cblC型甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症的临床与...-中华医学会
cblC型甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症的临床与实验室研究进展
一、简介
甲基丙二酸尿症是先天性有机酸代谢病中最常见的类型，甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症是我国甲基丙二酸尿症患者的主要生化表型，cblC缺陷是导致甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症的主要病因，也是最常见的钴胺素代谢障碍性疾病[1-3]。国内研究资料证实，临床发现的甲基丙二酸尿症患者中80%以上为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症[4-6]。患者临床表型复杂，早发型患者中约50%于新生儿期出现喂养困难、惊厥、贫血等异常[4, 6, 7]，晚发型患者以神经精神损害为主，临床表型更为复杂[8-11]。
cblC蛋白分子量约31.7 kDa，由MMACHC基因编码，MMACHC基因位于染色体1p34.1，由四个外显子组成，基因全长约10.8 kb，编码组成cblC蛋白的282个氨基酸序列，国内外已报道多种基因突变，并发现基因型与临床表型有一定相关性[1, 12]。
二、代谢途径
遗传性甲基丙二酸尿症的病因包括甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷及其辅酶钴胺素（维生素B12）代谢缺陷两类，迄今已发现7种亚型，均为常染色体隐性遗传[12]（表1）。5种钴胺素代谢障碍中2种为腺苷钴胺素合成缺陷，即线粒体钴胺素还原酶缺乏（cblA）和钴胺素腺苷转移酶缺乏（cblB），3种为胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常所致羟基钴胺素和甲基钴胺素合成缺陷（cblC、cblD、cblF）[13, 14]。cblA和cblB型患者仅患有甲基丙二酸尿症，cblC、cblD、cblF型患者生化表型为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症[14]。MMACHC基因突变导致cblC蛋白功能缺陷，氰钴胺的还原脱氰反应中断，腺苷钴胺素及甲基钴胺素合成障碍，机体内甲基丙二酸及同型半胱氨酸蓄积，蛋氨酸降低[15]。
表1 导致甲基丙二酸尿症的蛋白缺陷、基因缺陷及生化表型
蛋白缺陷类型基因名称基因位置生化表型
甲基丙二酰辅酶A变位酶
完全缺陷MUT06p21 单独甲基丙二酸尿症
部分缺陷MUT-6p21 单独甲基丙二酸尿症
钴胺素代谢障碍
腺苷钴胺素合成缺陷
cblA MMAA 4q31.1-q31.2 单独甲基丙二酸尿症
cblB MMAB 12q24 单独甲基丙二酸尿症
cblD-variant 2 MMADHC 2q23.2 单独甲基丙二酸尿症
胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常
cblC MMACHC 1p34.1 甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症
cblD MMADHC 2q23.2 甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症
cblF LMBRD1 6q13 甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症
三、临床表现及实验室特点
cblC缺陷患者生化表型为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症，患者临床表现复杂，个体差异很大，发病年龄从新生儿期至成人期，轻型患者可能终生不发病[3]。
一些患儿在胎儿期已经存在发育异常，表现为宫内发育迟滞、面部畸形、先天性心脏病，扩张性心肌病等，可能与胚胎持续高浓度的甲基丙二酸、同型半胱氨酸对发育中的神经、心血管的损伤有关[16, 17]。
（一）早发型
患儿于1岁内发病，临床表现复杂，表现为以神经系统损害为主的多系统损害，可累及脑、脊髓、眼、血液、肾脏、肝脏、胃肠道、心脏、肺、皮肤、粘膜、毛发。与单独甲基丙二酸尿症相比，cblC缺陷患者的婴儿期表现比较轻[3]。但是，新生儿期发病的患者病情危重，神经系统损害严重，死亡率、致残率很高[4]。患儿常有轻微面部表观异常（长颅、高前额、宽大的低位耳、平人中）[18]。
1．神经系统损害：精神萎靡、嗜睡、易激惹、共济失调、肌张力低下、发育延迟、小头畸形、惊厥、脑积水[3, 8, 19]。患者在疾病早期头颅MRI可见典型改变，如脑积水、不同程度的脑萎缩、白质异常、基底节损害[3, 20]。脑白质脱髓鞘
改变是患者的主要病理表现，随着疾病进展出现严重的白质缺失或髓鞘化延迟[21]。脑积水的发生机制不明，Sharma曾报道1例cblC缺陷患儿尸检发现肌小动脉纤维内膜斑块形成及局造性坏死，认为可能是高同型半胱氨酸对血管壁的毒性损害所致[20]。
2．视力损害：如视力低下、眼球震颤、眼球不自主活动，一些患者逐渐进展为视网膜疾病及视神经萎缩，严重者失明[3, 16]。
3．肾脏损害：溶血尿毒综合征是早发型cblC缺陷较常见的合并症，一些患者合并节段性肾小球硬化、类似特发性肾小球疾病及血栓性微血管病[22, 23]。
4．血液异常：非退行性巨幼细胞贫血、血小板减少、全血细胞减少、巨噬细胞活化综合征[3]。
5．胃肠道症状：如呕吐、腹泻、便秘、舌炎、口腔炎、萎缩性胃炎、蛋白丢失性肠病[3]。
6．循环系统症状：一些患者合并先天性心脏病、心肌病、肺动脉高压、婴儿类支气管炎样症状[3, 17]。
7．其他：一些患者合并皮肤粘膜损害，在严重营养不良时可能合并皮肤肢端皮炎样皮疹等[24]。重症患儿常合并多器官损害、营养不良、高氨血症、酮症酸中毒，易被误诊为败血症[25]。
（二）晚发型
可于1岁至成年发病，近年来国内外报告了很多青少年至成年发病的病例，我国报道的最晚发病的cblC缺陷患者于40岁出现神经精神异常[26]。患者临床表现较早发型更为复杂，诊断困难，但经治疗后多数预后较好。轻型患者可能终生不发病[16]，或仅表现为学习困难、情绪异常等。
1．神经精神异常：进行性智力运动倒退、行为异常、精神障碍是晚发型患者较常见的表现，一些患者合并周围神经系统病变、锥体外系损害[21]，病理改变以脑、脊髓多灶性脱髓鞘为特征，头颅MRI可见脑室周围白质异常、脑萎缩、脑室扩张、脊髓萎缩等异常[3]，类似亚急性联合变性、多发性硬化、免疫性脱髓鞘性神经病[21]。
2．肾脏症状：如血尿、蛋白尿、遗尿、慢性血栓性微血管病肾损害，如果不能及时治疗，逐渐进展为终末期肾病[25, 27]。
3．其他：一些患者合并马凡综合征样症状、脊柱脊髓梗死、贫血、血栓栓塞性疾病等[28, 29]。
四、分子遗传学研究进展
2006年Lerner-Ellis[12]等学者首次明确了MMACHC基因突变是导致cblC缺陷的病因，至今国内外已报道了50余种MMACHC基因突变类型，并发现基因型与临床表型及人种有一定相关性[1, 6, 16]。
Chantal F. Morel曾对37例MMACHC基因缺陷患儿进行研究，其中25例早发型患儿多于6个月内发病，最常见的突变类型为c.271dupA（p.R91KfsX14）、c.331C>T（p.R111X）[30]。12例晚发型患儿中9例存在急性神经症状，最常见的基因突变为c.394C>T纯合突变。c.331C>T突变主要见于阿卡迪亚人及法国-加拿大混血儿。c.394C>T（p.R132X）突变在Asiatic-Indian、巴基斯坦人、中东地区、意大利及葡萄牙人中较常见[30, 31]。c.271dupA在南欧早发型患儿中常见[32]。
