小口径人造血管的研究

·综述·
小口径人造血管的研究
许益民,张文清,漆松涛
作者单位:510515广州,南方医科大学南方医院神经外科
摘要　本文概述了人造血管材料的发展历程,指出目前的组织工程学研究为小口径人造血管材料提
供了极好的发展机会,天然可降解高分子材料是用于小口径血管材料组织工程学研究的重点。
关键词　人造血管;血管组织工程
TheInvestigationonSmall-DiameterVascularProstheses
Yi-MinXu,Wen-QingZhang,Song-TaoQi
DepartmentofNeurosurgery,NanfangHospital,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou
510515,China
Abstract　Thearticlesummarizesthedevelopmentofvascularprostheses,andindicatesthat
thestudyofvasculartissueengineeringhasnow providedanexcellentopportunityforthe
developmentofsmall-diametervascularprostheses,andthenaturalbiodegradablematerials
arethepivotofthestudiesinapplicationofsmall-diametervascularprosthesesin tissue
engineering.
KeyWords　vascularprosthesis□ vasculartissueengineering
1906年,Carrel试验性应用自体静脉进行血管
移植成功。 1952年,Voorhees首先将维纶人造血管
应用于腹主动脉移植。此后,各种人造血管广泛应
用于全身各个部位。大中口径人工血管替代人体大
中动脉已获成功,但当所需血管内径< 6mm或血流
速度较低时,作为替代人体小动脉或静脉的人工血
管一直未能获得满意的效果[1]。小口径血管移植
失败的具体原因尚不清楚,可能是血栓形成和新生
内膜增厚使人工血管闭塞。因此,目前小血管重建
仍多采用自体血管移植。然而,由于自体可供采集
的血管数量有限,或者由于患者自身原因而不能使
用自体血管,因此研制一种优良的小口径血管替代
品就显得特别迫切。近30年来,人们一直致力于这
方面的研究,但至今仍没有一种小口径人造血管能
达到满意的临床效果。
1　人造血管的材料的发展历程
目前应用的血管替代品从材料上分为2类:人
造血管和生物血管。对人造血管材料的选择首先要
考虑其生物相容性和生物稳定性。生物相容性是生
物体对材料的生物反应,主要包括血液的反应性
(血液相容性)、生物组织的反应性(组织相容性)和
免疫反应性等。生物稳定性是指材料在人体内不会
因物理或化学作用而降解失效。
目前应用最多的人造血管材料包括天然真丝、
涤纶(dacron)和膨体聚四氟乙烯(expandedpolytet-
rafluoroethylene,ePTFE),而用于血管移植的生物材
料主要包括自体血管、同种异体血管和异种血
管[2]。自体大隐静脉容易获得,移植后通畅率高,
是目前外科手术中替代中、小血管最理想的生物血
管。据文献报道,大隐静脉移植后的通畅率为
90%～ 100%,但因其来源、大小和长度等原因,临床
应用受到一定限制。同种异体血管和异种生物

血管
移植后易形成血栓,已很少使用。还有一种值得注
意的生物血管是脐静脉移植物,将新鲜健康新生儿
脐带处理后,外层加涤纶网保存备用。其来源充足、
弹性好,可取代动脉,主要用于下肢或其他部位动脉
的重建。
涤纶和ePTFE是目前应用最多的人造血管材
料。在中、小口径人造血管中,ePTFE的使用率更
高。由于具有极稳定的理化性质和持久不变的弹
力,聚四氟乙烯被冠以“体内理想材料”之称,利用
这种新材料制成的血管代用品——— ePTFE人造血管
(商品名Gore-Tex)被认为是重建小口径动脉的首
选材料。然而临床资料表明,自体血管移植物2年
后的通畅率可达75%,而ePTFE人造血管移植物仅
·609·国外医学脑血管疾病分册2005年8月第13卷第8期为30%[3]。这可能与ePTFE人造血管的顺应性较
差有关。
