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肺癌分子靶向治疗的研究进展

肺癌分子靶向治疗的研究进展
肺癌分子靶向治疗的研究进展

肺癌分子靶向治疗

肺癌分子靶向治疗 一肿瘤靶向治疗的基本概念 随着生物技术在医学领域的快速发展和从细胞分子水平对发病机制的深入认识,肿瘤生物治疗已进入了一个全新的时代。肿瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性的载体,将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位,把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内,而不影响正常细胞、组织或器官的功能,从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。 所谓“靶向治疗”,通俗地讲,就是有针对性的瞄准一个靶位,在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞,或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。它分为三个层次,第一种是针对某个器官,例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效,这个叫器官靶向;第二种叫细胞靶向,故名思义,指的是只针对某种类别的肿瘤细胞,药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合,从而引起细胞凋亡;第三种是分子靶向,它指的是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子,或者是指一个核苷酸的片段,或者一个基因产物进行治疗。分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“闪光点”,凭着它的特异性和有效性,已取得很大成功,是目前国内外治疗的“热点”。 传统化疗可以理解为“枪打出头鸟”,主要是针对生长快速的肿瘤细胞。可是除了肿瘤细胞外,正常人体内的某些正常细胞生长繁殖

也较快,比如①血液细胞,由于自我更新活跃,也成为化疗药物打击的对象,所以化疗后会出现白细胞降低、血小板下降、贫血等。②毛囊细胞、粘膜的细胞更新也很快,所以化疗后出现的脱发、恶心、呕吐等,就是毛囊细胞、粘膜细胞受化疗药物的攻击而引起的。③肝脏细胞,被称为体液化工场,要代谢很多药物。因此化疗后也会造成严重的肝功损害。④生殖细胞,像精子、卵子这些细胞也会受到化疗药物的攻击。因此,化疗药物在针对体内肿瘤细胞的同时,不可避免的会对体内生长旺盛的正常细胞造成不同程度的损害。这样,肿瘤细胞灭亡的同时会造成体内很多细胞的“陪葬”,长此以往只会造成“两败俱伤”。然而,随着机体免疫力被摧跨,肿瘤细胞势必“抬头”,所以,这化疗的盲目性不利于肿瘤的长期治疗,不是真正意义上的靶向治疗。同样,如所谓的靶向化疗、靶向放疗、靶向手术、氩氦靶向及射频靶向等治疗,不可避免也存在对正常组织有较大损伤或治疗不彻底性及问题。 细胞靶向这种治疗又称为“导弹治疗”,它主要利用肿瘤细胞与正常细胞在生物学特性上的不同,具有高选择性,能稳、准、狠地打击肿瘤细胞。rAAV-BA46/her2-DC/CTL治疗乳腺癌就是一例很好的细胞靶向治疗的例子。BA46 几乎在所有的乳腺癌体细胞上表达,而且表达在细胞膜上,而在乳腺以外的正常组织内不表达或少量表达,以BA46抗原肽免疫转基因鼠,可在转基因鼠身上诱导出特异的细胞免疫,它是乳腺癌DC治疗非常理想的肿瘤抗原。腺相关病毒(AAV)以其无致病性及能与特异位点整合等优点而成为目前人类基因治疗

(完整版)肺癌靶向治疗药物(按作用机制划分)

肺癌靶向药物(靶点机制划分) EGFR 突变 EGFR又叫 HER1 或者 ErbB1,是 ErbB 受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路(如 ALK),从而导致细胞增殖,存活,转移及血管生成等。因此,在 NSCLC 的研究中,EGFR 一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼(afatinib)和达克替尼(dacomitinib)这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示,亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是,18-21 号外显子突变(最常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变)能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶,上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。另外还有18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变,占总突变情况的 5%-10%。18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性,而 20 号外显子的突变却会导致EGFR TKI 原发耐药。EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中,大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人,这项比例高达 50-60%。多项研究表明,对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者,应用 TKI 治疗在反应率(ORR)、无进展生存期(PFS)和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究(IPASS)结果表明,对于经选择的 NSCLC 患者,吉非替尼效果优于紫杉醇 + 卡铂的化疗。但对于EGFR 野生型患者,TKI 治疗效果并不理想,1.5 个月的 PFS 完败于化疗组的6.5 个月。在其他随机研究中,吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR 基因突变患者的 ORR 和 PFS。这些研究为晚期 NSCLC 的合理治疗提供了依据。因此,晚期 NSCLC 患者应常规进行 EGFR 基因检测,并根据突变情况选择是否行 EGFR TKI 一线治疗。一般情况下患者对 EGFR TKI 耐受性良好。EGFR TKI 常见的副作用包括痤疮形式皮疹,皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗,很少出现 3 级 -4 级不良反应,故较少出现调整剂量和停药。坏消息是,所有接受 TKI 治疗的患者最终会出现耐药,并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是,人们经过反复活检已经发现了 TKI 治疗耐药的部分分子机制。比如,大约有 50% 的获得性耐药患者身上出现了前文提及的 20 号外显子(T790M)变异。此外,MET 扩增(5%)、HER-2 扩增(8%)、PI3K 突变(5%)及 NSCLC 转变为小细胞肺癌(18%)等也是常见的耐药机制。基于此,新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径,如 T790M、HER2、MET 及 PI3KCA 等。比如第二代的不可逆 EGFR TKI 阿法替尼和达克替尼是泛 ErbB 抑制剂。这意味着他们能在抑制 EGFR 突变表达的同时还能抑制 T790M 耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人,不过阿法替尼和达克替尼治疗一代 EGFR TKI 耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代 EGFR TKI 治疗过的晚期非小细胞肺癌患者 OS 与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中,阿法替尼已被推荐作为 EGFR 突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代 EGFR TKI(CO-1686 和 AZD9291)对 T790M 的选择性更高,临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明,CO-1686 和 AZD9291 对经一代 EGFR TKI 治疗过,且 T790M 变异的晚期非小细胞肺癌患者,ORR 分别达到 58% 和 64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。