c.616C>T错义突变在土耳其人中报道较多[33]。c.394 C>T（p.R132X）和c.482 G>A （p.R161Q）纯合突变较常见于晚发型。c.394 C>T、c.347 T>C、c.440 G>C、c.482 G>A及c.271dupA导致的杂合突变患儿临床表现较轻[12, 16, 30]。基因突变的人群差异可能与方舟效应及遗传漂变有关。RNA稳定性或蛋白质的残余功能的不同也都可以导致表型的不同。此外，遗传变异的背景、环境及饮食因素也可以导致携带两种完全相同突变个体间的表型差异[30]。
我国患者MMACHC基因突变谱与国外报道有所不同，Liu等曾对79例中国cblC缺陷患者进行分析，c.609G>A突变的发生率最高（48.1%），其次为c.80A>G、c.609G>A及c.658_660delAAG，可能与方舟效应有关[1]。韩连书等对12例甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患儿进行研究，7例MMACHC基因存在c.609G>A 纯合突变[6]。我院31例早发型cblC缺陷患者中25例（80.6%）存在c.609G>A突变[12, 16, 30]，提示c.609G>A可能为中国早发型cblC缺陷患儿的热点突变。
五、病理生理机制
国内外对cblC缺陷病理生理机制的研究仍处于探索阶段，可能是多种机制的协同作用导致脑及多脏器损伤，如：有毒物质的蓄积、生理产物不足、线粒体能
量代谢障碍等。cblC缺陷的致病机制可能为以下三方面：
1. 甲基丙二酸的神经毒性损伤[20]：甲基丙二酸及其代谢产物不但在急性脑病时导致神经功能减退，也存在慢性神经毒性作用，并导致线粒体能量代谢障碍。“二元酸俘获假说”提出血脑屏障功能缺陷导致脑内大量蓄积的二元酸无法通过血脑屏障被清除，甲基丙二酸被优先储存在中枢神经系统，进而导致神经系统损伤[34]。甲基丙二酸可能也存在肾毒性，引起蛋白尿、肾小管损伤、近端肾小管的转运功能损害[27, 34]。
2. 同型半胱氨酸的直接神经毒性及其血管内皮细胞损伤：与其他病因导致的严重高同型半胱氨酸血症类似，cblC缺陷患者体内持续高浓度同型半胱氨酸可导致认知缺陷、痴呆、阿尔兹海默病、帕金森病、动脉粥样硬化性血管损伤及多脏器损害[35]。已知同型半胱氨酸毒性作用的机制包括：脑血液循环缺血导致神经退行性变、脑白质损伤及及阴性梗死，直接毒性作用导致细胞死亡，启动细胞凋亡级联反应及tau蛋白和β淀粉样蛋白的磷酸化，干预DNA损伤修复，刺激内质网的应激反应，增加淀粉样蛋白APP的表达或通过甲基化过程水解生成淀粉样蛋白B。持续高浓度的同型半胱氨酸导致活性氧增加，刺激凝血因子XII及V的上调，刺激炎症反应及脂质过氧化，血管平滑肌增生，导致动脉粥样硬化疾病[3, 35, 36]。
3. 蛋氨酸缺乏导致甲基化异常，甲基供体S-腺苷蛋氨酸合成缺陷：甲基化是合成核酸、神经递质、调控基因表达、修饰蛋白功能必不可少的代谢过程，cblC 缺陷患者蛋氨酸缺乏可导致许多化合物的甲基化不足，同时由于高同型半胱氨酸及S-腺苷同型半胱氨酸对甲基转移酶的抑制作用，加重甲基化缺陷[37]。在胚胎器官形成时期，DNA及蛋白的甲基化障碍将影响基因表达及心、脑等脏器发育[3, 37, 38]。持续低蛋氨酸血症造成小动脉损伤，导致生长发育迟缓、神经系统损害、皮肤黏膜损害及眼部异常[16, 39, 40]。
六、诊断
cblC缺陷患者发病年龄各异，症状复杂，缺乏特异性，临床诊断困难，必须依赖尿液及血液代谢分析才能获得诊断。对于各个年龄不明原因的神经精神障碍、多脏器损害、贫血、家族史异常的患儿，应及早进行代谢调查，鉴别诊断。
1. 尿液有机酸分析：气相色谱质谱联用分析技术是国内外筛查及诊断甲基
丙二酸尿症的主要手段[41, 42]，患者尿液中甲基丙二酸及其代谢产物浓度常显著增高，经治疗后降低。
2. 血浆及尿液总同型半胱氨酸浓度检测：可采用免疫荧光偏振法、高效液相法或循环酶法进行定量测定，目前的氨基酸分析或串联质谱分析技术尚不能检测血液或尿液中总同型半胱氨酸浓度[43, 44]。cblC缺陷患者血浆及尿液总同型半胱氨酸浓度显著增高，而单独甲基丙二酸尿症患者血浆及尿液总同型半胱氨酸浓度正常[5]。
3. 血液氨基酸、酯酰肉碱谱分析：主要采用液相色谱串联质谱分析，患者血液丙酰肉碱增高，游离肉碱降低，丙酰肉碱/乙酰肉碱、丙酰肉碱/游离肉碱、丙酰肉碱/棕榈酰肉碱的比值增高，多数患者蛋氨酸浓度降低[16, 32, 45]。
4. MMACHC基因分析：是确诊cblC缺陷的主要方法[1, 4, 16]，若患者MMACHC 基因分析未能检测到突变，或只检测出一个突变，则需通过缺失/重复分析检测是否存在MMACHC基因外显子的缺失[1, 16]。cblD及cblF缺陷所导致的甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症较为罕见，需要通过MMADHC及LMBRD1基因分析进行鉴别[46, 47]。
5. 其他：血常规、血浆叶酸及维生素B12、营养调查测定有助于鉴别营养不良导致的继发性甲基丙二酸尿症[9]。遗传性甲基丙二酸尿症患儿血液维生素B12、叶酸水平正常，而继发性甲基丙二酸尿症患儿血液维生素B12、叶酸多降低。
七、治疗
对于cblC缺陷患者的治疗目标是提高体内蛋氨酸水平、降低同型半胱氨酸及甲基丙二酸浓度、改善临床症状。急性期患者常合并严重紊乱，液体疗法、营养及热量支持至关重要。一旦怀疑cblC缺陷，应立即给予羟钴胺及甜菜碱。对早发型患儿，通过治疗可缓解消化、心血管及血液系统症状，但对神经系统及眼部症状效果欠佳[3]。
羟钴胺（0.1～0.3 mg/kg/day）：静脉或肌内注射羟钴胺对改善患儿的一般状况、生化指标及血液学异常十分重要，效果显著。但cblC缺陷患儿对氰钴胺无反应。研究显示MMACHC基因突变翻译后的蛋白对结合氰钴胺及羟钴胺的能力存在内在差异，提示这与蛋白功能有关，与钴胺素的代谢旁路无关[48]。对于早发
型患儿，即使早期给予羟钴胺治疗或进行产前治疗，仍有可能存在神经系统及视力减退[49]。
甜菜碱（100～500 mg/kg﹒d）：对降低同型半胱氨酸浓度、增高蛋氨酸水平有效，对提高亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症患儿大脑对蛋氨酸的摄取功能也有帮助。
亚叶酸钙（5～15 mg/day）：较叶酸相比更容易通过血脑屏障。
左卡尼汀（50～200 mg/kg﹒d）：促进甲基丙二酸、丙酸等有机酸代谢物的排泄，防止肉碱缺乏。
关于cblC缺陷患儿是否需要低蛋白饮食治疗，仍有待商榷。虽然食物蛋白中有少量的同型半胱氨酸，但对机体同型半胱氨酸浓度的增高作用不大。在接受羟钴胺治疗的cblC缺陷患儿中，低蛋白饮食对于降低甲基丙二酸浓度无明显作用。但是，限制天然蛋白将导致食物来源的蛋氨酸摄取降低，加重低蛋氨酸血症。
Scott[50]等学者于1981年报道了在脊髓水平上氧化亚氮对蛋氨酸合成酶的直接抑制作用。之后该理论被证实，1例亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症患儿在接受氧化亚氮麻醉后出现神经系统恶化，最终死亡[51]。因此，cblC缺陷患儿需要麻醉时，亦应禁忌氧化亚氮类物质。
八、预防
早期诊断早期治疗，是改善患者预后的关键措施[16]，随着串联质谱、气相色谱质谱分析技术的应用与普及，越来越多的cblC缺陷患儿通过新生儿筛查或高危筛查获得早期诊断。通过检测血液中丙酰肉碱、丙酰肉碱/乙酰肉碱、丙酰肉碱/游离肉碱、丙酰肉碱/棕榈酰肉碱比值可进行甲基丙二酸尿症的筛查，争取症前诊断与治疗。Weisfeld-Adams[32]等学者回顾性总结了2005年至2008年纽约新生儿筛查结果，发现10例cblC缺陷患者中9例患者血液蛋氨酸浓度降低，因此将蛋氨酸作为二次筛查项目应用于扩展新生儿筛查，有助于发现隐匿性甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症[32, 52]。
对于存在cblC缺陷家族史的孕妇，可通过羊水甲基丙二酸、总同型半胱氨酸等代谢产物浓度测定、羊水细胞或胎盘绒毛细胞MMACHC基因分析进行胎儿产前诊断[53-55]。
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有机酸尿症的血液系统损害临床分析_彭晓音
