药物遗传毒性研究技术指导原则

附件四

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药物遗传毒性研究技术指导原则

药物遗传毒性研究技术指导原则

一、概述

遗传毒性研究(Genｏtｏｘiｃiｔy Study)是药物非临床安全性评价的重要内容,它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。拟用于人体的药物,应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。

遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验,这些试验能检出DNＡ损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定,一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一(这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和／或致突变剂,即可能诱导癌和/或遗传性疾病。由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系,而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系,故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但是,因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关,所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外,这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。因此,在药物开发的过程中,遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。

本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则,并介

绍标准试验组合方案，以及对试验结果的综合分析及评价。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。

二、基本原则

(一)实验管理

药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定,必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。

(二)具体问题具体分析

遗传毒性试验的设计,应该在对受试物认知的基础上,遵循“具体问题具体分析”的原则。应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案选择合理的试验方法,设计适宜的试验方案,并综合上述信息对试验结果进行全面的分析评价。

（三)随机、对照、重复

遗传毒性试验应符合毒理学试验的基本原则,即随机、对照和重复的原则。

三、基本内容

（一)受试物

1、中药、天然药物

受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量(或规格)、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品,应有充分的理由。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。

２、化学药物

受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究用质量标准规定的样品,并注明受试物的名称、来源、批号、含量(或规格)、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。所用辅料、溶媒等应标明批号、规格和生产厂家，并符合试验要求。

(二）试验设计的总体考虑

对药物而言,需对潜在的遗传毒性进行全面评价,遗传毒性试验可用作鉴定体细胞诱变剂、生殖细胞诱变剂和潜在的致癌物。目前,遗传毒性试验方法较多,所使用的生物材料多种多样,可以利用原核细胞到真核细胞直至高等哺乳动物细胞在体外进行添加或不添加代谢活化物的试验，也可在整体动物上进行体内试验；根据试验检测的遗传终点可将检测方法分为三大类,即基因突变、染色体畸变、DNA损伤与修复;从试验系统来分，遗传毒性试验可分为体内试验和体外试验。因体内和体外试验差异较大，以下分别讨论体外试验和体内试验的基本要求。由于体内外的试验方法均较多，本指导原则仅讨论常用方法及需要重点关注的问题，具体试验时需根据具体情况具体分析。

1、体外试验基本要求

1.１细菌回复突变试验中采用的基本菌株

在细菌回复突变试验中至少应采用５种菌株,包括用于检测组氨酸靶基因中鸟嘌呤-胞嘧啶（Ｇ-Ｃ）位点碱基置换或移码突变的４种组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌（TA１53５；ＴA１５37/ＴA９7/ TA97a(注释１)；ＴA98；TA10０)，以及用于检测组氨酸或色氨酸基因中腺嘌呤-胸腺嘧啶(A-Ｔ)位点碱基置换或移码突变的鼠伤寒沙门氏菌TA1０２或埃希氏大肠杆菌WＰ２uｖｒA或埃希氏大肠杆

菌ＷP2uvrA （ｐＫM101)(注释２)。由于检测G-C位点突变的４种菌株无法检测交联剂,因此检测交联剂时最好采用TA102菌株或增加一种修复准确型大肠杆菌(如埃希氏大肠杆菌WP２uｖｒA (ｐKM10１)）。

1.2 体外试验中最高浓度的确定（注释３)

体外试验中受试物的最高浓度主要取决于受试物对细菌/细胞的毒性和溶解度。

1.2.1 无毒化合物的高浓度

对易溶解的无毒化合物，细菌试验应达到的最高浓度为５mg/皿,哺乳动物细胞试验为5mg/mｌ或10mM(选用较低者)。

1.2.２要求达到的细胞毒性水平

在遗传毒性体外试验中，某些遗传毒性致癌剂只有在检测浓度高达可产生一定程度的细胞毒性时才可检出,但毒性过高又可影响对相应的遗传终点进行恰当的评价。当哺乳类动物细胞存活率很低时，一些遗传毒性以外的作用机制如细胞毒性(如与细胞凋亡、溶酶体释放核酸内切酶等有关的结果）会导致遗传毒性的假阳性结果，这种情况常发生于受试物浓度达到毒性阈浓度时。