靶向治疗肺癌早期

靶向治疗肺癌早期 第一类: 为表皮生长因子抑制剂。常用药物为特罗凯、易瑞沙。其主要机理是通过与特定的靶点表皮生长因子受体,EGFR结合,启动相应的信号通路,最终达到控制肺癌生长的作用。 第二类: 为抗血管生成抑制剂,如阿瓦斯丁。其主要机理是阻断肿瘤新生血管的生成,从而使肿瘤生长缺乏足够的营养,最重达到饿死肿瘤的目的。目前这两类药物都在临床得以广泛应用,被美国癌症综合治疗机构确立为标准治疗方案的药物之一。 肺癌靶向药物疗效显著: 有临床研究数据显示,应用靶向药物治疗非小细胞肺癌,在普通肺癌患者中的有效率肿瘤缩小50%以上,疗效保持4周以上超过20%,而在经过基因分析的优势人群中,有效率能达到70%~80%。 除此以外还有约40%的患者,药物能对他们的肿瘤起稳定作用肿瘤没有缩小,但也没有扩大和转移,靶向治疗药物对非小细胞肺癌的疾病控制率达到60%~70%。 专家提醒: 具体应该选用何种分子靶向药物,一定要在肿瘤科医生的指导下应用,切忌自己在网络上随便买药应用。因为,一方面药物的质量难以保证,更重要的一点是一旦药物无效,反而具有一定的不良反应。特别的例子如:部分病人有肺间质性病变的病史,可是病人应用靶向药物没有经过基因检测,疗效不佳并且出现间质性病变加重。 肺癌是属于人体呼吸系统的疾病,肺癌是常见的恶性肿瘤之一,肺癌的致病原因比较复杂,至今都不能确定到底哪一种致癌因子导致的肺癌,肺癌一般全身症状并不明显。肺癌的治疗方法也有很多,下面我们就来讲解一下癌症的治疗方法: 肺癌的治疗方法其实没有固定的,肺癌的治疗方法的选择取决于肿瘤的大小,就相比消化系统癌症而言,肺癌的患者饮食是比较好解决的,肺癌病人应少吃油腻跟辛辣、烟、酒等有刺激性的食物。 肺癌的治疗方法还有当病人经过手术切除,或中西医放射治疗,病情达到完全缓解或部分缓解之后因注意完全禁止吸烟,注意生活环境空气的质量,保证空气新鲜,肺癌的治疗方法还有采用放射治疗和化学治疗,从而促使肿瘤变小,控制癌症症状。

现代肺癌靶向治疗常见治疗位点

现代肺癌靶向治疗常见治疗位点 靶向治疗为针对已明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子,也可以是一个基因片段,被称为靶点,常为引致癌症的特异性突变基因),来设计相应的治疗药物,药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用,使肿瘤细胞特异性死亡,而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。 靶向治疗中的靶点常为肺癌的驱动基因。驱动基因,是与癌症发生发展相关的重要基因,找到驱动基因后癌症的治疗就事半功倍。 通过开发靶向癌症特异基因突变的药物,近年来非小细胞肺癌(NSCLC)的诊断和治疗发生了重大的变革。对肺癌活检组织的体细胞突变常规基因测试正成为提供最佳患者医疗护理的标准。确定特异的突变类型例如EGFR突变、KRAS突变或ALK突变等为使用FDA批准的靶向治疗提供指导,有可能使临床获益。发现其他的基因突变也可以引导患者和医生往新靶向药物的临床试验做出努力。 许多目前还正在开发当中的靶向治疗方案主要是靶向激活的受体酪氨酸激酶(PTKs)或相关下游信号通路,尤其是RAS-RAF-MAPK和PI3K-AKT信号通路。还有大量的临床试验目前正在开展,以评估包含特异性突变(包括EGFR突变、KRAS突变或ALK突变)的癌症最佳治疗方案。 NSCLC驱动基因:EGFR 活化EGFR突变位于酪氨酸激酶域,可导致组成性的EGFR信号。EGFR突变激活的PI3K-AKT 和RAS-MEK-ERK信号对癌细胞的生长、生存和迁移起至关重要的作用。最常见的激活突变是19号外显子的框内缺失(in-frame deletion)同突变和858密码子的一个错义突变(导致精氨酸被亮氨酸取代,L858R)。带有EGFR突变的肺癌EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)高度敏感。当前,EGFR突变的基因型筛查常被用于筛选患有IV期NSCLC、一线治疗方案为接受EGFR—TKIs治疗的患者。目前的研究重点集中在延长反应持续时间,找到有效的途径靶向在疾病进程中形成的耐药机制。最常见的耐药机制就是EGFR T790M突变,存在约50%的耐药肿瘤中。此外还有一些其他的例如MET扩增,PIK3CA突变以及向SCLC转化也曾得到描述。 NSCLC驱动基因:KRAS KRAS是肺癌中一种最常见的突变基因,发生在大约25%的肺腺癌中。肺癌KRAS突变主要定位在第12和13号密码子。肺癌中的KRAS突变似乎与EGFR和ALK易位互不相容,而患者通常都有吸烟史。KRAS突变通常抵抗EGFR-TKI治疗。虽然KRAS的发现比EGFR早二十多年,但由于研发难度大,目前针对KRAS的靶向药物少之又少,在临床实验阶段的仅有Antroquinonol(安卓健)和AZD6244。其中AZD6244主要作用于RAS基因下游调控因子MEK1/2,而Antroquinonol(安卓健)直接作用于RAS基因,为该通路中讯息传递上游因子,调控整个RAS通路。其I期临床结果被证实有效且事直接作用于RAS的抑制剂,Antroquinonol (安卓健)有望在2017年作为非小细胞肺癌的常规治疗用药。 NSCLC驱动基因:ALK

晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综

晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综述)题库

晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综述) 2015-03-10 来源:丁香园作者:张波 曾几何时,晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者只能接受化疗。但是,其疗效已经到了一个瓶颈期,无法再进一步。可喜的是,随着人们对分子遗传学认识的不断增强,NSCLC 被细分为各种不同的分子亚型,并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用,明显改善 了 NSCLC 患者的预后。 带有表皮生长因子受体(EGFR)突变和间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排的肿瘤患者的一线治疗中,化疗并没有一席之地,除非该患者的“可药化驱动基因(druggable driver oncogene)”缺失。2015 年 2 月17 日Kumarakulasinghe 等在respirology 上发布综述,全面讨论临床相关的驱动基因突变的情

况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制。 肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在 2014 年,预计将有 224210 名新确诊的肺癌患者,而且其中大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里,人类面对晚期 NSCLC 只能使用“含铂类药物 的化疗”这一招。这招与最佳支持治疗相比,虽然一定程度上增加了患者总生存期(OS),但它的上限也仅限于 20% 的反应率和 8-10 个月的中位生存期。 随着分子遗传学研究的不断进展,人们慢慢尝试识别导致 NSCLC 的关键基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖 和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生,而它存在的基础,是“肿瘤的生存非常依赖

肺癌靶向治疗总结

一、抗血管生成 恩度:重组人血管内皮抑素,联合化疗用于初治或复治非小细胞肺癌。2005年被中国FDA推荐用于晚期非小细胞肺癌一线用药。 15mg溶于500ml生理盐水中,输注3-4h。连续使用14天,休7天。第5天使用化疗。 贝伐珠单抗:重组人源化抗VEGF-A单克隆抗体。可阻断VEGF-A与其受体(VEGFR-1及VEGFR-2)的结合,是第一种被证明联合化疗能够延长非小细胞肺癌患者生存的抗 血管生成药物。2015年被批准用于晚期、转移性或复发性非鳞非小细胞肺癌等一线治疗。可联合化疗、EGFR-TKI类、免疫治疗。 鳞癌细胞类型及既往有咯血(>2级)史为贝伐珠单抗的最主要禁忌症。 雷莫芦单抗:以VEGFR-2为靶点的人源化单克隆抗体。一线治疗效果并不理想。可用于鳞癌及非鳞癌细胞类型NSCLC患者二线治疗的抗血管生成药物。 阿帕替尼:新型小分子酪氨酸激酶抑制剂,其与血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)结合并将其抑制。 安罗替尼:新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2017中国批准其用于晚期NSCLC患者的 三线治疗。口服2周,休1周。 二、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类 表皮生长因子受体(EGFR)突变(EGFR基因突变通常发生于18~21 号外显子,其 中19 号外显子缺失及21 号外显子L858R 点突变是最常见的敏感突变。G719X、 L861Q和S7681、20号外显子插入突变等是罕见突变) 第一代TKI类:埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼。 第二代:阿法替尼、达克替尼。 第三代:奥希替尼(T790M突变) 第一、二代靶向药耐药(中位使用时间约10月,会出现耐药),最常见的耐药机制:T790M突变(60%)。HER2和MET扩增占耐药机制的20%。 奥希替尼:晚期EGFR突变一线首选。可用于EGFR罕见突变(20号外显子插入突变) 奥希替尼耐药机制:一线使用奥希替尼,不会出现T790M突变,主要以C797S的单发突变及MET的扩增为主,处理起来换用其他一代二代靶向药或联合MET抑制剂。一 线使用一代耐药后出现T790M突变后使用奥希替尼,即二线用药后耐药,机制比较复杂。