有机酸尿症的血液系统损害临床分析 彭晓音1 刘 嵘2 王立文1 李尔珍1 师晓东2 朱彦丽1 陈 倩1 王 昕1 首都儿科研究所附属儿童医院 1. 神经科，2. 血液科 (北京 100020) 摘要： 目的 探讨有机酸尿症中血液系统损害的临床特点。 方法 回顾性分析36例有机酸尿症患儿的临床特点、实验室检查结果及血液系统异常情况。 结果 36例患儿中出现血液系统异常19例（52.8%），其中贫血（Hb<100 g/L ）8例 (22.2%)，血常规提示两系（贫血、中性粒细胞缺乏）减少8例（22.2%），三系减少2例（5.6%），单纯血小板减少1例（2.8%）。血液系统损害可先于、同时或晚于神经系统受累。36例患儿中甲基丙二酸尿症31例，其中19例为维生素B 12有效型，11例（61.1%）有血液系统异常；而12例维生素B 12无效型中仅1例（7.7%）有血液系统异常，两者差异有统计学意义（P =0.003）。 结论 对于不明原因或治疗效果不好的血液系统疾病患儿要注意神经系统体征检查，及时完善尿有机酸分析，避免漏诊。 [临床儿科杂志,2013,31(5):421-424] 关键词： 有机酸尿症； 血液系统损害； 贫血 中图分类号： R725 文献标志码： A 文章编号： 1000-3606 (2013) 05-0421-04 Damage of blood system in patients with organic aciduria PENG Xiaoyin 1, LIU Rong 2, WANG Liwen 1, LI Erzhen 1, SHI Xiaodong 2, ZHU Yanli 1, CHEN Qian 1, WANG Xin 1 (1. Department of Neurology; 2. Department of Hematology, Capital Institute of Pediatrics, Beijing 100020, China) Abstract: Objective To investigate the haematological abnormalities in organic aciduria. Methods The clinical fea-tures, laboratory investigation and hematological abnormalities from 36 children with organic aciduria were retrospectively analyzed. Results Nineteen (52.8%) of the 36 patients had haematological abnormalities. Eight (22.2%) of them were anemia (Hb<100 g/L); eight patients (22.2%) were observed with bicytopenia (anemia, neutropenia); while 2 (5.6%) with pancytope-nia; and 1 (2.8%) with thrombocytopenia. Haematological abnormalities may occur prior to, at the same time or later than the involvement of the nervous system. Thirty-one of 36 patients were diagnosed as methylmalonic aciduria (MMA). Nineteen of MMA patients showed vitamin 12 response, eleven (61.1%) of them were with hematological abnormalities. Twelve of MMA patients were not vitamin 12 responsive and only one (7.7%) of them showed hematological abnormalities. Significant differ -ence was observed between these two groups (P =0.003). Conclusions For patients with unexplained blood diseases or ineffec-tive treatment outcome, neurological signs need to be examined. Timely organic acid analysis in urine is also needed to avoid missed diagnosis. (J Clin Pediatr,2013,31(5):421-424) Key words : organic aciduria; haematological abnormalities; anemia doi:10.3969j.issn.1000-3606.2013.05.006 ·论 著· 通信作者：王立文 电子信箱：wangliwen2@https://www.sodocs.net/doc/b113023037.html, 有机酸是氨基酸、脂肪、糖中间代谢过程中所产生的羧基酸，由于其中某些酶的缺乏导致相应羧基酸及其代谢产物蓄积，形成有机酸尿症，又称有机酸血症。自1996年报道首例异戊酸尿症以来，关于此类疾病的报道逐渐增多。通过尿液气相色谱/质谱检测法（gas chromatography/mass spectrometry ，GC/MS ），我国高危儿中有机酸尿症检出率约为1.76%[1]，是儿童遗传代谢病中较为常见的病种。此类疾病症状多样，可累及多个系统。临床常见为智力运动发育迟滞、继发性癫 等。而近年来血液系统异常开始引起国外学者的关注。血液系统作为首发症状就诊易漏诊,未针对原发病的治疗也很难纠正血液系统异常。本研究回顾性分析我院2007年1月至2012年1月确诊的有机酸尿症合并血液系统损害患儿的临床资料。 1 对象与方法 1.1 研究对象 36例研究对象，来自我院2007年1月至2012年
甲基丙二酸血症
龙源期刊网 https://www.sodocs.net/doc/b113023037.html, 甲基丙二酸血症 作者：金丽文 来源：《健康必读（上旬刊）》2018年第02期 摘要：甲基丙二酸血症（MMA）是我国最常见的有机酸代谢障碍，临床表现无特异性，目前诊断主要依赖串联质谱及基因检测，治疗主要 关键词：甲基丙二酸血症；临床表现；治疗 中图分类号：R725 文献标识码：A 文章编号：1672-3783（2018）02-0218-01 随着串联质谱等技术的应用，有机酸代谢障碍的发病率逐年上升。其中甲基丙二酸血症（MMA）是我国最常见的有机酸代谢障碍，占总数的50%-60%。我国甲基丙二酸血症的总体发病率尚无确切统计，有多中心研究数据提示大约为1/3.7*104[1] 。现就甲基丙二酸血症发病机制、临床表现及治疗进行阐述。 1 发病机制 甲基丙二酸是蛋氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、胆固醇和奇数链脂肪酸分解代谢途径中甲基丙二酰辅酶A的代谢产物，正常情况下在甲基丙二酰辅酶A变位酶及维生素B12的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环。MCM缺陷或维生素B12代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸、3-羟基丁酸等代谢物异常蓄积，琥珀酸脱氢酶活性下降，线粒体能量合成障碍，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤[2]。由于甲基钴胺素还是同型半胱氨酸合 成蛋氨酸的辅酶，当甲基钴胺素合成缺陷（CblC、CblD、CblF ）时，同型半胱氨酸不能在蛋氨酸合成酶作用下去甲基化成蛋氨酸，就会造成甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症。根据酶缺陷类型的不同将 MMA 分7种类型，其中MCM 缺陷包括 MCM 完全缺乏（ mut0）和部分缺乏（mut-） 2 种类型[3]；钴胺素代谢障碍包括 CblA、CblB、CblC、CblD、CblF 5 种类型。mut0、mut-、CblA 和CblB 型表现为单纯型 MMA， CblC、CblD 和 CblF 型则表现为MMA 伴同型半胱氨酸血癥（简称合并型MMA）。合并型 MMA 是 MMA 中较常见的类型，其中 CblC 亚型是我国 MMA 伴同型半胱氨酸血症中最常见的类型。 2 临床表现 甲基丙二酸血症为常染色体隐性遗传病。甲基丙二酸血症临床表现无特异性，且严重程度不一，可病情危重或死亡，也可仅有轻微甚至无任何症状。急性期可表现为喂养困难、呕吐、呼吸困难、肌张力低下、抽搐、昏迷甚至猝死。稳定期主要影响神经系统，如：智力低下，语言发育落后，运动障碍等。此外，还可合并生长发育落后、免疫功能低下、肝肾功能损害、 血液系统受累等。
