急性肺损伤主要生物标志物的研究进展
四综述四
D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2014.11.016作者单位:510120广州医科大学附属第一医院重症医学科
通信作者:黎毅敏,E m a i l :d r y i m i n l i @v i p
.163.c o m 急性肺损伤主要生物标志物的研究进展
刘祎婷 黎毅敏
?摘要? A L I 和A R D S 是由急性高渗性肺水肿引发的进行性缺氧性呼吸衰竭,有着较高的发病率和病死率三在过去十年中,大量研究在A L I 患者的血浆和B A L F 中发现多种生物标志物,其在A L I 的病理生理过程中发挥重要作用,它包括各类炎症介质二肺部各类细胞分泌的大分子以及凝血-纤溶系统相关酶类等三本文将回顾现有的主要A L I 生物标志物的研究进展三
?关键词? 急性肺损伤;
急性呼吸窘迫综合征;生物标志物T h e d e v e l o p m e n t o f b i o m a r k e r i na c u t e l u n g i n j u r y
L i uY i t i n g ,L i Y i m i n .D e p a r t m e n t o f I C U ,t h eF i r s t A f f i l i a t t e d H o s p i t a l o f G u a n g z h o u M e d i c a lU n i v e r s i t y ,G u a n g
z h o u 510120,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :L i Y i m i n ,E m a i l :d r y i m i n l i @v i p .
163.c o m ?A b s t r a c t ? A c u t er e s p i r a t o r y d i s t r e s ss y n d r o m ea n da c u t el u n g i n j u r y (A L I )r e s u l t i nh y p
o x i c r e s p i r a t o r y f a i l u r eb e c a u s eo fh i g h p e r m e a b i l i t yp u l m o n a r y e d e m a ,w i t hh i g h m o r b i d i t y a n d m o r t a l i t y .O v e r t h el a s td e c a d e ,l a r g
es t u d i e sh a di d e n t i f i e d .A l lk i n d so fb i o m a r k e r s w e r ef o u n di n p l a s m aa n d b r o n c h o a l v e o l a r l a v a g e f l u i di nl a r g es t u d i e s ,w h i c h p l a y e di m p o r t a n tr o l e s i n p a t h o p h y s i o l o g y o fA L I ,i n c l u d i n g :m e d i a t o r s o fi n f l a mm a t i o n ,p r o t e i n s e c r e t e d b y l u n g a n d e n z y m e r e l a t e d t o c o a g u l a t i o n -f i b r i n o l y s i s s y s t e m.T h i s a r t i c l ew i l l r e v i e wt h e r e c e n t d e v e l o p
m e n t o f b i o m a r k e r s i nA L I .?K e y w
o r d s ? A c u t e l u n g i n j u r y ;A c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e ;B i o m a r k e r 生物标志物是可以客观测定和评估生理过程,
致病过程,或干预治疗的药物反应的指标三因此作为生物标志物需要像各种临床指标(如生命体征二生理变化二生化指标和分子标记)一样可以确定疾病的状态三理想的生物标志物和病理生理过程之间密切相关,需要较好的可靠性二重复性和敏感性二价格相对低廉二昼夜变异小二疾病特异性强二取材简单如呼
出气冷凝液,尿液,肺泡液,B A L F [1],
血浆/血清等三A R D S 的病理状态包括3个重叠的阶段[2]
:
渗出期二增生期二纤维化期三渗出期组织学特点主要是渗出性的弥漫性肺泡损伤三渗出期早期阶段,上皮细胞和血管内皮细胞受到损伤释放各类反应因子,肺内细胞的完整性消失,肺泡内蛋白质渗出引起气体交换障碍,随后表面活性蛋白稀释导致肺泡塌陷和肺顺应性下降三接下来是清除肺水肿液和增生期阶段,组织学上表现为肺泡Ⅱ型细胞和成纤维细胞的增殖和表型变化三在恢复不良的情况下,部分患者可进展为纤维化阶段,特点是弥漫性纤维化和正
常肺组织结构的阻塞三生物标志物与这些阶段分别联系起来,可与临床结果相关三文中将分别对渗出期阶段的生物标志物进行论述三
在A L I 过程中原发基础疾病如细菌感染二
重症胰腺炎等启动炎症应答,并依赖复杂的细胞因子网络进行调控,B A L F 中的某些细胞因子明显增加证明了炎症介质参与介导的肺部炎症反应,说明维持促炎/抗炎平衡在A L I 发展过程中的重要性[3]
三
A R D S 的特点是弥漫性肺泡损伤,
广泛的上皮细胞和血管内皮损伤死亡和蛋白质渗出三这一病理特征使大量研究集中在寻找损伤过程中的特异性蛋白质,以作为A R D S 诊断预后的生物标志物三
1 炎症相关生物标志物
肿瘤坏死因子(T N F )是A L I 过程中重要的炎症介质三虽然A R D S 患者血和B A L F 中T N F 水平升高,明显高于正常对照组,但与A R D S 高危人群
相比并无明显差别[4]
三P a r s o n s 等[5]的研究测定了A R D S 患者血中可溶性T N F 受体Ⅰ二T N F 受体Ⅱ(s T N F R -Ⅰ,s T N F R -Ⅱ),s T N F R -Ⅰ和s T N F R -Ⅱ的水平相比正常对照组升高,并与死亡风险增加密切相关,且更容易发生呼吸衰竭,需要尽早机械通