现有的人造血管材料均有不尽人意之处,特别
是用于替代直径< 6mm的小动脉和小静脉的人造
血管常常由于血栓形成和新生内膜增厚导致血管闭
塞而使移植失败。而自体血管移植的抗血栓形成能
力在很大程度上与血管内皮细胞的屏障作用有关,
因此,使人造血管内皮化是提高小口径人工血管通
畅率的关键。 1978年,Herring等[4]首先报道了内
皮细胞种植技术(endothelialcellseeding),开辟了人
造血管内皮化的新途径。然而,Sapienza等[5]的研
究表明,种植于ePTFE人造血管的内皮细胞在手术
过程中损伤可释放一些有害活性因子,刺激平滑肌
细胞迁移和增殖,最终可导致内膜增厚和管腔闭塞。
近年来,学者们通过基因转导技术将一些抗血栓形
成、抗平滑肌细胞迁移和增殖的细胞因子转染至人
造血管内壁的内皮细胞中,以提高人造血管的远期
通畅率和应用范围,但是这种新型人造血管的实用
价值目前尚未确定[6]。目前,聚氨酯材料由于具有
良好的顺应性、弹性和优良的抗血栓特性而备受关
注[7]。与ePTFE人造血管相比,聚氨酯人造血管可
在更短的时间内实现内皮化,而且新生内膜更薄、更
均匀,血管通畅率高。然而,常规聚氨酯材料长期植
入体内后的生物稳定性还存在争论。
随着分子生物学的发展,基因工程技术被引入
人造血管的研究领域。通过将目的基因转入人造血
管的内衬细胞,使之分泌抗凝因子等活性成分以增
强人造血管的抗血栓能力,人们称之为人造血管基
因修饰法[8]。人造血管基因修饰法开创了人造血
管研究的新方向,它将基因工程技术与传统的内皮
细胞种植技术相结合,在提高人造血管抗血栓能力
的同时,还赋予了它新的性质和功能,使其具有更大
的发展潜力和更广泛的应用领域。
随着血管再生理论的逐步完善和组织工程学的
不断发展,寻找能充

分发挥血管再生潜力的材料和
理想的细胞种植基质成为研究的热点。 1990年9
月,Parodi等[9]首次应用可被球囊扩张的覆有涤纶
的Palmaz支架通过腔内隔绝术治疗人腹主动脉瘤
并获得成功,揭开了血管外科领域新的一页。用于
腔内隔绝术的人造血管是超薄超强纤维织物和金属
支架相结合的一种复合体,其中的织物部分可用天
然真丝或合成纤维丝(聚酯、聚乙烯、聚四氟乙烯),
也可采用含微孔的薄膜,如超薄聚四氟乙烯和聚氨
酯薄膜等。
2　血管组织工程学的发展对小口径人造血管的影
响
1987年,美国麻省理工学院化学工程师Langer
和波士顿儿童医院外科医生Vacanti等共同提出了
“组织工程学(tissueengineering)”的概念[10],现已
日益受到外科医生的重视。组织工程学是一个跨学
科的新领域,是指用生命科学、材料科学和工程学的
基础理论和方法,研究和制备含有活细胞的有功能
的组织,来替代人体因疾病和外伤等原因造成组织
细胞结构缺损、功能丧失的组织或器官。 20多年
来,组织工程学的研究涉及人体各种组织和器
官[11]。组织工程学血管(tissueengineeringblood
vessel,TEBV)作为组织工程学领域的产物之一,其
发展使心血管病的治疗充满希望,标志着组织工程
学由单一组织再生向复合组织的预制迈出了重大的
一步。血管组织工程学研究是将体外培养的高浓度
细胞(如内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞)种植
于天然或人工合成的细胞外基质上,在体外培养后
再移植到体内,以替代病损的血管组织[12,13]。目前
的TEBV主要有2种:(1)无生理学活性的血管移
植物:用脱细胞的天然生物材料制成血管移植物植
入体内,通过受体血管的平滑肌细胞、内皮细胞等的
迁移和增殖,整合产生新的功能血管。但这种材料
的来源有限,而用动物胶原制备的血管移植物属于
异种材料,其免疫性和强度均不满意。(2)有生理
学活性的血管移植物:通过血管壁细胞的体外培养
技术,构筑具有一定力学特性和生理学活性并能自
我更新、修复、生长的血管移植物。
2.1　内皮化的人造血管移植物
内皮化的人造血管移植物仍有一些局限性:
(1)由于人工合成材料的不可降解性阻碍了细胞及
其产生的细胞外基质对材料的重构,以至于不能形
成类似天然血管的结构,影响了其机械强度;(2)虽
然对这些材料表面进行过生化处理以减少血管移植
后的血栓形成,但体内血流冲刷会使腔面上修饰的
生物材料脱落,管腔通畅性难以长期维持[14];(3)内
