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肺腺癌合并左肺阻塞性肺炎及左下肢深静脉血栓患者治疗药学监护_钱春艳_宋惠珠_蔡小

肺腺癌合并左肺阻塞性肺炎及左下肢深静脉血栓患者治疗药学监护

钱春艳1,宋惠珠2,蔡小军2(1.常州市第一人民医院药学部,江苏常州 213003;2.南京医科大学附属无锡市人民医院药学部,江苏无锡 214023)

[摘要] 1例中年女性患者,因肺癌化疗入院,入院诊断为左肺腺癌(T4N3M0,Ⅲb期),左侧阻塞性肺炎,左下肢深静脉血栓。因患者出现下肢深静脉血栓,先后使用低分子肝素和华法林治疗,临床药师评估了低分子肝素和华法林的重叠使用时间,并通过动态测定INR调整华法林的用量。因甲地孕酮分散片(宜利治)可促进深静脉血栓形成,建议停用。同时,临床药师分析了血栓形成及加重可能是因左下肺阻塞性肺炎治疗所使用的抗生素及肺癌治疗应用的化疗药与华法林的相互作用所致,提示医生予以关注,并就可能影响华法林血药浓度的药物和食物以及INR监测等对患者进行出院教育。

[关键词] 肺癌;深静脉血栓;抗凝治疗;华法林;药学监护

[中图分类号] R969.4 [文献标识码] A [文章编号] 1672 – 8157(2016)06 – 0349 – 04

Pharmaceutical care on a patient with lung adenocarcinoma, left lung obstructive pneumonia and left lower extremity deep vein thrombosis

QIAN Chun-yan1, SONG Hui-zhu2, CAI Xiao-jun2(1. Department of Pharmacy, the First People's Hospital of Changzhou, Changzhou 213003, China; 2. Department of Pharmacy, Wuxi People's Hospital Attached to Nanjing Medical University, Wuxi 214023, China)

[ABSTRACT] One case of middle-aged female patient was admitted to hospital due to left lung adenocarcinoma. Her admitting diagnosis were left lung adenocarcinoma, left lung obstructive pneumonia, left lower extremity deep vein thrombosis. Low molecular weight heparin and warfarin were successively given to the patient for lower limb venous thrombus. Clinical pharmacist evaluated the rationality of the overlapping time of the low molecular weight heparin and warfarin, and adjusted the dosage of warfarin according to INR values. Megestrol acetate dispersible tablets was withdrawn because it might contribute to the formation of deep vein thrombosis. Clinical pharmacists analyzed that developed and aggravated thrombosis might be resulted in the combining use of antibiotics, chemotherapeutic agents and warfarin, which was forwarded to doctors. Discharge education was offered to the patient, such as avoiding taking drugs and foods which can affect the blood concentration of warfarin, monitoring INR values and so on. [KEY WORDS] Lung cancer; Deep vein thrombosis; Anticoagulant therapy; Warfarin; Pharmaceutical care

下肢深静脉血栓(deep venous thrombosis,DVT)形成是恶性肿瘤常见的并发症,发生率在4% ~ 20%,是导致住院恶性肿瘤患者发病率和死亡率增加的主要原因之一[1],其最主要危害是血栓脱落后形成肺栓塞,严重时出现心源性休克甚至猝死。因此,对于晚期肿瘤并发下肢深静脉血栓形成的患者进行适当、合理的抗凝治疗显得尤为重要。本文主要通过临床药师参与1例肺腺癌合并下肢深静脉血栓患者的个体化抗凝治疗过程,为此类患者的临床合理用药及药学监护提供参考。1 病例概况

患者,中年女性,因“肺腺癌再化疗”于2015年5月5日入院。患者4个月余前胸部CT检查:左肺上下叶肺门旁占位累及邻近支气管伴纵隔及左肺门淋巴结肿大,心包少量积液。胸部增强CT示:左肺中央型肺癌伴左肺阻塞性炎症,纵隔及左肺门多发淋巴结转移;支气管黏膜组织病理学检查示腺癌。既往面部色素沉着病史3年余,于外院诊断为“黑变病,未分化结缔组织病”。予“泼尼松龙片、吗替麦考酚酯胶囊”长期口服治疗,具体用量不详。既往以AP方案(培美曲塞二钠0.8 g,d1+顺铂120 mg,d1)化疗两次,化疗后出现白细胞、血小板降低,予对症治疗后好转,左下肢深静脉血栓形成,采用低分子肝素与华法林重叠使用起始治疗,5 d后转为单用华法林口服维持抗

[通信作者] 蔡小军,男,主管药师,主要从事临床药学工作。E-mail:cxjleisure999@http://www.sodocs.net/doc/8ced29fe7e192279168884868762caaedc33ba4f.html