鉴于以上情况,在体外细菌和哺乳类动物细胞试验中,目前可接受以下的细胞毒性水平(浓度不应超过1．2．1中的规定）：（1)在细菌回复突变试验中,最高浓度应能显示明显的毒性,如回复突变数减少、背景菌斑减少或消失。

（2）哺乳动物细胞体外遗传毒性试验中,毒性水平应高于5０%细胞抑制率或细胞融合率,对培养的淋巴细胞,有丝分裂指数抑制率应高于50%。

(3)哺乳动物细胞体外基因突变试验中,理想的最高浓度应能产

生至少80%毒性(即存活率不大于２0%)。可通过评价平板接种效率或相对总生长率测定毒性。对于细胞存活率低于10%时获得的阳性结果,应谨慎对待。

１．2.３难溶受试物的检测

在用细菌和哺乳动物细胞遗传毒性试验检测某些受试物时，在不溶解的浓度范围内也能检测出剂量相关性的遗传毒性（注释4)。建议采用以下策略检测相对不溶的受试物，该建议仅针对培养基中的受试物。

(1)若未观察到细胞毒性，应以产生沉淀的最低浓度作为最高浓度,但细菌试验不超过５mｇ/皿,哺乳动物细胞不超过5mg/ml或10mM。

（2）若观察到剂量相关性的细胞毒性或诱变性,则不管溶解度如何，应按上述1．2．2要求的毒性水平来确定最高浓度，这需要检测多个产生沉淀的浓度。但当沉淀量影响到结果观察时,则无法达到所要求的细胞毒性的剂量水平。在给药处理开始前和结束时，均应用肉眼评价沉淀量。

1．3 体外试验的重现性

体外试验应关注重现性。体外试验通常应进行重复试验。

但是，当采用标准的、已广泛应用的常规体外试验方法时,若这些试验经过了充分验证且进行了有效的内部质量控制,可不必进行重复试验,例如：对哺乳动物细胞基因突变试验，进行了规范的范围确定试验,其可提供足够的数据以保证试验方法的正确性；对体外染色体损伤的细胞遗传学试验和小鼠淋巴瘤ｔk试验，采用了合适的、规范的方法,如包括有阳性和阴性对照、加和不加代谢活化的试验、处理时间及采样时间合适等。在进行这些试验后,若得到明确的阳性或

阴性结果，一般可不需要进行其他确证性试验；但若得到可疑结果,则需要进一步试验。

2、体内试验基本要求

2.1 体内试验的给药途径

一般情况下,给药途径应与临床拟用途径一致。若不一致，应说明理由。

2.2 体内检测染色体断裂剂的骨髓试验

啮齿类动物骨髓有核细胞的染色体畸变试验可以检测多种染色体完整性方面的改变,该类变化几乎均来源于原发性的单个或多个染色单体断裂。如果产生了一个无着丝点片段，染色单体或染色体断裂就导致微核形成，因而检测染色体畸变或微核的方法可用于检测断裂剂（注释5）。由于细胞分裂后期的一个或多个染色体相对滞后也能形成微核,因而微核检测方法也能检测一些非整倍体诱导剂（注释6)。

总之，体内骨髓细胞染色体畸变试验或骨髓嗜多染红细胞微核试验均可用于检测断裂剂。此外也可以通过测定小鼠外周血中未成熟（嗜多染）红细胞的微核率来检测断裂剂，除小鼠外,也可采用其他脾脏无法清除带微核的红细胞或对断裂剂或非整倍体诱导剂有足够灵敏度的动物。

