜口服的药物 C、适用于不能口服给药的病人 D、可以产生局部定位作用 E、使用方便 6、注射于真皮和肌内之间，注射剂量通常为1~2ml的注射途径是 A、静脉注射 B、脊椎腔注射 C、肌内注射 D、皮下注射 E、皮内注射 7、常用于过敏性试验的注射途径是 A、静脉注射 B、脊椎腔注射 C、肌内注射 D、皮下注射 E、皮内注射 8、注射剂一般控制pH在的范围内 A、~11 B、4~9 C、5~10 D、3~7 E、6~8 9、下列是注射剂的质量要求不包括 A、无菌 B、无热原 C、融变时限 D、澄明度 E、渗透压 10、中国药典规定的注射用水应该是 A、无热原的蒸馏水 B、蒸馏水 C、灭菌蒸馏水 D、去离子水 E、反渗透法制备的水

11、为配制注射剂用的溶剂是 A、纯化水 B、注射用水 C、灭菌蒸馏水 D、灭菌注射用水 E、制药用水 12、用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂 A、纯化水 B、注射用水 C、灭菌蒸馏水 D、灭菌注射用水 E、制药用水 13、注射用水和纯化水的检查项目的主要区别是 A、酸碱度 B、热原 C、氯化物 D、氨 E、硫酸盐 14、注射用青霉素粉针，临用前应加入 A、注射用水 B、灭菌蒸馏水 C、去离子水 D、灭菌注射用水 E、蒸馏水 15、说明注射用油中不饱和键的多少的是 A、酸值 B、碘值 C、皂化值 D、水值 E、碱值 16、具有特别强的热原活性的是 A、核糖核酸 B、胆固醇 C、脂多糖 D、蛋白质 E、磷脂 17、下列等式成立的是 A、内毒素=热原=磷脂 B、蛋白质=热原=脂多糖 C、内毒素=磷脂=脂多糖 D、内毒素=热原=蛋白质 E、内毒素=热原=脂多糖 18、对热原性质的正确描述为 A、相对耐热、不挥发 B、耐热、不溶于水 C、挥发性，但可被吸附 D、溶于水，不耐热 E、挥发性、溶于水 19、关于热原性质的叙述错误的是 A、可被高温破坏 B、具有水溶性 C、具有挥发性 D、可被强酸、强碱破坏 E、易被吸附 20、关于热原叙述错误的是 A、热原是微生物的代谢产物 B、热原致热活性中心是脂多糖 C、热原可在灭菌过程中完全破坏 D、一般滤器不能截留热原 E、蒸馏法制备注射用水主要是依据热原的不挥发性 21、关于热原叙述正确的是 A、热原是一种微生物

2010版GMP无菌及非无菌要求的制剂生产洁净度要求

09版GMP无菌及非无菌要求的制剂生产洁净度要求 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：相当于100级（层流） 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台(罩)来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m／s。 应有数据证明层流的状态并须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。 B级：相当于100级（动态） 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 C级（相当于10,000级）和D级（相当于100,000级） 指生产无菌药品过程中重要程度较次的洁净操作区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表： 注： (a)指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和／或大于粒径标准的空气悬浮粒子浓度。应对A级区“动态”的悬浮粒子进行频繁测定，并建议对B级区“动态”也进行频繁测定。 A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区也宜达到此标准。 (b)生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境的悬浮粒子动态测试结果应达到表中A级的标准。灌装时，产品的粒子或微小液珠会干扰灌装点的测试结果，可允许这种情况下的测试结果并不始终符合标准。 (c)为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的功能、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的终端过滤器，如：A、B和C级区应采用不同过滤效率的高效过滤器(HEPA)。

(d)本附录中“静态”及“动态”条件下悬浮粒子最大允许数基本上对应于ISO14644-1 0.5μm悬浮粒子的洁净度级别。 (e)这些区域应完全没有大于或等于5μm的悬浮粒子，由于无法从统计意义上证明不存在任何悬浮粒子，因此将标准设成1个／米3，但考虑到电子噪声、光散射及二者并发所致的误报因素，可采用20个／米3的限度标准。在进行洁净区确认时，应达到规定的标准。 (f)须根据生产操作的性质来决定洁净区的要求和限度。 温度、相对湿度等其它指标取决于产品及生产操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。 洁净区微生物监控的动态标准(a)如下： 注： (a)表中各数值均为平均值。 (b)可使用多个沉降碟连续进行监控，但单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。 第十三条无菌药品的生产操作应在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行： 注：

非无菌药品微生物限度标准

药品微生物限度标准 王知坚

?我国药品微生物限度标准的历史沿革?药品微生物限度检查在制剂通则中的修订内容 ?药品微生物限度标准的修订内容 ?限度标准的注意事项 ?国外药典微生物限度标准的收载情况

历史沿革

?检查法的历史沿革 –国务院1973年121号文件标志着我国药品微生 物限度检查工作正式启动 –在1974年颁布了74版《卫生部药品卫生学检查法》，是首次颁布与药品微生物限度检查有关 的检查方法 –先后于84年和90年两次修订，颁布新的检查法–1995年版《中国药典》首次在附录中收载微生物限度检查法 –2000年版、2005年版和2010年版《中国药 典》先后收载该检查法，并进行了不同程度的 修订和完善