血液中同型半胱氨酸的检测及意义[1]
1)骨代谢指标是罗氏骨代谢全套检查（早晨空腹静脉血）。 （1）骨形成标志物：P1NP（总1型原胶原氨基端延长肽）、N-端骨钙素； （2）参与骨形成的标志物：25-羟维生素D3、PTH（甲状旁腺素）； （3）骨吸收标志物：β-CTX（I型胶原C端肽CTX）。 （4）影响骨代谢激素类：睾丸酮、雌二醇、性激素结合球蛋白、脱氢异雄酮硫 酸盐 （5）骨矿物：钙、镁、磷元素 血液中同型半胱氨酸的检测及意义 发布时间02年09月11日 09时20分 卫生部临床检验中心肖飞郭健 由于同型半胱氨酸检测技术的发展，对其研究逐渐深入，近年来的研究表明同型半胱氨酸可以作为判断心务管疾病危险性的独立指标，并认为与传统的指标相比，同型半胱氨酸具有更高的应用价值。本文综述了同型半胱氨酸的测定方法和临床意义。 1 同型半胱氨酸的代谢过程 人体内同型半胱氨酸作为蛋氨酸代谢的中间产物，其本身并不参与蛋白质的合成。蛋氨酸分子含有S甲基；在与ATP作用生成S腺苷蛋氨酸后，可通过各种转甲基作用为体内已知的约50多种具有重要生理活性的物质提供甲基。S腺苷蛋氨酸在甲基转移酶作用下将甲基转移至另一物质后，生成S腺苷同型半胱氨酸，后者进一步脱去腺苷，生成同型半胱氨酸。而同型半胱氨酸则可通过N5甲基四氢叶酸转甲基酶（EC1.1.1.68）及其辅酶维生素B12的催化作用，接受N5甲基四氢叶酸提供的甲基，重新生成蛋氨酸。而此过程又是已知的体内能利用N5甲基四氢叶酸的唯一反应。故同型半胱氨酸与体内一碳单位代谢有着密切关系。另外，同型半胱氨酸在胱硫醚-β-合成酶 （EC4.2.1.22）催化下也可与丝氨酸缩合生成胱硫醚，后者近一步生成半胱氨酸和α酮丁酸。 2 影响同型半胱氨酸水平的因素 血浆中的同型半胱氨酸约70%与白蛋白结合，为结合型。其余的游离型则主要以二硫同型半胱氨酸和以二硫键结合的同型半胱氨酸-半胱氨酸化合物形式存在，只有少量以还原型同型半胱氨酸存在于血浆中。我们通常所指的是总的同型半胱氨酸浓度。 影响同型半胱氨酸水平最主要的因素莫过于遗传与食物营养缺乏。遗传因素主要包括N5甲基四氢叶酸转甲基酶及胱硫醚-β-合成酶的基因发生突变，引起酶的活性降低，从而导致高同型半胱
有机酸尿症71例临床分析_杨艳玲
·论著· 有机酸尿症71例临床分析 杨艳玲1■,山口清次2,田上泰子3,张月华1,姜玉武1,包新华1,吴 晔1,秦 炯1,李 明1,钱 宁1,吴希如1,付晓巍2,木村正彦2,花井润师3,福士胜3,戚 豫4 (1.北京大学第一医院儿科,北京 100034;2.日本岛根医科大学小儿科,3.日本札幌市卫生研究所;4.北京大学第一医院中心实验室) [关键词]有机酸尿症;酸类/尿;神经系统疾病/尿;气相色谱/质谱联用分析[摘 要]目的:探讨智力低下、癫 等神经系统疾病患儿中有机酸尿症的发病情况、临床特点、诊断与治疗方法。 方法:4年来以1372例原因不明的智力低下、惊厥、运动障碍、呕吐、代谢性酸中毒、意识障碍等患儿为对象,通过气相色谱-质谱联用(GC -M S )尿有机酸分析等方法逐级进行筛查与诊断,根据病种分别给予治疗,长期随访。结果:71例(5.17%)有机酸尿症患儿得以确诊。其中甲基丙二酸尿症32例,丙酸尿症13例,生物素基酶缺乏症5例,戊二酸尿症Ⅱ型4例,高草酸尿症4例,氧合脯氨酸尿症3例,全羧酶合成酶缺乏症2例,甲基巴豆酰辅酶A 羧化酶缺乏症、戊二酸尿症Ⅰ型、枫糖尿症、酮硫酶缺乏症、异戊酸尿症、黑酸尿症、肉碱棕榈酰转移酶缺陷Ⅱ型、甘油酸尿症各1例。病史调查显示58例(81.7%)患儿合并智力损害,49例(69.0%)合并惊厥,38例(53.5%)曾有代谢性酸中毒,10例(14.1%)曾有猝死样发作史。确诊后55例(77.5%)接受相应饮食、药物与康复治疗,47例(66.2%)有不同程度改善,其中12例(16.9%)患儿智力发育正常。13例(18.3%)患儿死亡,其中9例为死亡后诊断。结论:有机酸尿症临床表现复杂,多导致严重神经系统损害,早期诊断、早期治疗是改善预后的关键。对于原因不明的智力运动障碍、惊厥、代谢异常等患儿应及早进行筛查。GC /M S 尿有机酸分析是有机酸尿症筛查与诊断的可靠方法。 [中图分类号]R725.8 [文献标识码]A [文章编号]1671-167X (2002)03-0214-05 C linical survey of 71patients with organic acidurias YANG Yan -Ling 1■,YA MAG U CHI Seji 2,T AGA M I Yasuko 3,Z HA NG Yue -Hua 1,JIA NG Yu -Wu 1,BA O Xin -Hua 1,WU Ye 1,Q IN Jiong 1,LI M ing 1,Q IAN N ing 1,WU Xi -Ru 1,F U Xiao -Wei 1,K IM U RA M asahiko 2,HANA YI Jun 3,F U K USHI M ino ru 4,Q I Yu 4 (1.Department of Pedia trics ,Peking U niversity First Hospital ,Beijing 100034,China ;2.Department of Pediatrics ,Shi -mane M edical U niversity ,Japan ;3.Sappo ro Health Institute ,Japan ;4.Central Labora tory ,P eking University First Hos -pital ) KEY W ORDS Org anic aciduria ;Acids /urine ;Nervous system diseases /urine ;Gas chromatography /m ass spectrometry ,GC /MS .SUMMARY Objective :To investigate the incidences ,clinical features ,diag nosis and treatment of or -g anic acidurias in children w ith hig h risk to mental retardation and other neurological defects .Meth -ods :In the past 4years ,1372patients w ith mental retardation ,seizures ,motor deficit ,vomiting ,g row th diso rders ,metabolic acidosis o r lethargy ,were screened by urine organic acid analysis (gas chromatography -mass spectrometry ,GC -MS ).Some patients were confirmed by enzyme assay .After diagnosis ,they were treated by diet individually and follow ed .Results :71patients (5.17%)aged from 5days to 18years w ith o rganic acidurias w ere confirmed .Among them ,32had methy lmalonic aciduria ,13propionic aciduria ,5biotinidase deficiency ,4glutaric aciduria type Ⅱ,4hyperox alic 基金项目:卫生部临床学科重点项目(2001-03)资助Supported by the Key Clinical Project (2001-03)from the M inistry of Publ ic Health ■Corresponding author email ,yanlingy @s ina .com · 214·JOURNAL OF PEKING UNIVERS ITY (HEALTH SCIENCES ) Vol .34 No .3 Jun .2002
甲基丙二酸血症
甲基丙二酸血症诊治研究进展 上海市儿科医学研究所，内分泌遗传代谢病研究室，上海200092） 摘要：甲基丙二酸血症是一种常见的有机酸血症，属于常染色体隐性遗传，临床表现无特异性，以呕吐、嗜睡等神经系统症状为主。诊断依靠串联质谱检测血中的酰基肉碱和气相质谱检测尿甲基丙二酸。对伴有同型半胱氨酸血症患儿，治疗以维生素B12、甜菜碱和左旋肉碱为主；对不伴有同型半胱氨酸血症患儿以限制天然蛋白质摄入，给予去除异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸和苏氨酸的特殊奶粉及左旋肉碱治疗为主。维生素B12治疗有效型预后较好，维生素B12治疗无效型预后较差。 关键词：甲基丙二酸血症；诊断；治疗Progress of Diagnosis and Therapy in MethylmalonicAcidemia WANG Fei , HAN Lian-shu (Department of Pediatric Endocrinology and Genetic Metabolism, Shanghai Institute for Pediatric Research, Xinhua Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medical, Shanghai 200092, China) Abstract：Methylmalonicacidemia is an autosomal recessive organic acidemia, which is charactered by various presentations, especially the neurological symptoms such as vomiting, lethargy and so on. The diagnosis of this disease depends on the measurement of acylcarnitine in the blood by gas-chromatography mass spectrometry and the detection of methylmalonic acid in the urine by tandem mass spectrometry. The patients with methylmalonicacidemia and homocystinuria should be mainly treated with vitamin B12, betaine and L-carnitine, while the patients with isolated methymalonicacidemia should be treated with protein restriction, the special milk formula without isoleucine, valine, methionine, and threonine, and be given L-carnitine. Compared with the vitamin B12-nonresponsive patients, the vitamin B12-responsive ones have better outcome. Key words：methylmalonicacidemia；diagnosis；treatment 甲基丙二酸血症（methylmalonicacidemia, MMA）是一种常见的有机酸血症，属于常染色体隐性遗传病。主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶（methylmalonyl-CoA mutase, MCM）或其辅酶钴胺素代谢缺陷所致。1967年，Oberholzer和Stokke分别报道了首例MMA患者。其患病率美国为1：48,000；意大利患病率为1：115,000；德国为1：169,000[1]；日本为1：50,000。国内患病率尚不清楚，但对临床疑似患儿进行串联质谱检测发现，甲基丙二酸血症患儿并不少见[2,3]，为此对MMA近几年诊治研究进展进行探讨，以助于提高儿科医生对本病的认识，使更多的患儿得到及时诊断和治疗。 1 甲基丙二酸血症病因及分型甲基丙二酸是异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、胆固醇和奇数链脂肪酸分解代谢途径中甲基丙二酰辅酶A的代谢产物，正常情况下在MCM 及AdoCbl的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环。MCM缺陷或AdoCbl代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤[4]。根据酶缺陷的类型分为MCM缺陷及其辅酶钴胺素（VitB12）代谢障碍两大类。MCM 又分为无活性者为mut0型，有残余活性者为mut-型。辅酶钴胺素代谢障碍包括：腺苷钴胺素合成缺陷，即线粒体钴胺素还原酶缺乏（cblA）和钴胺素腺苷转移酶缺乏（cblB）；以及3种由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素（adenosylcobalamin, AdoCbl）和甲基钴胺素（methylcobalamine, MeCbl）合成缺陷（cblC、cblD和cblF），这3种类型患者除有甲基丙二酸血症外，还伴有同型半胱氨酸血症，是中国甲基丙二酸血症常见类型[5]。 2 甲基丙二酸血症的诊断 2.1 临床诊断甲基丙二酸血症患儿临床表现各异，往往易于误诊，最常见的症状和体征是
甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患儿早期脑积水一例