气三C a l f e e 等[6]还发现创伤相关性A L I 患者的
四
168四国际呼吸杂志2014年6月第34卷第11期 I n t JR e s p
i r ,J u n e 2014,V o l .34,N o .11
第三章 第一节 饱和烃生物标志物组合类型及地化特征(1)
第三章烃源岩可溶有机质生物标志物组成特征 第一节饱和烃生物标志物组合类型及地球化学特征 饱和烃生物标志物组成比较复杂，在原油和烃源岩中分布比较广的主要有正构烷烃、类异戊（间）二烯烷烃、环烷烃（甾、萜类化合物）等。这些化合物的相对组成及分布特征取决于烃源岩有机组分的生源母质、沉积环境和成熟度等多种地质和地球化学因素。因此，烃源岩中饱和烃生物标志物组合特征可以反映烃源岩中有机质的原始母质、沉积环境及演化程度。不同层位或同一层位的泥岩，由于沉积环境的差别，地球化学特征也存在一定的差别，为了便于讨论不同层位或同一层位不同岩性组合的烃源岩的油源贡献，根据烃源岩的生物标志物组合特征，可将其划分为三大类型（MA、MB、MC）。 一、烃源岩生物标志物组合类型 1．MA类 MA类烃源岩正构烷烃碳数分布特征呈单峰态前峰型（或正态型，个别为双峰态前峰型），植烷（Ph）相对含量大于姥鲛烷（Pr）的相对含量，β-胡萝卜烷和伽马蜡烷相对含量中等～很高；ααα20RC27、C28、C29甾烷呈“V”型分布，部分样品中ααα20RC27甾烷含量接近于甚至大于ααα20RC29甾烷的含量。表明烃源岩形成于湖水盐度较高的还原环境，有机质生源以低等水生藻类为主，有高等陆源植物生源贡献。这类烃源岩中代表来源于藻类生物的规则甾烷与来源于原核生物细菌的藿烷系列化合物相比，具有一定的优势，这也反映了藻类生物生源的有机质占优势。 根据β-胡萝卜烷和伽马蜡烷的相对含量，MA类烃源岩可进一步划分为MA-I和MA-II 两亚类。MA-I烃源岩中β-胡萝卜烷含量较高，伽马蜡烷含量中等～很高，主要分布在阜二段中部、阜四段上部和泰州组，以黑色、灰黑色和深灰色泥岩为主。不同层段MA-I类烃源岩的主要差别在于，阜二段、泰州组烃源岩样品的C20、C21、C23三环萜烷含量较高，β-胡萝卜烷含量较高，而阜四段烃源岩样品的C20、C21、C23三环萜烷含量较低，β-胡萝卜烷含量相对较低。MA-II类烃源岩中β-胡萝卜烷和伽马蜡烷含量中等，主要分布在阜四段，阜二段也有分布。 2．MB类 MB类烃源岩正构烷烃碳数分布特征为单峰态后峰型或双峰态后峰型，低碳数正构烷烃中不可分辨化合物含量较高，鼓包比较明显。低碳数部分与低等水生生物母质有关，高碳数部分主要来源于高等植物蜡，C27、C28、C29ααα20R甾烷呈上升型或“V”型分布，且ααα20RC27甾烷<ααα20RC29甾烷，表明这类烃源岩中沉积有机质来源以陆源高等植物为主，这类烃源岩中来源于原核生物细菌的藿烷系列化合物与代表来源于藻类生物的规则甾烷相比，具有一
《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》要点
《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》要点 尽管近年来医学科技已有了“飞跃式”的发展，但直到今天医生们所面临的多数疾病，如肿瘤、代谢性疾病、自身免疫性疾病等都是无法彻底治愈的，即使最常见的支气管哮喘和慢阻肺也往往需要终生不间断治疗。感染性疾病与上述疾病截然不同，其中大多数只要诊断准确，治疗恰当，都可望在相对较短时间内彻底治愈。感染可发生在临床各科，人体任一部位，因此，与感染有关的诊断技术和治疗手段是所有临床医生均应掌握的基本功之一。 感染性疾病的诊断如只靠症状、体征及影像学表现有时会遇到困难，如某些老年性肺炎，可以无发热，或仅有轻微发热，也可缺少呼吸道症状，可能只表现为意识的某些改变，在这种情况下如没有实验室相关检测指标的帮助就可能发生误诊。某些非感染性疾病也可有一些酷似感染的临床表现，如血液病、自身免疫性疾病、移植物抗宿主病（GVHD）及隐源性机化性肺炎（COP）等，此时感染相关生物标志物的检测对鉴别诊断的参考意义更大。除感染性疾病的诊断外，某些生物标志物对判定患者的预后与确定抗感染疗程也有较大帮助，甚至也能在一定程度上帮助区别引起感染的致病原（细菌、真菌、结核、病毒）。 基于以上原因，中国医药教育协会感染疾病专业委员会（IDSC）决定编写此共识，争取尽量系统、客观、全面地向临床医生介绍常用的和即将在临床推广的与感染相关的重要生物标志物，以供大家在临床实践中参考。
需要指出的是，没有任何一个生物标志物是绝对敏感又绝对特异的，不能单凭某个生物标志物的改变来诊断疾病，只有结合、参照患者的临床表现与其他实验室检查结果，才能做出正确的判断。 一、传统细菌感染生物标志物 1. 外周血白细胞总数及分类：白细胞升高合并中性粒细胞比例升高常提示急性细菌性感染，特别是革兰阳性球菌（如金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌等）感染。少数病毒感染，如流行性乙型脑炎和流行性出血热也可有上述表现。此外，血液与实体肿瘤、血管炎、成人Still病及肾上腺皮质激素的使用等多种非感染原因，也可引起白细胞及中性粒细胞升高。其生理性增高见于新生儿、月经期、妊娠、分娩及情绪变化等。 白细胞总数升高合并淋巴细胞比例升高常提示急性病毒感染，如传染性单核细胞增多症，若长期持续升高，需注意与血液系统疾病，如白血病等进行鉴别。 白细胞升高合并嗜酸粒细胞比例升高常提示寄生虫感染，也可见于结核、变态反应、肿瘤及药物等原因。 病毒、非典型病原体（如支原体、衣原体、立克次体等）及某些原虫（如疟原虫、黑热病原虫）感染可致白细胞减少，在细菌感染中白细胞减少常见于沙门菌感染、结核和布鲁菌病；白细胞正常或减少同时合并嗜酸粒细胞下降常提示沙门菌感染。应当注意的是，除上述情况外，某些细菌引起的严重感染（如脓毒症）时，白细胞总数也可显著减少，常提示病
生物标志物