肺癌靶向治疗药物按作用机制划分

肺癌靶向药物(靶点机制划分) 突变EGFREGFR又叫HER1或者ErbB1,是ErbB受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路(如ALK),从而导致细胞增殖,存活,转移及血管生成等。因此,在NSCLC的研究中,EGFR一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者的。而像阿法替尼(afatinib)和达克替尼(dacomitinib)这样新推出的EGFRTKI则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示,亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点可以增加EGFRTKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是,18-21号外显子突变(最常见的是19号外显子的缺失和21号外显子上的L858R位点突变)能编码出大量EGFR酪氨酸激酶,上述突变分别占总突变情况的45%和40%。另外还有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变,占总突变情况的5%-10%。18号外显子的突变能增加EGFRTKI的敏感性,而20号外显子的突变却会导致EGFRTKI原发耐药。EGFR突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中,大约有15%的白种人和30-50%的东亚人拥有EGFR基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人,这项比例高达50-60%。多项研究表明,对于初发的敏感性EGFR突变的NSCLC患者,应用TKI治疗在反应率(ORR)、无进展生存期(PFS)和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究(IPASS)结果表明,对于经选择的NSCLC患者,吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。但对于EGFR野生型患者,TKI治疗效果并不理想,1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。在其他随机研究中,吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFS。这些研究为晚期NSCLC的合理治疗提供了依据。因此,晚期NSCLC患者应常规进行EGFR基因检测,并根据突变情况选择是否行EGFRTKI一线治疗。常见的副作用包括痤疮形式皮疹,皮肤EGFRTKI耐受性良好。EGFRTKI一般情况下患者对. 瘙痒和腹泻。相比化疗,很少出现3级-4级不良反应,故较少出现调整剂量和停药。坏消息是,所有接受TKI治疗的患者最终会出现耐药,并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是,人们经过反复活检已经发现了TKI治疗耐药的部分分子机制。比如,大约有50%的获得性耐药患者身上出现了前文提及的20号外显子 (T790M)变异。此外,MET扩增(5%)、HER-2扩增(8%)、PI3K突变(5%)及NSCLC转变为小细胞肺癌(18%)等也是常见的耐药机制。基于此,新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径,如T790M、HER2、MET及PI3KCA 等。比如第二代的不可逆EGFRTKI阿法替尼和达克替尼是泛ErbB抑制剂。这意味着他们能在抑制EGFR突变表达的同时还能抑制T790M耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人,不过阿法替尼和达克替尼治疗一代EGFRTKI耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代EGFRTKI治疗过的晚期非小细胞肺癌患者OS与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中,阿法替尼已被推荐作为EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代EGFRTKI(CO-1686和AZD9291)对T790M的选择性更高,临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明,CO-1686和AZD9291对经一代EGFRTKI治疗过,且T790M变异的晚期非小细胞肺癌患者,ORR分别达到58%和64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。)

常见的肺癌分子靶向治疗靶点

常见的肺癌分子靶向治疗靶点 近年来,随着分子生物学技术的提高和在细胞受体及增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识,人们开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗,并称之为“分子靶向治疗”。 分子靶向性药物不是将杀伤肿瘤细胞作为目标,而是将肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的分子为作用靶点,这不仅能更加特异地作用于肿瘤细胞,阻断其生长、转移或诱导其凋亡,而且还同时降低了对正常细胞的杀伤作用。近年来,在肺癌治疗中针对信号转导、生长因子及其受体的新型分子靶向药物,已经展现出值得期待的疗效。 一、以EGFR为靶点的肺癌靶向治疗 表皮生长因子受体(EGFR)是原癌基因C-erbB-1(HER-1)的表达产物。40%~80%的非小细胞肺癌(NSCLC)过度表达EGFR。EGFR与配体形成二聚体能激活酪氨酸激酶(TK),使肿瘤细胞增殖分裂和永生化,因此目前针对EGFR的靶向治疗在肺癌治疗领域中运用广泛。 吉非替尼(易瑞沙,gefitinib) 吉非替尼是一种可口服的EGFR TK小分子抑制剂,主要使癌细胞阻滞于G1期。两项多中心双盲随机对照Ⅱ期临床试验:IDEAL 1和IDEAL2在2003年完成。正是这两项Ⅱ期临床试验的结果促使美国食品与药物管理局(FDA)在Ⅲ期临床试验尚未完成的时候就迅速批准了吉非替尼作为NSCLC的三线治疗药物。 但是两项关于吉非替尼与标准一线化疗方案联用的多中心、随机、双盲对照Ⅲ期临床试验——INTACT 1及INTACT 2却带来令人失望的结果。2项Ⅲ期研究的结果均显示,吉非替尼与化疗药物同期联用,其效果并不优于单纯化疗,有学者认为这可能是由于该药与化疗药物作用于同一周期的细胞,其作用被化疗药物所掩盖。 Thatcher等发表ISEL研究的结果显示,吉非替尼与安慰剂相比未能延长化疗失败NSCL C患者的生存期。虽然研究显示在肿瘤缩小及缓解率方面吉非替尼具有优势,但并未能转化为有统计学差异的生存期延长。 SWOG0023研究对晚期不可手术的Ⅲ期NSCLC患者同步使用顺铂加足叶乙甙(VP16)方案化疗+胸部放疗,接下来给予多西他赛巩固化疗,再使用吉非替尼维持治疗,结果提示维持使用吉非替尼未能延长患者生存期。 Lynch等及Paez等的研究显示EGFR突变与TK抑制剂疗效相关。研究显示,EGFR突变是一种活化性突变,使TK对吉非替尼更为敏感;并且突变的频率与吉非替尼治疗相对敏感的人群相一致:女性>男性、腺癌>非腺癌,非吸烟者>吸烟者,日本患者>白种人患者;突变与客观缓解而不是与稳定或症状改善相关。这一结果可以帮助临床医师选择那些适合进行吉非替尼治疗的患者,而且符合肿瘤个体化治疗的理念。 同时引起人们兴趣的还有皮疹。许多临床研究发现皮疹的发生率、严重程度与患者接受吉非替尼治疗后的缓解率、生存情况有一定的相关性。因此,将皮疹作为监测预后指标有一定可行性,需进一步研究。 吉非替尼治疗中最常见的不良反应为座疮样皮疹和腹泻,日裔患者皮疹、腹泻发生率较非亚裔患者(71%、59%对46%、39%)高,但是严重皮疹与腹泻(≥3度)的发生率类似(3%、5%对4%、3%)。并发症中最严重的是间质性肺病(ILD)。