成。⑤可伴颅内远隔部位静脉异常增粗。⑥构成Ｗｉｌｌｉｓ环的部分动脉增粗扩张。该组病例中１例胎儿表现为大脑大静脉池区Ｇａｌｅｎ静脉瘤样扩张与明显扩张的直窦相通，同时窦汇区也明显扩张。４例患儿均表现有大脑大静脉池瘤样扩张的静脉瘤与扩张的直窦相连，邻近静脉窦明显扩张；３例均伴有邻近部位动静脉瘘或ＡＶＭ并导致脑积水，表现为三脑室及双侧脑室明显扩张；其中１例患儿伴远隔部位增粗流空血管影；１例伴有静脉窦内血栓形成；４例患儿均可见构成Ｗｉｌｌｉｓ环的部分动脉不同程度地增粗。２．３ VGMs的预后 ＶＧＭｓ的预后取决于两个主要因素：一是心力衰竭的严重程度，这与动静脉分流的多少直接相关；二是静脉压升高，与所谓的“脑盗血”引起的脑缺血的程度相关。胎儿期ＶＧＭｓ的治疗选择主要为产后进行血管内栓塞治疗，其疗效在很大程度上取决于畸形的大小和并发症的情况［６－８］。婴幼儿、儿童及成人ＶＧＭｓ的治疗多应用血管内栓塞治疗，效果较好且比较安全［５］。 总之，以往胎儿期ＶＧＭｓ多通过超声检查进行诊断，随着ＭＲＩ在胎儿中的应用，可以更直观地诊断ＶＧＭｓ并分析邻近解剖的情况。此外，ＭＲ以其多序列、多方位成像的特点在婴幼儿、儿童及成人ＶＧＭｓ诊断中有助于评估幕上脑积水的程度，判断是否存在脑缺血及脑缺血的区域；另外ＭＲＩ在诊断脑ＡＶＭ中有高特异性和敏感性［９］并可精确显示ＶＧＭｓ中ＡＶＭ的大小、部位及其与邻近脑组织的关系［１０］，因此ＭＲＩ是诊断ＶＧＭｓ的一项有重要价值的影像学方法。参考文献 ［１］ＫｏｓｌａＫ，ＭａｊｏｓＭ，ＰｏｌｇｕｊＭ，ｅｔａｌ．ＰｒｅｎａｔａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆａｖｅｉｎｏｆＧａｌｅｎａｎｅｕｒｙｓｍａｌｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｗｉｔｈＭＲｉｍａｇｉｎｇ：ｒｅｐｏｒｔｏｆｔｗｏｃａｓｅｓ［Ｊ］．ＰｏｌＪＲａｄｉｏｌ，２０１３，７８（４）：８８ ［２］ＢｒｕｎｅｌｌｅＦ．ＡｒｔｅｒｉｏｖｅｎｏｕｓｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｖｅｉｎｏｆＧａｌｅｎｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ［Ｊ］．ＰｅｄｉａｔｒＲａｄｉｏｌ，１９９７，２７（６）：５０１ ［３］沈春森，赵春平，魏群，等．Ｇａｌｅｎ静脉动脉瘤样畸形手术治疗１例报告［Ｊ］．中国临床神经外科杂志，２００５，１０（１）：８０［４］白人驹，张雪林．医学影像诊断学［Ｍ］．３版．北京：人民卫生出版社，２０１０：７６ ［５］蔡春泉，张庆江，申长虹，等．儿童Ｇａｌｅｎ静脉畸形２例诊治［Ｊ］．临床小儿外科杂志，２００８，７（１）：７４ ［６］ＲｏｄｅｓｃｈＧ，ＨｕｉＦ，ＡｌｖａｒｅｚＨ，ｅｔａｌ．ＰｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆａｎｔｅｎａｔａｌｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄｖｅｉｎｏｆＧａｌｅｎａｎｅｕｒｙｓｍａｌｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＣｈｉｌｄｓＮｅｒｖＳｙｓｔ，１９９４，１０（２）：７９ ［７］ＳｅｐｕｌｖｅｄａＷ，ＰｌａｔｔＣＣ，ＦｉｓｋＮＭ．Ｐｒｅｎａｔａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｃｅｒ－ｅｂｒａｌａｒｔｅｒｉｏｖｅｎｏｕｓｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｕｓｉｎｇｃｏｌｏｒＤｏｐｐｌｅｒｕｌｔｒａ－ｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ：ｃａｓｅｒｅｐｏｒｔａｎｄｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ［Ｊ］．ＵｌｔｒａｓｏｕｎｄＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ，１９９５，６（４）：２８２ ［８］ＢｒｕｎｅｌｌｅＦ．Ｂｒａｉｎｖａｓｃｕｌａｒｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｆｅｔｕｓ：ｄｉａｇｎｏ－ｓｉｓａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓ［Ｊ］．ＣｈｉｌｄｓＮｅｒｖＳｙｓｔ，２００３，１９（７／８）：５２４［９］卢健祥，许乙凯，郑卫权，等．脑动静脉畸形的ＣＴ、ＭＲＩ和ＭＲＡ诊断：附３５例报告［Ｊ］．第一军医大学学报， ２００１，２１（６）：４３４ ［１０］任翠萍，程敬亮，杨运俊，等．脑动静脉畸形１３４例ＣＴ、ＭＲＩ和ＭＲＡ诊断［Ｊ］．郑州大学学报：医学版，２００４，３９ （４）：６７８ （２０１４－１１－２８收稿 责任编辑徐春燕） doi：１０．１３７０５／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－６８２５．２０１５．０５．０４０ 甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患儿早期脑积水一例刘春艳，李远征，张鹃鹃，王 艺，许丽萍，刘亚娟，陈 莹＃ 郑州大学第二附属医院儿科郑州４５００１４ ＃通信作者，女，１９５８年３月生，本科，教授，研究方向：儿科临床，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｓｇｌｉｕｃｈｕｎｙａｎ＠１２６．ｃｏｍ 关键词 甲基丙二酸尿症；同型半胱氨酸血症；脑积水；婴儿 甲基丙二酸尿症是有机酸代谢疾病中最常见的类型，是由于甲基丙二酰辅酶Ａ变位酶或其辅酶钴胺素的代谢缺陷导致甲基丙二酸等代谢产物在体内蓄积，从而导致全身多系统损伤。甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患儿的临床表现复杂多样，以脑积水起病的少见，容易误诊和误治。作者对１例甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症并以脑积水起病患儿的临床表现、实验室检查、影像学检查、诊治经过和治疗结局进行总结，以提高临床对该病的认识。
论高同型半胱氨酸血症与出生缺陷(一)
论高同型半胱氨酸血症与出生缺陷(一) 论文关键词出生缺陷；同型半胱氨酸；高同型半胱氨酸血症。 论文摘要出生缺陷是指出生婴儿任何形态结构和功能的异常，是影响人口素质的一个重要因素，其中先天性心脏病的发病率占首位。出生缺陷与同型半胱氨酸代谢异常之间的关系越来越受到人们的重视。该文就同型半胱氨酸的代谢、高同型半胱氨酸血症的产生、同型半胱氨酸致出生缺陷的机理、高同型半胱氨酸血症的防治的研究进展作一综述。 近年来研究证明，高同型半胱氨酸血症是诱发胎儿血管疾病和出生缺陷(birthdefectsBD)的一个独立的危险因素,并认为同型半胱氨酸（homocysteineHCY）代谢异常在先天性心脏病(congenitalheartdefects,CHD)的发病机制中起着重要的作用1]。 1HCY的代谢 HCY来源于饮食中摄取的蛋氨酸，是在肝脏、肌肉及其它一些组织中由蛋氨酸脱甲基生成的一种含硫氨基酸，是蛋氨酸在机体几乎所有组织中的代谢中间产物，它为体内许多物质提供甲基。HCY在正常人体内主要是以蛋白质结合形式存在，游离的HCY很少。其具体的代谢过程如下： 1.1HCY再次甲基化生成甲硫氨酸，完成甲硫氨酸循环。在这一过程中，HCY在5-甲基四氢叶酸转移酶(又称甲硫氨酸合成酶MS)及甲基钴胺素（维生素B12的活化形式）催化下,由5-甲基四氢叶酸提供甲基，这个反应可在多种组织中发生。5-甲基四氢叶酸来自叶酸代谢，由5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）催化5,10-亚甲基四氢叶酸生成5－甲基四氢叶酸,在这一过程中,MTHFR需要FDA（维生素B2的活化形式）作为辅酶。 另有部分HCY以甜菜碱做为甲基供体，在甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶(BHMT)的催化下进行再甲基反应生成甲硫氨酸。 1.2转硫基：HCY可与丝氨酸缩合生成胱硫醚，此过程需要胱硫醚β合成酶(CBS)的催化及5-磷酸-吡哆醛（维生素B6的活化形式）做为辅酶。HCY与丝氨酸生成胱硫醚后，可在Y-胱硫醚酶的作用下代谢为半胱氨酸和a-酮丁酸，最终氧化分解产生硫酸根。 1.3HCY可以直接释放到细胞外液。因此，HCY代谢受上述各种酶的活性及血清叶酸、维生素B6、维生素Bl2浓度的影响。 2.高HCY血症产生的产生 2.1遗传因素 基因突变将导致HCY代谢途径中酶活性的降低，使HCY水平上升。 2.1.1CBS是HCY代谢中重要的限速酶。