抗肿瘤纳米药物载体的研究进展
抗肿瘤纳米药物载体的研究进展
1 通讯作者,E 2mail:cba8888@hot m ail .co m
210009 南京 东南大学临床医学院东南大学附属中大医院血液科
蔡晓辉 综述,陈宝安1
审校
【摘 要】 目前在临床广泛应用的抗肿瘤药物多数为非选择性药物,为了提高药物疗效,减少毒副作用,人们对其超微
粒子靶向、控释体系进行探索。载体材料必须是可生物降解的聚合物,包括天然和合成两类,可以为抗肿瘤药物治疗提供新的具有靶向功能的药物。本文就近年来抗肿瘤纳米药物载体的研究进展作一综述。
【关键词】 肿瘤; 纳米技术; 药物载体中图分类号:R730151 文献标识码:A 文章编号:1009-0460(2010)01-0090-05
Progressi on of an ti 2tu m or drug carr i er by nano m eter technology
CA I X iao 2hui,CHEN B ao 2an .D epa rt m en t of He m atology,the A ffiliated Zhongda Hospital to S outheast U niver 2
sity,C linical College of Southeast U niversity,N anjing 210009,China
Correspond ing author :CHEN B ao 2an,E 2m a il:cba 8888@hot m ail .co m
【Abstract 】 A t the p resent ti m e,the drugs t o the tu mors used in clinic mostly are not selective in vivo .Peop le have started t o
do many researches on the targeting ultrastructure and the syste m s of contr olling release for i m p r oving the drug 2efficiencies and decrea 2sing the side 2effects .And the carrier materials must be res olvable which include the natural category and the synthetics .A ll these may be able t o p r ovide a ne w kind of medicine having targeting functi on .The research advance ment of drug 2nanoparticles πcarrying agents in recent years will be su mmarized in this article .
【Key W ords 】 Tu mor; Nanometer technol ogy; D rug carrier 目前在临床广泛应用的抗肿瘤药物还多数为非选择性药物,体内分布广泛。为了提高药物疗效,减少毒副作用,人们对其超微粒子靶向、控释体系进行探索,将它负载于脂质体、纳米微粒、聚合物结合体和聚合物胶束等一系列药物载体系统。
控释体系所用的载体材料必须是可生物降解的聚合物,包括天然和合成两类。较早应用的血清蛋白、血红蛋白骨胶原、明胶等天然可生物降解的高分子材料,生物相容性好,但制备困难,成本高,质量无法控制,不能大规模生产。近年,研究转向了合成类的可生物降解聚合物,如脂肪族聚酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚原酸酯、聚氨基酸等。这些超微载体一方面可对药物起到缓释、控释作用,另一方面,可对病变部位靶向给药,同时还有载药量大的特点,有望提高药物治疗效果,降低药物对正常组织的毒副作用。本文就近年来抗肿瘤纳米药物载体的研究进展作一综述。
1 天然载体系统
111 脂质体微球 脂质体的主要成分是磷脂,磷脂分子中
含磷酸基团的部分具有强烈极性(亲水性),而两个长碳氢键具有非极性(疏水性)。脂质体这种典型的亲水、疏水分子特性,使其具有亲油、亲水性,在水溶液中形成单层或多层囊泡,可以作为药物载体包裹多种药物。脂质体用作药物载体具有以下优点:(1)主要由天然磷脂和胆固醇组成,进入体内被生物降解不会积累在体内,免疫原性小。(2)水溶性和脂溶性药物都可包埋运载,药物从脂质体中缓慢释放,药物持续时间长。(3)通过细胞内吞和融合作用,脂质体可直接将药物送入细胞内,避免使用高浓度游离药物从而降低不良反应。
早期脂质体的应用受到稳定性差、药物易渗漏、储存期短、组织靶向性差和易被网状内皮系统(RES )迅速清除等的限制。脂质体表面包裹高分子修饰,通过聚乙二醇、甲基聚唑啉、聚乙烯吡咯酮和神经节苷脂(G M 21)修饰解决了普通脂质体易从体循环中被肝、脾巨噬细胞迅速清除的缺点,可以使脂质体在血液中保留较长时间,增加了药物的被动靶向功能。维生素E 是一有效的抗氧化剂,被认为是通过与类脂过氧化自由基反应并淬灭单一态的氧分子和对类脂双分子
层进行排序(如限制类脂层分子的流动性)等分子机制而发
挥抗氧化作用,从而增强脂质体的稳定性,防止被包封物渗漏。
近年来脂质体研究的各个方面都取得了长足的进步。邢宝玲等[1]在制作过程中加入明胶,可有效防止磁性脂质体的聚集,并增强其分散性,不易沉降,不堵塞毛细血管,能均匀分布扩散到靶区。王晓红等[2]合成了杂多化合物α2K8H6的脂质体纳米粒子,用M TT法测定了不同粒径纳米粒子的体外抗肿瘤活性,发现多酸化合物形成脂质体纳米粒子后稳定性和活性都有所提高。辛胜昌等[3]通过微乳液一低温固化法合成紫杉醇磁性脂质体纳米粒,为球形或近似球形,粒径约在150～170n m,药物包封率为98129%,该实验制备的粒子具有高质量磁化率、良好磁响应性,是良好的纳米磁靶向给药系统。Okuno等[4]将白细胞介素2(I L22)与半乳糖残基制成肝靶向脂质体(Galli p2I L22),经小鼠尾静注给药后, Galli p2I L22在2周内,肝中聚集量明显高于与I L22脂质体或I L22激活的肝窦状隙淋巴细胞的抑瘤活性显著增强,以Gal2 li p2I L22治疗的肝转移瘤小鼠的转移瘤面积显著减少。陈静等[5]利用薄膜超声分散法制备的鬼臼毒素纳米脂质体,显示鬼臼毒素纳米脂质体较鬼臼毒素对白血病细胞具有更强的增殖抑制和凋亡诱导效应。
近年来为了更好改善脂质体的靶向性和稳定性,出现了一些新型脂质体:如免疫脂质体,即把针对癌细胞的单克隆抗体结合在脂质体上,由于脂质体与对应癌细胞具有特异性亲和力,从而使脂质体将药物定向输送到癌细胞而产生疗效。Kiku mori等[6]将抗HER22连接到磁性脂质体纳米级颗粒上,细胞外实验显示能够有效达到靶向作用和致细胞凋亡作用,小鼠皮下瘤模型上亦能够达到明显作用。
112 白蛋白微球 作为药物载体,白蛋白是一种优良的天然高分子材料。但早期制备的白蛋白微球粒径偏大,临床应用会引起栓塞,限制了其进一步的应用。