[作者简介] 钱春艳,女,主管药师,主要从事医院药学工作。E-mail:helenaries81325@http://www.sodocs.net/doc/8ced29fe7e192279168884868762caaedc33ba4f.html

凝治疗至今,华法林目前维持治疗剂量5 mg·d -1,PT-INR 维持在2.0 ~ 3.0。本次病程患者无发热,无咯血,

肺腺癌合并左肺阻塞性肺炎及左下肢深静脉血栓患者治疗药学监护_钱春艳_宋惠珠_蔡小

间断咳嗽,胸痛,左下肢胀痛,食纳较差,大小便正常,今再次化疗入院。入院诊断:左肺腺癌,左侧阻塞性肺炎,左下肢深静脉血栓。

2 主要治疗经过

患者入院后予哌拉西林钠他唑巴坦钠联合阿奇霉素抗感染。下肢血管超声示:左侧下肢深、浅静脉阻塞血栓形成,予华法林片按原维持剂量5 mg·d -1抗凝治疗,甲地孕酮分散片160 mg·d -1口服改善晚期癌症患者食欲与恶液质状态。入院后第2天(5月6日),复查患者INR 下降至1.61,华法林加量至5.625 mg·d -1。5月12日根据INR 复查结果再次调整华法林为5 mg·d -1口服抗凝治疗。排除化疗禁忌后于5月14日行原方案(AP 方案)进行第3次化疗,同时辅以地塞米松片(3.75 mg ,bid )抗过敏,盐酸帕洛诺司琼(0.25 mg ,st )、盐酸甲氧氯普胺注射液(20 mg ,qd )止吐,注射用泮托拉唑钠(40 mg ,qd )保护胃黏膜,水化及呋塞米注射液(20 mg ,st )利尿等治疗。5月15日患者凝血功能检查示:PT -INR 3.72,调整华法林用量为3.75 mg ,qd ,5月17、18、19日PT-INR 分别为2.81、2.43、2.05,经治医生考虑患者PT-INR 进行性下降,将华法林用量再次更改为5 mg ,qd 继续抗凝治疗。经积极治疗后,患者一般症状好转,于2015年5月20日出院并予出院后定期监测凝血功能。患者住院期间主要治疗药物详见表1,PT-INR 监测结果见图1。

表1 患者住院期间主要治疗药物

T ab 1 The main therapeutic drugs of patients during hospitalization

药品名称与剂量

用法用量使用日期哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g + 0.9%NS 100 mL ivgtt ,bid

5.6 – 5.19注射用阿奇霉素+5%GS 250 mL ivgtt ,qd 5.6 – 5.15华法林片5 mg po ,qd 5.5 – 5.6华法林片5.625 mg po ,qd 5.7 – 5.11华法林片5 mg po ,qd 5.12 – 5.14华法林片3.75 mg po ,qd 5.15 – 5.18华法林片5 mg po ,qd 5.19 – 5.20地塞米松片3.75 mg

po ,bid 5.13 – 5.15注射用泮托拉唑40 mg + 0.9%NS 100 mL ivgtt ,qd 5.13 – 5.17注射用培美曲塞二钠(赛珍)0.8 g + 0.9% NS 100 mL

ivgtt ,st 5.14顺铂注射液(诺欣)120 mg + 0.9% NS 500 mL ivgtt ,st 5.14盐酸帕洛诺司琼(欧赛)0.25 mg iv ,st 5.14盐酸甲氧氯普胺20 mg + 5%GS 250 mL ivgtt ,qd 5.14 – 5.17呋塞米注射液20 mg

iv ,st 5.14甲地孕酮分散片(宜利治)160 mg

po ,qd

5.5 – 5.8

3 讨论

3.1 肿瘤性血栓形成的危险因素及原因

静脉血管壁损伤、血流缓慢或血液异常、血液高凝状态是DVT 的基本要素,而肺癌等恶性肿瘤患者发生DVT 的危险因素较为复杂,常常几个危险因素共同参与其血栓形成,并与患者的疾病病程及治疗因素有关[2]。长期卧床、多疗程的放化疗等是促进肿瘤患者静脉血栓形成的因素。研究表明,卧床可导致血液流动缓慢和淤积,而血流瘀滞将导致内皮细胞的缺氧引起氧化应激损害,致内皮细胞的抗凝功能异常,造成血栓前状态。肿瘤患者由于肿瘤细胞本身可分泌多种促凝因子如组织因子等,抑制血管内皮细胞的抗凝活性,致下肢深静脉血栓。有远处转移的肿瘤患者发生静脉栓塞的危险性比一般肿瘤患者高近20倍,提示肿瘤合并远处转移是发生深静脉血栓的危险因素[3]。该患者胸部增强CT 示左肺中央型肺癌伴左肺阻塞性炎症,伴纵隔及左肺门多发淋巴结转移,表明该患者肺癌合并远处淋巴结转移可能促进了其深静脉血栓的形成。