生物标志物 科技名词定义 中文名称：生物标志物 英文名称：biomarker 定义：用于监测和评价能够导致生物有机体的生物化学和生理学改变的化学污染物。 所属学科：海洋科技（一级学科）；海洋科学（二级学科）；环境海洋学（三级学科） 本内容由全国科学技术名词审定委员会审定公布 生物标志物：在亚个体和个体水平上既可以测定污染物暴露水平，也可以测定污染物效应的生理和生化指标。 对于疾病研究，生物标志物一般是指可供客观测定和评价的一个普通生理或病理或治疗过程中的某种特征性的生化指标，通过对它的测定可以获知机体当前所处的生物学过程中的进程。检查一种疾病特异性的生物标志物，对于疾病的鉴定、早期诊断及预防、治疗过程中的监控可能起到帮助作用。寻找和发现有价值的生物标志物已经成为目前研究的一个重要热点。 自1994年蛋白质组概念提出，定量蛋白质组学已经成为蛋白质组学研究的热点和中心。定量蛋白质组学便是检测正常与疾病状态下组织全部表达蛋白质在量上的差别。 定量蛋白质组学中的蛋白质定量技术也成为发现生物标志物的重要途径。 生物标志物是生物体受到严重损害之前，在不同生物学水平（分子、细胞、个体等）上因受环境污染物影响而异常化的信号指标。它可以对严重毒性伤害提供早期警报。 这种信号指标可以是细胞分子结构和功能的变化、可以是某一生化代谢过程的变化或生成异常的代谢产物或其含量，可以是某一生理活动或某一生理活性物质的异常表现，可以是个体表现出的异常现象，可以是种群或群落的异常变化，可以是生态系统的异常变化。 生物标志物分类 从功能上一般分为: 接触（暴露）生物标志物 （biomarker of exposure）; 效应生物标志物
急性肾损伤的生物标志物
麻醉、重症监护和大手术的急性肾损伤的生物标志物： 从临床研究到临床实践 摘要 急性肾损伤（AKI）常见于大手术和约36%的ICU患者，它增加死亡率、治疗费用和延长ICU住院时间，目前虽然正努力发展预防或减轻AKI的治疗措施，但收效甚微。其中主要原因是缺乏早期诊断AKI的措施。传统的AKI生物标志物（肌酐和尿素氮）不能早期诊断损伤。所以，急需寻找可靠、可早期预示AKI的生物标志物。创新技术如功能基因组学和蛋白组学已帮着发现了几种有前景的，可早期提示AKI的生物标志物，如人中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（CyC）、肝脏型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）、白介素48（IL-18）和肾损伤分子1（KIM-1）。这些生物标志物在麻醉科和ICU中有很多潜在的应用。它们可用于评估新技术和治疗在肾功能上的影响，监测中毒程度和治疗效果。比如，NGAL和CyC已经用于一心脏手术期间羟乙基淀粉治疗安全监测试验以及早期预测AKI。临床应用将很快推广。 关键词：肾衰竭肌酐尿素氮生物学标志物脂质运载蛋白半胱氨酸蛋白酶抑制剂C 脂肪酸结合蛋白白介素18 急性肾损伤常见于重大手术和危重症 急性肾损伤（AKI）是一个共识性名称，目前用于描述以前叫急性肾衰竭的连续性过程。AKI 被报道发生于约36%重症患者和常见于如开放性心脏手术等大手术后患者，它按FIFLE标准分级（首字母缩写于风险、损伤、衰竭、肾功能丧失和终末期肾病）。虽然急性肾损伤网络（AKIN）标准是基于RIFLE分级系统正被更多应用及可提高诊断AKI的敏感性，但无法改善预后的能力。RIFLE标准在几个人群累积研究超过250000课题中已广泛应用并有效分级肾功能。并且，近期研究发现RIFLE比AKIN在诊断入ICU后前48小时发生AKI更有效。所以，我们更喜欢用RIFLE急性肾损伤分级系统。 急性肾损伤与死亡风险增加和延长住院时间有关。需昂贵治疗的严重病例将导致长时间肾功能紊乱，增加监护人力和成本。所以，尽早诊断AKI有助于发展或实现保护性治疗。 为什么治疗效果不佳 发展预防或减轻AKI治疗的努力显示无法持续保护作用。利尿剂的应用并没有证明有效。Fenoldopam(非诺多泮)，血管扩张剂，在特定人群中有作用，而其他人群则无。利钠尿肽在大手术中可能有作用，在其他情况则无。预防造影剂引发的AKI的乙酰半胱胺酸的作用被证明不确定，在心脏手术患者中围手术期的静注碳酸氢钠的益处也未被确定。目前广泛预防或治疗AKI的措施（虽然未被对照试验证明）依然是及时补充液体恢复血循环的复苏以及适度应用强心剂/血管加压素以维持充足的心输出量和灌注压。除了这些措施外，高钾血症，代谢性酸中毒或液体负荷过重的病例对液体复苏无反应，此时多需接受肾脏替代治疗/透析。 至于为什么没有可再生的持续性的有效的对AKI的治疗有这么几个原因。第一，急性肾损伤可由多因素诱发并可存在于疾病过程中。即使某些治疗可能对部分亚组有益，由于疾病的多样性致使特定的治疗方案不可能适用于所有类型的AKI。第二，目前对AKI的发病机制的认识仍是有限的。它将导致预防或治疗上的困难重重。第三，介入治疗实施迟疑。由于我们依赖传统生物标志物（肌酐，尿素氮，尿量）来诊断AKI才出现治疗上耽搁。这些生物标志物既不能及时提示损伤，而且多在损伤后好几小时才出现异常（肌酐，尿素氮），也缺乏特异性（尿量）。比较下急性心肌梗塞的治疗，大家能想象如果缺乏心肌肌钙蛋白，
生态毒理学中生物标志物研究进展
038 生态毒理学中生物标志物研究进展 万 斌 (中国预防医学科学院环境卫生与卫生工程研究所,北京 100050) 摘要: 生物标志物是生物体受到严重损害之前,在分子、细胞、个体或种群水平上因受环境污染物影响而产生异常变化的信号指标。对它的检测可为严重毒性伤害提供早期警报,因此受到国内外学者普遍关注。本文对生态毒理学领域中生物标志物的特性及其在行为、生理、生化方面的研究进展加以综述。关键词: 生物标志物;生态毒理学;生物标志物检测 中图分类号: X 17115 文献标识码: A 文章编号: 100121226(2000)022******** 审校者:修瑞琴 收稿日期:1999205207;修回日期:1999209227 美国国家科学院生物标志物委员会于1987年对生物标志物(b i om arker )进行了系统论述[1]。目前,生物标志物已被许多学科发展运用,越来越受到人们关注。生态毒理学领域中,生物标志物也占有重要位置,其概念和检测研究均有所扩展,本文对这方面的研究情况进行了综述。 1 生态毒理学中的生物标志物 在美国国家环保局发表的有关生物标志 物的报告中,将生物标志物概括为:穿过机体屏障并进入人类组织或体液的环境污染物或其产生的生物效应。对它们的检测结果可作为生物体暴露、效应及易感性的指示物[2]。90年代初,D ep ledge 和Fo ssi 等[3,4]曾先后提出生态毒理范畴的生物标志物,认为生物标志物是生物体组织或体液样品中或在个体水平上所能检测到的生化、细胞、生理或行为变化,这种变化可阐明生物体暴露和产生生物效应的信息。Gok soyr 等[5]认为这些生物标志物系统是生物体暴露于亚致死剂量下的有毒化合物而发生异常变化的信号指标,这种指标不仅可为环境质量退化提供早期警报,而且可以特异性地检测到环境中致癌、致畸、致突变化合物的生物可利用性。 