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药品风险管理_概念_原则_研究方法与实践

药品风险管理_概念_原则_研究方法与实践
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述评

关键词

风险管理;药品不良反应;药物警戒;药品安全作者单位

四川大学华西医院中国循证医学中心 (成都 610041)第一作者简介李幼平,女,教授,以循证决策和移植免疫为主要研究方向。Email: yzmylab@https://www.sodocs.net/doc/8d15298277.html, 基金项目

国家自然科学基金面上资助项目(青年科学基金)(No.70503021)药品风险管理:概念、原则、研究方法与实践

Risk Management of Drugs: Concepts, Principles, Methodology and Practice

李幼平 文 进 王 莉

中国循证医学杂志, 2007, 7(12): 843-848.

风险无处不在,无时不在,药品风险也不例外。应用风险管理的科学方法和技术去预防、减少、控制或分散药品风险,是当前全社会所关注的重要课题。本文主要针对药品风险,介绍与药品风险管理相关的一些基本概念、风险管理研究方法及上市后药品风险研究结果的判读。

1 基本概念

1.1 风险

不同学科不同学者对风险(risk)定义不尽相同。笔者将风险定义为特定情况和特定时期内,某种或某些不利事件所导致损失的可能性[1,2]。由定义可见,风险一定与时间联系在一起;风险客观存在,但风险带来的损失程度有可能通过人为努力得以减少或化解,即“风险防范”;风险也具有一定的主观性,与人们的风险意识和对风险的可接受程度有关。

1.2 药品安全性

药品安全性(drug safety)是与药品风险相对应的概念,指在特定时期内服用某种或某些药品后出现某种或某些不良事件的可能性及造成损害的严重性。药品临床安全性需要与其临床有效性、经济性和适用性综合评估。需要注意的是,思考角度(如政府、患者和医生)不同,药品安全性可接受程度和范围可能不同。1.3 药品不良反应

我国《药品不良反应报告和监测管理办法》定

义药品不良反应(adverse drug reaction,ADR)为合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。

1.4 不良事件

不良事件(adverse event, AE)指用药期间发生的任何不利医疗事件,该事件并非一定与该药存在因果关系。

1.5 药物警戒

药物警戒(pharmacovigilance, PV)指与不良事件检测、监测、评估、识别、预防和治疗相关,或与其他药品安全事件管理相关的科学和行动[3]。1.6 药品风险管理

药品风险管理(risk management)是一系列药物警戒行动和干预,旨在识别、预防和减少药品相关风险;是对整个产品周期全面和持续降低风险的过程,旨在实现效益风险最优化。

2 药品风险管理的原则

图1直观表达了上市前后药品风险管理的差异及最低合理可行(as low as reasonably practicable, ALARP)原则。可具体解释为:

① 若评估的风险在不可容忍区,除特殊情况外,该风险不能被接受;② 若评估的风险在可忽略区,该风险可被接受,无需采

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Commentary

取安全改进措施;③ 若评估的风险在最低合理可行区内,此时需要综合考虑和评价成本-风险-效益,使三者间达到可接受的水平。

理论上,由于剂量、给药途径和频率等尚未确定,上市前药品动物实验或人体临床试验出现严重

ADR(不可容忍区)的可能性远大于上市后ADR 发生率;在不扩展用药人群和不存在药物交互作用下,上市后药品新的和严重ADR 发生率远低于上市前发生率。

可接受风险范围内的风险越大,效益应越大,否则不应被接受。

针对常见但无生命威胁疾病的新药,应与已有药品比较,若有效性相当或无优势,则需大样本研究证据证实其更安全,否则不应被接受。

若某严重疾病尚无有效药品,而某新药显著有效,则其安全性研究证据可适当放宽。

注重终点指标(如死亡)和长期安全性。

3 药品风险管理研究方法

由于药品风险固有的缺陷(如多为自发报告无法计算ADR 发生率、缺乏相关风险因素数据等),其风险评估的生物统计学和流行病学方法远不如药品有效性评估成熟[4]。理想的风险管理是建立可用于预测预警的计算机模拟数学模型,其过程也涵盖药品研发上市前后直至撤市的整个生命周期。上市前药品风险应高度重视动物实验和人体临床试验的不良事件发生情况,而非仅仅注重药品有效性。本文主要探讨上市后药品风险管理研究方法,这些方法也可以为上市前药品风险评估、医疗器械风险评估和其他医疗风险评估所借鉴。3.1 药品风险管理过程

图2显示了药品安全性(风险)处理过程。首先是识别风险,通常可疑的药品风险信号来自临床前研究、上市前后的临床试验、ADR 自愿报告数据库、观察性流行病学研究及其他途径(如常规统计

报表、患者投诉等)。出现可疑风险信号后,需要进行专门调查和评估,其重点在于选择资质合格的专家、考虑可能存在的各种偏倚、判别因果关联及综合评估ADR 发生概率与结局。无论不良事件与关注药品是否存在因果联系,都应采取行动并发布信息告知公众。若评估结果显示很可能不良事件为

ADR 时,应积极采取措施以降低ADR 发生概率及发生后果的损害;及时准确发布与交流信息,正确引导公众对药物ADR 的认识,这在药品风险管理中具有重要的作用。

一项药品不良事件研究和报告项目报道了严重ADR 的调查流程,可为药品风险管理所借鉴(图3)。3.2 数据收集方式

不同分类标准数据收集方式不同。按是否主动可分为主动监测和被动监测;按是否具有强制性分为自愿报告和强制报告;按时间顺序可分为前瞻性研究、现况研究和回顾性研究。3.3 药物流行病学研究设计类型

这里只提及或简要介绍研究设计类型,详细内容可参考有关流行病学或药物流行病学教材。需要说明的是,任何高级的生物统计学方法都无法替代一个好的研究设计。因此,在时间、经费和人力许可情况下,应尽可能选择论证强度高的设计。

3.3.1 产生假设的设计类型 包括横断面研究、监测(例如自愿报告系统)和常规资料、病例报告或病例系列、生态学研究和设计有缺陷的病例对照研究。3.3.2 检验或验证假设的设计类型 设计良好的病例对照研究、队列研究、随机对照试验或社区干预研究、系统评价或Meta 分析。

3.3.3 衍生的流行病学设计类型 巢式病例对照研究、病例交叉研究、病例队列研究及病例–时间–对照研究等。

3.4 药物风险评价

主要是对风险概率及其影响因素进行定性或定量的估计,为风险管理提供科学依据。这里只提及常见的方法名称,详细内容请参考有关书籍。3.4.1 定性研究方法 观察法、深入访谈法(in-depth interview)、德尔菲(Delphi)法、风险坐标图示法、头脑风暴法等。

3.4.2 定量研究方法 神经网络模型、logistic 回归、线性回归、时间序列分析、灰色模型、多水平模型、聚类分析、判别分析、决策分析、数据挖掘(data mining, DM)技术等。

数据挖掘,亦称数据库知识发现(knowledge

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程,数据挖掘综合了统计学、数据库、人工智能、机

器学习等学科知识。该技术对拥有大量原始数据

的药品ADR自愿报告数据库尤其有用,可较敏感地

挖掘出报告频率较高的不良事件或安全信号,从而

产生假设,支持进一步的研究。以下简要介绍几个

药物警戒信号探测中常用的数据挖掘指标和方法,

这些指标和方法共同的特点是均为非均衡性指标

(measures of disproportionality)[7,8]。

ROR=AD/BC

PRR=

A/(A+C)

B/(B+D)