2．3 骨髓微核试验中啮齿类动物性别的选择

对小鼠微核试验检测已知断裂剂的许多研究表明，通常雄性小鼠比雌性小鼠对诱导微核更敏感，二者之间仅有量的差异而无质的差异，但若性别间存在显著的量的差别则会导致性别间的毒性不同。若性别间代谢产物有明显的质的差别,则应采用二种性别的动物。类似的原则同样适用于其他体内试验方法（注释7)。骨髓微核试验可

药物遗传毒性研究技术指导原则

附件四 则

药物遗传毒性研究技术指导原则 一、概述 遗传毒性研究（Genotoxicity Study）就是药物非临床安全性评价得重要内容，它与其她毒理学研究尤其就是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切得联系，就是药物进入临床试验及上市得重要环节。拟用于人体得药物，应根据受试物拟用适应症与作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。 遗传毒性试验就是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤得受试物得体外与体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤得固定。以基因突变、较大范围染色体损伤、重组与染色体数目改变形式出现得DNA损伤得固定，一般被认为就是可遗传效应得基础，并且就是恶性肿瘤发展过程得环节之一（这种遗传学改变仅在复杂得恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。在检测此类损伤得试验中呈阳性得化合物为潜在致癌剂与/或致突变剂，即可能诱导癌与/或遗传性疾病。由于在人体中已建立了某些化合物得暴露与致癌性之间得关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似得关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但就是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应得化合物与可能引起癌症得化合物应引起同样得关注；此外，这些试验得结果可能还有助于解释致癌性得机制与试验结果。因此，在药物开发得过程中，遗传毒性试验得目得就是通过一系列试验来预测受试物就是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者与药品上市后使用人群得用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验得基本原则，并

介绍标准试验组合方案，以及对试验结果得综合分析及评价。 本指导原则适用于中药、天然药物与化学药物得遗传毒性试验研究。 二、基本原则 （一）实验管理 药物得遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共与国药品管理法》得规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。 （二）具体问题具体分析 遗传毒性试验得设计，应该在对受试物认知得基础上，遵循“具体问题具体分析”得原则。应根据受试物得结构特点、理化性质、已有得药理毒理研究信息、适应症与适用人群特点、临床用药方案选择合理得试验方法，设计适宜得试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面得分析评价。 （三）随机、对照、重复 遗传毒性试验应符合毒理学试验得基本原则，即随机、对照与重复得原则。 三、基本内容 （一）受试物 1、中药、天然药物 受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定得样品，一般用中试样品，并注明受试物得名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分得理由。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒与/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。

《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》

已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （一） 二OO八年一月

目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品制剂的生产工艺 (24) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更药品注册标准 (37) 八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41) 九、变更药品的包装材料和容器 (44) 十、改变进口药品制剂的产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75) 参考文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)

一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有

第五章 药物遗传毒性 2015.10.23

第一节基本概念 （1）药物遗传毒性：指药物引起生物细胞基因组分子结构特异改变或使遗传信息发生变化的有害效应； 如：抗肿瘤药噻替派（Thiotepa，三胺硫磷），可造成染色体的断裂； 第一节基本概念 （2）药物的致突变性：指药物对DNA或染色体结构或数目的损伤并能传递给子细胞的作用； 药物遗传毒性（致突变作用）评价，是药物非临床安全性评价的重要内容； 第一节基本概念 （3）突变：是一种遗传状态，是指可以通过复制而遗传的DNA结构的永久性改变； 突变主要包括：基因突变和染色体畸变；两者没有本质区别，只是DNA损伤程度不同；凡能引起染色体畸变的化学药物，大部分能引起基因突变。 基因突变 基因突变：指一个染色体的一个或几个碱基发生变化，这种变化不能用光学显微镜直接观察； 基因突变可分为点突变和移码突变； 基因突变－点突变 点突变：又称“碱基取代型突变”；分为“转换型突变”和“颠换型突变”； 结果：在DNA转录时引起一个RNA密码子的改变，在翻译时可使多肽链中的一个氨基酸发生变更； 点突变-转换型点突变 转换型点突变：指DNA多核苷酸链上的碱基中，嘌呤互相取代（鸟嘌呤G置换腺嘌呤A或相反）或嘧啶相互取代（胞嘧啶C取代胸腺嘧啶T或相反）；如：亚硝酸可引起这种突变； 点突变-转换型点突变 点突变-颠换型点突变 颠换型点突变：指DNA多核苷酸链上的碱基中嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤所引起的突变；如：二乙基亚硝胺等某些烷化剂； 基因突变－移码突变 移码突变：可导致较多遗传信息改变； 如：多环芳香烃类、芳香胺类、嘧啶类化合物和黄曲霉毒素B1等可与DNA形成大加合物而引发； 例：溴化乙啶（EB），含可嵌入堆积碱基之间的一平面基团，致该染料与DNA结合现荧光；可导致基因移码突变；常用于电泳检测DNA。 突变－染色体畸变