皮细胞在人造材料上长期黏附和存活问题还需进一
步改进。
2.2　以胶原胶技术为基础的血管移植物
以胶原胶技术为基础的血管移植物的优点包
括:

(1)具有接近天然的较为完整的血管壁环层结
构,这是以往的人造血管移植物所不具备的;(2)胶
原胶具有良好的细胞贴附性能,并能提供所需的细
胞信号。不过,胶原胶的力学强度和抗压性能较差。
·610· CerebrovascDisForeignMedSci,August 15, 2005— Vol 13,No. 82000年,Girton等[14]发现对胶原胶进行糖聚化(提
高培养基质中的葡萄糖与核糖的浓度)可明显提高
其强度,推测用此方法培养的血管抗张强度可达
22mm Hg。
2.3　以细胞膜片技术为基础的血管移植物
以细胞膜片技术为基础的血管移植物的优点包
括:(1)有生理学活性,可自我更新;(2)植入后的血
管可自行适应体内环境;(3)感染率低,机体免疫反
应小,有利于提高管腔远期通畅率;(4)制作设备简
单。其缺点包括:(1)制作周期较长,需3个月以
上,临床应用不便;(2)缺乏足够的动物实验和临床
观察证据以判断其在体内的生物学行为;(3)管壁
力学强度有待进一步提高。
2.4　以可吸收材料为骨架的TEBV
1998年,Shinoka等[15]利用培养的颈动脉细胞
种植入聚羟基乙酸(polyglycolicacid,PGA)管状骨
架制备血管移植物。但由于支架材料本身的局限
性,这种血管移植物存在以下缺点:(1)PGA的机械
支撑力较弱,用于肺循环尚可,但难以耐受较高的体
循环压力而易形成动脉瘤;(2)PGA过于僵硬,手术
缝合性不佳。 1999年,学者们研究出以聚羟基烷酸
(polyhydroxyalkanoate,PHA)双层管状骨架为基础
的TEBV和以PGA为骨架的小口径TEBV[16,17]。这
2种血管移植物做了以下改进:(1)采用搏动性灌注
培养系统(pulsatileperfusionsystem);(2)在培养液
中加入了抗坏血酸、铜离子和一些必需氨基酸等以
促进胶原蛋白生成和交联而增强管壁的机械强度。
在这种物理环境和优化培养液中培养出来的血管具
有3个优点:(1)力学性能优于以往任何一种TE-
BV;(2)细胞具有良好的分化状态,对药物作用有反
应;(3)长期通畅率较高。这一模式首创了动态培
养,革新了体外培养条件,但设施复杂,一般实验室
难以配置。
Hoerstrup等[18,19]制备了一种新型可吸收PGA/
聚羟丁酸(poly-4-hydroxybutyrate,P4HB)复合材料,
即在有孔的PGA骨架上用P4HB层修饰,后者具有
一定的强度、弹性和热塑性。东京女子医科大学的
Matsumura等[20]将培养后的人脐带细胞培养种植于
可降解骨架,用动态培养法制成肺动脉TEBV,其形
态学和机械性能与人肺动脉接近;他们还利用骨髓
干细胞作为细胞来源制成TEBV并进行了22例临
床试验,未发现血管移植物内血栓形成和狭窄,也无
患者因该项技术而死亡。理论上,这是目前最有前
景的一类血管移植物。
3　目前存在的主要问题和今后的研究重点
对于小口径人造血管,由于其直径小、血流速

度
慢,某些移植部位需要弯曲等因素,植入后的远期通
畅性是一个亟需解决的问题。就TEBV而言,目前
面临着以下几个困难:(1)机械强度和弹性:目前植
入体内的TEBV可承受一定的肺循环压力,但对于
体循环压力的承受力仍需进一步提高;(2)远期通
畅率:目前大口径TEBV可保持一定的远期通畅率,
但是小口径TEBV的远期通畅率仍不理想;(3)TE-
BV的顺应性还不能与邻近的受体血管相匹配。
理想的人造血管应能在愈合过程中随着支架的
降解而重塑,形成一条与宿主动脉具有相同机械和
生物性能的新血管。近几年来,人造血管基因修饰
研究使人造血管的应用潜力显著增加,虽然目前尚
未取得实质性突破,但随着分子生物学和材料学的
进一步发展,通过选择更佳的修饰基因、更合适的预
衬基质和人造血管材料和结构,这项研究一定会取
得令人振奋的成果。
参考文献
1　BosGW,PootAA,BeugelingT,etal.Small-diametervascular
graftprostheses:currentstatus.ArchPhysiolBiochem, 1998, 106:
100- 115.