杨木华等[7]采用高温固化法制备白蛋白A s
2
O3纳米球,平均直径为250n m左右,形态圆整,对急性早幼粒白血病细胞M3亚型白血病细胞具有特异性杀伤作用。吴泽建等[8]在半乳糖配体介导白蛋白磁性阿霉素纳米粒治疗移植性肝癌动物实验研究中将乳糖和白蛋白用还原胺法合成半乳糖
基人血白蛋白,采用滴定水解法制备直径70n m左右的Fe
3
O4
磁性纳米粒,将半乳糖白蛋白、Fe
3
O4磁性纳米粒及纯盐酸阿霉素按一定的比例混合,通过在精制棉籽油中超声乳化、加热变性、乙醚洗涤等工艺制备出半乳糖白蛋白磁性阿霉素纳米粒,粒径均匀,直径主要在150n m左右,具有稳定的磁性、药物包封率高,释药速率可控制的特点,适合靶向治疗肿瘤的进一步研究。Kar mali等[9]将肿瘤细胞抗体连接到白蛋白磁性纳米颗粒上,小鼠实验显示高效的被靶向达到小鼠肿瘤组织增强治疗功效。周洁等[10]使用优化的交联固化的方法
制备的A s
2
O3蛋白微球体外实验证明具有明显的缓释功能。
实验证明,现阶段的制备工艺已可得到较小的白蛋白载化疗药物纳米微球应用于动物静脉注射从而发挥抗肿瘤作用。
113 固体脂质微球 固体脂质纳米粒(s olid li p id nanoparti2 cles,S LN)是以多种类脂材料如脂肪酸、脂肪醇及磷脂等为载体将药物包裹制成的固体颗粒。其突出的优点是生理相容性好并可生物降解,可控制药物释放及良好的靶向性。它也具备毒性低、能大规模生产的优点。主要适用于难溶性药物的包裹,被用作静脉注射或局部给药达到靶向定位和控释作用的载体,能避免药物的降解和泄漏。S LN主要被制成胶体溶液或冻干粉针后静脉给药,达到缓释、延长药物在循环系统或靶部位的停留时间等目的。
研究表明[11],S LN的毒性比聚乳酸/羟基乙酸纳米粒的毒性低90%,比聚氰基丙烯酸纳米粒的毒性低99%,适用于用作静脉给药系统的药物载体。
杨时成等[12]将喜树碱(C A)、豆磷脂和硬脂酸运用高压乳匀法制成Pol oxa mer188包衣的固体脂质纳米粒混悬液,平均粒径为19618n m,载药量为4177%,包封率为99151%,静脉注射后的结果为C A2S LN对心、脑有较好的靶向性和缓释作用,同时还降低C A对肾脏的毒副作用。M a等[13]对白血病耐药细胞株P388/ADR进行了体外和老鼠模型用药实验,细胞毒性测试显示了阿霉素S LN对细胞株的半抑制浓度较游离阿霉素降低了9倍,鼠模型的体内实验证明了阿霉素S LN具备明显优于游离阿霉素的在体平均存在时间和控释性。
对于S LN载体系统的制备,目前存在的问题主要有对亲水性药物包封能力的提高以及缓释性能和载药量之间的矛盾。混合脂质制成的新型脂质提高混溶性能提高载药量,是解决矛盾的一条途径。
114 新型纳米结构脂质载体 固体脂质纳米粒相比于其他载体系统,它有生理相容性好并可生物降解,可控制药物释放及良好的靶向性等优点,但是S LN也有不足[14]:(1)载药能力有限;(2)药物在储存过程中的泄漏;(3)其水分散体中水分含量过高。
为了克服传统S LN的不足,在20世纪末21世纪初开发了一种新型纳米结构脂质载体(nanostructured li p id carriers, NLC)。NLC的不同之处是将常温下的液态脂质加入到固态脂质中,从而晶体的混乱度增加,使载体具有较高的晶体缺陷,因而可以容纳更多的药物分子。但目前对NLC的结构还存在不同的看法,因此这一方面还要做进一步的研究。NLC作为局部经皮给药系统是目前研究的一个热点,具有良好的发展前景。对纳米粒界面修饰,从而达到长循环和主动靶向的目的是一个正在兴起的研究领域,NLC作为新型的纳米粒载药系统必将有它独特的优势。许多问题(如NLC在肿瘤组织的释放机制,NLC表面的物理化学性质和体内蛋白的吸附关系等)还有待进一步研究。
115 壳聚糖微球 壳聚糖是地球上仅次于纤维素的最丰富的天然聚合物,来源丰富、制备简单,具有良好的生物相容
性,又具有良好的细胞膜穿透性,且容易被血浆中的溶解素降解。另外,壳聚糖本身亦有抑癌作用[15]。
Lee等[16]制备的壳聚糖纳米粒,包裹的是光敏剂原嘌呤
Ⅸ。该纳米粒载药量达到90%以上,平均纳米粒径为290n m,在水溶液中能保持稳定1个月。体外实验显示光敏剂稳定缓慢释放,在无照射条件下对癌细胞无杀伤作用,并且观察到了细胞快速吸收光敏剂,在细胞中释放的光敏剂在可见辐射照射下对细胞产生了高光毒性。荷瘤小鼠在体实验显示了壳聚糖光敏剂纳米粒较游离光敏剂增强的肿瘤特异性和增强的治疗效果。M itra等[17]将低相对分子质量右旋糖酐(DEX)链接DOX形成DEX2DOX复合物,再制成壳聚糖纳米粒。小鼠的肿瘤培植实验显示了载药壳聚糖纳米粒抑制肿瘤生长的显著效果。于江[18]在CS2P AA2EP I(壳聚糖2聚丙烯酸2表柔比星)磁性聚合物微球在膀胱癌靶向化疗中的应用基础研究中,制备的磁性CS2P AA2EP I微球直径200n m,性质稳定、载药量高,具有良好的磁响应性,可以靶向至大鼠膀胱,同时减少肝、脾等脏器的分布降低EP I的全身毒副作用,其疗效明显优于常规化疗,为膀胱癌治疗提供了新方法。慕容等[19]采用反相悬浮交联法合成的磁性壳聚糖毫微粒的粒径平均100～200n m,阿霉素吸附率41%,使用该微粒经门静脉给药治疗大鼠移植性肝癌,明显减轻了阿霉素的骨髓抑制毒性,显著延长了荷瘤动物的寿命。
壳聚糖纳米微球包裹药物有望成为肿瘤靶向治疗的新途径。
116 明胶微球 明胶是一种优良的天然大分子载体,生物相容性和缓释性能良好,且溶于水,适合作为水溶性药物的载体。
蔡梦军等[20]采用凝聚成球法,制备得到了阿霉素明胶纳米粒子,粒径约为100n m,粒径分布均匀,平均载药量为25μg/mg,体外药物缓释效果显著。另外,蔡梦军等[21]采用单凝聚法制备磁性Fe
3
O4明胶复合纳米粒子,粒径约为16516n m,而且粒径分布范围较窄,磁性明胶复合粒子有蛋白
质与磁性Fe
3
O4分子发生了键合作用,具有良好的热稳定性。2 合成载体系统
211 聚烷基氰基丙烯酸酯微球 聚烷基氰基丙烯酸酯是由单体烷基氰基丙烯酸酯通过聚合而成。其载药系统毫微球,具有人体可亲和性、器官靶向性、生物可降解性、缓释性和无毒的特点。与其他可降解高分子材料相比,其优势在于单体聚合后,可以得到稳定且均一的纳米颗粒。
研究表明,通过静脉注射进入血液循环的聚合物微球很快被巨噬细胞吞噬而集中到肝、脾、骨髓等网状内皮系统(RES),用亲水性物质,如聚乙二醇(PEG)修饰微球表面时,巨噬细胞对它不具有识别性,从而延长药物在血液中的半衰期。
赵锦花[22]用自由基聚合制备了P AC A(聚氰基丙烯酸烷基酯)2co2PEG,亲水/亲油两亲共聚物在选择性溶剂中形成以亲油段为核,亲水段为壳的球形胶束,挥发出去有机溶剂,即可固化成球。空白微球平均粒径为101n m,载药后微球粒径增大为151n m,但满足静脉注射的要求。蔡林等[23]通过乳化聚合法,用α2氰基丙烯酸正丁酯单体于水中乳化,在水中OH-自发诱导下发生非离子型的聚合反应,生成聚合物氰基丙烯酸正丁酯(P BCA),并将阿霉素和Fe
3