?限度标准的变迁 –1986年版《卫生部部颁药品微生物限度标准》?国内首次颁布与药品微生物质量有关的限度标准 ?限度标准的分类依据为剂型，不同剂型制订不同的 限度标准值；控制菌检查的分类依据为给药途径， 不同途径的制剂有不同的检查内容 –1989年版《卫生部部颁药品卫生补充规定》?是对86版限度标准的修订和补充 ?分类方式上与86版相同

–《中国药典》2000年版 ?首次将微生物限度标准收载入国家药典 ?在编制体例上仍延用部颁标准的做法，按剂型制订限度标准，按给药途径和剂型特点制订控制菌标准–《中国药典》2005年版 ?首次确定按给药途径来制订不同产品的限度标准和控制菌标准 ?首次在制剂通则中对某一类制剂制订较为特殊的微生物控制要求，如眼用液体制剂需要达到近似无菌的要求 ?在标准的具体规定上，体现了当时对微生物质量的研究水平，如含生药原粉的制剂要求开展大肠菌群检查，用于深部组织的制剂要求不得检出梭菌。

无菌制剂最终可灭菌和最终不可灭菌制剂差别

无菌制剂最终可灭菌和最终不可灭菌制剂差别 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。无菌制剂分为最终灭菌产品和非最终灭菌的产品。我公司冻干产品均为非最终灭菌的无菌产品，且为原瓶冻干产品。无菌制剂风险高，生产投入大，以下就非最终灭菌产品和最终灭菌产品差别进行分项说明： 1.非最终灭菌产品要经过除菌过滤、灌装半加塞、冻干、轧盖、目检、贴标等工序才能完成批次生产的产品，完成一批至少要48-72小时，而可灭菌产品最终只是经过过虑、分装、灭菌、灯检等工序，一个工作日就可以完成一批产品的生产。非最终灭菌产品生产周期是最终可灭菌产品2-3倍，同样的投入，同样生产规模导致非最终灭菌产品生产效率远远低于最终可灭菌产品。 2.非最终产品是无菌制剂中要求最高的一种剂型，主要体现在硬件和软件两个方面。 1）硬件方面厂房投入要求高，需用面积大，车间内所有产品暴露区域和内包材灭菌后区域都要在B+A级别下进行，其中新版对冻干后未轧盖产品视为未密封状态，同样要求在B+A级进行操作。最终灭菌产品主要生产设备为一条洗烘灌封生产线、而非最终灭菌产品主要设备有洗烘灌轧、还要有冻干机和冻干机自动进料系统。就建造一个同样生产能力情况下，非最终灭菌产品车间和最终灭菌产品车间的资金投入要多出4-5倍。2010版GMP出台后对于注射剂又提出更高的要求，尤其是非最终灭菌产品，我公司为更好提高非最终灭菌产品质量，降低产品生产中的质量风险，投巨资新购土地，建造一个完全符合新版GMP的冻干车间。购买优质冻干机和自动进料系统，仅这部分

投入就相当于建造一个最终灭菌产品车间。 2）新版GMP在软件上要求更高，软件系统更加完善，增加了很多风险分析工作、验证工作，对于非最终灭菌产品涉及到的设备更多，更复杂，风险分析和验证工作较之更繁重。 3.非最终灭菌产品对于操作人员素质要求很高，除要求有很熟练的岗位操作技能外还要有很好的职业素养，有良好的道德品质。产品质量风险源于设计和生产过程，已设计好的车间更多风险就源于生产过程，工艺执行情况，其中最大变量就是人员，我们在非最终灭菌车间都聘用大专以上学历员工，并要求在固体和最终灭菌产品车间有一定工作经验，并在制药行业从事多年的优秀员工。 并配套有仓库、动力中心、冷库、危险品库等。以下是新厂区投入明细。