上述指标A、B、C、D的意义见表1。对报告

比值比(reporting odds ratio,ROR)和比例报告比

(proportional reporting ratio,PRR)而言,可将PRR

或ROR≥2,卡方值≥4且报告可疑事件数目≥3

的情况做为药品风险信号的选择标准[8]。

此外,还有Yules Q ratio和Information

Component(贝叶斯置信度增殖神经网络法,

Bayesian Confidence Propagation Neural Network,

BCPNN)等指标和方法。

需要注意的是,一般对自愿报告数据库进行数

据挖掘的结果只是产生因果联系假设,确定因果关

系尚需要进一步开展药物流行病学研究及结合因果

判别准则等进行综合判断。

3.5 风险效益综合评价方法

风险评价常需要综合考虑可能的获益情况,此

时,风险在特定情况下可以转换为成本而进行风险

效益综合评价。常用方法有:风险效益比、(增量)

成本效益分析、(增量)成本效果分析、(增量)成

本效用分析。

4 上市后药物安全性评价证据判读

4.1 研究设计与安全性证据分级

4.1.1 数据与证据按照循证医学的观点,数据

(data)与证据(evidence)有区别。“数据”一般是未

经加工的原料,单独的数据并无指导全局的意义。

通过研究设计或监测所获取的原始数据,经过进一

discovery from database, KDD),是从大量数据中挖

掘出未知和有价值的模式或规律等知识的复杂过

表 1 可疑事件与可疑药物关联四格表

Table1 Fourfold table for calculating association between

suspected event and suspected drug

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Commentary

步分析、处理和解释,才可能上升为“证据”供决策参考或做出某结论所用。循证医学另一个重要概念就是证据存在强度或级别差异。

4.1.2 药品安全性研究证据分级 由于上市后药品ADR (尤其严重ADR )罕见,RCT 常不足以有效发现药品安全事件(样本含量较小、观察时间较短、研究对象严格挑选等)。因此,安全性评价证据分级标准与有效性评价存在差异,其最佳证据往往来自队列研究或病例对照研究,我们推荐不良事件或安全性评价的证据分级采用如下标准(表2)。

表2是根据研究可行性与真实性相结合而推荐的安全性评价证据级别。值得注意的是,证据的层次性永远是相对的,特定情况下,“低级别证据”可能成为当前最佳证据,这在药物风险管理中尤为突出。例如判定某可疑药品与某新可疑不良事件是否相关而没有高级别证据存在时,专家意见、个案报告或动物实验结果则成为“当前最佳证据”,而“当前”也意味着证据需要不断更新。

4.1.3 真实性 药品风险事关公众生命安全和社会稳定,具有特殊性。表现为当排除偶合因素外,对严重ADR ,几例甚至1例报告都应引起高度重视。判断真实性时,需要精心设计、调查与统计,排除可能的偏倚,常常考虑:① 收集结局资料的方法是否准确可靠?② 不良事件是否由于机遇造成?③ 不良事件临床意义多大?严重程度如何?是否常见?

药品风险管理非常关键的一个环节在于判别不良事件与可疑药品之间是否存在因果联系。

Austin Bradford-Hill 因果关联判别准则[9,10]被流行病学家所广泛认可,其内容包括:

关联强度 联系强度越大,因果关系成立可能性越大。流行病学中,相对危险度<2则被视为弱相关[11]。但在药物流行病学和药品风险管理中,与安慰剂或其他产品比较观察ADR 时(尤其严重ADR ),很难获取较大的相对危险度。因为若某药品严重ADR 发生率较高则不大可能被批准上市。当药物警戒信号探测的一些新指标如比例报告比(PRR )和信息成分(IC )值较大时,提示可能存在安全信号。尽管较大的PRR 和IC 并不能证明较大可能的因果关联,但对药物警戒过程产生安全信号非常有用。

流行病学中,衡量关联强度的常见指标有比值比(OR )、相对危险度(RR )和绝对危险度(AR )。近年来NNH (number needed to harm)也较为常用,其计算为:

NNH=1/ARI (absolute risk increase)

=1/(对照组事件率-试验组事件率)

NNH 可解释为:患者使用某药物后,与对照比较,出现1例ADR 需要处理的人数。NNH 的值越小,提示该药物出现ADR 的概率就越大。

可重复性 在不同情况不同人群中结果具有一致性和重复性时,则支持因果关联的成立。然而,缺乏结果一致性和重复性并不能就否定可能的因果关联,因为某些因果关联只在特定情况下才发生。

关联的时间顺序 原因必须存在于结果之前,即必须表现为前因后果。这也是通常前瞻性研究的因果论证强度要高于回顾性研究的原因。

剂量-反应关系 当存在量效关系时,提示因果关联可能性增加。例如随着吸烟量和年限增加,肺癌或心血管疾病的相对危险度也增加。在药物警戒中,当剂量或累积剂量增加ADR 发生率也增加时,支持存在因果关联。但仍需对数据仔细分析防止扭曲事实。例如少量饮酒具有保护作用,过度饮酒则呈现量效损害关系。

关联的合理性 主要指对关联的解释应符合已知疾病自然史或生物学理论,与现有理论不矛盾。在药物警戒中,当某药品作用机制非常明确时,关联的合理性就很容易被理解;但若某药品作用机制不明,或现有知识尚未发现其作用机制时,ADR 则可能被忽略。

表 2 不良事件/安全性评价证据分级(供参考)

T able 2

Levels of evidence for adverse event or safety assessment

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述评

关联的类推性 这里主要指同类药物可能出现类似症状或ADR ,这在药物警戒中尤其值得借鉴。例如当某种血管紧张素Ⅱ拮抗剂出现咳嗽,可观察其他血管紧张素Ⅱ拮抗剂是否也出现咳嗽。类推性也指临床前研究(含动物实验)结果与上市后监测结果的相似性。

随着现代流行病学和循证医学的发展,以下标准在因果判别中也非常重要。

终止效应 当可疑暴露减少或去除,疾病(ADR/AE )发生率随之下降,则支持因果关联。

研究设计与因果论证强度 因果关联判别时,一般实验性研究论证强度大于观察性研究;有对照研究论证强度大于无对照研究;个体水平数据论证强度大于群体水平数据。

符合上述因果判别准则条目越多,则因果关系成立的可能性越大。

4.1.4 重要性 药品风险评估的重要程度主要体现为风险的定性分级,包括风险损害的严重度和发生概率大小两方面。合理的风险定级不仅有助于减少对患者的损害,且可避免特定情况下由此引发的社会恐慌,有助于进行科学的风险管理。其基本思想是基于风险理论的数学关系:

风险程度=风险概率×不利结果严重度

若能定量计算出风险程度,则可根据风险程度水平来进行风险分级。但实际风险管理过程中(尤其是早期)很难精确或定量地计算风险,因此常用定性或半定量方法来确定风险大小。如可以根据风险概率大小和严重程度的不同粗略构建风险定性分级矩阵(表3)。

具体分析某种药品风险时,可先根据实际情况估计某药品的风险严重度和风险概率,然后分级。一个粗略的评判标准是:1~5为1级风险,常不能被接受;6~9为2级风险,是不希望出现的风险;10~17为3级风险,是有条件接受的风险;18~20为4级风

险,是完全可以接受的风险。

4.1.5 适用性 适用性主要指研究结果有多大程度能应用到所关注的药品风险管理中。例如报告不良事件的医务人员诊疗水平与文献或其他地区医务人员是否相似?不同研究间患者个体特征是否存在差异?患者或公众对某不良事件风险的可接受性是否一致?此外,药品有效性和经济性、有无替代药物及疾病严重程度等均会影响研究结果的适用性。