O4磁流体包埋。其载药量10168%,包封率90173%。实验所制备的ADM2P B2 C A2MNPS形状规则,大小均一,呈单个分散,其磁化饱和强度为01558e mu/g。在外加磁场中具有良好的磁场响应性。李新中等[24]采用界面聚合法制备OA2P BCA2NC(齐墩果酸聚氰基丙烯酸正丁酯纳米囊)粒径分布均匀,平均粒径为222nm,平均包封率为7618%,平均载药量为2618%,分散性好,有较好的稳定性,在4℃、室温及37℃的环境中3个月内稳定。动态透析技术显示其体外释放半衰期为未经过纳米工艺处理的OA的617倍,具有良好缓释作用。OA2P BCA2 NC在小鼠内显示具有显著肝靶向性。
212 聚乳酸2聚羟基乙酸微球 在组织工程领域,要求有高的生物相容性和良好的控释作用。迄今为止,最广泛的研究是对聚乳酸及其衍生物的研究。聚乳酸作为药物载体也得到了广泛的研究,利用复乳技术还制备出各种药物的聚乳酸球。由于聚乳酸本身的亲油疏水性,影响其在水溶液中的悬浮性。对聚乳酸进行改性是必然的,常用聚乙二醇或者加入已交酯共聚,且这些亲水性物质的加入可调节聚乳酸的降解时间。
聚乳酸羟基乙酸共聚物P LG A经美国F DA批准作为注射用微料、纳米粒、植入剂等制剂的材料,广泛应用于药物给药系统的研究,它具有生物相容性好、无毒、无免疫原性、可生物降解等优点。在生物体内经过酶分解,最终形成二氧化碳和水,不污染环境,因而被认为是最有发展前途的生物可降解高分子材料,备受国内外关注。
Cai等[25]运用超声乳化2溶剂挥发法制备磁性聚乳酸羟基乙酸氧化酚砷纳米微粒,平均包封率为3412%,平均载药量为312%,工艺稳定性、重现性好,纳米微粒呈圆形,表面光滑,分布均匀,不黏连,粒径分布范围窄(140～500n m),平均290nm,具有一定的磁响应性。体外释放实验:氧化酚砷经过最初的快速释放后,进入缓慢控释阶段,于第8天时达到最终基本稳定的平台期,说明具有良好的药物缓释作用。W ang 等[26]采用溶剂挥发法制备了聚乳酸羟基乙酸共聚物阿霉素纳米颗粒,表面结合了PEG和精氨酸2甘氨酸2天冬氨酸肽(A rg2Gly2A s p,RG D)。这种结合使阿霉素纳米颗粒的包封率增高到85%、减低了突释率,缓释可达到12天,颗粒呈球形、分散性好,与表面未处理的颗粒比对高表达整联蛋白的癌细胞的靶向性明显增强,并且显示了很好地促癌细胞凋亡作用。
213 载药胶束 近年来,聚合物胶束由于其独一无二的性质和结构,引起了人们的重视,嵌段共聚物由其亲水和疏水链段溶解性的差异,在水溶液中可以自组装形成具有独特
“核2壳”结构的胶束。Yoo等[27]利用该法成功制成粒径大约90n m的聚乙二醇乳酸2阿霉素嵌段式共聚物。将丙交酯与甲氧基的聚乙二醇混合熔融,反应生成聚乙二醇2聚乳酸共聚物。一定量的共聚物溶于丙酮,再滴入水中即可获得粒径小、缓释效果好的纳米胶束。其最大特点是不用对微粒表面进行改性,就可以在水中很好的分散,便于临床注射使用。此外利用相似的方法,Yoo等[28]也合成了DOX2P LG A2PEG 三段式共聚物胶束;有报道[29]粒径分布1914～2314n m紫杉醇聚合物载药胶束以PE Oz2PC L s[聚(22乙基222唑啉)2b聚(ε2己内脂)]合成为两亲嵌段共聚物。该聚合物载药体系对K B细胞的增殖抑制效果要好于泰素(Taxol,紫杉醇)。L icc2 iardi等[30]通过原子转移自由基聚合法制备了P MPC2b2P DP A [聚(22甲基丙稀酰氧乙基磷酰胆碱)2b2聚(甲基丙烯酸2N, N2二已丙胺基乙酯)],制备的载药胶束粒径约30～60nm,最大载药量约为5%,在正常血液环境可以实现稳定的长循环,而在肿瘤组织部位可实现快速的释放。
目前制备的聚合物载药胶束体系在载药量以及缓释等方面虽然已能达到较好效果,但在对肿瘤组织靶向性等方面还有待研究者继续探索,如采用pH值敏感材料、在胶束外壳结合生物识别分子、赋予载药胶束磁性等方法改进,使其尽早成为现实。
214 葡聚糖微球 葡聚糖是一种与壳聚糖类似的高分子材料,但水溶性却远大于壳聚糖。利用葡聚糖溶液有较大的黏度,磁性纳米微粒在溶液中短时间不易团聚,磁性纳米微粒本身具有强的吸附能力,从而使高分子物质利用氢键或其他的作用力吸附在磁性纳米微粒表面。吸附在磁性微粒表面的长链高分子一方面起到分散纳米微粒的作用,另一方面,可作为连接药物的载体。
李霞[31]以双乳化剂蒸发法制备多柔比星葡聚糖纳米粒(DOX/DEX2P LA),呈球形,粒径约83n m,药物包封率约6711%,体外释放实验提示纳米制剂中约50%的药物持续缓慢释放,可持续达7天,动物体内抑瘤(卵巢癌)实验显示纳米缓释制剂联合YH216(人重组血管内皮抑素)间隔给药疗效优于未用纳米粒包载药物每日给药的疗效。石可瑜等[32]制备了阿霉素2羧甲基葡聚糖磁性毫微粒,研究在小鼠肝、脾组织的富集情况,ADM2C MD MNPs的平均粒径56n m,载药量1214%,质量磁化率为1106×10-4e mu/g,肝脾靶向性好,明显减少了化疗药在正常组织中的副作用,在水中的分散性好。
3 小结与展望
综上所述,虽然载体给药系统引起多方面的关注,但其开发研究刚刚开始,多数制剂仍停留在实验室阶段,同时还存在着材料、工艺等多方面的不成熟因素,使它们还不具备工业生产的条件,虽然上市的产品为数尚少,但毋庸置疑载体制剂的发展前景是广阔的。随着载体制剂理论、技术的不断完善,必将开发出更为安全、高效的载体制剂。参考文献
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微粒的研究[J].生物医学工程学杂志,2000,17(1):21
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收稿日期:2009-05-31; 修回日期:2009-07-26
靶向抗肿瘤药物的研究进展_0
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展 靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。
常用化疗药分类
1.细胞周期非特异性药物（CCNSC）和细胞周期特异性药物（CCSC ）的区别 CCSC是周期特异性药物，特异性地杀伤处于特定时相的肿瘤细胞，需等肿瘤细胞处于对应时相才有效，故应慢滴。 2.化疗药物给药剂量按体表面积计算（文生氏公式） 体表面积（m2）=0.0061×身高（cm）+0.128×体重（kg）-0.1529 工作中计算体表面积：以身高1.6m，体重60公斤，体表面积为1.6m2，做调整 3.肿瘤病人治疗后，无复发，生存率≥5年，算治愈 4.联合化疗方案药物成原则 a.两种以上作用机制不同的药物组成 b.周期非特异性药物和不同时相的周期特异性药物配合 c.各药的毒性不相重复 d.一般3～4个药物最好,临床上一般2-3个药合用，4个药合用一般用于复发的肿瘤患者或者难治性的血液病患者， 5.化疗药物的器官毒性 ADR（多柔比星，阿霉素）：心脏毒性 BLM（博来霉素）：肺纤维化 DDP（顺铂）：肾毒性 L-OHP（奥沙利铂）、VCR（长春新碱）、PTX（紫杉醇）：神经毒性 BCNU（卡莫司汀）：肝毒性 6.化疗分为 a.诱导化疗:又称新辅助化疗，实施局部治疗方法（如手术或放疗）前所做的全身化疗，目的是使肿块缩小、及早杀灭看不见的转移细胞，以利于后续的手术、放疗等治疗。对于早期和晚期肿瘤患者不采用新辅助化疗的方法。 b.辅助化疗:手术治疗和放疗的后，杀灭手术无法清除的微小病灶，减少复发，提高生存率。