无菌制剂生产的综合性要求

无菌制剂生产的综合性要求 1药物组分 在无菌制造工艺中，药物组分中的微生物学质量是重要的质量指标之一。经无菌制造工艺生产的制品可能会因使用含有微生物的一个或多个组分而受到污染。因此，应对每种易受污染的药物组分进行含菌量监测并据此制定适当的警戒限度标准。如果制造过程使用有非过度灭菌的工艺，则确切掌握药物灭菌前的带菌量意义极大，它有助于获得高度的无菌保证。在无菌制造工艺过程中，药物组分可以单独灭菌或将几种组分合并灭菌。有多种灭菌的方法适用于药物组分，但都必须经过验证。 液体药物制造过程中热敏感性组分常采用将药物组分溶解于溶剂中的工艺过程(如注射用水)来制成溶液，其后再将溶液通过孔径为0.22μm的薄膜过滤器或孔径更小的超滤器进行除菌过滤。对受热稳定并且不易溶解的组分，则多采用干热灭菌法灭菌处理，这种方法的缺点是热穿透和热分布状态不够理想。用这种方法处理粉末状药物以前，因粉末状药物的传热性能较差，需作适当的热穿透和热分布试验。 适用于药物组分的另一种灭菌法是环氧乙烷灭菌法。因为灭菌剂对粉末的晶核难以取得一致的穿透性，致使将这种方法作为一种主要灭菌手段，其灭菌效果尚不理想。作为预防无菌工艺中潜在的微生物污染的措施，可用环氧乙烷对药物粉末的表面进行灭菌。 对于要求无热原的产品而言，例如注射用药品，被热原污染的药物组分应作不合格论处或对其进行去热原处理，经去热原处理的药物组分应有书面规程，借以判定易受热原污染的药物组分是否符合要求，以确保最终使用的药物组分符合适当的质量标准和特性。 2无菌生产的容器及其密封零件的处理 盛放无菌药品的容器及其密封零件必须是洁净的，而且根据药品的特性对容器和密封零件进行了灭菌和去除热原的。各种处理的标准、检测方法及有关清洁、灭菌和去热原处理应有书面的规程。 在无菌制造工艺中，对药品灌装封口前容器和密封零件的准备并不仅仅限于清除其表面残留物。容器及其密封零件的无菌、无热原(主要指注射用药品)是影响最终产品质量的关键因素，因而必须对容器及其密封零件进行灭菌和去除热原处理。灭菌和去热原处理方法取决于容器和密封零件的材质，无论常用何种处理工艺和方法都必须经过适当的验证试验确认。 例如，使用玻璃容器作为最终无菌药物的盛放容器时，玻璃容器灭菌前的准备通常包括冲洗（粗洗）和淋洗（精洗）的过程，这个过程能否有效地去除容器表面的碎屑很重要，最终淋洗（精洗）水应使用注射用水。玻璃容器热原的去除有多种方法，无论采用哪种去热原的方法，要求通过验证试验证明所采用的灭菌程序能使被灭菌物品的内毒素水平下降三个对数单位。通常，评价去热原工艺是否合适的方法是使用含已知量标示量内毒素的容器模拟实际去除热原的工艺过程，然后再测定容器中内毒素的实际下降水平。原则上内毒素挑战品不得比正常存在的内毒素更容易去除。 塑料容器在处理和贮存过程中如果不加控制也可能会被热原污染，因此，也应对其作去热原处理。塑料容器的灭菌可以采用环氧乙烷气体灭菌的方法进行，在环氧乙烷气体灭菌过

无菌制剂之眼用制剂的研究概述

无菌制剂之眼用制剂研究概述 摘要：灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。眼用制剂是无菌制剂的一个类别。眼用制剂是指直接用于眼部的无菌制剂。随着眼疾患者的增加和眼部保健要求的提高，眼用药物的使用日益频繁，而眼用制剂引起的眼及其周围黏膜的可逆性炎症改变等眼部不良反应出现频率增多，近年世界各国对眼用制剂的质量要求已逐渐向注射剂的质量要求方向发展。 关键词：灭菌与无菌制剂；灭菌与无菌技术；眼用制剂 1、概述 灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。眼用制剂是无菌制剂的一个类别。 2、灭菌与无菌制剂的定义及分类 《中国药典》对不同给药途径的药物制剂大体分为：规定无菌制剂和非规定无菌制剂(即限菌制剂)。限菌制剂是指允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂；如口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。 2.1 定义 根据药物制剂除去活微生物的制备工艺，将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制剂。 2.1.1灭菌制剂：采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。 2.1.2无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。 2.2 分类 药物制剂中规定灭菌或无菌制剂包括：

（1）注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等； （2）眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、眼用软膏剂和凝胶剂等； （3）植入型制剂：植入片等； （4）创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等； （5）手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等。 3、灭菌与无菌技术 3.1采用灭菌与无菌技术的主要目的 杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽胞，最大限度地提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。 3.2药剂学中灭菌法的分类 3.2.1物理灭菌法：利用加热、射线、过滤等物理方法杀死或除去微生物的方法 （1）干热灭菌法（热穿透力较差） 火焰适用:物品与用具 干热空气适用:耐高温玻璃与金属制品及药品 （2）湿热灭菌法 流通蒸汽灭菌适用:消毒、不耐热制剂 煮沸灭菌适用:消毒 低温间歇式灭菌适用:对热敏感制剂 （3）射线灭菌法 辐射灭菌适用:不耐热制剂 紫外线灭菌(紫外线和臭氧) 适用: 空气灭菌 微波灭菌适用:不耐热制剂 （4）滤过除菌法(机械除菌) 0.22 μm 或0.3 μm 的微孔滤膜滤器，G6号垂熔玻璃漏斗(芽胞> 0.5 μm) 3.2.2．化学灭菌法 （1）气体灭菌法(冷灭菌法)