环境污染物首先必须进入生物体,到达靶位点后,才可能产生生物学变化。广义上说,从暴露到效应产生,其间的级联生物效应都可用适当的生物标志物进行检测,这些生物反应从分子相互作用到细胞损伤及至整个生物体的毒性显现都反映了生物系统与环境因子的相互作用,这些作用可发生在分子、细胞及个体水平上,使生物体产生功能、生理、生化变化。如果这些生物反应先于严重的结构损害,标志物就有助于确定生物体所处的污染状态及其潜在危害,为严重毒性伤害提供早期警报。2 生物标志物的特性 确定一个与各毒性终点相关的实用标志物需多学科的合作研究。污染导致的最初反应是从分子相互作用开始的,因此,基于分子机制的标志物研究也是十分必要的[6]。使用与毒性相关的标志物可加速环境污染危险评价进程,增大其可靠性。 一种标志物应能敏感有效地反映出生物体发生严重损伤之前的生物变化。在用动物模型研究低浓度污染物效应时,选择敏感的标志物尤为重要。有人曾用处于胚胎或幼体时期的生物体来检测生物的生理变化,如 En senbach 等[7] 发现斑马鱼在胚胎仔鱼阶 段,生长、发育和存活率对有机污染十分敏感,很低浓度的3,42二氯苯胺(40m g L )
急性肾损伤早期诊断标志物的研究进展
急性肾损伤早期诊断标志物的研究进展 急性肾损伤是由各种原因引起的短时间内肾功能急剧下降而出现的临床综合征，其概念是由急性肾衰发展而来。由于传统的AKI诊断标准缺乏特异性以及敏感性，因此，近年来许多新型AKI早期标志物引起研究者的重视。文章就几种新型标志物的生物学功能、研究现状及前景进行综述。 Abstract：Acute kidney injury is a clinical syndrome that is caused by a sharp drop in renal function within a short period of time due to various causes.The concept is developed from acute renal failure.Due to the lack of specificity and sensitivity of traditional AKI diagnostic criteria，many new AKI early markers have attracted researchers’ attention in recent years.This article reviews the biological functions，research status and prospects of several new markers. Key words：Acute kidney injury；Biomarkers；Diagnostic criteria 急性腎损伤（acute kidney injury，AKI）是指在多种病因引起的肾功能快速下降而出现的临床综合征，包括尚无肾衰竭和已有肾衰竭的不同损伤阶段，其诊断标准为：肾功能在48 h内突然降低，至少两次血清肌酐（SCr）升高的绝对值≥0.3 mg/dl；或Scr较前一次升高50%；或持续6 h以上尿量<0.5ml/（kg·h）。近年来，AKI的发病率、病死率均有所升高[1]。且一旦发生AKI，患者于ICU的停留时间及住院时间均显著延长[2]。有研究认为，AKI患者较高的死亡率与早期缺乏有效干预措施有关[3]。因此，早期诊断、早期治疗对于降低AKI病死率具有重要意义。而传统实验室检查方法如：肌酐、GFR、钠排泄分数、尿液检查等在早期诊断AKI方面均具有局限性，会不同程度受到如：肌肉损伤、心功不全、肝功不全、利尿剂及尿中大分子物质的影响[4-6]。影响AKI早期诊断的主要障碍之一是缺乏监测肾脏早期损伤的敏感特异性指标。因此探寻稳定可靠，具有诊断价值的生物学标志物已成为国内外AKI研究的热点。本文就近年来发现具有前景的AKI早期诊断生物学标志物进行综述。 1肾损伤因子-1（KIM-1） KIM-1是一种1型跨膜糖蛋白，由334个氨基酸残基组成。其表达具有高度组织特异性。在正常成人肾、肝、脾中可有极少量表达，而在缺血或肾毒性损伤后的近端肾小管上皮细胞中高度表达。既往研究已经证实，KIM-1在缺血性与肾前性氮质血症鉴别方面具有一定的价值，大鼠肾缺血-再灌注动物模型中发现：当术后24 h时，尿中KIM-1已超出基线水平数倍，而此时BUN、SCr等检测指标尚无明显改变[7]。大量研究证实，在AKI患者尿液及肾组织中可检测到KIM-1显著升高，其中因缺血所导致AKI的KIM-1表达水平最高[8]，故尿KIM-1有助于诊断因缺血所致的AKI。此外有研究表明，AKI1期、2期、3期相比，KIM-1的表达水平具有显著差异[9]，提示肾损伤的严重程度与KIM-1的表达水平呈正相关。Szeto等研究提示肾移植受者术后肾功能下降与与尿KIM-1表达显著相关，提示尿KIM-1可提供肾移植术后恢复及预后情况[10]。综上所述，KIM-1在早期
生物标志物_biologicalmarker_
倍,经χ2检验,差异均有显著性;二项分布拟合与Edward检验均显示,扬中胃癌的发病存在明显的家庭聚集性,符合多基因遗传方式;先证者家庭成员发生胃癌的危险性显著高于均衡可比的对照家庭成员,核心家系成员间患病率的差异,可能与胃癌遗传易感性和家庭内环境因素暴露的差异有关[5,6]。 分析胃癌家族史在家庭聚集性中的作用,结果显示(资料未列出):先证者家系有胃癌家族史的比例为28134%(761/2685),对照家系胃癌家族史的比例为2170%(69/2557),两者差异有极显著性,χ2 =64612,P=01001;同样,胃癌病例有家族史的比例为41175%(291/697),也显著高于非胃癌对照家族史的比例11186%(539/4545),表明遗传易感性因素在胃癌发生中有重要地位。 同时,也应该看到,以肿瘤发病率为观察研究的终点指标,对遗传易感性作用相对较弱的散发性肿瘤而言,敏感性较低,出现一些难于解释的阴性结果,需要借助分子遗传学、分子生物学技术,准确判断肿瘤早期生物学表型与遗传易感性(基因型)之间的关系。根据国内外现有流行病学资料:胃癌是在多种环境和遗传因素长时间、多步骤、交互作用下的结果[2,7],无论是外源性致癌物,或是机体产生的内源性致癌物,都要通过宿主遗传易感性因素(研究比较成熟的是各种代谢酶基因多态性)的作用,才能最终导致癌变,因此,有必要采用分子流行病学方法,进一步阐明在致癌物代谢的各条通路中,易感基因及其多态性所起的作用[8212],我们已经利用在扬中胃癌高发区获得的环境暴露与基因多态性资料,对此进行了探讨。