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盐酸兰地洛尔原料药中基因毒性杂质的定量分析方法研究

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盐酸兰地洛尔原料药中基因毒性杂质的定量分析方法研究

CPDB基因毒性杂质列表

A-α-C (CAS 26148-68-5) Acesulfame-K (CAS 55589-62-3) Acetaldehyde (CAS 75-07-0) Acetaldehyde methylformylhydrazone (CAS 16568-02-8) Acetaldoxime (CAS 107-29-9) Acetamide (CAS 60-35-5) Acetaminophen (CAS 103-90-2) Acetohexamide (CAS 968-81-0) Acetone[4-(5-nitro-2-furyl)-2-thiazolyl]hydrazone (CAS 18523-69-8) Acetonitrile (CAS 75-05-8) Acetoxime (CAS 127-06-0) 1′-Acetoxysafrole (CAS 34627-78-6) N′-Acetyl-4-(hydroxymethyl)phenylhydrazine (CAS 65734-38-5) 1-Acetyl-2-isonicotinoylhydrazine (CAS 1078-38-2) 3-Acetyl-6-methyl-2,4-pyrandione (CAS 520-45-6) 1-Acetyl-2-phenylhydrazine (CAS 114-83-0) 4-Acetylaminobiphenyl (CAS 4075-79-0) 1-Acetylaminofluorene (CAS 28314-03-6) 2-Acetylaminofluorene (CAS 53-96-3) 2,7-Acetylaminofluorene (CAS 304-28-9) 4-Acetylaminofluorene (CAS 28322-02-3) 4-Acetylaminophenylacetic acid (CAS 18699-02-0) N-Acetylcysteine (CAS 616-91-1) Acifluorfen (CAS 50594-66-6) Acrolein (CAS 107-02-8) Acrolein diethylacetal (CAS 3054-95-3) Acrolein oxime (CAS 5314-33-0) Acronycine (CAS 7008-42-6) Acrylamide (CAS 79-06-1) Acrylic acid (CAS 79-10-7) Acrylonitrile (CAS 107-13-1) Actinomycin C (CAS 8052-16-2) Actinomycin D (CAS 50-76-0) Adipamide (CAS 628-94-4) Adriamycin (CAS 23214-92-8) AF-2 (CAS 3688-53-7) Aflatoxicol (CAS 29611-03-8) Aflatoxin B1 (CAS 1162-65-8) Aflatoxin, crude (CAS 1402-68-2) Agar (CAS 9002-18-0) Alclofenac (CAS 22131-79-9) Aldicarb (CAS 116-06-3) Aldrin (CAS 309-00-2) Alkylbenzenesulfonate, linear (CAS 42615-29-2)

【医药】如何控制基因毒性杂质

01、何为基因毒性杂质 基因毒性杂质(或遗传毒性杂质,Genotoxic Impurity,GTI)是指能直接或间接损害DNA,引起DNA突变、染色体断裂、DNA重组及DNA 复制过程中共价键结合或插入,导致基因突变或癌症的物质(如卤代烷 烃、烷基磺酸酯类等)。潜在基因毒性杂质(Potential Genotoxic Impurity ,PGI)结构中含有与基因毒性杂质反应活性相似的基团(如肼类、环氧化合物、N-亚硝胺类等),通常也作为基因毒性杂质来评估。基因毒性杂质主要来源于原料药合成过程中的起始物料、中间体、试剂和反应副产物。此外,药物在合成、储存或者制剂过程中也可能会降解产生基因毒性杂质。除此之外,有些药物通过激活正常细胞而产生基因毒性物质导致突变,如化疗药物顺铂等。 02、何为基因毒性杂质“警示结构” 由于杂质结构的多样性,一般很难进行归类,因此,在缺乏安全性数据支持的情况下,法规和指导原则采用“警示结构”用来区分普通杂质和基因毒性杂质。所谓“警示结构”,是指杂质中的特殊基团可能与遗传物质发生化学反应,诱导基因突变或者染色体断裂,因此具有潜在的致癌风险。对于含有警示结构的杂质,应当进行(Q)SAR预测和体内外遗传毒性和致癌性研究,或者将杂质水平控制在毒理学关注阈值(TTC)之下。但是含有警示结构并不能说明该杂质一定具有遗传毒性,而确认有遗传毒性的物质也不一定会产生致癌作用。杂质自身性质和结构特点会对其毒性产生抑制或调节作用。警示结构的重要性在于它提示了可能存在的遗传毒性和致癌性,为进一步的杂质安全性评价与控制指明方向。(关于基因毒杂质警示结构的详细信息可参考欧盟发布的警示结构《Development of