2012年某公司无菌制剂欧盟GMP检查缺陷-中英对照

Deficiencies 1、Samples for the release testing (vial filling process) have to be traceable to the sampling time and should be representative for the beginning, middle and end of the filling process. The samples taken have to be tested individually and not as a composite sample. 用于放行检测的样品（小瓶灌装工艺）必须追溯到取样时间，应该对灌装工艺的开始、中间和结束时间点具有代表性。必须单独分别检测这些样品，而不能作为组合样品进行检验。 2、During the validation of the newly established Turbometric Endotoxin determination as per EP (Validation plan and report from 29.02.2012) USP Endotoxin standards instead of EP standards were used. A comparison or justification was not performed. During the reviewed Rubber Stopper release testing the USP Endotoxin Standard was used. 在根据EP新建立的Turbometric内毒素检测方法验证过程中，采用了USP方法，而不是EP方法。没有进行对比和论证。在审核胶塞放行测试中，采用了USP内毒素测试方法。 3. In the master batch records some references to SOPs are needed e.g. the performance of specific environmental monitoring activities were missing. 在主批记录中，很多和SOP相关参考文件需要注明，例如特定环境监控活动的表现没有注明。 4. The master batch records are offering in several cases (e.g. filling record page 33 section “Equipment components and primary packaging material check”) only one option – either Yes or No. Please ensure that the operator has the possibility to choose Yes or No- 在主批记录中，在几个地方（例如33页灌装记录，设备部件和内包装检查），只是提供了一种原则，或者是yes，或者是no。请确保操作者有可以选择yes或者no。 5. The disinfectant frequency for the scissor used for opening the PE bags containing e.g. sterile rubber stopper or caps should be increased and described in the related SOP. 用于打开PE袋，包括无菌胶塞或者铝盖的剪刀的消毒频率应该提高，并在相关SOP 里面注明。 6. The minimal required exposure time for settle plates (e.g. 1 hour as per ISO or USP recommendation) is not defined in the related SOP. 沉降菌最少暴露时间（例如根据ISO标准或者USP建议，采用1小时）没有在相关SOP上面注明。 【翻译者注释】如果审核意见是真实意思的表达，我认为制造商和检查官，都对EU GMP太不熟悉了。这一点在EU GMP是白纸黑字注明的。 7. There was no written explanation or justification available explaining why for the on-line particle counting (FMS) a deviation will be issued only after an out of acceptance limits of 30 minutes. 没有书面解释或者论证来解释：对于在线粒子监控系统，为什么一个偏差只有在超出限度30分钟才被处理？

《无菌制剂生产企业关键控制点指导》修改意见

无菌制剂生产关键控制指导 说明 无菌药品一般指没有活体微生物存在的药品，具有无菌、无热原质、无不溶性微粒和高纯度等特性。在药品制剂类别中，无菌药品也可称为无菌制剂。 无菌药品一般分为最终灭菌和非最终灭菌的药品。最终灭菌和非最终灭菌的药品的根本区别是无菌性的过程或内容不同。最终灭菌药品一般是在完成内包装工艺生产过程最终采取一个可靠的灭菌措施；非最终灭菌药品一般是在完成内包装工艺生产全过程始终未采取单独的灭菌措施。 非最终灭菌药品的生产过程可变因素较多，其生产条件、厂房装饰、生产设备、工艺用水、洁净环境(级别)、操作人员、检验等均有不同的特性要求，但必须保证无菌生产过程的时限性、操作性、完整性、真实性、追溯性，以达到无菌的目的。 无茵药品或无茵制剂主要有注射剂，其次为植入剂、冲洗剂、眼内注射溶液、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿通伤用的眼用制剂，用于手术、创伤、烧伤或溃殇等的软膏剂、乳膏剂、气雾剂、喷雾剂、局部用散剂、耳用制剂、鼻用制剂、凝胶剂等。 注射剂系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬

液的粉末或浓溶液的无菌制剂，可分为注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液。从给药途径又可分为肌肉注射、静脉注射、鞠内注射等。 为了加强对无菌药品生产过程的管理和监督，我们在分析和总结实践经验的基础上，主要针对注射剂类风险产品的生产企业台帐管理，以及药品行政监督管理部门非现场监控、起草了无菌药品生产关键控制指导模板，仅供参考。

1.培训 1.1确保所有与药品生产有关的各级人员均经过与本岗位工 作相适应的培训； 1.2对进入洁净区作业的人员还应进行微生物学基础知识、 洁净区无菌控制、洁净区微粒控制、洁净区人员行为规 范等内容的培训； 1.3企业应及时对培训效果进行评估，对与药品生产有关的 各级人员应进行持续的再培训。 2.物料 2.1供应商确认 2.1.1所有供应商均应经质量管理部门确认批准； 2.1.2主要的原辅料及内包装材料供应商应进行现场审计。 现场审计内容可根据企业对物料的使用要求确定，但 至少要包括对供应商的质量保证体系、工艺控制、卫 生控制等内容进行审查； 2.1.3质量管理部门应定期对供应商进行再评估，包括对供 应商资质的变更情况、所供物料的质量情况等，并作 为再确认的依据。 2.2物料购入 从质量管理部门批准的供应商处采购。 2.3验收 2.3.1仓管员根据质量管理部门颁发的最新的合格供应商 清单，确认物料来源符合要求； 2.3.2仓管员检查主要原辅料及关键内包装材料应附有检 验报告单(原件或复印件加盖厂家鲜章)或合格证(属

灭菌制剂 与无菌制剂

第三章灭菌与无菌制剂 一、名词解释 1. 灭菌制剂和无菌制剂 2. 注射剂和输液 3. 等渗和等张 4. 热原和反渗透 5. 原水、纯化水和注射用水 6. 滴眼剂和洗眼剂 7. 海绵剂和冻干制剂 8. 灭菌法 9. 无菌 10. 防腐和消毒 11. 湿热灭菌法 12. 低温间歇式灭菌法 13. F 值和Fo 值 14. 工业净化和生物净化 15. 层流和紊流 二、思考题 1. 药剂学中灭菌法可分为哪几类？物理灭菌技术主要包括哪些方法？ 2. 影响湿热灭菌的主要因素有哪些？ 3. 使用热压灭菌设备时应注意哪些事项？ 4. 试述净化空气过滤机理及影响因素。 5 何谓注射用水和灭菌注射用水和制药用水？蒸馏水与注射用水有何区别？ 6. 注射剂处方中应用什么水？滴眼剂中用什么水？ 7. 蒸馏法制备注射用水的蒸馏水机有哪些？有何特点？ 8.热原的组成、性质及除去方法？注射剂的质量要求及其检查方法有哪些？ 9. 常用滤器有哪些？各有何特点及选用原则如何？ 10.注射剂容器的种类和式样有哪些？安瓿应符合哪些要求？ 11.注射剂常用的附加剂有哪些？起何作用，常用浓度为多少？