有关结果将另文报道。 参考文献 1李茂森,耿昌友,朱阳春,等.扬中市1991～1995年恶性肿瘤发病及死亡情况调查研究1肿瘤,1997,17:47724781 2C orrea P1Human gastric carcinogenesis:a multistep and multifactorial process2first American cancer s ociety award lecture on cancer epidemiology and prevention1Cancer Res,1992,52:6735267401 3Perera FP1Environment and cancer:who are susceptible?Science, 1997,278:1068210731 4S tadtlander CT,W aterbor JW1M olecular epidemiology,pathogenesis and prevention of gastric cancer1Carcinogenesis,1999,20:2195222081 5Nagase H,Ogino K,Y oshida I,et al1Family history2related risk of gastric cancer in Japan:a hospital2based case2control study1Jpn J Cancer Res,1996,87:1025210281 6La Vacchia C,Negri E,Franceschi S,et al1Family history and the risk of stomach and colorectal cancer1Cancer,1992,70:502551 7T oy oshima H,Hayashi S,Hashim oto S,et al1Familial aggregation and covariation of diseases in a Japanese rural community:com paris on of stomach cancer with other diseases1Ann E pidemiol,1997,7:44624511 8K ato S,Onda M,M atsukura N,et al1G enetic polym orphisms of the cancer related gene and Helicobacter pylori in fection in Japanese gastric cancer patients1An age and gender matched case2control study1Cancer, 1996,77:1654216611 9K ato S,Onda M,M atsukura N,et al1Helicobacter pylori in fection and genetic polym orphisms for cancer2related genes in gastric carcinogenesis1 Biomed Pharmacother,1997,51:14521491 10Ng EK,Sung JJ,Ling TK,et al1Helicobacter pylori and the null genotype of glutathione2S2trans ferase2mu in patients with gastric adenocarcinoma1Cancer,1998,82:26822731 11National Institute of Environmental Health Science.Research on environment2related disease1Environmental G enome Project119981 Available from:http://w w w1niehs1nih1g ov/envgenom1 12沈靖.人类基因组计划与肿瘤预防研究面临的机遇.肿瘤,2000, 20:682721 (收稿日期:2000202220) (本文编辑:邵隽一) ?名词小词典? 生物标志物(biological marker) 能够反映致病因素或毒物从暴露到效应过程各个环节性质的特异性生物分子,如DNA、蛋白质、酶、脂质、糖类等。生物标志物的确定和检测是流行病学研究中的关键问题,因为这种确定和检测可被用来进行病因探讨、危险因素的评价、致病因子致病机理的研究、人群易感性评估、疾病流行规律的掌握、疾病防治措施的研究和评估等。 生物标志物大致上可分为两大类,一类是根据表型和基因型的特点分为表型生物标志物和基因型生物标志物,前者包括蛋白质、多肽、脂质、糖类和其他在血清和体液中可检测到的特异性分子,后者主要包括基因类型及突变型、DNA加合物、DNA多态性等;另一类是根据致病因子作用机体的过程,可划分为暴露生物标志物、作用生物标志物、效应生物标志物等。 随着分子生物学理论和技术的深入发展,研究生物标志物的技术手段日趋先进、完善。现可用先进的核酸研究技术、蛋白质研究技术、酶学研究技术、免疫学研究技术等检测和研究生物标志物。 (方福德100005北京市中国医学科学院基础医学研究所) (收稿日期:2000209219) (本文编辑:邵隽一) ? 6 3 ?中华预防医学杂志2001年1月第35卷第1期 Chin J Prev M ed,January2001,V ol35,N o. 1
阿尔茨海默病的生物标志物研究进展_胡轶虹