基因毒性杂质作用原理-中文版

遗传毒性致癌物发生致癌和致突变的作用,第一步一般认为都是和DNA发生反应。从机理上理解基因毒性杂质的作用原理,不用死记硬背,就能轻松记住所有的基因毒性杂质。 根据Miller的理论: 致癌物要么是亲电试剂,要么可以代谢成亲电试剂。然后和DNA的亲核基团发生反应。 DNA的亲核活性基团主要有: ?碱基上的氮 ?碱基上的氧 ?磷酸酯骨架 先来看一下DNA的结构 双螺旋的DNA主要含有四个碱基,分别是腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶以及磷酸酯的串联骨架。 这些嘧啶和嘌呤上面的氮氧都富有电子,如果遇见一些缺电子的试剂,很容易发生取代等反应。 事实上,DNA的反应种类除了只反应某一处位点外,还会有一些比较复杂的反应类型: ?可以看到有的碱基上不仅含有一个亲核位点,如果一个致癌物有两处亲电位点,反应一处后,还会和碱基的另外一个位点反应,生成一些小环。 ?双亲电基团的另外一个基团也有可能和两个不同的碱基链接,甚至可以和两个螺旋上的不同碱基链接。 ?也会有可能另外一个基团和蛋白质反应,造成DNA-蛋白质的链接。 DNA的反应活性除了亲核性之外,主要受空间结构的影响。

Guanine中的N7位置位于DNA双螺旋的大沟槽处,空间较大,容易和亲电试剂接触,反应活性显然要比Adenine中处于小沟槽中的N3(红色数字)要高。 当然根据结构也能预知,Adenine的N1和Cytosine的N3(绿色数字)位置处于狭窄的分子空间内,又有氢键相连,所以基本上没有反应活性。DNA反应并不都是反应在氧和氮上,比如粉红色的C8位置也能发生反应,不过该反应也是先和相邻的N7反应然后重排到C8。 纯粹的理论说明略显枯燥,下面会详细介绍每一类含有警示结构的致癌物。 酰化试剂 酰基卤化物 酰基卤化物由于卤原子电负性较大,吸引电子,导致羰基碳非常缺电子,一旦和DNA接触,会和腺嘌呤的羰基氧发生酯化反应。 二甲氨基甲酰氯和二乙氨基甲酰氯被IARC归为致癌物2A类。 异氰酸酯是具有多种商业应用的高活性化合物。广泛用于制造聚氨酯泡沫、弹性体、涂料、粘合剂、涂料、杀虫剂和许多其他产品。单芳基异氰酸酯是制造药品和农药的重要中间体。 观察到胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤的外环氨基上的氨和异氰酸酯反应,胸腺嘧啶未检测到加合物。 烷基化直接作用试剂

基因毒性杂质及其警示结构

基因毒性杂质及其警示结构 古语有云:“是药三分毒”。这句话不管在传统中药还是现代化学药都是基本成立的。 对于化学药来说,在活性药物成分(API)的生产过程中,一些起始物料、中间体、试剂和反应副产物不可避免地作为杂质存在于最终产品中,因此一种药物的安全性不仅决定于它本身的毒性情况,也决定于它所含有的杂质的毒性情况。根据国际人用药品注册技术要求协调会(ICH)指南,原料药杂质可分为有机杂质(有关物质)、无机杂质及残留溶剂三个主要类别。而大部分基因毒性(或称为遗传毒性)杂质(Genotoxic Impurities, GTIs)就属于一类特殊的有关物质。 近些年发生过多起由于基因毒性杂质残留而导致的药品召回事件,为确保用药安全,各国及地区的相关组织如欧洲药品管理局(EMA)、美国食品药品管理局(FDA)、国际人用药品注册技术要求协调会(ICH)等相继发布杂质控制的相关规程及指导原则。 2017年6月,原国家食品药品监督管理总局(CFDA)加入ICH,这意味着我国在药品安全方面正式向国际接轨;2019年1月,国家药典委员会官网发布了“关于《中国药典》2020年版四部通则增修订内容(第四批)的公示”,其中就包含有“遗传毒性杂质控制指导原则审核稿(新增)”。因此对国内药企来说,不管是面对国内市场还是走出国门,对基因毒性杂质的控制都是绕不过的坎。 什么是基因毒性杂质? 根据《中国药典》的相关文件定义,基因毒性杂质是指能引起基因毒性的杂质,包括致突变性杂质和其它类型的无致突变性杂质。其主要来源于原料药的生产过程,如起始原料、反应物、催化剂、试剂、溶剂、中间体、副产物、降解产物等。致突变性杂质(Mutagenic Impurities)指在较低水平时也有可能直接引起DNA 损伤,导致DNA 突变,从而可能引发癌症的遗传毒性杂质;而非致突变机制的遗传毒性杂质在杂质水平的剂量下,一般可忽略其致癌风险。 而潜在基因毒性杂质(Potential Genotoxic Impurities,PGIs)是指其结构中含有与基因毒性杂质反应活性相似的化学结构,即警示结构(Structural alerts, SAs),通常也作为基因毒性杂质来评估。 化合物为何具有基因毒性? Miller夫妇(James A. Miller 和Elizabeth C. Miller)对化合物致癌机理做了深入的研究,在19世纪70年代他们提出了著名的化合物致癌的“亲电理论”。在构成DNA的四个碱基(A,T,G,C)中,有很多的亲核位点,比如嘧啶环和嘌呤上的N和O等,这些位点可以与亲电试剂(如烷基化试剂、酰基化试剂等)反应而产生不可逆的变化,从而引起基因突变,而基因突变是诱发癌症的重要原因。