非小细胞肺癌治疗新靶点及其靶向治疗研究进展

非小细胞肺癌治疗新靶点及其靶向治疗研究进展 CSCO教育文集2014-09-13 发表评论分享 作者:周彩存李嘉瑜同济大学附属上海市肺科医院 肺癌是患病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一,主要由NSCLC(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)组成,其中NSCLC占到肺癌80%以上。在过去的几十年里,随着基因测序技术的不断发展和肿瘤相关信号通路研究的不断深入,越来越多的NSCLC已经被证实在分子水平存在驱动基因突变,从而导致肿瘤的发生,包括AKTI, ALK, BRAF, EGFR, HER2, KRAS, MEK1, MET, NRAS, PIK3CA, RET, ROS1等。这些驱动基因突变会激活相关信号蛋白从而导致肿瘤的发生发展。这种驱动基因突变几乎可以在所有组织学类型的NSCLC中找到(包括腺痛、鳞癌、大细胞癌),但很少同时发生于同一肿瘤。不吸烟腺癌患者发生EGFR, HER2, ALK, RET和ROS1突变的概率相对较高。 根据大量临床试验及NCCN指南推荐:Cefitnib、Erlotinib和Afatinib等表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor, EGFR)的酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors, TKI)作为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗,Crizotinib作为ALK重排患者的一线治疗已毋庸质疑。更为重要的是,很多针对其他少见基因突变的小分子靶向药物已被研发进入临床或临床前研究,这对于一部分肺癌患者来说无疑是令人鼓舞的消息。 尽管近几年来针对肺腺癌的驱动基因的探索及相应靶向药物的研发和临床应用研究进展很大,但对于肺鳞癌的驱动基因,我们知道得少之又少。肺腺癌的驱动基因如EGFR, ALK, ROS1, RET等,很少或者还未在鳞癌中检测到,针对这些靶点的药物因而也无法应用于鳞癌患者,而鳞癌却在NSCLC中占25%左右。为了能找到肺鳞癌更好的治疗策略,研究者们一直没有放弃对肺鳞癌驰动基因的探索和验证:随着测序技术的发展,近期研究发现肺鳞癌中存在着与肺腺癌不同的驱动基因,这些基因包括FGFRI, DDR2和PIK3CA等。本文将对除EGFR和ALK以外较少见的NSCLC驱动基因,携带这些驱动基因患者的临床特征及其可能的靶向治疗研究进展作一综述。 一、肺腺癌的驱动基因 EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因,约10%的高加索NSCLC患者和30-40%的东亚NSCLC的患者存在EGFR突变,EGFR突变在不吸烟腺癌患者中发生率较高。大量临床研究已经证实以EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效优于化

非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展

非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展 人表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)的出现,给表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变患者带来巨大的临床获益。本文对2017年现有的EGFR-TKI药物临床研究进展进行概述。 [Abstract] The emergence of human epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors(EGFR-TKIs)brings sensitive EGFR gene mutations in clinical benefit for patients.In this review,we summarize the latest research development about existing EGFR-targeted drugs in 2017. [Key words] Non-small-cell;EGFR inhibitors;Targeted therapy 肺癌在众多肿瘤疾病中,不仅发病率高、预后不良,而且其起病隐匿、不易察觉,当发现时绝大多数患者已经处于疾病终末期。2015年流行病学显示,我国肺癌发病例数达73万,死亡例数达61万,可以说是恶性肿瘤之首[1]。其中约占所有肺癌患者80%~85%的病理类型为非小细胞肺癌(NSCLC),绝大多数患者由于初诊时就已处于癌症晚期,失去了手术的指征,内科治疗成为该类患者首选方式[2]。鉴于含铂类等化疗方案研究发展及临床应用结果趋于平台,随着2015年精准化治疗这一新兴概念的出现,驱动基因的发现及越来越多靶向药物在肺癌中的应用,肺癌治疗进入了一个全新的治疗时代。 EGFR(epithelial growth factor receptor)是一个巨大的跨膜糖蛋白,具有配体诱导的酪氨酸蛋白激酶活性,它属于ErbB受体家族,这个家族主要包括HER2/Neu/ErbB2,HER3/ErbB3和HER4/ErbB4[3]。小分子选择性酪氨酸激酶抑制剂可阻断EGFR的磷酸化,目前TKI(tyrosine kinase inhibitor)是肺癌患者应用最多的小分子EGFR酪氨酸激酶受体拮抗[4],文献[5-8]研究均表明,对于EGFR基因敏感型的患者TKI的疗效明显优于常规化疗药物。然而随着TKI的广泛应用,不可避免地出现了耐药,现将治疗非小细胞肺癌的基因敏感型的最新靶向药物研究进展综述如下。 1 第一代EGFR拮抗剂 第一代EGFR拮抗剂为可逆性TKIs,这类药物作用原理是苯胺喹唑啉类小分子化合物,以共价键与EGFR激酶区结合,阻碍三磷酸腺苷(ATP)与该酶结合,阻断下游信号通路,导致肿瘤细胞凋亡[9]。其代表药为吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)、埃克替尼(凯美纳)等。国内文献[10]临床研究显示,自2010年7月-2013年12月共入组了50例接受吉非替尼和厄洛替尼治疗的晚期非小細胞肺癌的患者,其基因型均为EGFR基因突变敏感型,按着随机原则将患者分为吉非替尼组和厄洛替尼组;应用易瑞沙的患者,其近期疗效的客观缓解率(objective response rate,ORR)及疾病控制率(disease control rate,DCR)分别为55.6%和85.2%;厄洛替尼组ORR为60.9%,DCR为87.0%;吉非替尼组和