文章编号：1003- 2754（2016）01-0090-03中图分类号：Ｒ749．1+ 6 阿尔茨海默病的生物标志物研究进展 胡轶虹，白春艳，周 艳综述，孙宏侠审校 收稿日期：2015-11-14；修订日期：2015-12-28作者单位：（吉林省人民医院神经内科，吉林长春130021）通讯作者：孙宏侠， E-mail ：huyihong76@163．com 阿尔茨海默病（AD ）是老年痴呆的最常见的类型， 老年人在出现症状后3 9y 内可导致死亡［1］ 。世界上超过350 万人患有AD ，在超过85岁的老年人诊断AD 的比例超过1/3［2］。在AD 中检测出许多分子病变：由有毒amyloid β（A β）聚集形成的细胞外淀粉样斑块和由过磷酸化tau 蛋白形成的细胞内的神经元纤维缠结是典型的AD 病变。 AD 通常根据发病时间分为两型［3］。早发性AD ：在65岁前发病，是一种非常少见的（＜1%），常染色体显性家族性疾病，是由APP 及早老素基因突变引起，与γ-分泌酶复合物对A β的作用有关。晚发性AD ：绝大多数的AD 患者都是此类型，发病年龄晚（＞65岁），呈散发和不均匀性，由年老、遗传和环境危险因素等引发。虽然晚发性AD 病因是未知的，A β的清除下降可能是疾病发展的主要因素［4］。许多家族研究及遗传学分析显示载脂蛋白E （APOE ）基因的ε4等位基因是晚发AD 的主要危险因素 ［5］ 。 AD 诊断学标志物的许多研究显示：循环生物标志物包括A β肽（A β40和A β42）和tau /磷酸化-tau 可用于AD 的诊断， APOE 基因的多态等位基因的基因型分析也用作晚发性AD 的预测性标志物。尽管关于AD 的诊断标志物研究处于不断进展中，在各个研究中存在大的可变性和不一致性，拖延了各种AD 标志物作为诊断工具在临床中使用 ［6］ 。另 外，几个研究表明，循环小分子核糖核酸（miＲNAs ）在AD 患者的血清及脑脊液中有特异性的变化，提示miＲNAs 可用于 AD 的诊断，单独或与其他AD 生物标志物联合使用［7］ 。本 文将就AD 相关的几种生物学标志物作一综述。 1 APP A β斑，由细胞外A β蛋白在脑中沉积及聚集而成，是AD 的主要神经病理标志物。A β第一次于1984年由Glenner 和Wong ［8］从脑血管淀粉样变和AD 相关的淀粉样蛋白斑块的纤维中分离出来。APP 由两个独立的蛋白水解途径裂解。非淀粉样蛋白途径是由α-分泌酶控制，α-分泌酶裂解APP 并释放出APP 的细胞外氨基端，形成分泌的淀粉样前体蛋白-α（sAPP α）。其后，一个83残基的C-端片段（C83）被γ-分泌酶消化，释放细胞外p3和淀粉样蛋白胞内区域（AICD ）。淀粉样途径结合了β-和γ-分泌酶的顺序动作，在细胞内位置如内质网或高尔基体形成了A β肽。β-分泌酶，也称为β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶-1（BACE-1），裂解APP ，生成N-端sAPP β和C-端C99肽。C99肽由γ-分泌酶裂解，形成A β，A β可错误折叠形成细胞外纤维，是AD 脑中淀粉样斑的主要成分。在人类A β的主要形式包括40个氨基酸（A β40），但是A β的长的形式（A β42），在C-端另外增加了两个氨基酸，被发现与AD 有关。 Goate 等［9］于1991年首先报告了在AD 家族中APP 的 错义突变的分离，其后又报告了两个突变，包括单一氨基酸在跨膜区及密码子717的替换。如今，超过30种APP 错义突变已经得到证实，大约有25种是致病的，在多数病例中导致常染色体显性遗传，早发性AD ［10］ 。尽管APP 基因突变通 常是常染色体显性， A673V 突变导致AD 却是常染色体隐性的方式 ［11］ 。 2 早老素和γ-分泌酶复合物 Schellenberg 等［12］于1992年发现的第一个遗传连锁的家族AD ，位于14号染色体上。随后，其他团队通过遗传连锁的研究揭示染色体14q24．3的图谱位点（AD3）与AD 进展型有极高的敏感性。他们分离出一个最小的共分离区域，包含AD3基因和一个新基因（S182）的转录，这个新基因的产物被认为包含多个跨膜域，就像一个完整的膜蛋白。这种蛋白质包含5个不同错义突变保守域，和早发性家族性AD 高度相关。这个蛋白质被命名为早老素1（PSEN1），应用一个克隆定位方法证实PSEN1位于14q24．3， PSEN2位于1q31-q42。PSEN1是γ-分泌酶与呆蛋白、前咽缺陷1（Aph-1）和早老素增强子2（PEN-2）复合物的一个主要组成部分。PSEN1是一个多面体膜蛋白，它构成了γ-分泌酶复合物的催化核心。已经报道的PSEN1突变超过180种，大多数是错义突变引起氨基酸替换。PSEN1突变是早发性AD 最常见的病因，占18% 50%的常染色体显性遗传早发性AD 。PSEN1突变能引起伴有完全外显率的非常严重形式的AD ，发生在58岁左右，而不完全外显率也曾经报道过。许多研究已经证实不同种族有不同的PSEN-1突变型。在一个不相关的加勒比裔家庭中报告了一个导致早发性AD 的PSEN-1基础突变 ［13］ ，表明A431E 突变在墨西哥家庭导致早发性 AD 。回顾性队列研究449例受试者［14］，他们是PSEN1E280A 携带者，已经完成临床随访，显示出AD 痴呆不同阶段的临床进展。研究显示在35岁、 38岁、44岁、49岁、59岁可以分别识别出无症状前-轻度认知障碍（pre-MCI ），有症状pre-MCI 、MCI 、痴呆、或者死亡。 早老素2（PSEN2）的识别是由于其与PSEN1高序列同源性，它的位置在连锁分析定义的候选区域内。PSEN2基因错义突变导致早发性AD 非常罕见，发病的年龄相比PSEN1要晚。PSEN2突变患者的发病年龄变化很大，外显率在感染的家庭成员间也比PSEN1低。PSEN2在早发性AD 的作用仍然是未知的，但最近的一项研究显示突变PSEN2通过氧生物活化的细胞外信号调节激酶增加β-分泌酶活性 ［15］ 。 ·09·J Apoplexy and Nervous Diseases ，January 2016，Vol 33，No．1
2020泌尿系统感染生物标志物研究进展
2020泌尿系统感染生物标志物研究进展 泌尿系统感染（urinary tract infection, UTI）是临床最常见的感染之一, 发病率及复发率较高。肾脏移植术后感染中有30%以上为UTI[1]。中段尿培养是目前UTI诊断的金标准, 但其阳性检出率低且耗时长, 不能满足临床诊疗的需求。因此, 寻找更加敏感和准确的UTI生物标志物作为中段尿培养方法的补充, 具有重要的临床意义。我们就UTI的生物标志物研究进展进行综述。 1 降钙素原（procalcitonin, PCT） UTI的预后与感染部位有关。因此, 快速而准确地鉴别上尿路感染及下尿路感染有重要的临床意义。PCT和C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）是临床上常用的炎症指标, 近年来作为判断UTI的生物标志物, 临床诊断效果很好。XU等[2]对PCT与CRP在鉴别儿童上尿路感染和下尿路感染中的价值进行研究, 结果显示, PCT和CRP 均可作为鉴别诊断儿童上尿路感染与下尿路感染的生物标志物, 但PCT的敏感性（90.47%）及特异性（88.0%）均优于CRP（敏感性为85.7%, 特异性为48%）, 表明PCT是更适合用于鉴别诊断儿童UTI的生物标志物。