EMA_关于基因毒性杂质限度指南的问答(中文)

EMA关于基因毒性杂质限度指南的问答 2010-9-23 背景:本问答文件的目的是对2006年出版的基因毒性杂质限度指南 (EMEA/CHMP/QWP/251344/2006)进行相关内容统一和说明。 问答 Q1:该指引并不要求对已批准销售的产品进行基因毒性杂质再评估,除非有一个特定的“重要原因”(cause-for-concern)。请问什么是“重要原因”? A1:如果原料药的生产过程基本上没有改变,就不需要对基因毒性杂质进行重新评价。但是,如果新知识表明有新原因时,例如几年前发现的甲磺酸盐药物可能形成甲磺酸烷基的基因毒性杂质,这需要进行基因毒性杂质的再评估,包括EP药典中收载的所有甲磺酸盐类产品,并出示“生产声明”。 Q2:该指引指出:即使按决策树程序其水平低于毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern,TTC),也要尽可能地减少已知或未知的诱变杂质(mutagenic impurity)。如果已知其诱变杂质的水平低于TTC(TTC是一个非常保守的值),为什么要还进一步减少呢?实际上这还涉及定量限在1ppm左右的分析方法,可以这样做但可能没结果,这是否有必要呢? A2:如果一个诱变杂质的水平低于毒理学关注阈值(相当于临床剂量≤1.5微克/天),就没有必要这样做。除非它具有一个高度关注的风险结构:如N -亚硝基,黄曲霉毒素类和氧化偶氮物就需要这样做。 Q3:该指引规定:“当一个潜在的杂质包含“警示结构”(structural alerts)时,应考虑用细菌突变试验对其杂质进行的基因毒性分析”。 i)如果一个杂质能诱发“警示结构”,该杂质的致突变试验(Ames)结果为阴性时,