12. 设计10% 维生素C 的处方，试分析上述处方，简述制备过程和制备注意事项。 13.输液剂分为几类？输液在生产中及使用中常出现的问题有哪些？应采取哪些措施解决？ 14. 试设计静脉注射脂肪乳剂处方，简述处方设计中的关键和注意事项。 15. 注射用冷冻干燥制品的特点有哪些？ 16. 冷冻干燥的原理是？简述冷冻干燥制剂生产过程。冷冻干燥过程中易出现的异常现象有哪些？ 17. 试述滴眼剂的质量要求，它与注射剂比较有何异同？ 18. 滴眼剂常用的附加剂有哪些？如何选用？ 19. 配制1000ml 0.5% 盐酸普鲁卡因溶液，需加入至少多少克氯化钠使其成等渗溶液（1% 盐酸普鲁卡因水溶液的冰点下降度为0.12 ，1% 氯化钠水溶液的冰点下降度为0.58 ） 20. 噻孢霉素钠的氯化钠等渗当量为0.24 ，配制2% 滴眼液500ml 需加多少克氯化钠或葡萄糖？ 21. 简述滴眼剂中药物吸收的主要途径及影响吸收的因素 22. 简述活性炭在制备注射剂中的作用及其注意事项。 23. 输液软袋包装有哪些优点？ 参考答案： 一、名词解释 1. 灭菌制剂与无菌制剂：指直接注射于体内或直接用于创伤面、粘膜等的一类制剂。 2. 注射剂：俗称针剂，是指专供注入机体内的一种制剂。 输液：由静脉滴注输入体内的大剂量(一次给药100ml以上) 注射液。 3. 等渗：渗透压与血浆渗透压相等（的溶液） 等张：渗透压与红细胞膜张力相等（的溶液） 4. 热原：注射后能引起人体致热反应的物质，称热原(pyrogen) 。 反渗透：在盐溶液上施加一个大于该盐溶液渗透压的压力，则盐溶液中的水将向纯水一侧渗透，从而达到盐水分离，这一过程称为反（逆）渗透。 5. 原水：即常水，包括自来水、井水、湖水、雨水等。

第三章灭菌与无菌制剂习题

第三章灭菌与无菌制剂 一、A型题(最佳选择题) 1、对于易溶与水而且在水溶液中稳定的药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 2、葡萄糖注射液属于哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶胶型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶液型注射剂 3、对于易溶于水，在水溶液中不稳定的药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 4、水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的固体药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 5、关于注射剂特点的错误描述是 A、药效迅速作用可靠 B、适用于不宜口服的药物 C、适用于不能口服给药的病人 D、可以产生局部定位作用 E、使用方便 6、注射于真皮和肌内之间，注射剂量通常为1~2ml的注射途径是 A、静脉注射 B、脊椎腔注射 C、肌内注射 D、皮下注射 E、皮内注射 7、常用于过敏性试验的注射途径是 A、静脉注射 B、脊椎腔注射 C、肌内注射 D、皮下注射 E、皮内注射 8、注射剂一般控制pH在的范围内 A、3.5~11 B、4~9 C、5~10 D、3~7 E、6~8 9、下列是注射剂的质量要求不包括 A、无菌 B、无热原 C、融变时限 D、澄明度 E、渗透压 10、中国药典规定的注射用水应该是 A、无热原的蒸馏水 B、蒸馏水 C、灭菌蒸馏水 D、去离子水 E、反渗透法制备的水 11、为配制注射剂用的溶剂是 A、纯化水 B、注射用水 C、灭菌蒸馏水 D、灭菌注射用水 E、制药用水 12、用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂 A、纯化水 B、注射用水 C、灭菌蒸馏水 D、灭菌注射用水 E、制药用水 13、注射用水和纯化水的检查项目的主要区别是 A、酸碱度 B、热原 C、氯化物 D、氨 E、硫酸盐 14、注射用青霉素粉针，临用前应加入 A、注射用水 B、灭菌蒸馏水 C、去离子水 D、灭菌注射用水 E、蒸馏水 15、说明注射用油中不饱和键的多少的是 A、酸值 B、碘值 C、皂化值 D、水值 E、碱值 16、具有特别强的热原活性的是 A、核糖核酸 B、胆固醇 C、脂多糖 D、蛋白质 E、磷脂 17、下列等式成立的是