手性药物

我报告的题目是手性技术与手性药物。 首先让我和大家一起来回忆一下药物给人类带来空前灾难的反应停事件。1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为“沙利度胺”的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳，Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市场。两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧。 后来研究发现，反应停是一种手性药物，是由分子组成完全相同仅立体结构不同的左旋体和右旋体混合组成的，其中右旋体是很好的镇静剂，而左旋体则有强烈的致畸作用。 到底什么是手性药物？用什么技术或方法能够分别获得左旋体和右旋体来进行研究和安全有效地使用呢？ 这就是今天我要报告的主题——手性技术和手性药物。 要阐明这一主题，首先我们要认识什么是手性药物。手性药物分子有一个共同的特点就是存在着互为实物和镜像关系两个立体异构体，一个叫左旋体，另一个叫右旋体。就好比人的左手和右手，相似而不相同，不能叠合。 目前临床上常用的1850多种药物中有1045多种是手性药物，高达62%。像大家所熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生都是手性药物。 手性是宇宙的普遍特征。早在一百多年前，著名的微生物学家和化学家巴斯德就英明地预见“宇宙是非对称的……，所有生物体在其结构和外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物”。 因此，科学家推断，由于长期宇宙作用力的不对称性，使生物体中蕴藏着大量手性分子，如氨基酸、糖、DNA和蛋白质等。绝大多数的昆虫信息素都是手性分子，人们利用它来诱杀害虫。很多农药也是手性分子，比如除草剂Metolachlor，其左旋体具有非常高的除草性能，而右旋体不仅没有除草作用，而且具有致突变作用，每年有2000多万吨投放市场，其中1000多万吨是环境污染物。Metolachlor自1997年起以单旋体上市，10年间少向环境投放约1亿吨化学废物。研究还发现，单旋体手性材料可以作为隐形材料用于军事领域。 左旋体和右旋体在生物体内的作用为什么有这么大的差别呢？由于生物体内的酶和受体都是手性的，它们对药物具有精确的手性识别能力，只有匹配时才能发挥药效，误配就不能产生预期药效。正如“一把钥匙开一把锁！”因此，1992年美国FDA规定，新的手性药物上市之前必须分别对左旋体和右旋体进行药效和毒性试验，否则不允许上市。2006年1月，我国SFDA也出台了相应的政策法规。 怎样才能将非手性原料转变成手性单旋体呢？从化学角度而言，有手性拆分和手性合成两种方法。经典化学反应只能得到等量左旋体和右旋体的混合物，手性拆分是用手性拆分试剂将混旋体拆分成左旋体和右旋体，其中只有一半是目标产物，另一半是副产物，而且需要消耗大量昂贵的手性拆分试剂。化学家一直在探索，是否有更经济的方法，将非手性原料直接转化为手性单旋体呢？ 上世纪60年代初，科学家们开始研究在极少量的手性催化剂作用下获得大量的单旋体，这就是手性合成