适用性另一需要考虑的是证据来源(见表4)。最后需要说明的是,判读安全性评价证据固然重要,但证据不等于决策。在全面评价证据基础上,尚需结合决策者的经验、人群对特定风险的可接受程度和相关法律法规等做出风险管理决策。

5 药品风险管理实践

药品风险永远存在,安全总是相对的。前述风险评价过程和方法是药品风险管理中核心的组成部分。这里谈及药品风险管理实践,主要是服务于风险管理目的,即通过普及宣传,唤醒公众和医护人员用药安全意识,在使用药品治疗疾病或调节生理功能时,将可能发生的伤害降到最低(风险最小化)。

从政府监管部门或管理者角度出发,药品(含器械及医疗服务)风险管理实践需要考虑的问题有:① 风险分级管理。例如根据风险不同分级,采取修改药品说明书、限制使用或从市场召回等;② 翔实完整的数据库是药物警戒和风险管理的前提;③ 风险评价/管理贯穿器械和药品从研发、上市至撤市的全过程;④ 医疗/药械风险不仅应关注医疗服务或药械本身,还应考虑药师、医生、患者等因素。不仅应关注风险事件的发生情况,更应关注相关影

表 3

风险定性分级

[12]

Table 3 Qualitative levels of risk [12]

表 4 药品安全性评价证据来源、质量和适用性

Table 4 The source, quality and applicability of evidence

for drug

safety assessment

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Commentary

响因素分析,以达到预测预警目的,防患于未然。应多与患者和家属交流相关信息,正确引导公众对医疗/药械风险的看法;⑤ 风险永远和效益联系在一起,是一个权衡利弊的过程;⑥ 制定指南和临床路径,加强培训和监测;⑦ 组建风险管理团队,创建安全文化,开展持续风险管理[13];⑧ 明确厂家、医疗机构、医生、药师和政府监管部门等利益相关者各自的权利、职责和义务。

1998年《柳叶刀》杂志发表的《药物警戒的150年》一文在回顾了药品风险管理150年历史教训后提出了未来应对药品风险管理的策略[14]:① 建立有效的上市前监测系统,将上市后监测提前一步;② 处方医生应自发报告所有可疑毒性事件,因管理当局收到的常常只是严重可疑ADR 的一小部分,无法起到真正的警戒作用;③ 迫切需要新的鼓励自愿报告可疑ADR 的方法;④ 药物警戒应纳入本科生和研究生的常规课程;⑤ 应全程监测药品研发、上市至撤市的整个生命周期。一个很好的提高ADR 报告的途径就是强制所有临床试验注册,使临床试验透明化和公开化,接受公众监督,同时也有利于企业保护自己的利益和提升企业形象。中国临床试验注册中心(https://www.sodocs.net/doc/8d15298277.html, )是WHO 全世界五个一级注册中心之一,已正式对外接受企业、单位或个人开展的临床试验的注册。⑥ 医药杂志需要开辟专栏讨论药物警戒和风险管理相关问题。

总之,药物风险管理任重道远而又迫在眉睫,需要全社会参与,是一个复杂的系统工程。从ADR 监测到药物警戒再到药品风险管理,其概念和方法都在不断发展。药物流行病学、循证医学、生物统计学、风险管理学、药理学、法学及信息科学等学科的

交叉融合,必将大大推动药品风险管理实践,保障公众的用药更安全。

参 考 文 献

1 阎春宁. 主编. 风险管理学. 上海: 上海大学出版社, 2002: 1-5.

Yan CL.Chief Editor. Risk Management. Shanghai: Shanghai

University Press, 2002: 1-5.

2 胡宣达, 沈厚才. 主编. 风险管理学基础. 南京: 东南大学出版社,

2001: 2-5. Hu XD, Shen HC. Chief Editor. Base of Risk Management. Nanjing:

Southeast University Press, 2001: 2-5.

3 World Health Organization. WHO Collaborating Center for Drug

Monitoring. The importance of pharmacovigilance. 2002.

4 O’neill RT. Biostatistical considerations in pharmacovigilance and

pharmacoepidemiology: linking quantitative risk assessment in pre-market licensure application safety data, post-market alert reports and formal epidemiological studies. Statist Med, 1998,17: 1851-1858. 5 Waller PC,Lee EH. Responding to drug safet y issues.

Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 1999, 8: 535-552.

6 Bennett CL, Nebeker JR, Lyons EA, et al. The research on adverse

events and reports (RADAR) project. JAMA, 2005, 293: 2131-2140. 7 Wilson AM, Thabane L, Holbrook A. Application of data mining

techniques in pharmacovigilance. British Journal of Clinical Pharmacology, 2003, 57(2): 127-134.

8 H a u b e n M ,Z h o u X i a o f e n g.Q u a n t i t a t i v e m e t h o d s i n

pharmacovigilance. Drug Safety, 2003, 26(3): 159-186.

9 Rothman KJ, Greenland S. Modern Epidemiology(2nd edition).

Lippincott: Williams&Wilkins, 1998.

10 Shakir SAW, Layton D. Causal association in pharmacovigilance and

pharmacoepidemiology. Drug Safety, 2002, 25(6): 467-471.

11 Strom BL. Pharmacoepidemiology (3rd edition). Chichester: Wiley

and Sons Ltd, 2000.

12 罗云, 樊延晓, 马晓春. 主编. 风险分析与安全评价. 北京: 化学工

业出版社, 2004: 158. Luo Y, Fan YX, Ma XC. Chief Editor. Risk Analyis and Safety

Assessment. Beijing: Chemistry Industry Press, 2004:158.

13 Charles Vincent. Clinical Risk Management(2nd edition). London:

BMJ Publishing Group, 2001: 263-388.

14 Philip Routledge. 150 years of pharmacovigilance. Lancet, 1998, 351:

1200-1201.

收稿日期:2007-12-10

本文编辑:刘雪梅

药品风险管理规程

标准管理规程 STANDARD MANAGEMENT PROCEDURE 一.目的:规范药品风险管理规程。 二.责任:质量保证部 三.范围:适用于本公司药品风险管理规程的确认。 四.内容: 安全性风险管理+质量安全问题 1、定义:已知风险和潜在风险 1.1已知风险:是有充分证据证实与所关注的药品具有因果相关性的不良事件。 1.2重要的已知风险:是指会对产品的获益风险平衡产生显著影响和/或会对公众健康产生影响的一种风险。 1.3潜在风险:指有数据提示不良事件与所关注的药品之间可能有因果相关性,但是这种因果相关性尚未证实。 1.4重要的潜在风险:指可能对产品获益风险平衡产生影响。 2、风险管理活动周期(全生命过程)

集和评价不良事件继续收集和评价不良事件 3、制定计划 3.1按同一活性成分准备风险管理计划(RMP)。 3.2确保数据的一致性。 3.3研发早期启动DRMP撰写制定。 3.4措辞应通俗易懂。 3.5考虑中国患者的需求。 3.6可操作性及合理性。 3.7考虑是否会影响产品可及性。 3.8评估是否会增加医疗系统负担。 4、执行与评价 4.1执行:严格执行、动态维护、保持沟通 4.2评价 4.2.1RMP执行情况,如与预期不符,应分析情况。 4.2.2上市后累计获得数据是否影响产品风险的判断。 4.2.3药物警戒活动是否充分或已不适用。 4.2.4风险最小化措施的有效性。 4.2.5是否影响产品可及性或加重医疗系统负担。 4.3文件保存与递交 4.3.1RMP的原始版及所有修订版。 4.3.2历次评价结果。 4.3.3RMP中各项研究执行情况。 4.3.4新增的研究计划或方案。 (资料素材和资料部分来自网络,供参考。可复制、编制,期待你的好评与关注)