c.姑息化疗:对于手术后复发、转移或就诊时不能切除的肿瘤病人，目的并不是彻底地消灭肿瘤，而在于能够平稳地控制肿瘤的进展，缓解患者的痛苦，延长其生命。这时的化疗称作“姑息化疗”。 7.常用细胞周期特异性药物 S 期特异性药物： 抗叶酸类：甲氨蝶呤（MTX ，胸腺嘧啶、嘌呤）、培美曲塞（PEM ，胸腺 嘧啶、嘌呤，）、雷替曲塞（胸腺嘧啶）、六甲蜜胺（嘧啶） 抗嘧啶类：氟尿嘧啶（5-FU ）、卡培他滨（CAPE ，希罗达，5-FU 前体药）、 替加氟（FT207，5-FU 衍生物）、替吉奥（替加氟+吉美嘧啶 +奥替拉西钾）、优福定（替加氟+尿嘧啶）、卡莫氟（HCFU ， 5-FU 衍生物）、 阿糖胞苷（Ara-c ）、吉西他滨(GEM ，作用机制同Ara-c)、 安西他滨（Ara-c 衍生物） 抗嘌呤类：6-巯嘌呤（6-MP ）、硫唑嘌呤（体内转化6-巯嘌呤起作用）、 氟达拉滨（Ara-A ，阿糖腺苷类似物，抗病毒类）、硫鸟嘌呤 （6-TG ）、喷他司丁（DCF ，新的抗代谢药，本品是从链霉素 菌中分离得的抗生素） 干扰嘌呤和嘧啶合成 ：羟基脲(HU) 拓扑异构酶I ：喜树碱类，羟喜树碱（HCPT ），伊立替康（CPT-11）、 拓扑替康 拓扑异构酶II ：依托泊苷（VP-16）、替尼泊苷（VM-26） M 期特异性药物：长春碱类：长春碱（VLB ）、长春新碱（VCR ）、长春瑞滨（NVB ）、 长春地辛（VDS ） 紫杉类：紫杉醇（PTX ）、多西他赛（DOC ） G 1期特异性药物：L-ASP （L-门冬酰胺酶），肾上腺皮质类固醇 G 2期特异性药物：博来霉素（BLM ，国外）、平阳霉素 （PYM ，国内，与BLM 成 分相近） 影响蛋白质功能与合成的药 门冬酰胺酶、培门冬酶、高三尖杉酯碱 抗代谢类 拓扑异构酶抑制剂
抗肿瘤药物靶向纳米载体的构建及应用研究
抗肿瘤药物靶向纳米载体的构建及应用研究根据肿瘤环境的生理特征,人为构筑具有特定结构与功能的纳米尺度药物载体,使之对肿瘤组织具有特异性靶向、影像诊断并实现多种治疗功能,将成为癌症高效诊断与治疗的关键。将空心-介孔纳米载体的高比表面积以及选择透过性与超顺磁氧化铁纳米颗粒（IONPs）的生物相容性以及多种在体诊断-治疗模式相结合,发展肿瘤的多模态分子影像诊断以及联合治疗策略,将为纳米技术应用于癌症的临床个体化诊疗提供重要的科学依据与方法参考。 本研究主要在新型超顺磁空心-介孔纳米结构的制备方法,及其作为多功能药物载体在肿瘤成像以及光热-化学联合治疗方面开展了相关工作:一、设计合成了具有内部空腔及介孔外壳的二氧化硅纳米管（SNT）;以该结构为模板,发展了Fe3O4的高温热分解原位合成方法,获得了 SNT@Fe3O4功能复合载体;该超顺磁纳米管具备良好的阿霉素负载及pH响应释放性能、较大的饱和磁化强度以及磁共振成像（MRI）性能;在其表面包裹透明质酸后,可特异性靶向过表达CD44的肿瘤细胞（如小鼠4T1乳腺癌细胞）;静脉注射入小鼠后,药物载体可在受体靶向及磁场靶向共同作用下,显著提高在肿瘤组织内的富集,并实现肿瘤的MRI诊断及化学治疗。二、发展了以功能化氧化硅模板以及氧化铁修饰层原位沉积制备“蛋黄-蛋壳”型多功能药物载体的新策略。 利用氧化铁外壳的介孔特性,实现了对所负载化疗药物的酸响应释放,确保了药物在递送过程中的微量释放以及在肿瘤组织中的特异性释放,以提高其肿瘤治疗效果;利用金纳米棒的光热转换特性,实现药物的温度响应快速释放,即实现药物的外源刺激控制释放。将该多功能药物载体进行表面改性后,实现了对肿瘤
常用抗肿瘤药物大全
.抗肿瘤药物大全 15.1.烷化剂 苯丙氨酸氮芥L~Phenylalanine Mustard (D) 【别名】美法仑，爱克兰。Melphalan，Alkeran。【医保】乙 【应用】能进入肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞和一切增生迅速的组织如骨髓、淋巴组织的细胞核分裂，适用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤等。 【用法用量】口服：每日8~10mg/m2，每日1次，连用4~6日，每隔6周重复1次。 【副作用】消化道反应和骨髓抑制。 【规格】片剂：2mgx25片/瓶，￥￥￥。 环磷酰胺Cyclophosphamide (D) 【别名】环磷氮芥。ENDOxAN，CTx。【医保】甲 【应用】在体内被活化，释放出氮芥基，从而抑制肿瘤生长。亦通过杀伤多种免疫细胞而抑制抗体形成，排斥反应，移植物抗宿主反应和迟发性超敏反应。用于恶性淋巴瘤、急、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、晚期肺癌、晚期鼻咽癌、神经母细胞瘤、骨肉瘤及睾丸肿瘤。 【用法用量】口服：50~100mg/次，2~3次/日，1疗程总量10~15g。静注：联盒用药1次500mg/m2，每周1次，连用2次，3~4周为1疗程。 【副作用】骨髓抑制、脱发、胃肠道反应、口腔炎、膀胱炎等。 【注意事项】(1)盒用巴比妥或皮质激素、别嘌醇等肝药酶诱导剂时需注意。(2)肾功能异常慎用。(3)本品代谢物对尿路有刺激，应用时应多喝茶水。 【规格】粉针剂：0.2g/瓶，￥。 异环磷酰胺Ifosfamide (D) 【别名】匹服平。Isofamide，Iphosphamide。【医保】乙 【应用】环磷酰胺同分异构体，对造血系统毒性较环磷酰胺低。用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部癌、子宫癌、食管癌。 【用法用量】静滴：常用剂量每次1.2~2.0g/m2，每日1次，连续5日，每3~4周重复1次。 【副作用】同环磷酰胺。 【注意事项】(1)对本品过敏、严重骨髓抑制、肾功能不良、双侧输尿管阻塞者禁用。(2)注意骨髓、肝、肾功能改变情况。(3)本品应与泌尿系统保护剂美司那（见19.解毒药）盒用。 【规格】粉针剂：1.0g/瓶，￥￥￥￥。 甲环亚硝脲MeCCNU 【别名】司莫司丁。Semustine。【医保】甲 【应用】在体内其氯乙基部分使DNA链断裂，RNA及蛋白质受到烷化发挥抗肿瘤作用。用于恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、脑瘤、肺癌。 【用法用量】口服：单用100~200mg/m2，每6~8周给药1次，亦可36mg/m2 ，1次/周，6周为1疗程。盒用其他药物可75~150mg/m2 ，1次/6周或30mg/m2，1次/周，连给6周。 【副作用】迟发性骨髓抑制，血小板、白细胞减少，亦有恶心、呕吐、食欲下降等胃肠道反应和口腔炎、脱发、肝损等。 