无菌制剂生产对生产工艺的要求

无菌制剂生产对生产工艺的要求 1无菌制剂生产的完整性 1.1工艺过程的时效限制 无菌制造工艺过程中，为保证药品质量，必要时应制定每一个生产工序过程完成的时间限度。例如，为防止因生产时间过长导致微生物生长甚至穿透滤膜而污染滤液，应在规定的最长时间限度内完成产品的过滤和分装。该时限还应当防止过滤器上游侧微生物数量的过多增加，因微生物增多而导致热原的产生。 1.2过程的控制 为确保无菌制造工艺所生产药品的无菌保证程度，最重要的是采用的灭菌工艺和无菌灌装工艺的完整性。如果将产品的各个无菌组成部分(即药品组分、容器和密封零件)在易受污染的条件下进行分装，即使是采用最为有效的灭菌工艺，也难以实现其最终制品的无菌目的。反之，如果分装条件不会造成污染，但分装时产品的各个组件是带菌的，那么最终产品也不能保证无菌。因此，只有使用适当的方法验证无菌分装工艺以及相应的灭菌程序，才可以满足这个要 求。 (1)无菌分装工艺。通常采用培养基模拟实际的药品进行无菌分装作为无菌分装工艺验证的一种办法，即“无菌培养基灌装试验”。在灌装过程中，模拟实际生产的暴露条件，将培养基暴露于操作者、设备、室内空气和环境中。然后对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长，并对结果进行评价，借以确定实际分装生产中产品可能出现的污染概率。 (2)除菌过滤工艺。除菌过滤是无菌制造过程中常用的药液灭菌方法，使用该方法时，应在无菌条件下将滤液滤入无菌容器中。除菌过滤器应使用每平方厘米过滤介质表面上细菌数不少于107个假小单胞菌(P.diminuta)为挑战菌株对其进行细菌挑战试验，在这样的条件下能够产生无菌滤液的过滤器才符合除菌过滤的要求，通常这种过滤器的孔径应为d≤0.22μm。当过滤产品的粘度较高或者产品是胶状物而不能滤过0.22μm的孔隙时，可串联使用0.45μm的过滤器进行除菌过滤，但在这种情况下使用薄膜过滤的方法除菌是不大可靠的，因此，此时最好选用比过滤法具有更高无菌保证水平的其它灭菌方法，如在制造工艺的最后阶段使用湿热灭菌方法对制品灭菌，只要不影响产品质量属性即可。 一般情况下，除菌过滤器的完整性试验是在生产前，过滤器装配完成并经过灭菌后进行的。但不仅限于此，更为重要的是，任何用于除菌过滤的过滤器在使用之后一定要再次进行完整性试验，以查明过滤器在过滤过程中是否有渗漏或穿孔。通常，此时采用的完整性试验方法为“气泡点法”。一些实在不能在使用之后再次进行完整性试验的工艺，比如在连续过滤连续分装的工艺情况下，为保证过滤器在整个过滤过程中的完整性，可采用两个完全相同的过滤器串联使用的方法来提高过滤过程的可靠性。 2灭菌工艺的可靠性

第三章无菌制剂与灭菌制剂

第三章无菌制剂与灭菌制剂 习题部分 一、概念与名词解释 1．灭菌制剂与无菌制剂： 2．热原： 3．浓配法与稀配法： 4．营养输液、胶体输液与电解质输液： 5．无菌分装产品与冷冻干燥制品： 6．等渗溶液与等张溶液： 7．反渗透法： 二、判断题(正确的填A，错误的填B) 1．过滤灭菌法属于机械除菌方法，适合对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的 灭菌。( ) 2．紫外线可用于注射剂灌封完后的灭菌，效果较好。( ) 3．热原致热原理主要因其结构中含有蛋白质。( ) 4．注射剂中热原可用强酸加以破坏。( ) 5．紫外线常用于空间和物体表面的灭菌，其较为安全，在有人的房间亦可正常照 射。( ) 6．注射剂均为液体制剂。( ) 7．热原在水中不溶。( ) 8．可以用活性炭吸附法除去热原。( ) 9．抗氧剂、金属鳌合剂和惰性气体均可防止注射剂中药物的氧化，但三者不能联 合使用。( ) 10．F值为在一定温度(T)，给定Z值所产生的灭菌效力与在参比温度(T。)给定Z 值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。( ) 11．同时具有止痛和抑菌作用的附加剂是三氯叔丁醇。( ) 12．生产注射剂时常加入适量活性炭，其作用为增加主药稳定性。( ) 13．注射用水和蒸馏水的检查项目的主要区别是热原。( ) 14．微孔滤膜截留能力强，不易堵塞，不易破碎。( ) 15．注射剂的pH值应接近血液pH值，一般控制在4～9范围内，含量合格。( ) 16．凡大量静脉注射或滴注的输液，应调节渗透压与血浆等渗或接近等渗。( ) 17．热压灭菌是目前最可靠的湿热灭菌法，适用于对热稳定的药物制剂的灭菌，特别是输液的灭菌常用此法。( ) 18．煮沸灭菌法是化学灭菌法的一种。( ) 19．气态杀菌可用于粉末注射剂。( ) 20．影响滤过的影响因素可用Poiseuile公式描述。( ) 21．制备维生素C注射液时100℃15min灭菌属于抗氧化措施。( ) 22．使用热压灭菌器灭菌时所用的蒸汽是流通蒸汽。( ) 23．苯甲酸钠对霉菌和酵母菌具有较好抑制力。( ) 24．大输液生产车间放膜工序要求的洁净度是10 000级。( ) 25．致热能力最强的是革兰阳性杆菌所产生的热原。( ) 26．混悬型注射液是具有靶向性的制剂。( ) 27．热压灭菌法可使葡萄糖注射液的pH值降低。( ) 28．豆磷脂可以作为O／W型静脉注射乳剂的乳化剂。( )