药品经营的质量风险管理规程

编号:SY-AQ-04294 ( 安全管理) 单位:_____________________ 审批:_____________________ 日期:_____________________ WORD文档/ A4打印/ 可编辑 药品经营的质量风险管理规程Regulations on quality risk management of pharmaceutical trade

药品经营的质量风险管理规程 导语:进行安全管理的目的是预防、消灭事故,防止或消除事故伤害,保护劳动者的安全与健康。在安全管 理的四项主要内容中,虽然都是为了达到安全管理的目的,但是对生产因素状态的控制,与安全管理目的关 系更直接,显得更为突出。 一、目的:为规范各经营环节质量风险的评估与控制管理。 二、依据:《药品经营质量管理规范》。 三、范围:适用于质量管理体系中所有经营环节质量风险的管理。 四、职责:质量负责人对本规程的实施负责。 五、内容: 1、成立风险管理小组 公司质量领导小组全面负责公司药品经营质量风险管理工作,由质量负责人主持质量风险管理的日常工作,成员包括各部门经理。质量管理部负责组织各部门对各经营环节质量风险的识别、评估与控制。 2、风险识别 各部门负责人依据GSP相关要求,结合部门经营环节的有关风

险,对可能存在的质量风险因素进行收集整理,填写《质量风险排查表》,报风险管理小组。 3、风险评估 风险管理小组召集与风险相关的部门、人员,依据《质量风险排查表》,对已经被识别的风险进行分析、评价,确定风险等级,确认出现问题的可能性、可识别性以及后果的严重性等,由质量管理部汇总形成《质量风险点列表》。 4、风险控制 4.1、各部门依据风险评估结果制定相应的预防、控制措施,对已经确定的风险点,使其降低或控制到可以接受的水平; 4.2、各部门负责人和质量管理部共同对风险控制措施进行审核、验证,确认能否将风险降低到可接受的水平上,如若不能则应该重新评估、确立防控措施。 5、风险沟通 各部门在实施风险控制措施的过程中,积极与相关部门人员进行沟通与信息交流,促进风险管理的有效实施,及时处理在实施过

风险管理的定义、分类全解析

风险管理的定义 风险管理当中包括了对风险的量度、评估和应变策略。理想的风险管理,是一连串排好优先次序的过程,使当中的可以引致最大损失及最可能发生的事情优先处理、而相对风险较低的事情则押后处理。 现实情况里,优化的过程往往很难决定,因为风险和发生的可能性通常并不一致,所以要权衡两者的比重,以便作出最合适的决定。 风险管理亦要面对有效资源运用的难题。这牵涉到机会成本(opportunity cost)的因素。把资源用于风险管理,可能使能运用于有回报活动的资源减低;而理想的风险管理,正希望能够花最少的资源去去尽可能化解最大的危机。 “风险管理”曾经在1990年代西方商业界前往中国进行投资的行政人员必修科目。当年不少MBA课程都额外加入“风险管理”的环节。 风险管理(risk management) 在降低风险的收益与成本之间进行权衡并决定采取何种措施的过程。 确定减少的成本收益权衡方案(trade-off)和决定采取的行动计划(包括决定不采取任何行动)的过程成为风险管理。 首先,风险管理必须识别风险。风险识别是确定何种风险可能会对企业产生影响,最重要的是量化不确定性的程度和每个风险可能造成损失的程度。 其次,风险管理要着眼于风险控制,公司通常采用积极的措施来控制风险。通过降低其损失发生的概率?缩小其损失程度来达到控制目的。控制风险的最有效方法就是制定切实可行的应急方案,编制多个备选的方案,最大限度地对企业所面临的风险做好充分的准备。当风险发生后,按照预先的方案实施,可将损失控制在最低限度。 再次,风险管理要学会规避风险。在既定目标不变的情况下,改变方案的实施路径,从根本上消除特定的风险因素。例如设立现代激励机制、培训方案、做好人才备份工作等等,可以降低知识员工流失的风险。

《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》

已上市化学药品变更研究的技术指导原则 (一) 二OO八年一月

目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品制剂的生产工艺 (24) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更药品注册标准 (37) 八、变更药品有效期和/或贮藏条件 (41) 九、变更药品的包装材料和容器 (44) 十、改变进口药品制剂的产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75) 参考文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)

一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目:原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时,应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求,开展变更研究验证工作,在完成相关工作后,应根据《药品注册管理办法》中的有关要求,向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响,本指导原则对所述及的变更划分为三类:I类变更属于微小变更,对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响;II类变更属于中度变更,需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响;III类变更属于较大变更,需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有

新版GMP之高质量风险管理系统规程

质量风险管理规程 1 目的 建立质量风险管理规程,规范产品生命周期中质量风险的评估、控制、沟通、审核的操作行为,降低产品的质量风险。 2 范围 适用于整个产品生命周期中所有存在风险、需要风险管理的情形。 3 责任 生产、质量管理人员及所有相关人员。 4.标准 4-1质量风险管理(QRM)是整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。QRM的运用领域如下: (1)文件记录:文件到期修订或药政法规更新,需要较大规模的修订文件记录时,确定修订的范围和深度; (2)质量缺陷:确定可疑的质量缺陷、投诉趋势、不合格品、退回、偏差、OOS,以及产品、洁净室(区)环境、工艺用水等定期回顾中不良趋势对质量的潜在影响; (3)审计/自检:发现潜在的风险范围,制定外部审计/内部自检的范围和深度; (4)变更:分析变更产生的风险; (5)厂房和设备:合理化厂房和设备的设计、安装和使用,设立适当的校正和维护保养计划; (6)确认和验证:确定验证的范围和程度,以及验证后取样、监测、再验证、关键工艺参数等; (7)产品研发:评价是否需要进行与扩大生产和技术转移的附加研究;(8)其他存在风险需要风险管理的情形。 4-2质量风险管理流程

4-2-1启动质量风险管理程序 出现4-1所列的需要进行风险管理的事件后,事件责任部门即报告质量部,经确认后,质量部指定风险管理小组组长及小组成员,即启动本程序。小组成员至少应包括风险事件责任部门负责人及QA 人员,并根据需要也可邀请其他相关部门的专业人员参加。由QA 对风险事件进行编号,编号方式为:QRA YY- XX ,YY 为两位年号,XX 为两位年度流水号,并发放编号后的《质量风险评估表》(见附页)到风险管理小组,同时在《质量风险项目台账》(见附页)上进行登记。 4-2-2风险评估:风险管理程序启动后,即对潜在的危害源进行识别,对接触这些危害源造成的风险进行分析与评价。 4-2-2-1风险识别