【规格】胶囊剂：50mgx5粒/瓶，￥￥￥。 尼莫司汀NIMUSTINE 【别名】丁禾青。【医保】乙 【应用】脑肿瘤、消化道癌（胃癌、肝癌、结肠癌、直肠癌），肺癌、恶性淋巴瘤、慢性白血病等。 【用法用量】通常，本剂按每5mg溶于注射用水1ml的比例溶解下述剂量，供静脉或动脉给药。1.以盐酸尼莫司汀计，按体重给药，1次给2~3mg/kg，其后据血象停药4~6周，再次给药，如此反复，直到临床满意的效果。2. 以盐酸尼莫司汀计，将1次量2mg/kg，隔1周给药，2~3次后据血象停药4~6周，再次给药，如此反复，直到临床满意的效果。 【副作用】 1.重大不良反应：（1）骨髓抑制：出现白细胞减少、血小板减少、贫血，有时出现出血倾向、骨髓抑制、全血细胞减少等，因此每次给药后至少6周应每周进行周围血象检查，若发现异常应作适当处理。（2）间质性肺炎及肺纤维症：偶出现间质性肺炎及肺纤维症。2.其他不良反应：（1）过敏症：有时出现皮疹，若出现此类过敏症状，应停药。（2）肝脏：有时出现AST、ALT等上升。（3）肾脏：有时出现BUN上升、蛋白尿。（4）消化道：出现食欲不振、恶心、欲吐、呕吐，有时出现口内炎、腹泻等。（5）其他：有时出现全身乏力感、发热、头痛、眩晕、痉挛、脱发、低蛋白血症。禁忌：（1）骨髓功能患者禁用；（2）对本品有严重过敏症既往史患者。 【注意事项】 1.下列患者慎用：（1）肝功能损害患者。（2）合并感染患者。（3）水痘患者。2.会引起迟缓性骨髓功能抑制等严重不良反应，因此每次给药后至少6周应每周进行临床检验(血液检查\肝功能及肾功能检查等)，充分观察患者状态。若发现异常应作减量或停药等适当处理。另外，长期用药会加重不良反应呈迁延性推移，因此应慎重给药。3.应充分注意感染症及出血倾向的出现及恶化。4.小儿用药应慎重，尤应注意不良反应的出现。5.小儿及育龄患者用药时，应考虑对性腺的影响。给药途径：不得用于皮下或肌肉注射。7.本品与其他药物配伍有时会发生变化，故应避免与其他药物混盒使用。8.本品溶解后应迅速使用，因遇光易分解，水溶液不稳定。9.静脉内给药时，若药液漏于管外，会引起注射部位硬结及坏死，故应慎重给药以免药液漏于管外。 【规格】粉针剂：25mg/瓶，￥￥￥￥￥。 15.2.抗代谢药 甲氨蝶呤Methotrexate (x)
多肽类抗肿瘤药物研究进展
多肽类抗肿瘤药物研究进展 【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广泛，具有低毒性、易于穿透肿瘤细胞且不产生耐药性的优点。抗肿瘤活性肽可特异性结合并作用于肿瘤组织，与肿瘤生长转移相关的信号转导分子相互作用，从而抑制肿瘤生长或促进肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药物的来源、作用机制及发展现状进行概述。【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制 恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。 抗肿瘤多肽的来源 天然来源的抗肿瘤活性肽 天然活性多肽是存在于动物、植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，可经过特殊提取分离工艺直接得到。近年来，对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，它们可针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，显示出极好的应用前景。 1.1微生物源抗肿瘤多肽 微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。 细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。 1.2动物源抗肿瘤多肽 动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge [2]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L￣1 。 多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素Cecropins具有较强的抗肿瘤活性。Cecropin A和Cecropin B对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的方式抑制膀胱癌细胞增殖，对所有膀胱癌细胞系的IC50为73.29~220.05 μmol·L￣1，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏[3]。 1.3植物源抗肿瘤多肽
抗肿瘤药物分类
抗肿瘤药物的分类和临床应用 抗肿瘤药物的分类和临床应用 1.根据药物的化学结构和来源分：烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素和杂类。 2.根据抗肿瘤作用的生化机制分：干扰核酸生物合成的药物、直接影响DNA结构与功能的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、干扰蛋白质合成与功能的芗、影响激素平衡的药物和其他。 3.根据药物作用的周期或时相特异性分：细胞周期非特异性药物和细胞周期（时相）特异性药物。 恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一，肿瘤的治疗强调综合治疗的原则，化疗是其中的一个重要手段。近年来抗肿瘤药物的研究取得了飞速发展，出现了一些新型的抗肿瘤药物，作用于肿瘤发生和转移的不同环节和新靶点。按照抗肿瘤药物的传统分类和研究进展，将抗肿瘤药物分为细胞毒药物；影响激素平衡的药物；其他抗肿瘤药物，包括生物反应调节剂和新型分子靶向药物等；抗肿瘤辅助用药。 一、细胞毒药物 1．破坏DNA结构和功能的药物 氮芥烷化剂类的代表药物，高度活泼，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合，作用强但缺乏选择性。进入血中后水解或与细胞的某些成分结合，在血中停留的时间只有几分钟，作用短暂而迅速。G1期及M期细胞对氮芥的作用最敏感，大剂量时对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤。不良反应包括消化道反应、骨髓抑制脱发、注射于血管外可引起溃疡。 环磷酰胺周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。在体外无活性，主要通过肝p450酶水解成醛磷酰胺再形成磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广，对白血病和实体瘤都有效。环磷酰胺口服后易被吸收，约1小时后血浆浓度达最高峰，在体内t1/2 4—6小时，约50%由肾脏排出，对泌尿道有毒性。大部分不能透过血脑屏障。环磷酰胺临床广泛应用，对恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，