药剂学第十章无菌制剂与灭菌制剂

第十章无菌制剂与灭菌制剂 习题部分 一、概念与名词解释 1．灭菌制剂与无菌制剂： 2．热原： 3．浓配法与稀配法： 4．营养输液、胶体输液与电解质输液： 5．无菌分装产品与冷冻干燥制品： 6．等渗溶液与等张溶液： 7．反渗透法： 二、判断题(正确的填A，错误的填B) 1．过滤灭菌法属于机械除菌方法，适合对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的 灭菌。( ) 2．紫外线可用于注射剂灌封完后的灭菌，效果较好。( ) 3．热原致热原理主要因其结构中含有蛋白质。( ) 4．注射剂中热原可用强酸加以破坏。( ) 5．紫外线常用于空间和物体表面的灭菌，其较为安全，在有人的房间亦可正常照 射。( ) 6．注射剂均为液体制剂。( ) 7．热原在水中不溶。( ) 8．可以用活性炭吸附法除去热原。( ) 9．抗氧剂、金属鳌合剂和惰性气体均可防止注射剂中药物的氧化，但三者不能联 合使用。( ) 10．F值为在一定温度(T)，给定Z值所产生的灭菌效力与在参比温度(T。)给定Z 值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。( ) 11．同时具有止痛和抑菌作用的附加剂是三氯叔丁醇。( ) 12．生产注射剂时常加入适量活性炭，其作用为增加主药稳定性。( ) 13．注射用水和蒸馏水的检查项目的主要区别是热原。( ) 14．微孔滤膜截留能力强，不易堵塞，不易破碎。( ) 15．注射剂的pH值应接近血液pH值，一般控制在4～9范围内，含量合格。( ) 16．凡大量静脉注射或滴注的输液，应调节渗透压与血浆等渗或接近等渗。( ) 17．热压灭菌是目前最可靠的湿热灭菌法，适用于对热稳定的药物制剂的灭菌，特别是输液的灭菌常用此法。( ) 18．煮沸灭菌法是化学灭菌法的一种。( ) 19．气态杀菌可用于粉末注射剂。( ) 20．影响滤过的影响因素可用Poiseuile公式描述。( ) 21．制备维生素C注射液时100℃15min灭菌属于抗氧化措施。( ) 22．使用热压灭菌器灭菌时所用的蒸汽是流通蒸汽。( ) 23．苯甲酸钠对霉菌和酵母菌具有较好抑制力。( ) 24．大输液生产车间放膜工序要求的洁净度是10 000级。( ) 25．致热能力最强的是革兰阳性杆菌所产生的热原。( ) 26．混悬型注射液是具有靶向性的制剂。( ) 27．热压灭菌法可使葡萄糖注射液的pH值降低。( ) 28．豆磷脂可以作为O／W型静脉注射乳剂的乳化剂。( )

对皮肤外用无菌制剂研发的一些考虑

发布日期20080116 栏目化药药物评价>>化药质量控制 标题对皮肤外用无菌制剂研发的一些考虑 作者吕东 部门 正文内容 审评三部吕东 摘要：部分皮肤外用制剂特别是含抗感染药物的外用制剂的适应症包含皮肤 感染，而皮肤感染程度随病因而变化。对于部分严重的如烧伤或严重创伤所 导致的感染，为严格控制产品质量，应按无菌制剂要求以提高产品的安全性。 本文通过对近期审评中的一些总结，对于此类皮肤制剂按无菌制剂要求的必 要性提出一些看法，期望与研发者一道提高该类制剂的质量控制。 关键词：皮肤感染无菌制剂适应症无菌工艺 一、引言 皮肤感染有多种情况：从疖、汗腺炎、毛囊炎、痤疮等轻度感染，到须疮、甲沟炎、痈、红癣、脓疱疮等中度感染，再到烧伤以及创伤感染等严重 感染。目前国内有大量以皮肤感染为适应症的外用制剂上市，是皮肤科药品 的重要组成部分。通常情况下，对于较为严重的感染，由于皮肤屏障的完整 性受到较大的损害，因此对于外界环境的抵抗情况较差，易受外界微生物的

侵袭。为此，在外用治疗此类感染时，需要药品保持无菌状态。中国药典2005年版对于皮肤外用剂型如乳膏、软膏、凝胶、外用气雾剂和喷雾剂等也都有专门规定，明确用于烧伤、溃疡、创伤等的制剂，应符合无菌检查有关规定。 然而在近期几个此类适应症品种的申报过程中，我们通过回顾调研，发现之前的大多数此类品种并未在质量标准中制定无菌检查项，通常仅按非无菌制剂要求进行微生物限度检查，产品质量控制不严格，可能对产品的安全性产生损害；同时新申报品种的研发者也没有更多地关注此类制剂无菌的重要性，对于产品的无菌工艺以及无菌检查没有进行研究，或者采取了一些不可行的做法试图避开无菌问题。本品希望通过对皮肤外用无菌制剂研发中出现的问题进行归纳，以避免这些问题的再度发生，从而提高产品质量为国民健康服务。 二、无菌要求的必要性 正常皮肤除防止组织内各种营养物质、水分、电解质等的丧失外，更重要的是保护机体内各种器官和组织免受外界环境中机械、物理、化学和生物性有害因素的侵袭。在生物性防护方面，由于人体皮肤上（主要在角质层的表浅处、毛囊皮脂腺口的漏斗部、汗管口和皮表脂质膜内）寄生着许多微生物，在一定条件下可成为致病微生物对人体造成危害。此外，外界环境中也存在着多种致病微生物。而皮肤对此有多方面的防御能力。首先，角质层有良好的屏障作用，直径在200nm的细菌及直径100nm的病毒在正常情况下都不能进入皮肤内部；其次，皮肤表面的偏酸性对寄生菌的生长不利；此外，皮表脂质膜中的某些游离脂肪酸对细菌的生长有抑制作用。可见，一旦皮肤