《风险管理》 方法 概念对比

《风险管理》方法对比

久期分析法久期缺口=资产加权平均久期-(总负债/总资产)×负债加权平均久期 ①当久期缺口为正值时,如果市场利率下降,则资产价值增加的幅度比负债价值增加的幅度大,流动性也随之加强;如果市场利率上升,则资产价值减少的幅度比负债价值减少的幅度大,流动性也随之减弱。 ②当久期缺口为负值时,如果市场利率下降,流动性也随之减弱;如果市场利率上升,流动性也随之加强。 ③当久期缺口为零时,利率变动对商业银行的流动性没有影响。这种情况极少发生。 出师表 两汉:诸葛亮 先帝创业未半而中道崩殂,今天下三分,益州疲弊,此诚危急存亡之秋也。然侍卫之臣不懈于内,忠志之士忘身于外者,盖追先帝之殊遇,欲报之于陛下也。诚宜开张圣听,以光先帝遗德,恢弘志士之气,不宜妄自菲薄,引喻失义,以塞忠谏之路也。 宫中府中,俱为一体;陟罚臧否,不宜异同。若有作奸犯科及为忠善者,宜付有司论其刑赏,以昭陛下平明之理;不宜偏私,使内外异法也。 侍中、侍郎郭攸之、费祎、董允等,此皆良实,志虑忠纯,是以先帝简拔以遗陛下:愚以为宫中之事,事无大小,悉以咨之,然后施行,必能裨补阙漏,有所广益。 将军向宠,性行淑均,晓畅军事,试用于昔日,先帝称之曰“能”,是以众议举宠为督:愚以为营中之事,悉以咨之,必能使行阵和睦,优劣得所。 亲贤臣,远小人,此先汉所以兴隆也;亲小人,远贤臣,此后汉所以倾颓也。先帝在时,每与臣论此事,未尝不叹息痛恨于桓、灵也。侍中、尚书、长史、参军,此悉贞良死节之臣,愿陛下亲之、信之,则汉室之隆,可计日而待也。 臣本布衣,躬耕于南阳,苟全性命于乱世,不求闻达于诸侯。先帝不以臣卑鄙,猥自枉屈,三顾臣于草庐之中,咨臣以当世之事,由是感激,遂许先帝以驱驰。后值倾覆,受任于败军之际,奉命于危难之间,尔来二十有一年矣。 先帝知臣谨慎,故临崩寄臣以大事也。受命以来,夙夜忧叹,恐托付不效,以伤先帝之明;故五月渡泸,深入不毛。今南方已定,兵甲已足,当奖率三军,北定中原,庶竭驽钝,攘除奸凶,兴复汉室,还于旧都。此臣所以报先帝而忠陛下之职分也。至于斟酌损益,进尽忠言,则攸之、祎、允之任也。 愿陛下托臣以讨贼兴复之效,不效,则治臣之罪,以告先帝之灵。若无兴德之言,则责攸之、祎、允等之慢,以彰其咎;陛下亦宜自谋,以咨诹善道,察纳雅言,深追先帝遗诏。臣不胜受恩感激。

药品经营的质量风险管理规程正式版

Guide operators to deal with the process of things, and require them to be familiar with the details of safety technology and be able to complete things after special training.药品经营的质量风险管理 规程正式版

药品经营的质量风险管理规程正式版 下载提示:此操作规程资料适用于指导操作人员处理某件事情的流程和主要的行动方向,并要求参加施工的人员,熟知本工种的安全技术细节和经过专门训练,合格的情况下完成列表中的每个操作事项。文档可以直接使用,也可根据实际需要修订后使用。 一、目的:为规范各经营环节质量风险的评估与控制管理。 二、依据:《药品经营质量管理规范》。 三、范围:适用于质量管理体系中所有经营环节质量风险的管理。 四、职责:质量负责人对本规程的实施负责。 五、内容: 1、成立风险管理小组 公司质量领导小组全面负责公司药品经营质量风险管理工作,由质量负责人主

持质量风险管理的日常工作,成员包括各部门经理。质量管理部负责组织各部门对各经营环节质量风险的识别、评估与控制。 2、风险识别 各部门负责人依据GSP相关要求,结合部门经营环节的有关风险,对可能存在的质量风险因素进行收集整理,填写《质量风险排查表》,报风险管理小组。 3、风险评估 风险管理小组召集与风险相关的部门、人员,依据《质量风险排查表》,对已经被识别的风险进行分析、评价,确定风险等级,确认出现问题的可能性、可识别性以及后果的严重性等,由质量管理部汇总

药品质量风险管理制度(1)

1目的 建立质量风险管理制度,规范药品生命周期中质量风险的评估、控制与审核操作行为,降低产品的质量风险。 2适用范围 适用于公司所生产药品其质量风险的评估、控制与审核的管理 3术语或定义 质量风险:是一个系统化的过程,是对产品在整个生命周期过程中,对风险的识别、衡量、控制以及评价的过程。质量风险管理:是对药品整个生命周期进行质量风险的识别、评估、控制、沟通、回顾的系统过程,运用时可采用前瞻或回顾的方式。 4职责 质量部:负责组织进行质量风险评估、控制与审核协调、管理等相关事宜。 职能部门:对本规程的实施负责。 5安全注意事项 不适用于本文 6规程 6.1风险管理的内容 6.1.1风险管理包括的内容有风险评估、风险控制、风险沟通和审核等程序,持续地贯穿 于整个产品生命周期。 6.1.2风险评估是风险管理过程的第一步,它包括风险识别,风险分析和风险评价三个部分 即解决三个基本问题:(1)将会出现的问题是什么(2)可能性有多大(3)问题发生的后果是什么 6.1.3风险控制的目的就是将风险降低到可接受的水平。重点归纳为:(1)风险是否在可以 被接受的水平上(2)可以采取什么样的措施来降低、控制或消除风险(3)在控制已经识别的风险时是否会产生新的风险 6.1.4风险沟通:通过风险沟通,能够促进风险管理的实施,使各方掌握更全面的信息从 而调整或改进措施及其效果。 6.1.5风险审核:在风险管理流程的最后阶段,应该对风险管理程序的结果进行审核,尤 其是对那些可能会影响到原先质量管理决策的事件进行审核。 6.2风险管理程序 6.2.1风险管理的启动 6.2.1.1确定问题和/或有关风险的疑问,包括确认风险可能性的相关假设; 6.2.1.2 风险管理小组负责召集与风险相关的部门或专家,收集与所评估的风险相关的可 能性危险、危害或对人体健康的影响的有关背景资料和数据。 6.2.1.3 根据存在的主要风险的性质确定风险管理的组长和必要的资源。 6.2.1.4 确定如何使用这些信息,评估和结论; 6.2.1.5 根据具体的问题,由风险管理的组长负责组织建立风险管理流程,包括详细的时 间计划。 6.2.2风险评估:首先系统地利用各种信息和经验来确认工艺、设备、系统、操作等过程 中存在的风险,指出将会出现的问题在哪里。包括识别可能的后果,为进一步质量风险管理进程的其它步骤提供基础;其次对已经被识别的风险及其问题进行分析,这需要相当有经验的技术人员以及QA相关人员共同完成,通过分析确认将会出现问题的可能性有多大,

化学药物制剂研究基本技术指导原则

指导原则编号: 【H】G P H4-1化学药物制剂研究基本技术指导原则 (第二稿) 二ΟΟ四年三月十八日

目录 一、概述 (3) 二、制剂研究的基本内容 (3) 三、剂型的选择 (5) 四、处方研究 (7) (一)、原料药 (7) (二)、辅料 (7) (三)、处方设计 (10) (四)、处方筛选和优化 (11) (五)、处方的确定 (13) 五、制备工艺研究 (14) (一)、工艺设计 (14) (二)、工艺研究 (14) (三)、工艺放大 (16) 六、药品包装材料的选择 (17) 七、质量研究和稳定性研究 (19) 【附录】 (20) 【参考文献】 (22) 【起草说明】 (23) 【著者】 (28)