基因毒性杂质

什么是基因毒性杂质 对于基因毒性杂质的定义主要是指:在以DNA反应物质为主要研究对象的体内/体外试验中,如果 发现它们对DNA有潜在的破坏性,那可称之为基因毒性。 对没有进行体内实验的情况下,也可以根据关联系做一些相关的体外实验去评估该物质在体内的毒性。 如果没有关联评估的,体外基因毒性物质经常被考虑为假定的体内诱变剂和致癌剂。 GUIDELINE ON THE LIMITS OF GENOTOXIC IMPURITIES (EMEA/CHMP/QWP/251344/2006)基因毒性杂质的风险 按照目前的法规来说,(体内)基因毒性物质在任何摄入量水平上对DNA都有潜在的破坏性,这种破坏可能导致肿瘤的产生。因此,对于基因毒性致癌物,不能说“不存在明显的阀值,或是任何的摄入水平都具有致癌的风险”。 可接受风险的摄入量 ?对于那些可以与DNA进行反应的化合物,由于在较低的剂量时机体保护机制可以有效的运行,按照摄入量由高到低所造成的影响进行线性推断是很困难的。目前,对于一个给定诱变剂,我们很难从实验方面证明它的基因毒性存在一个阀值。特别是对某些化合物,它们可以与非DNA靶点进行反应,或一些潜在的突变剂,在与关键靶位结合之前就迅速失去了毒性。由于缺乏支持基因毒性阀值存在的有力证据,而使得我们很难界定一个安全的服用量。 ?所以有必要采取一个新观点:确定一个可接受其风险的摄入量。 ?可接受其风险的摄入量即毒理学阈值一般通用的被定义为 Threshold of Toxicological Concern (TTC) 。具体含义为:一个“1.5ug/day”的TTC值,即相当于每天摄入1.5ug的基因毒性杂质,被认为对于大多数药品来说是可以接受的风险(一生中致癌的风险小于100000分之1)。按照这个阀值,可以根据预期的每日摄入量计算出活性药物中可接受的杂质水平。 ?在特定的条件下一些基因毒性杂质也可以有较高的阈值。如接触时间比较短等,这个需要根据实际情况再进行推算。 ?必须要强调的是TTC是一个风险管理工具,它使用的是概率方法,意思为:假如有一个基因毒性杂质,并且我们对它的毒性大小不太了解,如果它的每日摄入量低于TTC值,那么它的致癌的风险将 不会高于1×10的概率。 ?所以TTC不能被理解为绝对无风险的保障。 有实验依据的TTC值的确认 有足够的(实验性的)证据来支持阀值界定的基因毒性杂质 对于这类有足够的证据来表明其基因毒性阀值的化合物,可以参考“Q3C Note for Guidance on Impurities: Residual Solvents.”中2级溶剂的规定,计算出了一个“允许的日摄入量”(PDE)。 无实验依据的TTC值的确认 没有足够的(试验性的)证据来支持阀值界定的基因毒性杂质 不能进行阀值鉴定的基因毒性杂质的可接受剂量评价应该包括药学的和毒理学的评价。一般来说,如果避免毒性是不可能的,那么药学的评价措施应该以ALARP的( as low as reasonably practicable 尽可能低的合理可行性)控制水平为指导原则。 含有多个基因毒性杂质的评估 EMEACHMP ?结构不同的——单个杂质的限度应该小于1.5ug/day ?结构相似的——杂质总和的限度应该小于1.5ug/day FDA(和EMEA类似) ?单个杂质造成的癌症风险机率应该小于10 ?有相同作用机制的结构相似的杂质,其含量总和应该参考1.5ug/day的限量进行评估。

EMA_关于基因毒性杂质限度指南的问答(中文)

EMA 关于基因毒性杂质限度指南的问答 2010-9-23 背景:本问答文件的目的是对 2006 年出版的基因毒性杂质限度指南 ( EMEA/CHMP/QWP/251344/2006 )进行相关内容统一和说明。 问答 Q1:该指引并不要求对已批准销售的产品进行基因毒性杂质再评估,除非有一个特定的“重要原因”(cause-for-concern )。请问什么是“重要原因”? A1:如果原料药的生产过程基本上没有改变,就不需要对基因毒性杂质进行重新评价。但是,如果新知识表明有新原因时,例如几年前发现的甲磺酸盐药物可能形成甲磺酸烷基的基因毒性杂质,这需要进行基因毒性杂质的再评估,包括EP 药典中收载的所 有甲磺酸盐类产品,并出示“生产声明”。 Q2:该指引指出:即使按决策树程序其水平低于毒理学关注阈值 (threshold of toxicological concern,TTC) ,也要尽可能地减少已知或未知的诱变杂质( mutagenic impurity )。如果已知其诱变杂质的水平低于 TTC (TTC 是一个非常保守的值),为什么要还进一步减少呢?实际上这还涉及定量限在 1ppm 左右的分析方法,可以这样做但可能没结果,这是否有必要呢? A2:如果一个诱变杂质的水平低于毒理学关注阈值 (相当于临床剂量≤1.5微克 /天),就没有必要这样做。除非它具有一个高度关注的风险结构:如N - 亚硝基,黄曲霉毒素 类和氧化偶氮物就需要这样做。 Q3 :该指引规定:“当一个潜在的杂质包含“警示结构”(structural alerts )时,应考虑用细菌突变试验对其杂质进行的基因毒性分析”。 i )如果一个杂质能诱发“警示结构”,该杂质的致突变试验( Ames)结果为阴性时,