2　段志泉,张强,主编.实用血管外科.沈阳:辽宁科学技术出版
社, 1999.
3　罗新锦,吴清玉.小口径人工血管的研究进展.中国胸心外科
临床杂志, 2001, 8: 193- 196.
4　HerringM,GardnerA,GloverJ.Asinglestagedtechniqueforsee-
dingvasculargraftswithautogenousendothelium.Surgery, 1978,
84: 498- 504.
5　SapienzaP,diMarzoL,CucinaA,etal.ReleaseofPDGFBBand
bFGFbyhumanendothelialcellsseededonexpandedpolytetraflu-
oroethylenevasculargrafts.JSurgRes, 1998, 75: 24- 29.
6　FalkJ,TownsendLE,VogelLM,etal.Improvedadherenceofge-
neticallymodified endothelial cells to small-diameter expanded
polytetrafluoroethylenegraftsinacaninemodel.JVascSurg, 1998,
27: 902- 909.
7　JeschkeMG,HermanutzV,WolfSE,etal.Polyurethanevascular
prosthesesdecreasesneointimalformationcomparedwithexpanded
polytetrafluoroethylene.JVascSurg, 1999, 29: 168- 176.
8　王继亮,王国斌.人工血管基因修饰的研究进展.国外医学生
物医学工程分册, 2001, 24: 158- 162.
9　ParodiJC,PalmazJC,BaroneHD.Transfemoralintraluminalgraft
implantation for abdominalaortic aneurysms. Ann Vasc Surg,
1991, 5: 491- 499.
10　LangerR,VacantiJP.Tissueengineering.Science, 1993, 260:
920- 926.
11　MartinI,QuartoR,DozinB,etal.Producingpregricatedtissue
andorgansviatissueengineering.IEEEEngMedBiolMag, 1997,
16: 73- 80.
12　NiklasonLE.Techview:medicaltechnology.Replacementarteries
madetoorder.Science, 1999, 286: 1493- 1494.
13　Kim BS,BaezCE,AtalaA.Biomaterialsfortissueengineering.
WorldJUrol, 2000, 18: 2- 9.
14　GirtonTS,OegemaTR,GrasslED,etal.Mechanismsofstiffening
andstrengtheninginmedia-equivalentsfabricatedusingglycation.J
BiomechEng, 2000, 122: 216- 223.
15　ShinokaT,Shum-Tim D,MaPX,etal.Creationofviablepulmo-
naryarteryautografts through tissue engineering. J Thorac
CardiovascSurg, 1998, 115: 536- 545

.
16　Shum-Tim D,StockU,HrkachJ,etal.Tissueengineeringofau-
tologousaorta using a new biodegradable polymer. Ann Thorac
Surg, 1999, 68: 2298- 2304.
·611·国外医学脑血管疾病分册2005年8月第13卷第8期17　NiklasonLE,GaoJ,AbbottWM,etal.Functionalarteriesgrown
invitro.Science, 1999, 284: 489- 493.
18　HoerstrupSP,ZundG,SodianR,etal.Tissueengineeringofsmall
calibervasculargrafts.EurJCardiothoracSurg, 2001, 20: 164-
169.
19　HoerstrupSP,KadnerA,BreymannC,etal.Living,autologous
pulmonaryarteryconduitstissueengineeredfrom humanumbilical
cordcells.AnnThoracSurg, 2002, 74: 46- 52.