在CBS的变异中，人们研究最早和最深入的是C833T、G919A，两个位点的变异均发生在第8外显子，当第8外显子833位上的C转换为T时，肽链的第287位的异亮氨酸转换为苏氨酸，第8外显子的919位上的G转换为A时，肽链的第307位的丝氨酸转换为甘氨酸，其中833位的突变影响了酶与PLP的结合力，临床表现为患者对VitB6治疗敏感，上述两种变异均造成了CBS的酶活性中心空间构象的改变，从而引起酶功能的降低，血中HCY浓度严重升高2]。 2.1.2MTHFR基因定位于染色体1P36.3上,cDNA全长2.2kb。正常的MTHFR活性对于防止HCY 积聚有重要作用。近年来对MTHFR热敏感性多态性的研究很多，当第677位核苷酸C转换为T时，其编码的氨基酸由颉氨酸替代了丙氨酸，可使该酶耐热性及活性下降，从而导致HCY转变为蛋氨酸(甲硫氨酸)的过程出现障碍，造成血HCY浓度升高3]。 2.1.3甲硫氨酸合成酶基因（MS）定位于染色体1q43,已知的人类MS基因突变有十余种,A2756G位点变异可导致919位密码子D→G的缺失突变，使编码的天冬氨酸置换为甘氨酸。由于该密码子编码的氨基酸位于酶活性区域，因此推测该位点突变可能通过改变蛋白质的二级结构使MS活性减弱，从而发生高HCY血症，影响胚胎期心血管等多个器官、系统的发育4]。
有机酸血(尿)症及其临床处理
有机酸血（尿）症及其临床处理 2014-09-25 10:43来源：中国小儿急救医学作者：肖昕郝虎 字体大小 -|+ 有机酸（organic acid）为氨基酸降解、糖酵解、脂肪酸氧化等分解代谢过程中产生的中间产物（羧基酸）。正常情况下，这些中间产物（羧基酸）在体内迅速转化，在体液内含量极低；某些相关酶缺陷可导致其代谢发生障碍，大量有机酸在体内蓄积，血浓度增高，并从尿中大量排出，导致有机酸血（尿）症（organic acidemia/aciduria，OA）。 OA 单个病种发病率较低，但由于病种繁多，总体发病率并不低，自1966 年Tanaka 通过气相色谱．质谱技术(gas chromatography-mass spectrometry,GC-MS) 诊断了首例异戊酸血症以来，由于实验技术的改进和发展，至今已发现了约50 多种OA，多数为常染色体隐性遗传病。 临床上多以氨基酸（尤其支链氨基酸）代谢障碍常见，如甲基丙二酸血症、丙酸血症、枫糖尿症、异戊酸血症、生物素酶缺乏症和多种羧化酶缺乏症等。 小儿OA 临床表现复杂多样，常常因为缺乏特异性而被漏诊和误诊，若不及时治疗，病死率很高，存活者多数有严重神经损伤，故早期诊断和治疗是挽救患儿生命的关键。 胎儿时期由于母胎循环的存在，大部分有机酸可经胎盘清除，以至于在生后几天内可不出现症状或症状轻微而未引起注意；随后几天，随着肠内外营养支持的开始和继续，进入到新生儿体内的某些氨基酸、脂肪和碳水化合物等前体物质不能进行正常代谢，体内有机酸蓄积而发病。 急性起病的新生儿病情往往较重，由于对疾病的反应能力不成熟，以呈现非特异性临床表现为主，如反应差、拒食、频繁呕吐、脱水、呼吸困难、肌张力增高或减低、顽固性惊厥、嗜睡和昏迷等，易误认为新生儿常见疾病如肺透明膜病、严重感染（肺炎、败血症、中枢神经系统感染）和脑损伤（缺氧缺血性脑病、颅内出血）等。 发病后常呈进行性加重，许多常规治疗方法难以奏效，患儿常在确诊前死亡，而死后尸检又无特殊发现，这是新生儿医学的一个难点。 部分轻型在幼儿期、儿童期、青少年期甚至成年期发病，多由应激状态（严重疾病、外伤或手术等）诱发。OA 发病年龄越早，病情越重，病死率越高，是不明原因危重患儿死亡的重要原因之一，存活者可成永久性严重损害，如精神运动发育迟缓。 小儿OA 是否能得到及时诊断和有效处理，很大程度上取决于临床医生的认识水平。因此，当患儿出现不能用其他疾病或原因解释的非特异性表现时应想到OA 可能。 对于临床怀疑OA 的患儿，常规实验室检查（血液和尿液分析、血清电解质和血气分析、肝肾功能、血氨和乳酸等）可提供重要的诊断线索，如无法解释的明显代谢性酸中毒（动脉血pH<7.2）伴阴离子间隙增高（>16 mmol/L）、严重且难以纠正的低血糖、高氨血症、乳酸血症和酮症等均提示需要进一步进行特殊检测以确诊。 小儿OA 诊断应遵循临床诊断→生化诊断→酶学诊断→基因诊断的原则，并采取新生儿筛查和高危儿检测相结合的策略。尿素酶预处理一气相色谱一质谱法(UP-GC-MS) 是临床常用的OA 生化确诊方法，它实现一次进样同时检测氨基酸、有机酸、单糖、二糖、糖醇、卟啉、嘧啶和核酸类等250 种代谢产物；串联质谱(tandem mass spectrometry，MS-MS) 也可辅助OA 的诊断。 笔者近年来应用UP-GC-MS 和MS-MS 在3012 例高危儿中确诊了53 例有机酸血症 患儿，包括甲基丙二酸血症、异戊酸血症、枫糖尿症、多种羧化酶缺乏症等。由于OA 多数因基因异常导致酶活性改变，故基因分析和酶活性测定是最可靠的诊断方法，但受技术条
如何防治高同型半胱氨酸血症
如何防治高同型半胱氨酸血症 据统计，目前我国每10万人中就有250人发生脑卒中，可见脑卒中已成为严重危害我国居民健康的疾病之一。在临床上，高血压是诱发脑卒中的主要原因。 因此，大多数高血压患者都会进行降压治疗，以防止脑卒中等并发症的发生。 但是，有些高血压患者已经将血压控制在正常的范围内，却仍然发生了脑卒中，这是为什么呢?这可能是因为此类患者除了患有高血压以外，还同时患有同型半胱氨酸血症。 患者在空腹时进行抽血检查，若血中同型半胱氨酸的水平起过了15微摩尔/升，就可确诊其患有高同型半胱氨酸血症。 该病通常是由人体内缺乏叶酸、维生素B2和维生素6等营养物质所引起的。高同型半胱氨酸血症是引起动脉粥样硬化和冠心病的一个独立危险因素。 在临床上，根据此类患者血中同型半胱氨酸水平的高低，可将该病分为轻度、中度和重度3个级别。 其中，轻度高同型半胱氨酸血症是指患者血中同型半胱氨酸的水平为15~30微摩尔/升，中度高同型半胱氨酸血症是指患者血中同型半胱按酸的水平为 31~100微摩尔/升，重度高同型半胱氨酸血症是指患者血中同型半胱氨酸的水平高于100微摩尔/升。 据统计，在我国的高血压患者中，约有75%的人同时患有高同型半胱氨酸血症。科学研究证实，高同型半胱氨酸血症可增加高血压患者发生脑卒中的几率。当人体血液中同型半胱氨酸的水平超过一定的浓度时，就会损伤血管的内皮细胞、促进凝血过程，导致血栓的形成，从而增加发生脑卒中的风险。 据统计，单独患有高血压或高同型半胱氨酸血症的患者，其发生脑卒中的风险分别为正常人3倍和4倍。而同时患有高血压和高同型半胱氨酸血症的患者，其发生脑卒中的风险为正常人的12倍。 由此可见，高血压患者更应注意防治高同型半胱氨酸血症。高血压患者可通过去医院检测自己血中同型半胱氨酸的水平，来确定是否患有高同型半胱氨酸血症。临床上治疗高同型半胱氨酸血症的方法主要是补充叶酸、维生素B6和B12等营养物质。补充叶酸是降低血中同型半胱氨酸水平最安全有效的方法。 它能使血中同型半胱氨酸的水平下降超过20%、使脑卒中发生的风险下降25%。轻度的高同型半胱氨酸血症患者在平时可适当多吃些绿叶蔬菜、水果、坚果、豆类等富含叶酸的食物，以及糙米、胡萝卜等富含维生素B6的食物和蛋、动物肝脏、肾脏等富含维生素B12的食物。
甲基丙二酸血症