【心邀生物】基因毒性杂质研究 完整解决方案

【心邀生物】基因毒性杂质研究完整解决方案 毒性亦称生物有害性,一般是指外源性化学物质与生命机体接触或进入生命活性体体内后,能引起直接或间接损害作用的相对能力。 基因毒性(genotoxicity),是指污染物能直接或间接损伤细胞DNA,产生致突变和致癌作用的程度,例如烷化剂和一些致癌物质如苯和肼。其次,起始原料,中间体,API以及副产物和杂质都有可能含有基因毒性危险结构,这些都需要做相应的研究。 近年FDA、EMEA、ICH、USP、CFDA等众多权威机构相继发布了相关的指导原则,明确规定了基因毒性杂质的限度,要求对原料药及制剂生产过程中所产生的基因毒性杂质进行分析和控制。基因毒性杂质的控制与检测是越来越多的医药企业在药物研发过程中关注的重点,以此满足药物注册申报的要求。 心邀生物针对基因毒性杂质研究项目,评估具体化合物的危险度,首先会通过查找美国国家医药图书馆的Toxline或欧盟OECD的SIDS等数据库来确定目标化合物的毒性数据,如:NOEL、LOEL、LD50等。 对于没有毒性研究数据的化合物,可以选择适宜的毒性试验,根据毒性试验结果计算NOEL 和PDE,再按照相应制剂的每日最大服用量计算限度。 总之,我们结合ICH的要求,1)通过符合ICHM7指导原则的软件进行基因毒性预测;2)检索已有基因毒性杂质数据库;3)根据相关数据制定合理的限度。 我们的服务内容: 可提供各种相关法规要求下的基因毒性杂质研究,专注为药物生产过程中可能产生的基因毒性杂质提供评估报告、方法开发、验证及样品检测等一系列完整的解决方案,涵盖起始物料、中间体、原料药、制剂等。

我们的核心优势: -- 强大的技术和管理团队 ①团队核心拥有多年药企研发与管理的经验 ②数据合规:实验室运行全面遵循cGMP管理体系要求 -- 专业一体化的服务平台 ①两大平台:具有化学合成及药物分析领域的丰富经验 ②项目经验:为药企提供基因毒杂质研究、药学质量研究等服务方案,熟练掌握原料药与制剂中有关物质、基因毒性杂质检测的方法 -- 杂质谱分析数据库 ①软件评估:实行基毒评估软件预测 ②数据库:已建立公司内部杂质谱分析数据库,用于基因毒性杂质的研究与分析 心邀生物优势 ■获权威认可:拥有国际国内“CMA”和“CNAS”双重权威认可。 ■一站式全过程:从研发、生产到使用流通,可提供认证评估、检验检测、分析研发等多元化服务。 ■业务范围多元:提供杂质对照品的定制、研发、合成,CRO一致性评价,医药检测,中药检测,药包材,基因毒性研究,杂质研究服务。 ■规模化专业化:100 多名精英团队,9000 平方米实验基地,严苛的实验室质控体系和完善的能力资质。 ■创新研发力强:未知杂质分析、杂质分离纯化、杂质定制合成、基因毒性研究、杂质研究、农残、重金属检测。

ICH M7(step4)基因毒性杂质评估和控制◆中英

ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE(MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TOLIMIT POTENTIAL CARCINOGENIC RISK 为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性(诱变性)杂质进行的评估和控制 M7 Current Step 4 version dated 23 June 2014 This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for adoption to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA.

M7 Document History 文件历史

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FDA关于基因毒性杂志的指南

这是FDA关于基因毒性杂志的指南,或许对你有帮助 FDA guidance on genotoxic impurities By Nick Taylor, 16-Dec-2008 Related topics: Materials & Formulation, QA/QC & validation The FDA has issued draft guidance on how manufacturers should evaluate the safety of products that contain genotoxic and carcinogenic impurities. Genotoxic and carcinogenic properties can be acceptable traits of active pharmaceutical ingredients (APIs) but when these are impurities, which generally do not have a beneficial effect, their presence should be minimised. To help manufacturers achieve the lowest technically feasible levels of these impurities, or reduce them to quantities that convey no significant cancer risk, the US Food and Drug Administration (FDA) has issued guidance on the subject. By following the guidelines manufacturers should understand what the FDA requires to approve applications at various developmental stages and how these standards can be achieved. One recommendation is that manufacturers change the synthetic or purification routes to reduce impurity formation or increase its removal. The FDA regards 1.5μg per day as an acceptable level for impurities but this may not be appropriate in every case. In addition, higher levels may be allowed during clinical development. Further characterisation of the risks posed by the impurities by studying the mechanism of action or performing weight-of-evidence approaches can also add support to impurity specifications. Products released prior to the issuing of the guidance are covered by it if a specific safety signal highlighting increased risk is detected. Supplemental applications in previously approved products are also covered if they require a significant change to the labelling that suggests potential for increased carcinogenic risk. The complete guidance can be found here. 本文转自诺贝尔学术资源网https://www.sodocs.net/doc/9e8346174.html,,☆文献互助、学术交流和学术资源基因毒