20　MatsumuraG,HibinoN,IkadaY,etal.Successfulapplicationof
tissue engineered vascular autografts: clinical experience.
Biomaterials, 2003, 24: 2303- 2308.
(收稿日期:2005- 04- 12)
·医学简讯·
急性缺血性卒中后右侧岛叶损害、心脏自主神经功能紊乱和
心律失常的预后意义
急性卒中与心脏自主神经平衡失调和心律失常的发生率增高有关。心血管自主神经紊乱也可能有预后
意义,因为心率变异性降低和心脏压力感受器敏感性下降均与卒中后临床转归不良有关。而且,这种异常在
梗死区累及右侧岛叶的患者中似乎更为明显。意大利罗马SanFilippoNeri医院心血管科的Colivicchi等研
究了右侧岛叶损害、心脏自主神经功能紊乱和心律失常对急性缺血性卒中患者临床转归的影响,研究结果发
表在最近出版的Stroke上。
研究包括208例连续的首次急性缺血性卒中患者,所有患者均进行24h动态心电图监测,测定心率变
异性的时域和频域,并监测心律失常,然后随访12个月。结果有48例患者死亡(1年死亡概率为0.23,95%
CI 0.17～ 0.30)。多变量分析表明,年龄[风险比(HR)= 1.06;95%CI 1.01～ 1.10;P= 0.008 7]、入院时
卒中严重程度(HR= 1.25;95%CI 1.13～ 1.39;P= 0.000 1)、右侧岛叶损害(HR= 2.01;95%CI 1.13～
1.39;P= 0.018 7)以及在动态心电图监测时发现所有正常-正常RR间期的标准误差(SD)较低(HR =
3.32;95%CI 1.67～ 6.24;P= 0.002)和存在非持续性室性心动过速(HR= 2.99;95%CI 1.58～ 5.67;P=
0.000 7)是1年病死率和独立预测因素。
因此Colivicchi认为,综合传统的卒中风险分层、心脏自主神经功能和心律失常标记以及右侧岛叶损害
可能代表着一种确定有早期死亡风险的卒中患者的有效方法。
(曲东锋)
颈动脉支架置入术时微栓子清除率减弱与脑血管症状
颈动脉支架置入术(CAS)与颈动脉内膜切除术的相对益处还存在争议,栓塞是CAS术中脑血管并发症
的主要原因。经颅多普勒(TCD)监测表明,CAS术中出现微栓子的频率很高,不过,脑血管症状的出现却似
乎与微栓子负荷没有相关性。意大利比萨大学神经科学系的Orlandi等对CAS术中TCD检测的微栓子和血
流动力学参数与脑血管症状的关系进行了研究,其结果

发表在最近出版的ArchNeurol上。
对54例重度颈动脉狭窄(> 70%)患者总共进行了57次CAS,术中应用TCD对大脑中动脉平均血流速
度和微栓子信号进行监测。脑血管症状定义为CAS术中出现短暂性脑缺血发作(TIA)、短暂性单眼盲和卒
中。结果表明,15.8%(9/57)的患者在术中出现脑血管症状,6例为TIA,1例为短暂性单眼盲,1例为轻度
卒中,1例为严重卒中。与无脑血管症状的患者(48cm/s,四分位距41.5～ 52cm/s)相比,出现脑血管症状
者(36cm/s,四分位距32.3～ 38.5cm/s)的平均血流速度的中位数显著较低(P< 0.001)。 2组患者的孤立
性微栓子信号数量的中位数相似[72个(66～ 81)比75个(67～ 83.5)]。与无脑血管症状者相比(8.2次,四
分位距7～ 9次),有脑血管症状者出现微栓子信号雨(在一个心动周期中微栓子成簇出现,数量太多而无法
单独计数)的次数中位数(9次,四分位距7.5～ 11.2次)较多,但无统计学意义。
Orlandi认为,大脑中动脉血流速度较低可能削弱了微栓子的清除率,应作为CAS术中出现脑血管症状
的预测因素。
(曲东锋)
·612· CerebrovascDisForeignMedSci,August 15, 2005— Vol 13,No. 8