肺癌分子靶向治疗的研究现状

四综述四 D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2013.002.016作者单位:050051石家庄, 河北医科大学第三医院呼吸内科通信作者:陈刚,E m a i l :c h e n g a n g .8@h o t m a i l .c o m 肺癌分子靶向治疗的研究现状 孙维忆 陈刚 ?摘要? 肺癌是当今世界上严重威胁人类生命与健康的恶性肿瘤性疾病之一,每年有超过100万人死于肺癌三其发病率和病死率逐年增高,引起了越来越多研究者的关注三其中,非小细胞肺癌占肺癌总数的80%~85%三肺癌的分子靶向治疗成为新近研究的热点,是21世纪肺癌治疗最具希望的方法和策略,让人们看到了曙光三 ?关键词? 非小细胞肺癌; 分子靶向治疗R e s e a r c h p r o g r e s s o fm o l e c u l a r t a r g e t e d t h e r a p y f o r l u n g c a n c e r S U N W e i -y i ,C H E N G a n g .D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,t h e T h i r d H o s p i t a l o f H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 050051,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :C H E NG a n g ,E m a i l :c h e n g a n g . 8@h o t m a i l .c o m ?A b s t r a c t ? L u n g c a n c e r i so n eo f t h em o s t s e r i o u sm a l i g n a n t d i s e a s e s i nt h ew o r l d .M o r e t h a no n e m i l l i o n p e o p l ed i ef r o m l u n g c a n c e re a c h y e a r .A n dt h e m o r t a l i t y a n d m o r b i d i t y o fl u n g c a n c e ra r e i n c r e a s i n gy e a r b yy e a r ,w h i c ha t t r a c t s t h e g r e a t a t t e n t i o no f an u m b e r o f r e s e a r c h e r s .N o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r a c c o u n t s f o r 80%t o85%o f t h e t o t a l n u m b e ro f l u n g c a n c e r .I nr e c e n t y e a r s ,m o l e c u l a r t a r g e t e d t h e r a p y h a sb e c o m e a f o c u so f s t u d y f o rn o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r .T h i s t h e r a p y i s t h em o s t p r o m i s i n g m e t h o da n d s t r a t e g y o f t h e t r e a t m e n t o f l u n g c a n c e r i n t h e 21s t c e n t u r y .?K e y w o r d s ? N o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r ;M o l e c u l a r t a r g e t e d t h e r a p y 目前, 肺癌的治疗包括手术二化疗二放疗二分子靶向治疗及生物免疫治疗等方法三随着肺癌研究的进展,分子靶向治疗已作为一支生力军登上了非小细胞肺癌综合治疗的舞台三所谓分子靶向治疗,是通过作用于靶分子阻断分子信号转导,从而影响肿瘤细胞的生长,以达到抗肿瘤目的三现就非小细胞肺癌的靶向治疗的研究现状综述如下三 1 以表皮生长因子(E G F )为靶点药物1.1 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (E G F R -T K I s ) E G F R -T K I s 直接作用在酪氨酸激 酶结构域的三磷酸腺苷(A T P )结合位点,干扰A T P 的结合,并可通过A k t 和MA P K 途径阻断表皮生长因子受体(E G F R )信号转导通路;促进G 1期细胞周期的终止;抑制癌细胞有丝分裂二转移二浸润及新生血管的形成,并可诱导细胞凋亡 [1 ]三吉非替尼 (g e f i t i n i b )是口服的选择性酪氨酸激酶抑制剂,通过与A T P 竞争性结合细胞外的配体结合位点,阻断酪氨酸激酶的活化过程,抑制E G F R 激活,从而抑制细胞增殖二血管生成,并能促进肿瘤细胞凋 亡[ 2] 三体外试验发现吉非替尼可抑制多种肿瘤细胞的生长,包括头颈部二口腔二肺部二膀胱二前列腺二乳腺二卵巢和结肠癌三厄洛替尼(e r l o t i n i b )是新型的低相对分子质量的奎哪唑啉类化合物,可抑制与E G F R 相关的细胞内酪氨酸激酶功能区的自磷酸化,阻断E G F R 酪氨酸激酶的信号传导, 从而抑制肿瘤的生长二转移以及血管生长,并能降低肿瘤细胞 的黏附能力,诱导肿瘤细胞发生凋亡[ 3] 三1.2 酪氨酸激酶抑制剂 酪氨酸激酶抑制剂通过 与酪氨酸激酶的A T P 结合位点特异性结合,竞争性地阻止酪氨酸激酶与A T P 结合,阻断酪氨酸激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化,彻底切断异常的酪氨酸激酶的信号传导,从而达到抗肿瘤的目的三 伊马替尼(i m a t i n i b )能抑制包括p 210B c r -A b l 二p l 85B c r -A b l 二v -A b l 和c -A b l 酪氨酸激酶在内的各种A b l 酪氨酸激酶,以及干细胞因子受体(c -K i t )和血小板衍生生长因子受体(P D G F R )等酪氨酸激酶的活性[ 4 ]三1.3 E G F R 单克隆抗体 E G F R 是由1186个氨基 酸残基构成的相对分子质量为170000的一种跨膜 糖蛋白三E G F R 家族包括e r b B 1(H E R 1,E G F R ) 二四 441四国际呼吸杂志2013年1月第33卷第2期 I n t JR e s p i r ,J a n u a r y 2 013,V o l .33,N o .2