一、概述 药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的药效,降低毒副作用,提高临床使用的顺应性。如果剂型选择不当,处方、工艺设计不合理,对产品质量会产生一定的影响,甚至影响到产品疗效及安全性。因此,制剂研究在药物研究与开发中占有十分重要的地位。 本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上,根据药品研究开发的自身规律,结合国内药物研发实际状况,并考虑到目前制剂研究中容易被忽视的影响制剂质量、有效性、安全性的重点问题进行制订的。 由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂,且各种新剂型和新工艺也在不断出现,制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法,为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求,不在本指导原则中详述,药物研发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。 二、制剂研究的基本内容 制剂的剂型种类繁多,生产工艺也有着各自的特点,研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的,即通过一系列研究工作,保证制剂剂型选择依据充分,处方合理,工艺稳定,生产过程得到有效控制,适合工业化生产。制剂研究的基本内容是相同的,一般包括以下方面:

药品风险管理的现状与发展趋势

药品风险管理的现状与发展趋势 风险管理(Risk Management)又名危机管理,是指如何在一个肯定有风险的环境里把风险减至最低的管理过程。包括对风险的量度、评估和应变策略。理想的风险管理,是一连串排好优先次序的过程,使当中的可以引致最大损失及最可能发生的事情优先处理、而相对风险较低的事情则押后处理。管理活动自古即有,其已经成为一切有组织的活动必不可少的组成部分。它是一定组织中的管理者,通过实施计划、组织、人员配备、指导与领导、控制等职能来协调他人的活动,使别人同自己一起实现既定目标的活动过程。而药品作为用于预防、治疗、诊断人体疾病,有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的特殊物质。药品从研发、生产、流通以至使用,不仅涉及主体明确,自身特性鲜明,系统独立,而且是任何社会发展不可或缺的重要因素之一,承担着整个人类连续、繁衍的重任,故而任何社会、政府都将对药品的全面监管作为其重要的职能,这就是对药品的管理。而所谓药品自身鲜明的特性,就是作为一种可以调节、调整人体生理、病理状态的物质,而且是一种外源性物质,又不可避免地具有已知地或未知地对人体的伤害,这种“天生”就带有“危害”性的特性,使得所有进行药品监管的机构,都会将药品安全监管作为其重要职能来加以强调。而通过实施药品安全性监测,实现药品风险管理,不仅是药品安全监管,也是药品监管最经济和最重要的手段。 一、国内药品风险管理的现状 药品风险管理(Drugs risk management)是通过药品安全性监测,在不同环境(不同状况、不同事件、不同社会、经济背景、不同药品)对药品风险/效益的综合评价,采取适宜的策略与方法,将药品安全性风险降至最低的一个管理过程。在我国,加强药品监督管理,确保群众用药安全,党中央、国务院历来高度重视,国家食品药品监督管理局从落实科学发展观、构建社会主义和谐社会的高度,一

药品质量风险控制管理规程

目的:建立系统的质量风险分析控制管理制度。 范围:适用于公司内进行的药品生产整个生命周期的GMP管理 责任: 内容: 1 定义: 风险:药品风险是与药品有关的、危及人体健康和生命安全的危险。一般是指危害出现的可能性和危害严重性的结合。 质量风险管理:在整个药品生命周期中采用前瞻或回顾的方式,对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。 2 质量风险管理方针、目的和范围: 2.1 质量风险管理方针:药品质量源于设计、源于生产。 质量风险评估以科学知识为基础,最终目的在于保护患者的利益。 质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求科学合理,并与风险的程度相匹配 2.2 质量风险管理的目的:按照一个完整有效的风险管理流程,使风险发生的可能性和危害降低到可接受的程度或者提高风险发生的可预测性。 2.3质量风险管理方针适用范围:适用于药品生产整个生命周期的各个环节,主要包括可能直接影响到产品质量的产品研发、物料管理、设备设施管理、生产管理、质量管理等各个方面。 3 人员职责: 3.1风险管理总负责人:为质量部经理,负责为风险管理提供足够的资源支持,并审核批准风险管理计划。 3.2 风险管理小组成员: 3.2.1小组组长,负责组织相关人员对相关类别的风险进行风险管理,并及时与相关的其他部门人员做好风险沟通并制定风险管理计划。 3.2.2 其他小组成员为风险管理提供足够的协助,并参与对风险的评估过程。必要时聘请外部专家进行评估分析。 3.2.3 除参加对风险的评估外,质量保证科还负责对制定的风险管理计划的实施进行监督管理以及对风险管理的回顾。 3 风险管理流程(风险管理流程图见附件一): 3.1 确定事件并启动风险管理流程:需要考虑的风险点包括对患者的风险;产品不符合标准的风险;法规不符合性风险等。 3.2 风险评估:包括风险识别、风险分析和风险评估。由各风险小组组长组织成立风险评估小组,对涉及到的各方面风险进行分析评估,确定优先顺序。(风险管理组织机构图见附件二)在进行风险评估时,需要提问如下三个基本问题: a、将会出现的问题是什么?——风险识别 b、 c、问题发生的后果是什么?——风险分析

药物非临床药代动力学研究技术指导原则

附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法,揭示药物在体内的动态变化规律,获得药物的基本药代动力学参数,阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄(Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME)的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中,非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中,药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制,同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一;药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础,可提供药物对靶器官效应(药效或毒性)的依据。在临床试验中,非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点,参考本指导原则,科学合理地进行试验设计,并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目(血

药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响)、数据处理与分析、结果与评价等,并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求,供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究,要遵循以下基本原则: (一)试验目的明确; (二)试验设计合理; (三)分析方法可靠; (四)所得参数全面,满足评价要求; (五)对试验结果进行综合分析与评价; (六)具体问题具体分析。 三、试验设计 (一)总体要求 1. 受试物 中药、天然药物:受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备,一般应为中试或中试以上规模的样品,否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量(或规格)、保存条件、有效期及配制方法等,并提供质量检验报告。由于中药的特殊性,建议现用现配,否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较

《风险管理的概念》word版

风险管理 风险管理的概念 风险管理是一种过程。风险管理技术是识别和度量风险,选择、拟定并实施风险处理方案的一种有组织的手段。风险管理是按照装备研制项目的风险管理政策,对资源进行系统地和反复地优化的过程。风险管理是在所有项目范围内,将任务和责任落实到工作中,能辅助项目管理进行管理、工程实践和做出判断。 风险管理技术涉及风险管理规划、风险的早期识别和分析、风险的连续跟踪和评估、纠正措施的尽早实施、沟通、文件编制和协调等。 风险管理方法由四部分组成:规划、评估、处理和监控。(见图7.2-2)。 风险管理的四要素形成联锁的闭环,并从初始规划之后相互依赖。风险管理要求由每个部门共同承担责任,并明确由上至下的职责和职责权限。风险管理是项目管理的内容之一。风险管理是不断迭代的过程,要尽可能地利用现有项目管理过程的要素。 风险管理 风险规划风险评估风险处理风险监控 风险识别风险分析 风险文档 图7.2-2 风险管理结构 (1)风险规划 风险规划是确立有组织的、综合性的风险管理途径的持续策划的过程,策划的结果编制风险管理计划。 ○1风险规划的主要内容 ●确定风险管理的目的和目标; ●确定风险管理使用的方法、工具和数据资源; ●明确风险管理活动中各类人员的任务、职责及能力要求; ●规定评估过程和需要考虑的区域; ●规定选择处理方案的程序; ●规定监控衡量标准和监控程序;