此外,该患者肺部的炎症或感染可改变患者的血流动力学改变,加快血沉,减弱血液流动,并可促进肿瘤坏死因子(TNF )、CRP 等炎性细胞因子释放,CRP 及TNF 能诱导单核细胞和肿瘤细胞促凝活性物质活性,激活凝血途径,诱发该患者深静脉血栓形成。Khorana 等[4]对住院肿瘤患者进行多因素Logistic 分析也显示,并发感染患者发生血栓性疾病比例较非感染患者高77%。提示感染是晚期肿瘤患者发生DVT 的独立危险因素。

该患者在入院前有长期口服泼尼松龙片、吗替麦考酚酯胶囊免疫抑制药物史,且入院后因化疗需要接受地塞米松抗过敏,其发生血栓栓塞可能是这些免疫抑制药物抑制部分抗凝细胞发挥作用,刺激血小板生成、增加凝血因子浓度、活性,减少肝素释放和纤维蛋白溶解导致。同时,该患者存在食纳差,医生于

P T -I N R

4.003.503.002.502.001.501.000.500.00

5月

5日

5月

6日

5月

7日

5月

8日

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9日

5月

10

5月

11日

5月

12日

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17日

5月

18日

5月

19日

图1 患者住院期间PT-INR 的变化

Fig 1 The change of international normalized ratio of patient during hospitalization

5月5日起给予患者口服甲地孕酮分散片以改善其晚期肿瘤时食欲及恶液质状态,但是该药可能引起血栓栓塞现象,加重该患者的下肢深静脉血栓的病情。3.2 抗凝治疗方案的优化及药学监护

根据《2013年华法林抗凝治疗的中国专家共识》及NCCN指南推荐的肿瘤并发血栓的药物及治疗方法,对于癌症患者发生静脉血栓栓塞后首选低分子肝素治疗,起始治疗5 ~ 7 d后对于无抗凝治疗相关禁忌证的患者,此后可转为华法林或低分子肝素进行维持抗凝治疗至少3个月,对于该出血风险不高的患者,可口服华法林进行更长期的抗凝治疗。临床药师根据该患者住院期间所使用的部分药物及肿瘤化疗对抗凝治疗的影响,对患者进行全程药学监护。

3.2.1 孕激素类药物对抗凝治疗的影响 甲地孕酮分散片在晚期肿瘤患者的治疗过程中具有促进脂肪细胞分化和蛋白质同化从而增加食欲和体重的作用,可改善患者的生活质量[5]。其在与化疗的联合应用中能减轻化疗所诱发的恶心、呕吐等不良反应。但甲地孕酮分散片有促进凝血的作用,并可增加纤溶活性[6],致该患者VTE形成及加重。

该患者在入院前因下肢深静脉血栓口服华法林5 mg·d-1抗凝治疗已近1个月,PT-INR稳定于目标值2.0 ~ 3.0范围内,由于患者处于晚期肺癌恶液质状态,食欲欠佳,医生于5月5日给予患者加用甲地孕酮分散片160 mg,qd口服治疗,同时每日监测患者凝血功能提示PT-INR值呈进行性下降,且最低至1.61。5月7日起医生将华法林加量至5.625 mg·d-1口服抗凝,继续每日监测患者的凝血功能,PT-INR仍然呈轻微下降趋势(见图1),临床药师考虑到孕激素类药物甲地孕酮分散片对深静脉血栓形成的影响,积极建议5月9日停用该药,并继续观察患者的PT-INR变化,医生采纳建议。5月9日– 5月11日患者的PT-INR显著上升至3.20,超过目标值范围2.0 ~ 3.0,临床药师考虑华法林剂量偏大可能会增加出血风险,与临床医生商讨后再次将华法林减量至入院前抗凝剂量5 mg·d-1,5月12日– 5月14日监测患者的凝血功能示PT-INR稳定于2.50左右。