晚期非小细胞肺癌分子靶向药物治疗的不良反应及护理

晚期非小细胞肺癌分子靶向药物治疗的不良反应及护理 摘要:目的:探讨晚期非小细胞肺癌分子靶向药物治疗的不良反应及护理。方法:对我院2018年2月至2019年2月100例晚期非小细胞肺癌进行研究,所有 患者均接受8周以上的分子靶向药物治疗,统计不良反应情况,并探讨相应的护 理措施。结果:经治疗后,完全缓解1例,部分缓解24例,稳定50例,进展25例。总缓解率25.00%,疾病控制率75.00%。经吉非替尼片治疗的患者,出现40 例皮疹,14例腹泻,3例肝功能损害,1例口腔溃疡,13例胃肠道反应;经厄洛 替尼片治疗的患者,出现47例皮疹,19例腹泻,1例肝功能损害,1例口腔溃疡,16例胃肠道反应。结论:晚期非小细胞癌分子靶向药物治疗可能引发一系列不良 反应,临床中应重视对患者的护理,加强临床监测,从而减轻药物毒副作用,延 长患者生存时间。 关键词:晚期;非小细胞肺癌;分子靶向药物;不良反应;护理 原发性肺癌是临床中发病率较高的恶性肿瘤类型,其中非小细胞癌沾到了约80%,死亡 率较高,且近年来呈现出逐年上升趋势[1]。非小细胞癌早期无明显症状,患者确诊时往往已 发展至晚期。目前临床中主要采用以早期手术为主,化疗、分子靶向治疗等为辅的方式。其 中分子靶向药物治疗主要是利用肿瘤细胞核正常细胞表达受体的生物学差异,阻断信号传导 通路、封闭受体减少肿瘤血管生成等方式控制疾病发展[2]。本次研究探讨了晚期非小细胞癌 分子靶向药物治疗的不良反应及相关护理,具体报告如下。 1.资料与方法 1.1基本资料 对我院2018年2月至2019年2月100例晚期非小细胞肺癌进行研究,其中男性53例, 女性47例,年龄38~75岁,平均年龄(59.82±8.56)岁。所有患者均接受8周以上的分子靶 向药物治疗,其中鳞癌42例,腺癌39例,其他19例。 1.2方法 其中47例患者口服吉非替尼片,205mg/d,1次/d,于早餐后半小时服用,服药前严禁 患者服用其他类型药物,同时尽量减少进食。53例患者口服厄洛替尼片,150mg/d,1次/d,于清晨空腹状态下口服,口服1h后方可进食及其他类型药物,两组均持续治疗8周以上。 2.结果 经治疗后,完全缓解1例,部分缓解24例,稳定50例,进展25例。总缓解率25.00%,疾病控制率75.00%。不良反应情况如下表1所示: 3.护理 3.1心理护理 护理人员应关注患者的心理状态,告知患者药物治疗的不良反应以及注意事项,树立患 者对治疗的自信心,使患者对分子靶向药物治疗做好充分的心理准备。另一方面,护理人员 还应当在日常护理中给予患者心理支持,加强与患者的沟通,可通过电视、报纸、音乐等方 式转移患者注意力,缓解患者不良情绪。 3.2皮疹护理 皮疹是分子靶向药物治疗中最常见的不良反应类型。当患者发生皮疹后,护理人员首先 应告知患者皮疹严重程度与疗效有关,发生皮疹意味着有效生存期的延长,从而树立患者对 治疗的正确态度。询问患者皮疹是否有皮疹出现、瘙痒、干燥、龟裂等情况,教导患者自查 的正确方法,一旦发现皮疹,应立即通知临床医师。叮嘱患者养成良好的卫生习惯,减少对 皮疹部位的清洁,避免发生感染。若患者有瘙痒症状,应禁止挠抓,减少光照,以柔软的衣

2020年肺癌靶向治疗进展年终盘点(完整版)