●确定报告和文档的需求,规定报告的要求。 ○2风险管理计划 风险规划过程的输出是编制风险管理计划。风险管理计划的内容可包括: ●引言:说明计划的目的和目标; ●项目的概述:简要的介绍项目、项目管理方法; ●定义:确定项目风险定义范围,例如技术、进度、费用等方面风险定义、风险等级的定义及其他事项; ●风险管理的策略和方法:综述风险管理的方法,包括风险管理现状和项目的风险管理策略、方针、政策和方法; ●组织机构:说明风险管理的组织,逐个列举参与人员的职责; ●风险管理过程和程序:说明风险管理需经历的必要过程,即风险规划、评估、处理、监控、记录文档,并对这些过程环节作基本解释; ●风险规划:规定风险规划过程、持续的风险管理计划、计划的修改更新问题及批准等指导意见; ●风险评估:规定风险评估过程和程序,概述风险识别、风险分析的过程,以确定风险等级和需制定应对措施的风险; ●风险处理:阐明用于确定和评定风险处理方案的程序,对各种风险处理方案如何用于具体风险提出指导意见; ●风险监控:规定监控风险的过程和程序,规定准则以明确什么样的风险需要提出报告、报告的频次是多少; 风险文档和报告:规定风险管理信息系统的结构、需要编写的文档和报告,规定报告的格式、频度及编写的职责。 (2)风险评估 风险评估是装备研制项目风险管理过程中最重要的阶段之一,“风险评估”是对项目各个方面的风险、关键性的技术过程的风险进行识别和分析的过程,其目的是促进项目更有把握地实现其性能、进度和费用目标。风险评估过程包括三个步骤:风险识别、风险分析和风险排序。 ○1风险识别

药品质量风险管理规程

药品质量风险管理规程 1、目的 建立药品质量风险管理程序,对可能影响到药品质量的因素进行评估和控制,保证产品质量,规避质量事故或药害事件的发生,保护患者利益。 1?范围 适用于在公司质量体系内的药品质疑风险管理,它适用于药品的整个生命周期。 3.责任 与风险管理相关部门人员负责实施本规程;风险管理小组负责质量风险管理过程的评估、控制和追踪检査;风险管理总负责人负责本程序的启动与关闭,对风险管理过程和结果进行最终审批。 4.引用标准及文件 《药品生产质量管理规范》(2010年版)、EU GMP指南Volume 4和ICH Q9。 5.内容 5.1定义 5. 1.1药品风险:与药品有关的、危及人体健康和生命安全的危险。一般是指危害出现的可能性和严重性的结合。 5. 1.2质量风险管理:在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式,对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。 5.2质量风险管理的组织机构 5. 2. 1公司成立质量风险管理小组,专门负责质量风险管理工作。 5. 2.2公司质量风险管理小组总负责人为质量受权人QP,负责为风险管理提供足够的资源,审批风险管理活动的启动与关闭,评估风险管理过程,回顾风险管理情况。 5.2.3备类风险小组组长一般为风险所在部门或风险控制部门的负责人。组长负责组织本组成员对相关类别的风险进行管理,及时与相关部门做好风险沟通,向本组成员讲解整个风险项目,制左风险管理il?划,组织实施风险评估和风险控制。

页脚内冷5

5?2?4并类风险小组成员至少包括风险发起人、QA人员以及其它相关部门的专业人员.必要时聘请外部专家进行风险评估。组员负责搜集潜在的与质量风险相关的资料和数据,参与风险评估和风险控制过程,并对风险控制措施的实施过程进行追踪检查。 5. 3质量风险管理流程 建立质址风险 倉理流程的结果/输 风P 事件回顾审核K 启动质量风险管理 风也 控借 风险降低 风险接受

国家标准化学药品研究技术指导原则

已有国家标准化学药品研究技术指导原则(第二稿草稿) 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) (一)安全、有效和质量可控原则 (2) (二)等同性原则 (3) (三)仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) (一)制备工艺研究 (8) (二)结构确证研究 (9) (三)制剂处方筛选及工艺研究 (10) (四)质量研究与质量标准 (13) (五)稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) (一)口服给药制剂 (22) (二)注射给药制剂 (25) (三)局部给药制剂 (27)

五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》(试行),已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则,涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上,结合我国已有国 家标准药品研制的现状,针对其不同于新药的特点,较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则,并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵,旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时,能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则,达到 研究的系统性、科学性要求。

本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中,需要在本原则指导下,以科学性为根本,对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则,以保证研究的科学性。 (一)安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品,对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的,研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于, 可以利用已上市产品的可获得资料,因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同,即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致;制剂的处方工艺相同,包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致;并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效,

药品风险管理计划doc资料

药品风险管理计划 1、目的: 药品风险管理计划是在公司药品上市后,为更好地发挥药品疗效、控制用药人群的风险,并使之最小化而制定的计划。药品风险管理计划是公司开展上市后药品风险管理的指导性文件。 2、范围: 本计划使用范围,即开展风险管理的对象为公司上市后药品的安全性风险评价。 3、职责: 为更好地对已上市药品风险进行管理,公司指定质量部为专门的药品风险管理部门,指定相关的标准操作规程,并配备具有相应医、药学资质的专业人员,负责对上市后药品的安全性风险进行定期评价。 4、风险管理计划内容: 药品风险管理计划包括品种的风险梳理、启动风险最小化行动计划必要性评估、制定风险最小化行动计划、风险最小化行动计划的效果评估等内容。 4.1 品种的风险梳理 通过对重点品种的非临床研究、临床研究,以及药品上市后监测和研究资料的系统梳理和综合评价,总结出上市药品的突出安全性问题,包括药品的已知重大风险和潜在重大风险,以及相应的高危人群。 4.1.1 药物上市后的安全性风险,主要包括以下两个方面:一是药物本身的性质而产生的固有不良反应,二是药品在生产和贮存过程中各种因素变化,产生降解物而发生的与药品质量相关的不良反应。 4.1.2 企业需要总结的内容包括: 4.1.2.1 新的不良反应事件与严重不良反应事件的性质、严重程度、不良反应发生率等有关流行病学信息,以及同类药的不良反应信息,分析其中哪些是超适应症用药、哪些是超剂量用药、哪些是配伍禁忌和不合理用药,哪些是潜在风险,哪些风险需要进一步研究,这些风险是否存在高危人群。

4.1.2.2 与质量相关的风险分析,包括生产处方工艺、质量控制措施、出厂产品质量指标的变化趋势分析、以及产品留样稳定性的趋势分析。 ①生产处方工艺分析:当工艺设计不合理或生产过程控制不当时,可能导致的潜在质量风险及临床使用安全性风险; ②质量控制措施分析:包括微粒污染、细菌内毒素与热源污染等药品安全性风险 ③产品质量指标及留样稳定性的变化趋势:主要分析药品在生产和贮存过程中各种因素变化,产生降解产物而发生的与药品质量相关的安全性风险。 4.1.3 为保证药品的安全使用,还需要总结在药品不良反应、注意事项、禁忌等项目补充哪些安全性信息。 4.2启动风险最小化行动计划必要性评估: 启动风险最小化行动计划必要性评估是在风险梳理的基础上,按照公司《质量风险管理程序》中初步危害分析法《PHA》法原评估每一个突出安全性问题是否有必要实施风险最小化措施。 4.2.1基于风险梳理总结出来的突出安全性问题,应当逐一评判药品标准、药品说明书和标签的相关内容是否已经足以控制某一具体突出安全性问题,是否有必要实施其他风险最小化措施。如果认为某一突出安全性问题不需要采取风险最小化措施,需要有充分的证据支持。 4.2.2通过与产品质量相关的风险分析评估,判断是否有必要实施风险最小化措施,必要时实施产品召回。 4.2.3对于潜在风险与高危人群,公司在开展启动风险最小化行动计划必要性评估的同事,需要制定进一步的主动监测和研究方案。 4.3 制定风险最小化行动计划 公司在风险最小化行动计划必要性评估后,针对产品的每一个突出安全性问题,制定降低药品风险,并使风险最小化的行动计划。其措施包括: ②对药品标准、药品说明书和标签的修订; ②向社会发布药品安全性警示信息;