EMEA基因毒性杂质限度指南

20060628 EMEA/CHMP/QWP/251344/2006 基因毒性杂质限度指南(中英文对照) London, 28 June 2006 CPMP/SWP/5199/02 EMEA/CHMP/QWP/251344/2006 The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products 欧洲共同体药物评审委员会 (EMEA) COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE 人用药品委员会 (CHMP) GUIDLINE ON THE LIMITS OF GENOTOXIC IMPURITIES 基因毒性杂质限度指南 June 2002-October 2002 DESCUSSION IN THE SAFETY WORKING PARTY 安全工作组之内的讨论 December 2002 TRANSMISSION TO CPMP CPMP传递 December 2002 RELEASE FOR CONSULTATION 专家讨论 DEADLINE FOR COMMENTS March 2003 建议收集最后期限 DISCUSSION IN THE SAFETY WORKING June 2003-February 2004

PARTY AND QUALITY WORKING PARTY 安全工作组和质量工作组之间的讨论 TRANSMISSION TO CPMP 转移给CPMP March 2004 RE-RELEASE FOR CONSULTATION 再次放行给顾问团 June 2004 DEADLINE FOR COMMENTS 收集意见的最后期限 December 2004 DISCUSSION IN THE SAFETY WORKING PARTY AND QUALITY WORKING PARTY 安全工作组和质量工作组之间的讨论 February 2005-May 2006 ADOPTION BY CHMP 被CHMP采用 28 June 2006 DATE FOR COMING INTO EFFECT 生效日期 01January 2007 KEYWORDS 关键词 Impurities; Genotoxicity; Threshold of toxicological concern (TTC); Structure activity relationship (SAR) GUIDLINE ON THE LIMITS OF GENOTOXIC IMPURITIES 基因毒性杂质限度指南 TABLE OF CONTENTS 目录 EXECUTIVE SUMMARY 内容摘要 (3)

基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍

2016-11-27字体大小: 基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍【基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍】 遗传毒性杂质控制指南PhRMA 意见书:测定、检验和控制药物中特定潜在遗传毒性杂质的基本原理 (2006) EMA:遗传毒性杂质限度指南 EMA 安全工作组 (SWP):关于遗传毒性杂质限量指南的问答 FDA 行业指南(草案):原料药和成品药中遗传毒性和致癌性杂质:推荐方法 (2008)。 ICH M7:诱变性杂质评估和控制 遗传毒性试验指南 ICH S2:人用药物的遗传毒性试验和数据解释 EMA:草药物质/制剂遗传毒性评估指南 (2008) 遗传毒性和致癌性物质的风险评估欧盟委员会健康与消费者保护局:遗传毒性和致癌性物质一般风险评估的方法学和途径 (2009) EMA : 2006 年首先颁布了《基因毒性杂质限度指南》,并自 2007 年 1 月 1 日起正式实施。 该指南为限制新活性物质中的基因毒性杂质提供了解决问题的框架和具体做法。弥补了 ICH Q3 不足。引入了毒理学关注阈值 (TTC) 的概念及其取值。 提出了遗传毒性杂质可接受性评估的决策树。 FDA : 2008 年 12 月正式签发:原料药和成品药中遗传毒性和致癌性杂质,推荐方法。 主要内容包括: ? 原料药和制剂中的基因毒性杂质生成的预防办法 ? 基因毒性杂质的分析方法、处理方法和减少方法 ? 上市申请和临床研究申请的可接受限度 ? 草药原料药和制剂中基因毒性杂质评估指南 FDA 和 EMA 指南的比较

相似点不同点 推荐的鉴定和认证潜在遗传性杂质的方法相同 推荐的处理遗传毒性和致癌性杂质的方法相同 FDA 指南包含致癌性杂质TTC 设定为 1.5 μg/天指南允许的 14 天内用药的 TTC 水平为 120 μg , 而非仅针对单次用药 临床试验中短期暴露的 TTC 更高 FDA 指南不允许根据现售药品的短期暴露情况而 提高 TTC ICH M7 【基因毒性杂质的控制策略】 具有阳性致癌数据的诱变杂质(第1类)---计算可接受摄入量( AI ): ? M7 Addendum 中列出的 15 种化合物中有 10 个为该计算方法计算 ? Carcinogenicity Potency Database (CPDB )中列明了 1574 种致癌物质的 TD50 值 毒理学关注门槛---TTC 法(第 2/3 类): ? ICHM7 主要讨论的方法,主要针对第 2/3 类基因毒性杂质,比如低级磺酸酯类等。 ? 有些化合物可能显示出非常高的诱变性(关注的队列),例如,黄曲霉毒素类、 ? N-亚硝基化合物、以及烷基-氧化偶氮结构。则要显著低于 TTC 法可接受摄入量。 有实际阈值证据的诱变性杂质---使用不确定性因子(ICH Q3C 计算允许日暴露量(PDE ): ? 即非线性响应的, M7 Addendum 中列出的 15 种化合物中有 3 个为该计算方法计算。