靶向抗肿瘤药物的研究进展
【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
纳米药物载体抗肿瘤多药耐药机制的研究进展_赵金香
●综 述● 纳米药物载体抗肿瘤多药耐药机制的研究进展 赵金香1，李耀华2* （1平凉医学高等专科学校，甘肃 平凉，740000；2甘肃省中医学院，甘肃 兰州，730000） 摘要：肿瘤细胞对化疗药物产生多药耐药（multidrug resistance，MDR）是临床化疗失败的一个重要原因，而纳米技术的发展为肿瘤药物的靶向输送提供了新的研究机遇。纳米载体可以通过避免和降低MDR肿瘤细胞的药物外排泵，靶向肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSC）克服其复发性，阻断肿瘤细胞的互调及其作用的微环境，以及改变免疫反应等增强细胞对化疗药物的敏感性。本文综述了肿瘤多药耐药的机制，纳米药物载体抗肿瘤多药耐药的机制研究的新进展。 关键词：肿瘤多药耐药；纳米技术；肿瘤干细胞；肿瘤微环境 中图分类号：R730 文献标识码：A 文章编号：2095-1264（2015）03-0174-05 d oi：10.3969/j.issn.2095-1264.2015.035 Research Progress of the Mechanisms of Nanotechnology in the Treatment of Multidrug Resistant Tumors ZHAO Jinxiang1, LI Yaohua2* (1Pingliang Medical College, Pingliang, Gansu, 740000, China; 2Gansu University Traditional Chinese Medicine, Lanzhou, Gansu, 730000, China) Abstract: Multidrug resistance (MDR) is a main reason for the failure of tumor chemotherapy, the development of nanotechnology sheds light on targeted delivery of antitumor drugs. Nanocarriers can not only enhance the sensitivity of tumor cells to chemothera-peutic drugs but also downregulate the invasion and metastasis of tumor. The mechanisms of nanocarriers' anti-tumor effect involve in targeting cancer stem cells to overcome MDR and prevent recurrence, preventing the cross talk between cancer cells and their micro-environment, and modifying the immune response to improve the treatment of MDR cancers. In this review, new research progresses of the mechanisms of multidrug resistance and anti-tumor effects of nanotechnology are reviewed. Key words: Multidrug resistance; Nanotechnology; Cancer stem cells; Tumor microenvironment 前言 2014年的《全球癌症报告》表明，近两年全球癌症的患病和死亡病例都在不断增加，近一半新增癌症病例出现在亚洲，其中大部分在中国，中国新增癌症病例高居世界第一。化疗仍然是治疗癌症的主要手段，但化疗药物的非特异性及肿瘤的多药耐药（MDR）易导致肿瘤复发，MDR已成为肿瘤化疗的最大瓶颈。因此，逆转肿瘤细胞的MDR、提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性对肿瘤的治疗具有重大意义。开发新材料和新药物用于靶向治疗肿瘤及肿瘤多药耐药是目前亟待解决的问题［1］。 随着新兴纳米生物技术的发展，纳米技术已经被应用于影像诊断和治疗、综合化疗、放疗和基因治疗等多个学科，为肿瘤药物的靶向输送提供了新的研究机遇［2］。目前研发的纳米载药微粒包括聚合物胶束［3，4］、脂质体［5］、树状聚合物［6］、纳米乳、纳米金［7，8］或其他金属纳米颗粒［1，9］等。这些纳米载药微粒具有如下优点：①粒径小，粒径分布窄，表面修饰后可以进行靶向特异性定位，达到药物靶向输送的目的；②缓释药物，延长药物作用时间；③保护药物分子，提高其稳定性；④结合外加能量如光、声、磁场等可进行显像和治疗相结合实现肿瘤的诊断和治疗［1，10，11］。基于这些优点，越来越多的研究 作者简介：赵金香，女，讲师，研究方向：肿瘤内科，E-mail：zhaojinxiang0716@https://www.sodocs.net/doc/a97594642.html,。*通讯作者：李耀华，男，主治医师，研究方向：内科学，E-mail：yaohuali1980@https://www.sodocs.net/doc/a97594642.html,。
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用复习进程
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用
吉林大学远程教育 专科生毕业论文（设 计） 中文题目抗肿瘤药物的研究进展 学生姓名何建梅专业药学 层次年级 1003高起专学号 201105982102 指导教师宋冬梅职称医师 学习中心山西公路系统奥鹏学习中心成绩 2013 年 3 月 9 日
摘要: 本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，大量的临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。 关键词: 肿瘤抗肿瘤药物研究进展临床应用
目录： 一细胞毒性药物 (3) 1 . 1 烷化剂 (3) 1 . 2 抗代谢药 (3) 1 . 3 有丝分裂抑制剂 (3) 1 . 4 抗肿瘤抗生素 (4) 二络铂类化合 物 (4) 三激素 类 (4) 四拓扑异构酶I 抑制剂 (5) 五微管蛋白活性抑制剂 (5) 六肿瘤新生血管生成( TA) 抑制剂 (5) 七抗癌中草药 (6) 八基因疗法 (6) 九小结 (7) 八参考文献 (8) 九致谢 (9)