3.2.2 化疗对患者抗凝治疗的影响 抗肿瘤药物可能通过不同机制影响患者的凝血状态。顺铂应用后可激活血小板,损害血管内皮导致血栓的形成,或因其胃肠道副反应引起患者食欲下降及呕吐导致血容量相对减少、血液浓缩从而加重血栓的风险。培美曲塞可导致机体内叶酸和维生素B12水平降低进而引起同型半胱氨酸水平升高,它是发生动静脉血栓的独立危险因素。但该患者在5月14日化疗后即出现了INR 持续升高至3.72,且尿常规示隐血或红细胞(+),提示患者的出血风险增加而非静脉血栓加重。临床药师分析认为,顺铂通过肾脏代谢和排泄,而以往的研究未报道过培美曲塞会降低通过CYP3A、CYP2C9、CYP1A2酶代谢的药物的清除率,排除培美曲塞和顺铂与华法林之间通过CYP450代谢相互作用引起INR 升高的可能性。临床药师分析认为该患者化疗后INR 异常升高的原因可能还与下列因素有关:①华法林与血浆蛋白(主要是清蛋白)结合率高达98% ~ 99%,但只有游离华法林能发挥抗凝作用。培美曲塞二钠血浆蛋白结合率约81%,顺铂大部分和血浆蛋白结合,且其代谢呈双相性,在第2相存在的药物90%与血浆蛋白结合,这些蛋白结合率药物可竞争性抑制华法林与血浆蛋白结合,使游离华法林浓度增加,抗凝作用增强。②该患者给予化疗药物后可能使机体增强应激反应并处于高代谢状态,使体内凝血因子分解代谢增加,从而增强了机体对华法林的敏感性,间接增强华法林抗凝作用。③培美曲塞和顺铂存在剂量限制性毒性,即以骨髓抑制导致的中性粒细胞或血小板减少为主,血小板的减少会导致患者的出血风险增加。因此,临床药师积极建议医生自5月15日起将华法林及时减量至3.75 mg并每日继续监测患者的INR。同时在化疗后积极给予患者充分水化和呋塞米利尿以加速药物从体内的清除。5月15日– 5月19日患者的INR呈进行性下降趋势(见图1),临床药师协助医生进一步调整华法林的剂量至5 mg,同时积极建议患者出院后给予监测凝血功能,使INR目标值稳定维持在

2.0 ~

3.0。

3.2.3 抗生素对患者抗凝治疗的影响 华法林是S-和R-对映体的消旋混合物,分别被细胞色素P450同工酶CYP2C9和CYP1A2、CYP3A4所代谢,通过抑制肝脏环氧化还原酶,干扰了依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化,从而发挥抗凝作用。该患者因合并肺炎联合应用哌拉西林钠他唑巴坦钠和阿奇霉素抗感染。其中哌拉西林钠他唑巴坦钠长疗程使用能抑制肠道菌群合成维生素K,并减少胃肠道对维生素K的吸收,从而使维生素K依赖性凝血因子的合成产生障碍,与华法林合用可以延长凝血酶原时间,使华法林的抗凝作用增强。此外,阿奇霉素作为大环内酯类广谱抗菌药,除了可杀灭人体肠道内产生维生素K的肠道菌群减少维生素K的摄入量外,还为肝药酶抑制剂,在肝脏内主要经CYP3A4代谢,会抑制R-华法林异构体的代谢,因此两药合用可能产生竞争性

代谢抑制作用,使华法林在体内的浓度不断升高,作用加强。该患者在5月15日发生了INR升高超过目标值范围的上限,临床药师建议将华法林的剂量下调至3.75 mg。由于治疗需要,患者的抗感染治疗一直延续到出院,仅在药师建议下于15日停用了阿奇霉素,故药师指导患者在出院后需要及时复查INR,以免出现去除影响因素后的INR迅速升高。患者出院后一周复查INR稳定维持在2.0 ~ 3.0,患者疼痛及肿胀逐步减轻,深静脉血栓复查显示血管再通增加。

4 总结

恶性肿瘤患者并发深静脉血栓将降低生存质量、缩短生存期。而下肢DVT是引发导致高死亡率肺栓塞(PTE)的主要原因。因此,针对肿瘤患者如何采取有效的预防措施来降低DVT的高发生率和PTE的高死亡率,改善肿瘤患者预后成为临床上迫切需要解决的难题。由于引起肿瘤VTE因素较复杂,对于晚期肿瘤患者,一旦出现肢体疼痛、不对称的肿胀等表现且具有合并远处转移、感染等高危因素者,应行静脉血管彩色多普勒超声检查,以提高早期确诊率,降低误诊率。华法林抗凝作用受到患者基因多态性、年龄、性别、体质量以及疾病状态、药物、饮食等多重因素影响,使得华法林剂量存在明显个体化差异,并且肿瘤患者的治疗较为困难、疗效较差,其静脉血栓复发和抗凝药物诱导出血的发生率均高于非肿瘤患者,临床药师应发挥专业优势,积极参与对此类患者的抗凝治疗并进行合理的药学监护,密切监测INR并观察患者有无出血发生。若有条件,可在严密监测INR情况下通过基因多态性检测协助华法林剂量调整,以减少抗凝治疗的风险。

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(收稿日期:2016-06-12 修回日期:2016-08-30)

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(收稿日期:2016-06-17 修回日期:2016-09-13)

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