无菌制剂的灭菌无菌操作及除菌过滤等关键生产步骤被

随着药品(特别是无菌制剂)的安全性受到越来越广泛的关注，无菌制剂的生产过程也受到药品监管机构越来越严格的管理，无菌制剂的灭菌、无菌操作及除菌过滤等关键生产步骤被逐渐放大置于最大强度和频度的监管中，而这确实也是无菌制剂的关键控制点。笔者所在单位有一条小容量注射剂流水线，生产产品为非最终灭菌无菌制剂，主要以除菌过滤和无菌操作保证再辅之以最终100 ℃水浴灭菌相结合的方式来达到无菌控制要求。本文通过对除菌过滤器的选择和相关关键控制环节的无菌质量风险分析，做出了较大的技术和管理改进，降低了小容量注射剂的无菌质量风险。 1除菌过滤材料的概述 目前，用于过滤器常用的主要过滤材料大致有： (1)混合纤维素酯，常用来制成圆形的单片平板滤膜，用于液体和气体的精过滤； (2)聚丙烯(PP)，做成折叠式，常用于筒式过滤器，有较大的孔径，其具有亲水性，属粗过滤材料； (3)聚偏二氟乙烯(PVDF)，属精过滤材料，耐热和耐化学稳定，蒸汽灭菌承受性良好，可制成亲水性 滤膜，较广泛应用于制药工业无菌制剂用水及注射用水的过滤； (4)聚醚砜(PES)，做成折叠式，常用于筒式过滤器，耐温耐水解性能好，亲水性材料，用于精度较高 的溶液的精过滤； (5)尼龙，做成折叠式，常用于筒式过滤器，亲水性材料，常用作液体的精过滤； (6)聚四氟乙烯(PTFE)，做成折叠式，常用于筒式过滤器，疏水性材料，其是使用相当广泛的一种材 料，耐热耐化学稳定，常用于水、无机溶剂及空气的精过滤。 另外，过滤材料按与水的关系分为亲水性（水可浸润的）和疏水性（水不浸润）两种。亲水性的过滤材料主要应用在水或水/有机溶液混合的过滤和除菌过滤；疏水性过滤材料是通过水被截流或“引导”进入滤膜，主要应用在溶剂、酸、碱和化学品过滤，罐/设备呼吸器,工艺用气,发酵进气/排气过滤。 2除菌过滤器的选择 在小容量注射剂的生产中，利用细菌不能通过致密小孔滤材的原理，过滤除去工艺过程中使用的气体或液体中的微生物。 2.1 除菌过滤器的孔径选择 配制好的药液需要使用适当孔径的过滤器进行过滤，以去除药液中的杂质和细菌。通常的药液过滤采用两级以上不同孔径的过滤器串联过滤。在实际生产过程中，通常采用不同孔径的滤器对药液分级过滤，最后通过一个孔径为0.22 μm的微孔过滤器对药液过滤除菌。 药液过滤时，要特别注意确认除菌过滤器的孔径及其在生产过程中的完整性，即除菌过滤器滤膜要进行气泡点试验，试验合格后方可使用。当药液配制系统使用的方法是一边过滤一边灌装时，这种系统则应该使用两个除菌过滤器串联使用，以保证即便是过滤灌装过程中出现一个过滤器滤膜损坏，也不致影响滤液的无菌性。 2.2 过滤材料 除菌过滤材料不得对被滤过成分有吸附作用，也不能释放物质，不得有纤维脱落。对小容量注射剂除菌过滤应选材亲水性，且能高精度过滤。 2.3 0.22μm除菌过滤器的特殊要求 （1）过滤器滤膜和结构材料，要求与制品药液具有良好的相溶适应性；（2）过滤器能够通过泡点试验证明其孔径的大小和滤器的完整性；(3)滤材应经过恰当而有效的细菌挑战试验，即生物性质应确认（微生物截留试验）:要求在实际药液而非水的生产条件下，使用缺陷性假单胞菌（菌种ATCC 19146，缺陷性假单胞菌的尺寸：0.68 μm×0.31 μm）验证对微生物截留性能（Brevundimonas diminuta）；(4)滤材应能够耐受121 ℃的蒸汽灭菌。 2.4 过滤效率 过滤过程中的无菌保证程度，与过滤液体的初始生物负荷及过滤器的对数下降值LRV有关。LRV用于表示过滤器的过滤除菌效率，对0.22 μm的过滤器而言，要求每1 cm2有效过滤面积的过滤除菌效率LRV