引言：肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据世界卫生组织报告:全世界现有肿瘤患者约7600 万,每年新增700 万,因癌症死亡的达600 万,占总死亡人数的12 % ; 在我国,肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位,死亡率为8 . 58/ 10 万,占死亡总人数的21 . 58 % 。近几年来,肿瘤化疗取得了一定的进展,肿瘤患者的生存时间明显延长,尤其是在对白血病、恶性淋巴瘤方面。但仍没有取得令人满意的疗效,尤其是在致命性最强的实体瘤方面。20 世纪初以来,随着人们利用动物模型实验开展对包括生物化学、免疫学、治疗学等领域在内的学科研究,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到: 必须从肿瘤发生发展的机制入手,才能提高疗效,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。 一细胞毒性药物 1 . 1 烷化剂 这类药有一个或多个活跃的烷化基,能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主, 如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂有N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到41 %、52 %、48 %等。但这些传统烷化剂的缺点是:对实体瘤的疗效差,不良反应严重且易产生耐药性。因此目前正在开发更好的同系物，如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物, 如: adozelesin和carze2lesin等。
新型铂类抗肿瘤药物综述
新型铂类抗肿瘤药物发展概况 作者：韩学亮201100260102 摘要 奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。 关键字 铂类抗肿瘤药物、卡铂、顺铂、奥沙利铂、作用机制 引言 铂族金属包括铂、铑、铱、锇、钌6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。 铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂
类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验［1］。 自20世纪60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。迄今为止,人们大约已合成了数千种铂类化合物,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅30种左右,其中20 多种因抗肿瘤活性弱或毒性过强而被淘汰［2］。 1 铂类抗肿瘤药物发展历程 在过去的30余年里，人们对几千个新的铂类化合物进行了筛选，其中有几十个化合物进入了临床研究，目前已上市的铂类抗肿瘤药物有4个品种，其发展大致经历了3个阶段。 1.1 第1代铂类抗肿瘤药物 顺铂是顺二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称，缩写为DDP或CDDP(Ⅱ）。1979年首次在美国上市，是第一个上市的铂类抗肿瘤药物，目前已被收录入中、美、英等国的药典。顺铂对睾丸癌和卵巢癌的疗效明显，也可以用来治疗膀胱、颈部、头部、食管的肿瘤以及小细胞肺癌，还可与博来霉素、阿霉素及5-氟尿嘧啶配伍进行联合用药。顺铂抗癌谱广、作用强、活性高，易与其他抗肿瘤药配伍，因其交叉耐药性少而有利于联合用药，但其严重的毒副反应（包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性）及低溶解性、耐药性限制了临床的大剂量和长期使用。 1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价(疗效、市场等)名列前茅，列第2位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参与配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%～80%。顺铂仍是目前应用最广泛的药物之一，含铂类化疗方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。顺铂是头颈癌单药有效率最高的药物之一；顺铂加五氟尿嘧啶（5-FU）是头颈癌化疗的标准方案之一，联合紫杉醇、吉西他滨亦是非常有前景的头颈癌化疗方案。顺铂及卡铂一直是治疗睾丸癌（尤其是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治疗药物。顺铂与其他化疗药物联合是侵袭性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等的标准化疗方案。 早期的顺铂合成是以K2PtCl4为原料与氨水反应得到，但因重现性差且含有大量的杂质被放弃。目前顺铂合成(收率为80%)以K2PtCl4为起始原料，通过下面三个步骤来实现: (1)加入KI ,转化成K2 PtI4，与氨水反应，制备出相应cis-[Pt(II)I2(NH3)2]中间体。(2)中间体与AgNO3 (或Ag2SO4/Ag2O)反应，过滤分离AgI得到cis-[Pt(NH3)2(H2O)2 ]2 +母液。(3)母液与KCl反应,制得顺铂［3］。
抗肿瘤药物的研究进展
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期 JOURNAL OF T HE GRADUATES VOL129№4 2008 S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E) 2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘 要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。
前体药物的研究进展