杂质基因毒性限度指南问与答-2010

基因毒性杂质限度指南问与答 问题1:该指南并不要求对已批准销售的产品进行基因毒性杂质再评估,除非有一个特别的“引起忧虑的原因”(cause-for-concern)。请问什么是“引起忧虑的原因”? 回答:如果原料药的生产过程基本上没有改变,就不需要对基因毒性杂质进行重新评价。但是,如果新知识表明有新原因时,例如几年前发现的甲磺酸盐药物可能形成甲磺酸烷基的基因毒性杂质,这需要进行基因毒性杂质的再评估,包括EP药典中收载的所有甲磺酸盐类产品,并出示“生产声明”。 问题2:该指南指出:即使按决策树程序其水平低于毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern, TTC),也要尽可能地减少已知或未知的诱变杂质(mutagenic impurity)。如果已知其诱变杂质的水平低于TTC(TTC是一个非常保守的值),为什么还要进一步降低呢?实际上这还涉及定量限在1ppm左右的分析方法,可以这样做但可能没结果,这是否有必要呢? 回答:如果一个诱变杂质的水平低于毒理学关注阈值(相当于临床剂量≤1.5微克/天),就没有必要这样做。除非它具有一个高度关注的风险结构:如N - 亚硝基,黄曲霉毒素类和氧化偶氮物就需要这样做。 问题3:该指南规定:“当一个潜在的杂质包含有“警示结构时,应考虑用细菌复原突变试验对其杂质进行基因毒性分析”。 i)如果一个杂质能诱发“警示结构”,该杂质的致突变试验(Ames)结果为阴性时,是否就足以得出结论:该化合物不属于关注的遗传毒性杂质?是否还需要进一步的确认研究? ii)“警示结构”不存在就足以说明该杂质没有疑问了呢? iii)假设某杂质属于“警报结构”,但只要加以控制确保其杂质水平低于TTC,不进行常规检测是否可以接受? 回答: i)是的。只要按Q3A/B的要求做Ames试验显示阴性时,即可认定该杂质不属于“警报结构”,就不需要进一步确认研究。 ii)是的。通过仔细评估,如果“警报结构”不存在,即可认定“疑似杂质”不存在。通常这种评估常用构效关系的评估软件,如DEREK或MCASE软件。