LEVINE等[3]研究发现, PCT可以作为排除UTI的生物标志物, 他们分析了293例UTI患者血清PCT水平, 结果显示, PCT< 0.25 ng/mL 可以排除UTI, 这种排除性的生物标志物可以更有效地避免抗菌药物的滥用。 2 肝素结合蛋白（heparin-binding protein, HBP） HBP是相对分子质量为37 000的低分子蛋白质, 储存在人类中性粒细胞分泌体和嗜苯胺蓝颗粒中, 当其从活化的嗜中性粒细胞中被释 放时, 可作为多功能炎症介质引起血管渗漏并趋化和诱导单核细胞[4, 5], HBP是各种潜在细菌感染的生物标志物, 有研究结果表明, 血浆、脑脊液和皮肤中HBP水平的升高与菌血症、细菌性脑膜炎或链球菌感染有关[6]。儿童尿中HBP水平的明显升高可反映UTI程度。KJ? LVMARK等[7]的研究发现, 尿相对于尿白细胞, 诊断尿路感染更敏感且更具特异性。他们对成年患者进行研究后发现, 尿HBP与尿白细胞介素-6、白细胞和亚硝酸盐相比, 尿HBP是区分下尿路感染和肾盂肾炎的最佳的生物标志物[8]。 3 黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase, XO） 人类的XO主要存在于肝脏。CIRAGIL等[9]的研究结果显示, UTI患者尿XO活性会增强, 且仅当尿液中含有> 105/mL的细菌时, XO活性才显著增强, 尿液中XO活性诊断UTI的敏感性和特异性均为100%。尿XO或可成为新的潜在生物标志物, 用于诊断UTI [10]。
急性肾损伤早期生物学标志物研究的新进展
急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是危重疾病患者常见的合并症，在ICU中病死率高达37% ~76%[1]。随着床旁血液滤过技术的不断发展，AKI 的治疗效果有了显著提高，但其发病率仍呈上升趋势，且病死率仍偏高，主要原因在于其难以早期诊断、早期干预。目前常用的AKI诊断指标是血肌酐、尿量，这些方法虽特异性好，但敏感性差，不能早期提示肾功能的改变。近年来有研究发现，一些早期生物学标志物如胰岛素样生长因子结合蛋白7（insulin-like growth factor-binding protein7，IGFBP7）、金属蛋白酶组织抑制剂-2（tissue inhibitor of metalloproteinases-2，TIMP-2）、肝脏型脂肪酸结合蛋白（liver fatty acid binding protein，L-FABP）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）、胱抑素C （cystatin C，cys C）、肾损伤因子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）、白细胞介素18（interleukin-18，IL-18）、神经轴突导向因子（netrin-1），对于AKI的早期诊断、病情评估和预后判断，较血肌酐和尿量有明显的优势。本文通过复习文献，对以上几种标记物的最新研究进展作一综述。 1AKI的最新定义及分期标准 改善全球肾脏病预后组织（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）最新指南定义的AKI标准是：48h内血肌酐增高26.5mol/L；或血肌酐增高至基础值的1.5倍，且明确或经推断其发生在之前7d之内；或持续6h尿量<0.5ml·kg-1·h-1，分期标准见表1。2经典AKI生物学标志物的局限性 目前，AKI是以血肌酐和尿量为诊断及分级标准的，但血肌酐和尿量有其局限性。实际上，血肌酐测定的是肾小球滤过功能，而不是肾损伤，直到肾功能下降到50%以下，血肌酐才会发生变化[2]。血肌酐还受许多非肾性因素的影响，如年龄、性别、种族、肌肉、营养状况等。此外，某些药物能改变肾小管分泌肌酐的功能，也会影响血肌酐的测定[3]。由此可见，血肌酐是一个不太敏感的、反应较晚的AKI生物学标志物。 3新型AKI生物学标志物研究的新进展 对AKI生物学标志物的探索一直是近年来研究的热点，随着科技的进步，特别是基因和蛋白组学的发展，发现一些基因产物或蛋白可作为新的生物学标志物。 3.1IGFBP7 IGFBP7是IGFBPs的一名新成员。它是一种分子量30kD的糖蛋白，可由上皮细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞等分泌[4-5]，在血浆、尿液以及肠道、膀胱、肾等组织中能被检测到[6-7]。在因脓毒症或缺血导致的肾损伤中，肾小管上皮细胞参与细胞周期G1阻滞，而IGFBP7正是G1期阻滞的一种诱导物[8-11]。IGFBP7可防止细胞在DNA受损的情况下分裂，并阻滞其分裂进程，直到DNA损伤被修复，以免细胞凋亡，这可能是对早期AKI的一种应答机制[12]。Aregger等[13]研究指出，相比NGAL，IGFBP7对AKI 预后来说可能是一个更加准确的预测值[IGFBP7的曲线下面积（area under curve，AUC）为0.74，NGAL 的AUC为0.70]。一项单中心研究及一项大样本多中心研究将尿IGFBP7和TIMP-2相结合来预测AKI的发生，结果显示，IGFBP7和TIMP-2浓度相乘 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-6880.2015.03.013 基金项目：潍坊市卫生科技发展计划项目（2014ws056） 作者单位：261031山东潍坊，潍坊医学院附属医院重症医学科通信作者：张培荣，Email：zhangpeirong@https://www.sodocs.net/doc/ab7830477.html, ·综述· 急性肾损伤早期生物学标志物研究的新进展 牟迎东张琳琳张培荣
生物标志物监测环境污染研究新进展