前体药物的研究进展 【摘要】前体药物的出现为新药研发开辟了新的途径，前药能够优化药物传输，提高靶向作用，增强治疗效果，因而日益受到重视。本文综述了近年来前药在心血管系统药物、透皮药物、神经系统药物、抗感染药物、抗肿瘤药物的研发与临床应用中所取得的进展。 【关键词】前体药物；研究进展 前体药物是指有生物活性的药物分子原型与前体基团所形成的衍生物在体内代谢转变为原型活性药物，故又称为生物可逆性药物。前体药物这一术语最先是由Albert提出来的［1］。早在19世纪，前药就已被用于临床,当时出现的乌洛托品及阿司匹林分别是甲醛和水杨酸的前药，也是前药应用的开端。近年来，应用前药原理在克服原药的缺点、降低不良反应、提高药效方面取得了一定的成功。本文结合近年来有关前药研制的文献报道，对前药研究进展进行综述。 1 神经系统药物 1．1 老年性痴呆是一种渐进性神经退化性失调。迄今为止治疗老年性痴呆药物的研究和开发主要着眼于维持退化的胆碱能神经元的功能，在脑内产生药理作用，因此，有必要将药物设计制成脑靶向给药系统。他克林(Tacrine)是第一个用于治疗老年性痴呆的药物［2］，是一种可逆性乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂。主要在脑内抑制乙酰胆碱酯酶而起到增加乙酰胆碱的作用。临床试验证明该药对老年性痴呆有改善作用，但其生物利用度及治疗指数低，而且具有较大的肝脏毒性。为增加药物在脑内的浓度以增强疗效，同时减小原药的全身毒副作用，需增加原药的脂溶性。Nl羧酰5氟尿嘧啶前体药物，则大大增加了药物在脑内的浓度，减小原药的全身毒副作用，增加了原药的脂溶性。 1．2 吗啡类镇痛药和拮抗剂。3羟基吗啡喃的低生物利用度可通过颊部或舌下给药得到改善，如小鼠口服纳洛酮、纳屈酮的生物利用度不到1%，而颊部用药可达70%。但由于这些药味很苦，不受病人欢迎。最近，Hussain等［3］研究认为，这类药物的苦味是由于其结构中的苯酚环与苦味受体作用所致。若将其3酚羟基酯化，得到无苦味前药，颊部用药生物利用度由5%提高到35%～50%。吗啡类药物结构中6酮基经化学修饰形成肟、烃基肟、酰腙、缩氯基睬等前药可优化药物性能，如纳洛酮的苯甲酰腙，动物实验表明它对吗啡的拮抗作用强度提高5倍，有效时间长达16 h以上，口服生物利用度可大大提高［4］。 2 透皮用药 皮肤是一个高活性的代谢器官，其中所含丰富的酶类可代谢各种天然和合成的生物活性分子，作为一个药物转连通道已日益引起人们的重视。但目前使用的大多数药物，由于达不到所要求的全身活性而不适于皮肤局部给药。应用前药形式是利用皮肤代谢能力，提高药物转运性能的一个行之有效的方法。
单抗类抗肿瘤药物概述
单抗类抗肿瘤药物概述 单抗类抗肿瘤药物单抗类抗肿瘤药物作用机制为当机 体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的B 淋巴细胞。 被激活的B 细胞分裂增殖形成效应B 细胞（浆细胞）和记忆B 细胞，大量的浆细胞克隆合成和分泌大量的抗体分子分布到血液、体液中。如果能选出一个制造一种专一抗体的浆细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。 单克隆细胞将合成针对一种抗原决定簇的抗体，称为单克隆抗体。单克隆抗体以其高特异性、有效性和低毒性，可以准确地攻击靶分子, 且毒副作用较低,已成为一类重要的抗肿 瘤药物。单克隆抗体抗肿瘤机制包括：免疫介导的效应功能，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应(ADCC)和补体依 赖性细胞毒性反应(CDC)。单抗与肿瘤细胞靶抗原特异性结合后，其Fc段可以与NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等 效应免疫细胞表面的Fc受体(FcR)结合，激活细胞内信号，发挥效应功能。NK细胞通过释放细胞毒性颗粒(穿孔素和颗粒酶)导致靶细胞的凋亡；释放细胞因子和趋化因子抑制细胞增殖及血管生成。 巨噬细胞可以吞噬肿瘤细胞，有释放蛋白酶、活性氧和细胞
因子等加强ADCC作用。此外，一些偶联抗体通过连接细胞毒化合物或放射性物质来杀伤肿瘤细胞，如TDM1（trastuzumab emtansine）、Zevalin等。1997-2013年FDA 和CFDA批准的抗肿瘤单抗类药物列表如图15。图15：1997-2013年FDA和CFDA批准的抗肿瘤单抗类药物（点开大图观看更清晰?）截至目前，全球上市的单克隆抗体共51个，其中鼠源单克隆4个、嵌合抗体7个、人源化单克隆抗体23个、全人单克隆抗体17个。单抗药物中，抗肿瘤药物占了一半左右。截至目前，中国上市的抗肿瘤单抗类药物共有7个，其中进口4个，国产3个，国内自主研发的第一个单克隆抗体类抗肿瘤药物为百泰药业治疗鼻咽癌的药物尼妥珠单抗（泰欣生）2008年4月被正式批准联合放疗治疗EGFR表达阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌（比埃克替尼早了3年），这是全球第一个以EGFR为靶点的人源化单抗药物。2015年，中国国内单抗药物销售额约为72亿元人民币，其中肿瘤药占了80%，约为57亿元，同比约占全球抗药市场的1.13%。对比小分子靶向药物，2014年国内22重点城市样本医院靶向小分子抗肿瘤药物市场为13.21亿元，根据2015年样本医院全年靶向小分子药物购入金额为14.92亿元，占全球市场的1.34%。 从全球市场上看，2015年靶向抗肿瘤药物TOP10中有6个是单抗，前3名全是单抗，且销售额差距明显，前3名2015
常用抗肿瘤药物配置方法一览表(2)
常用抗肿瘤药物配置方法一览表（2） 序名称储藏溶解溶解后稀释使用方法及注意事项 23长春地辛遮光，0.9% NaCI6h内使用5%GS 或0.9%NaCI只可静脉注射（缓慢）及静滴（6~12小时），不能肌注、皮下及鞘内注射。 （西艾克，2~10C500~1000ml静注时如果外漏，立即停止用药，用大量生理盐水冲洗，1%普鲁卡因局部VDS) 封闭，温湿敷或冷敷。 24长春瑞宾遮光，5% GS 或0.9% 5%GS 或0.9%NaCI24 h内室温下储存。 （诺维本，2~8C NaCI125ml，浓度为可静注（6~10分钟内）或静滴（15~20分钟内）；给药后用至少75~125ml NVB) 浓度为0.5~2.0 mg/ml0.9%NS、GNS、GS、林格氏液等冲洗：禁止鞘内注射。 1.5~3.0mg /ml静注时如果外漏，立即停止给药并在另一静脉重新开始将剩下的药品注射 完毕。 不可使用碱性药物稀释本品，以免产生沉淀。 25羟基喜树碱遮光0.9 %NaCl可静注（缓慢）、肝动脉给药、动脉滴注、膀胱灌注。 （HCPT）本品不宜用GS等酸性药液溶解。 26伊立替康遮光40mg/2ml12h室温5%GS 或0.9%NaCI静滴（30~90分钟内完成）。 （开普拓）24h冷藏250ml 27拓扑替康遮光1mg/ml注射用5%GS 或0.9%NaCI24h内室温下储存，静滴（不少于30分钟）。 （和美新）水 28足叶乙甙遮光注射用水、0.9%静滴（不少于30分钟）：不宜胸腔、腹腔注射或鞘内注射，不能肌注，静 （依托泊苷，NaCI，浓度为滴时注意不能外漏。 VP-16) 10~20mg/L (在与阿糖胞苷、环磷酰胺、卡氮芥有协冋作用。 5%GS中不稳定） 29替尼泊苷50mg/5ml0.9 % NaCI静滴（1.5~2小时），不能静注。 （鬼臼噻吩浓度为0.5~1mg/ml5%GS稀释后容易产生沉淀，有沉淀不能使用。 苷，卫萌，与肝素配伍禁忌。