药品质量风险管理规程

药品质量风险管理规程 药品质量风险管理规程目的: 建立质量风险管理制度,规范药品生命周期中质量风险的评估、控 制与审核操作行为,降低产品的质量风险。 适用范围: 适用于公司生产管理和质量管理。 职责: 质量受权人和质量部;负责质量风险管理计划的起草、监督实施和 考核; 生产部;负责确保产品质量风险最小化措施的有效实施; 内容: 1、定义 1.1、风险:指不确定性因素对目标的影响,通常表现为出现危害的可能性和严重性的综合结果。 1.2、质量风险:导致药品达不到预期的质量、安全性和有效性以及生产过程出现不符合法规要求的各种因素的组合。其三要素分别是:可能性、可检测性、严重性。 1.3、质量风险管理:是药品整个生命周期中采用前瞻或回顾的方式,对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。 1.4、药品整个生命周期:包括从药品研发到技术转移、工业生产直至产品终止的全过程。 1.5、可测定性:发现或测定危险源存在的能力。 1.6、危害:对健康的伤害,包括产品质量缺陷或可获得性造成的伤害。 1.7、危险源:潜在的危害来源。 1.8、可能性:有害事件发生的频率或可能性。 1.9、严重性:对危险源可能造成的后果的衡量。

2、风险评估实施的范围、方式 2.1、目前本公司将开展风险管理的领域及风险管理方法、工具见下表: 开展领域风险管理方法、工具厂房、新设备的URS 失效模式效果分析、矩阵供应商审计调查表(见供应商管理标准) 关键物料失效模式效果分析 质量标准、工艺关键点危害分析和关键控制点(HCAAP)、流程图发运、收回和退回重新发失效模式效果分析 货 返工失效模式效果分析 根据偏差和变更具体内容选择此表中的风险管理方偏差、变更法、工具 投诉失效模式效果分析 质量回顾趋势图、控制图 验证失效模式效果分析、流程图、矩阵、鱼骨图检验异常(OOS) 调查表(见检验异常处理管理标准) 2.2、实施方式: 2.2.1、采用分散式风险评估管理方法,即各类风险所在领域,在处理流程中设置,对于风险处理流程成熟的领域,风险评估可不按本标准流程建立风险管理组织、进行风险管理。可按各自管理标准中规定的流程分析、管理执行。如供应商审计,可按供应商管理标准中规定执行。检验异常可按检验异常处理管理标准中规定执行。 2.2.2、对于一些风险领域已有明确分级的,如偏差、变更、投诉等,对于分级级别高的(一级),存在质量风险较大,应按本管理标准流程,建立风险管理组织、使用风险管理工具,进行系统性的分析,以规避其存在的风险,避免出现产品质量。

风险管理的基本概念

风险管理的基本概念 1 风险和风险量的基本概念 (1)风险指的是损失的不确定性,对于工程项目管理而言,风险是指可能出现的影响项目目标实现的不确定因素。工程项目的立项、分析和实施的全过程都存在不能预先确定的内部和外部的干扰因素,这种干扰因素称为工程风险。风险是随机的,比如:工程项目风险产生的随机性;风险活动开展和持续时间的随机性;在风险活动持续时间内风险损失的随机性,若不加以控制,风险的影响将会扩大,甚至引起整个工程的中断或报废。 (2)风险量指的是不确定(这里的不确定性是指实现项目目标的可能性大小,真实意义的不确定性意味着对可能的情况无法估计其可能性,;例如战争、金融风暴、政治动荡、陨石撞击等,这类风险是无法管理的。)的损失程度和损失发生的概率。若某个可能发生的事件其可能的损失程度和发生的概率都很大,则其风险量就很大,如图31中的风险区A。 (3)风险可能的损失程度和发生的概率是要就经过评估的。若某事件经过风险评估,它处于风险区A,则应采取措施,降低其概率,即使它移位至风险区B;或采取措施降低其损失量,即使它移位至风险区C。风险区B和C的事件则应采取措施,使其移位至风险区D。 2 建设工程项目的风险类型 (1)组织风险

●设计人员和工程监理工程师的能力;●承包商管理人员和一般技工的能力; ●施工机械操作人员的能力和经验;●损失控制和安全管理人员的资历和能力等。 (2)经济与管理风险 ●工程资金供应条件;●合同风险;●现场与公用防火设施的可用性及其数量;●事故防范措施和计划;●人身安全控制计划;●信息安全控制计划等。 (3)工程环境风险●自然灾害;●岩土地质条件和水文地质条件 ●气象条件;●引起火灾和爆炸的因素等。 (4)技术风险●工程设计文件;●工程施工方案;●工程物资;●工程机械等。 3 风险管理的工作流程 (1)风险管理的概念 风险管理是为了达到一个组织的既定目标,而对组织所承担的各种风险进行管理的系统过程,其采取的方法应符合公众利益、人身安全、环境保护以及有关的法规的要求。 风险管理包括策划、组织、领导、协调和控制等方面的工作。 (2)风险管理的工作流程如下: ●风险辨识,分析存在哪些风险,哪些是可以控制、转移的个别风险,那些是不能控制、转移的系统风险;●风险分析,对各种风险衡量其风险量;

药物生殖毒性研究技术指导原则

【 Z H 】 G P T 1 - 1 指导原则编号: 药物生殖毒性研究技术指导原则 (第二稿) 二○○六年一月 目录 一、概述 (3) 二、基本原则 (3) (一)实验管理 (3) (二)具体问题具体分析 (4) (三)随机、对照、重复 (4) 三、基本内容 (4) (一)总体考虑 (4) 1、受试物 (4) 2、受试物药代动力学研究 (5) 3、试验系统 (5) 3.1 试验动物 (5) 3.2 其他试验系统 (6) 4、给药 (6) 4.1 剂量选择 (6) 4.2 给药途径 (7) 4.3 给药频率 (7) 4.4对照组 (7)

(二)试验方案 (7) 1、试验方案选择的一般考虑 (7) 2、常用的试验方案 (8) 2.1生育力与早期胚胎发育毒性试验(I段) (8) 2.1.1试验目的 (8) 2.1.2动物选择 (9) 2.1.3 给药期 (9) 2.1.4 动物处理 (9) 2.1.5 观察指标 (9) 2.2胚胎-胎仔发育毒性试验(II段) (10) 2.2.1试验目的 (10) 2.2.2动物选择 (10) 2.2.3 给药期 (10) 2.2.4 动物处理 (11) 2.2.5 观察指标 (11) 2.3 围产期毒性试验(III段) (12) 2.3.1试验目的 (12) 2.3.2动物选择 (12) 2.3.3 给药期 (12) 2.3.4 动物处理 (12) 2.3.5 观察指标 (12) 3、其他试验方案 (13) 3.1 单一(全程)试验设计(啮齿类动物) (14) 3.2 两段试验设计(啮齿类动物) (14) (三)毒代动力学 (14) 四、结果分析与评价 (15) (一)统计分析 (15) (二)数据报告 (16) (三)结果分析 (16) 1、生殖毒性 (16) 2、发育毒性 (17) 3、其他 (17)

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