广东化工 2010年第4期· 150 · https://www.sodocs.net/doc/ab7830477.html, 第37卷总第204期 生物标志物监测环境污染研究新进展 姜元臻 (中山市环境监测站，广东中山 528400) [摘 要]生物标志物在环境污染监测方面的应用日益重要，文章侧重于对生物标志物在此方面的应用进行全面阐述，包括：生物标志物的定义及分类，生物标志物的特征及优势，生物标志物在检测环境污染的应用，最后还提出了生物标志物在环境监测方向的展望。 [关键词]生物标志物；环境污染；生物监测 [中图分类号]O65 [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2010)04-0150-03 New Advances of Study on Monitoring Environmental Pollution by Biomarkers Jiang Yuanzhen (Zhongshan Environmental Monitoring Station, Zhongshan 528400, China) Abstract: Biomarkers is becoming more and more important in the application of environmental monitoring. The article focased on a comprehensive exposition of biomarker application in this regard, which included definition and classification of biomarker, characteristics and advantages of biomarker, biomarker’s application in the detection of environmental pollution, finally made an outlook of biomarker in the direction of environmental monitoring. Keywords: biomarker；environmental pollution；biomonitoring 1 生物标志物概述 1.1 生物标志物的定义 目前，中国的环境监测工作还主要是针对环境中化学成分的存在量进行检测。物理化学监测虽然能清楚地知道环境中各化学成分的具体含量及其变化，但却不能直接反应环境对生物所造成的毒害作用。另外，由于环境中的许多污染物含量很低，相互混合，体系复杂，仅用化学因子监测的手段往往不能够全面的反映环境的污染状况。在环保观念日益增强的今天，社会对环境评价的全面性和准确性的要求也日益增高，这就要求建立一个综合的、多手段的、多参数的环境监测体系以实现快速、高效、准确地对环境状况作出全面的评价。而生物监测正好补充了理化监测的不足。 生物标志物是生物体受到严重损害之前，在分子、细胞、个体或种群水平上因受环境污染物影响而产生异常变化的信号指标。一种标志物应能敏感有效地反映出生物体发生严重损伤之前的生物变化，并能准确评估生物体所处的污染状态及其潜在危害，为环境污染提供早期警报。随着分子生物学理论和技术的迅速发展，生物标志物(biomaker)的研究作为一个崭新的领域逐渐引起了国内外共同关注[1]。1987年美国国家科学院首先将生物标志物定义为由生物体或样品可测出由外来化合物导致的细胞学或生物化学组份或过程、以及结构或功能的变化[2]。Benson和DiGiulo[3]认为生物标志物是在生物个体所测得的生物化学、生理学或病理学反应，而这些生物学反应能给出环境污染物的暴露，或由暴露所引起的亚致死效应资料。 生物指示物(Bioindicators)自上世纪70年代污染生态学中出现并一直沿用至今。最初只是将耐污的生物物种称为指示生物(Indicator species或Bioindicator)，随着污染生态学的野外研究和实验室毒性试验研究，逐渐将生物指示物的应用范围扩大至污染生态学的不同生物学组织层次，小至分子水平，大至生态系统结构与功能，包括发生在分子、生物化学、生理、病理组织、生物个体、种群、群落和生态系统等不同生物学组织水平上的生物学效应，从生物学的角度为环境质量的监测和评价提供依据。简单地讲，生物标志物就是可衡量环境污染物的暴露及效应的生物反应。一个理想的生物标志物应具备化学特异性，能够微量鉴定、试验费用低廉、检验快速，与环境样品中污染物有量的相关性等。寻找理想的生物标志物一直是环境监侧、环境毒理学及环境医学领域研究的重要内容。 1.2 生物标志物的分类和各种类型的生物标志物 从功能上看，生物标志物一般可分为三类[4]，即暴露生物标志物(Biomarkers of exposure)，反应或毒性效应生物标志物(Biomarkers of responser or toxic effect)，易感性生物标志(Biomarkers of susceptibility)。 1.2.1 暴露生物标志物 暴露生物标志物指示机体经化学品的暴露，即污染物引起的物体的反应，如指示对重金属暴露的金属硫蛋白(MTs)，但此类标志物不能指示污染物的毒性效应，有助于研究生物对化学分析方法很难检测到的的环境中的不稳定化合物的暴露。暴露生物标志物一般依靠测定体液和组织中特定化学物质或者其代谢物，或者与生物分子相互作用形成的产物。 1.2.2 反应或毒性效应生物标志物 效应标志物是指在一定的环境暴露作用下，生物体产生相应的可测定的生理生化变化或其它病理方面的改变，即指示污染物对生物体健康状况的损害效应，如指示DNA损伤的DNA 加合物(DNA-adducts)，它可能是生物机体中某一内源性成分或测定机体功能容量，产生疾病或障碍的改变等。确定化学物质的生物学效应的生物标志物很多，从最简单的标志物如监测体重变化至复杂的标志物如采用免疫化学技术测定特定同功酶[5]。酶活性抑制持久，因此，可作为重要的效应生物标志物。如血细胞数和血细胞损伤的检测可提供各种资料，出现姊妹染色单体交换指示染色体潜在损伤，可由环氧乙烯暴露引起；缺乏特有淋巴细胞指示免疫抑制，可由二恶英(TCDD)等化学物质引起。HSP70家族是序列最保守并且对污染物的应激反应最为显著的一类应激蛋白。沈骅等[6]以鲫鱼为实验动物，Cu，EDAT-Cu，Zn，Pb，Cd，染料橙(HC Orange 1)及两种金属同时进行长期低浓度暴露，在不同浓度下，应激蛋白HSP70被不同程度地诱导，并有明显的剂量效应关系。研究发现，在低于国家渔业水质标准的浓度下，HSP70仍然有显著的诱导表达，说明水体中污染物在低于现行渔业水质标准的浓度下，长期暴露仍然会对鱼类产生一定的损伤。HSP70比传统的生长、繁殖等生物指标更为敏感。 1.2.3 易感性生物标志物 易感性标志物是指当生物体暴露于某种特定的外源化合物时，由于其先天遗传性或后天获得性缺陷而反映出其反应能 [收稿日期] 2009-07-31 [作者简介]姜元臻(1982-)，男，山东人，硕士，主要从事环境监测方面的工作。