2020年肺癌靶向治疗进展年终盘点(完整版) 尽管受新冠肺炎疫情影响,2020年ASCO、ESMO及WCLC等肺癌领域重大线下会议均被取消,但是,本年度仍有众多重磅研究对外公布研究结果。笔者就今年肺癌领域靶向治疗进展进行盘点,与同行一起分享。 01EGFR通路 1 开疆拓土,关口前移 靶向治疗率先在晚期肺癌的治疗中拉开序幕,经过10余年的发展,靶向治疗已经成为不可手术的晚期肺癌的一线优先治疗策略。近年来,靶向治疗逐渐向中、晚期肺癌迈进,因此,术后辅助治疗的相关研究出现了第二个高峰,包括EVAN、ADJUVANT及ADAURA等均是代表性研究。今年,几项研究均有最新数据披露,其结果喜忧参半。ADJUVANT研究首次公布数据时,靶向治疗和化疗组的中位DFS分别为28.7个月和18.0个月,接受靶向治疗可以将疾病进展风险降低40%,由此靶向治疗成为术后辅助治疗的选择之一。但是,今年ASCO 年会上,ADJUVANT研究公布了最终OS数据,经过中位76.9个月的随访后,靶向治疗组和化疗组的中位OS分别为75.5个月和79.2个月,差异无统计学意义,这意味着患者术后即刻接受2年的靶向治

疗和先接受标准治疗、疾病复发后再进行靶向治疗,这两种治疗模式的疗效并不存在本质差异。因此,一代EGFR-TKI在这部分患者中的合理介入时机目前还存在争议。一代药物治疗虽然失败了,但三代药物的术后辅助治疗却是“柳暗花明又一村”。ADAURA研究探索了三代药物在术后辅助治疗中的地位。与ADJUVANT研究不同的是,该研究允许患者接受化疗后入组,同时治疗持续时间为3年,并且该研究纳入了Ib期患者。结果显示,奥希替尼将疾病进展风险降低了83%,即使在Ib期人群中,HR也接近0.4。数据公布时,两组分别有1%和10%的患者出现中枢神经系统疾病复发。奥希替尼可降低颅内转移风险或复发风险达82%。凭借这一出色的研究成果,研究顺利登顶《新英格兰医学杂志》。而患者的最终OS令人期待。 2 联合治疗:惊讶与惊喜 目前,一代/二代/三代药物均已经有了多款成熟的产品,因此,新药的研发已过了“初始的狂欢”。如何把现有的治疗“武器”通过合理的搭配和“排兵布阵”以提高疗效,则是今年的一个热点。前期,笔者团队发起的一项小样本探索性研究分析了厄洛替尼联合安罗替尼的疗效和安全性。研究共入组60例患者,25%的患者基线有脑转移,56例患者组成意向性分析人群。数据显示,全组患者ORR达到91.1%,DCR 达到100%,20个月PFS率为56.75%,中位PFS尚未达到。从初步公布的数据来看,这一治疗策略极具前景,这给我们带来了意外的“惊喜”。今年ESMO年会上,我国学者公布了一个相似的组合——阿帕

肺癌的靶向治疗知识

肺癌的靶向治疗知识 大量研究和医疗实践表明,只有部分癌症患者适合进行靶向治疗。患者在进行靶向治疗前,一般都要进行分子靶点的检测。 对于许多分子靶向药物而言,如果没有找出明确的分子靶点,使用靶向药物一般没有用处,不仅浪费钱而且耽误治疗。 靶向治疗可作为惟一治疗手段 值得注意的是,许多靶向药物要与传统的化疗药物联合使用,才能发挥最佳疗效。但部分癌症患者也可以单用靶向药物治疗,而不 必先进行毒副反应较明显的化疗。 目前已经开发的靶向药物中,少数靶向药物疗效突出,但多数药物的单用有效率基本都在10%~15%左右,对患者生存期的延长也有限。 为了提高靶向药物的治疗效果,目前临床上常常将靶向药物与化疗药物或内分泌药物联合使用。另外,为了阻断不同的传导通路, 将多种靶向药物联合使用也是目前的研究热点。 1、手术治疗 手术治疗是目前比较完善的一种治疗方式。其目的是完整切除肺肿瘤及胸腔内邻近的淋巴结。切除的肿瘤周边必须带有部分正常组 织称为切缘。阴性切缘是指病理医生检查切除的肿瘤组织,在肿瘤 周围的正常组织中未发现癌细胞。双肺共有5个叶,左边有2叶, 右边有3叶。肺叶切除是非小细胞肺癌最有效的手术切除方式,即 使肿瘤非常小。无论何种原因,如果无法行肺叶切除,外科医生将 楔形切除肿瘤组织,周围也要带有正常组织切缘。如果肿瘤与胸腔 中部靠的太近,手术可能需要行全肺切除。术后恢复的时间取决于 切除肺组织的大小及病人术前的健康状况。

2、辅助治疗 辅助治疗可以有效降低术后患者的复发风险。辅助治疗包括放疗和化疗未来可能还会包括靶向治疗。目的是尽可能的消灭体内可能残存的癌细胞。辅助治疗只可能降低复发风险,而不能阻止复发。 3、放疗 放射治疗是应用高能量X线或其他能量来杀死肿瘤细胞。与手术一样,广泛转移的患者不适合行放射治疗。放射治疗只能杀死处于放射线束路径上的肿瘤细胞,但也能杀死处于该路径上的正常组织细胞,因此,如果射野累及身体区域过大,不能应用放疗。 4、化疗 化疗是应用药物杀死肿瘤细胞。系统性化疗通过血流定位至全身的癌细胞。化疗是肿瘤内科医生来执行的。研究证明化疗对于大多数期别的患者均能够改善生活质量,延长生存期。 猜你感兴趣:

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