基因毒性杂质

什么是基因毒性杂质对于基因毒性杂质的定义主要是指:在以DNA 反应物质为主要研究对象的体内/ 体外试验中,如果发现它们对DNA 有潜在的破坏性,那可称之为基因毒性。对没有进行体内实验的情况下,也可以根据关联系做一些相关的体外实验去评估该物质在体内的毒性。 如果没有关联评估的,体外基因毒性物质经常被考虑为假定的体内诱变剂和致癌剂。 GUIDELINE ON THE LIMITS OF GENOTOXIC IMPURITIES ( EMEA/CHMP/QWP/251344/2006 ) 基因毒性杂质的风险按照目前的法规来说,(体内)基因毒性物质在任何摄入量水平上对DNA 都有潜在的破坏性,这种破坏可能导致肿瘤的产生。因此,对于基因毒性致癌物,不能说“不存在明显的阀值,或是任何的摄入水平都具有致癌的风险”。 可接受风险的摄入量 对于那些可以与DNA 进行反应的化合物,由于在较低的剂量时机体保护机制可以有效的运行,按照摄入量由高到低所造成的影响进行线性推断是很困难的。目前,对于一个给定诱变剂,我们很难从实验方面证明它的基因毒性存在一个阀值。特别是对某些化合物,它们可以与非DNA 靶点进行反应,或一些潜在的突变剂,在与关键靶位结合之前就迅速失去了毒性。由于缺乏支持基因毒性阀值存在的有力证据,而使得我们很难界定一个安全的服用量。 所以有必要采取一个新观点:确定一个可接受其风险的摄入量。可接受其风险的摄入量即毒理学阈值一般通用的被定义为Threshold of Toxicological Concern (TTC)。具体含义为:一个“ 1.5ug/day ”的TTC 值,即相当于每天摄入1.5ug 的基因毒性杂质,被认为对于大多数药品来说是可以接受的风险(一生中致癌的风险小于100000 分之1 )。按照这个阀值,可以根据预期的每日摄入量计算出活性药物中可接受的杂质水平。 在特定的条件下一些基因毒性杂质也可以有较高的阈值。如接触时间比较短等,这个需要根据实际情况再进行推算。 必须要强调的是TTC 是一个风险管理工具,它使用的是概率方法,意思为:假如有一个基因毒性杂质,并且我们对它的毒性大小不太了解,如果它的每日摄入量低于TTC 值,那么它的致癌的风险将不会高于1× 10 的概率。 所以TTC 不能被理解为绝对无风险的保障。有实验依据的TTC 值的确认有足够的(实验性的)证据来支持阀值界定的基因毒性杂质对于这类有足够的证据来表明其基因毒性阀值的化合物,可以参考“ Q3C Note for Guidance on Impurities: Residual Solvents. ”中2 级溶剂的规定,计算出了一个“允许的日摄入量” (PDE )。 无实验依据的TTC 值的确认没有足够的(试验性的)证据来支持阀值界定的基因毒性杂质不能进行阀值鉴定的基因毒性杂质的可接受剂量评价应该包括药学的和毒理学的评价。一般来说,如果避免毒性是不可能的,那么药学的评价措施应该以ALARP 的(as low as reasonably practicable 尽可能低的合理可行性)控制水平为指导原则。 含有多个基因毒性杂质的评估 EMEACHMP 结构不同的——单个杂质的限度应该小于1.5ug/day 结构相似的——杂质总和的限度应该小于 1.5ug/day FDA (和 EMEA 类似)单个杂质造成的癌症风险机率应该小于10 有相同作用机制的结构相似的杂质,其含量总和应该参考1.5ug/day 的限量进行评估。单个基因毒性杂质可以参考文献来确定。多个基因毒性杂质 (3 个以下)积累的风险相对于单个杂质的风险上升不大,可以忽略。药物中含有3 个基因毒性杂质,不管结构是否相似,在法规中是允许的(只要有充分的数据)。存在四个以及以上的基因毒性杂质的时候,需要根据实际情况考虑。 药学评价应该根据现有的配方选择和生产技术,提供生产方法的合理性。申请人应该指明涉及到的所有具有 基因毒性或有致癌性的化学物质,如所用试剂、中间体、副产品等。更进一步,在药物活性物质中没有出现的基因毒性反应物和有基因毒性结构(alerting structure )的物质,都应该被考虑。实际生产中尽量避免使用该类物质。 如果在合成路线、起始物料方面没有更好选择,则需要提供一个正当的理由。就是物质中能引起基因毒性和致

EMEA基因毒性杂质限度指南

基因毒性杂质限度指南(中英文对照) London, 28 June 2006 CPMP/SWP/5199/02 EMEA/CHMP/QWP/251344/2006 The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products 欧洲共同体药物评审委员会 (EMEA) COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE 人用药品委员会 (CHMP) GUIDLINE ON THE LIMITS OF GENOTOXIC IMPURITIES 基因毒性杂质限度指南 June 2002-October 2002 DESCUSSION IN THE SAFETY WORKING PARTY 安全工作组之内的讨论 December 2002 TRANSMISSION TO CPMP CPMP传递 December 2002 RELEASE FOR CONSULTATION 专家讨论 March 2003 DEADLINE FOR COMMENTS 建议收集最后期限 June 2003-February 2004 DISCUSSION IN THE SAFETY WORKING PARTY AND QUALITY WORKING PARTY 安全工作组和质量工作组之间的讨论 TRANSMISSION TO CPMP March 2004

转移给CPMP RE-RELEASE FOR CONSULTATION 再次放行给顾问团 June 2004 DEADLINE FOR COMMENTS 收集意见的最后期限 December 2004 DISCUSSION IN THE SAFETY WORKING PARTY AND QUALITY WORKING PARTY 安全工作组和质量工作组之间的讨论 February 2005-May 2006 ADOPTION BY CHMP 被CHMP采用 28 June 2006 DATE FOR COMING INTO EFFECT 生效日期 01January 2007 KEYWORDS 关键词 Impurities; Genotoxicity; Threshold of toxicological concern (TTC); Structure activity relationship (SAR) GUIDLINE ON THE LIMITS OF GENOTOXIC IMPURITIES 基因毒性杂质限度指南 TABLE OF CONTENTS 目录 EXECUTIVE SUMMARY 内容摘要........................................................................... . (3) 1. INTRODUCTION 介绍........................................................................... (3) 2. SCOPE 范 围 .......................................................................... .. (3)

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