维生素B12无效型甲基丙二酸血症1例报告并220例文献复习 郝磊吴秋珍王怀立赵明刚吴恒 作者单位:467400 河南省宝丰县人民医院儿科 (郝磊吴秋珍赵明刚吴恒);郑州大学第一附属医院PICU （王怀立） 作者简介：郝磊（1 9 7 0 – 10 - 29），男，主治医师。研究方向：小儿神经系统疾病的诊断与治疗。E-mail:pdshaolei@https://www.sodocs.net/doc/b113023037.html,. [摘要]目的探讨维生素B12无效型甲基丙二酸血症的临床特点及研究进展。方法报道本院诊断的维生素B12无效型甲基丙二酸血症1例，总结分析国内外报道220例的临床特点，研究进展进行文献复习。结果(1)自诊患儿存在明显体重增长缓慢、生长发育落后，腹泻，肢体抖动、肌张力异常，大理石样皮肤。维生素B121mg/d静注，连用5天，复查血高效液相色谱-串联质谱法及尿气相色谱-质谱法证实无效。（2）国内文献报道160例中单独型甲基丙二酸血症29例（18.1%），甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症131例（81.9%）。148例(92.5%)于1个月～8岁5个月（平均为1岁1个月获得确诊）。[1]（3）国内文献报道14例中男4例,女10例,发病年龄自出生～9岁,生后1个月内发病者7例(50%),1岁以内发病者共10例(71%)。3例在确诊前死亡,11例确诊患儿中10例接受维生素B12(VitB12)治疗,辅以低蛋白饮食及左旋肉碱治疗.对治疗的7例进行3个月～1年6个月(平均8.5个月)的随访,1例临床症状完全消失,4例明显好转,2例死于严重代谢性酸中毒。[2]（4）国内文献报道总结国内外45例甲基丙二酸血症患儿的临床症状和实验室检查情况,分析其诊治及转归情况、结果，对有不明原因酸中毒,意识障碍,惊厥,肌张力低下以及体格及智力发育落后甚至倒退的患儿应引起高度重视,血尿气相色谱/质谱联用分析(GC/MS)可确诊该病,该病的治疗可分为维生素B12(VB12)有效型及无效型两类,维生素B12有效型可采用VB12注射及限制饮食的方法进行干预;对维生素B12无效型患者采取饮食限制的方法加以干预,晚期肾功能衰竭行肝肾移植可改善此类患儿预后,但不确定是否能改善远期预后。[3] 结论：维生素B12(VB12)无效型,以低蛋白饮食治疗为主，VB12有效型以VB12为主,辅以低蛋白饮食.经治疗后，血高效液相色谱-串联质谱法及尿气相色谱-质谱法对本症有确诊意义,早期发现、合理治疗可有效地改善预后。[关键词]甲基丙二酸血症; 维生素B12 ; 综述文献（主题） Vitamin B12 invalid type methyl propylene acidemia 1 case report and literature review 219 cases HAO lei WU Qiu Zhen WANG Huai Li ZHAO Ming Gang WU Heng。The author
高同型半胱氨酸血症诊断详述
高同型半胱氨酸血症诊断详述 *导读：高同型半胱氨酸血症症状的临床表现和初步诊断? 如何缓解和预防？ 高半胱氨酸在体内主要以还原型、胱氨酸(氧化型)、高半胱氨酸-高半胱氨酸及高半胱氨酸-胱氨酸二硫化物混合氧化型等形式 存在，在血浆中有游离和蛋白结合体两种，前者占20%，后者与清蛋白结合，占70%～80%，所有统称为总Hcy。有人发现不同情况下游离形式和蛋白结合体可重新分布，较高的温度或储存时间较长，则高半胱氨酸迅速与蛋白结合，而游离体含量很少。血液离体后红细胞仍可不断地释放Hcy到细胞外液中，因此一般研究均以测定血浆标本为主，并且采血后应及时分离测定或冰冻。Hcy 测定过去曾用氨基酸分析仪测定，比较复杂且不稳定，八十年代开始应用高压液相色谱技术(HPLC)检测，质控稳定，应用广泛。Hcy的正常参考值随测定方法和种族人群的不同而有所不同，一般正常空腹血浆总Hcy水平为5～15μmol/L。 高睾酮血症：正常月经周期的卵泡期，血清睾酮浓度平均为 0.43ng/ml，高限为0.68ng/ml，如超过0.7ng/ml(=2.44nmol/L)，即高雄激素血症，也称为高睾酮血症。是一种常见的妇科内分泌疾病。比较常见的是月经稀发，闭经或功能失调性子宫出血等月经改变，不排卵、不孕。有的有男性化改变，如多毛、喉节增大、音调低沉。有的肥胖、有痤疮、乳房发育不良、子宫发育较差，
卵巢增大，少数病例阴蒂肥大。 高尿酸血症：又称痛风(gout)，是一组嘌呤代谢紊乱所致的疾病，其临床特点为高尿酸血症(hyperuricemia)及由此而引起的痛风性急性关节炎反复发作、痛风石沉积、痛风石性慢性关节炎和关节畸形，常累及肾脏引起慢性间质性肾炎和尿酸肾结石形成。病可分原发性和继发性两大类，原发性者病因除少数由于酶缺陷引起外，大多未阐明，常伴高脂血症、肥胖、糖尿病、高血压病、动脉硬化和冠心病等，属遗传性疾病。继发性者可由肾脏病、血液病及药物等多种原因引起。 高粘血症：(或称高粘滞血症)是由于或几种血液粘之因子升高，使血液过渡粘稠、血流缓慢造成，以血液流变学参数异常为特点的临床病理综合症。老年人的血管壁弹性逐渐减弱，管腔慢慢变狭窄，所以细胞容易相互紧贴靠拢，引起血粘度的增高，从而使血液流动速度减慢，导致心血管疾病的发生;同时，老年人血液粘稠度增高与血浆中所含的蛋白质(球蛋白、纤维蛋白)和脂质(甘油三酯、胆固醇)含量增高有关。 高碳酸血症：是被认识和证实的一种保护性策略，即治疗呼吸衰竭患儿允许PaCO2有一定程度的升高 ,以避免大潮气量、过度通气引起的肺损伤。此策略在成人某些肺疾病，如成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性气道阻塞和支气管哮喘患者机械通气中应用取得较好的效果，明显降低了气漏、肺实质损伤及脱机困难等并发症的发生;在早产儿肺透明膜病中，则明显减轻气压伤、降低支
甲基丙二酸血症-的诊断与治疗
甲基丙二酸血症-的诊断与治疗分析 北京大学第一医院儿科杨艳玲张月华戚豫张致祥秦炯顾强米春兰 河南省商丘市人民医院儿科袁向东 河南省安阳市脉管炎医院儿科孙德荣 甲基丙二酸血症是先天性有机酸代谢异常中最常见的疾患，据报告美国发病率约为 1/29 000，加拿大为1/61 000[1]。我国报道甚少，由于认识及生化检查技术的不足，诊断、治疗方面尚存在许多困难。本研究通过5例甲基丙二酸血症患儿的诊疗经过，对本症的诊断及治疗进行分析。 临床资料 一. 资料来源 1998年1月～1999年2月，我院确诊、治疗并随访的5例患儿，男2例，女3 例。其中例1为生后2天起病，11天死亡，其家族史中曾有同胞2人，均为男婴，临床表现类似，分别于生后1天、2天发病，7天、10天死亡。为调查病因，当地医院留取患儿血、尿标本转送我科。例2～5系因发育落后、肌张力异常、惊厥等就诊，来院年龄5～14个月，目前年龄11～19个月。 二. 诊断、治疗与监测 5例患儿均经气相色谱/质谱联用分析（gas chromatography/mass spectrometry, GC/MS）尿有机酸测定及血、尿氨基酸分析确诊，鉴于我国目前尚缺乏相关诊断技术，分别请日本岛根医科大学儿科及札幌市卫生研究所协助。为鉴别病型，确诊后首先进行维生素B12（简称VB12）试验治疗，VB12 1 mg/d，连续肌肉注射3日。临床症状好转、尿甲基丙二酸浓度明显下降者为VB12有效型，反之则为无效型。 VB12无效型治疗以低蛋白、高热量饮食为主。VB12有效型长期治疗为每周肌肉注射VB12 1 mg，辅以低蛋白饮食。蛋白质摄入量维持在最低生理需要量，蛋白质供给以奶、蛋、肉类等动物蛋白为主，热量补充以维思多淀粉（北京医科大学康力天然保健品研究所研制）为主，参考患儿喜好作成各种面食，并保证其他营养素的供给。治疗初期每2周采尿一次，稳定后每月采尿一次，定期监测尿甲基丙二酸浓度，及时调整食谱。体格发育、营养监测包括身高、体重、头围、血色素、血清白蛋白、血糖、血氨、肝肾功能及心肌酶谱等指标；智力发育情况每半年评价一次，采用Gesell法测定发育商（DQ）。 结果 例1起病最早，病情最重，生后2天出现呕吐、惊厥、肌张力低下、呼吸困难及进行性意识障碍，检查发现酮症酸中毒、低血糖，生后11天死亡。例2～5为生后1～3个月起病，以惊厥、发育落后等进行性神经系统损害为主，来院时除例2～3合并轻度代谢性酸中毒外，病情相对稳定。GC/MS有机酸分析显示5例患儿尿甲基丙二酸浓度为6.38～11.44 nmol/(mg.肌酐)[正常0.007～0.133nmol/(mg.肌酐)]，血乳酸、丙酮酸浓度亦明显增高，符合甲基丙二酸血症诊断。例1、2合并高氨血症、低血糖、酮症酸中毒及高甘氨酸血症。例1～3家族史中曾有类似情况。 例1确诊时已经死亡，未能进行VB12试验治疗。例2为VB12无效型，长期治疗以低蛋白饮食为主（每日蛋白质1.0～1.3g/kg, 热量397.4～460.1kJ/kg）。例3～5为VB12有效型，VB12维持剂量为每周肌肉注射1 mg,每日蛋白质摄入量为1.4～1.6 g/kg，热量397.4～439.2 kJ/kg。为提高疗效，4例患儿均适量补充左旋肉硷每日35～50 mg/kg。