遗传毒性试验指导原则

药物遗传毒性研究技术指导原则 （第二稿） 二○○六年十月

药物遗传毒性研究技术指导原则 一、概述 (3) 二、基本原则 (4) （一）实验管理 (4) （二）具体问题具体分析 (4) （三）随机、对照、重复 (4) 三、基本内容 (4) （一）受试物 (4) 1、中药与天然药物 (3) 2、化学药物 (3) （二）试验设计的总体考虑 (5) 1、体外试验基本要求 (6) 2、体内试验基本要求 (9) （三）标准试验组合 (10) 1、标准组合试验应具备的特征 (11) 2、推荐的标准试验组合 (8) 3、标准试验组合的调整 (12) （四）与致癌试验相关的附加遗传毒性试验 (9) 四、结果分析与评价 (14) （一）体外试验结果的评价 (15) 1、体外试验阳性结果 (15) 2、体外试验阴性结果 (15)

（二）体内试验结果的评价 (16) 1、体内试验结果阴性时，确定靶组织暴露水平的原则 (16) 2、生殖细胞诱变剂的检测 (18) （三）综合分析与评价 (18) 五、遗传毒性研究进行的时间 (12) 六、参考文献 (19) 七、著者 (20) 八、相关注释 (21) 九、附录 (26)

一、概述 遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。 遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的化合物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般认为是可遗传效应的基础，且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可诱导癌和/或遗传性疾病。由于在人体中已建立了特殊化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但是，因为已经确定生殖系统细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于解释致癌性试验的结果。因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则，并介

手性与手性药物

手性与手性药物 【摘要】近年来，手性药物的临床意义引起人们的广泛关注，手性药物的开发已成为国际研究的热点。本文对手性和药物手性的概念、研究的实际意义以及手性药物研究现状进行阐述，说明手性药物具有广阔的市场前景。 【关键词】手性；手性药物 Abstract：Recently,clinical sigmificance of chiral drug attracts wide attention.Exploration of chiral drug was an heated discussion of internatiomal research.The paper expounded the concept of chirality and drug ,chiral actual meaning of research,and progresses on the research of chiral drug,showed that market foreground of chiral drug was extensive. Key words:Chirality;Chiral drug. 1 手性 手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子［1］。

在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界中，糖的构型为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的，等等。因此，分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用。人类的生命本身就依赖于手性识别。如人们对L一氨基酸和D一糖类能够消化吸收，而其对映体对人类没有营养价值，或有副作用。 人们对手性的研究可以追溯到1874年第一位化学诺贝尔奖获得者Jhvan［2］。当时他就提出了具有革命性的理论化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。1886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人们味赏感受的差别。1956年Pfeifer根据对映体之间药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。即在光学构体中，活性高的异构体与活性低的异构体之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它的有效剂量就越低。20世纪50年代中期，反应停(沙利度胺，Thalidomide)作为镇静剂，有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛应用。结果在欧洲导致1.2万例胎儿致残，即海豹婴。于是1961年该药从市场上撤消。后来发现沙利度胺R型具有镇静作用，而S型却是致畸的罪魁祸首。研究人员进一步研究发现沙利度胺任一异构体在体内都能转变为相应对映体，因此无论是S型还是R型，作为药物都有致畸作用。1984年荷兰药理学家Ariens极力提倡手性药物以单一对映体上市，抨击以消旋体形式进行药理研究以及上市。他

药物遗传毒性研究技术指导原则2018

附件 药物遗传毒性研究技术指导原则 一、概述 遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，与其他研究尤其是致癌性、生殖毒性等研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。 遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检测出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤或重组形式出现的DNA损伤的固定，通常被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤多阶段发展过程的重要因素（恶性肿瘤发展变化是一个复杂的过程，遗传学改变可能仅在其中起部分作用）。染色体数目的改变也与肿瘤发生有关，并可提示生殖细胞出现非整倍体的可能性。在遗传毒性试验中呈阳性的化合物为潜在的人类致癌剂和/或致突变剂。由于在人体中已建立了某些致突变/遗传毒性化合物的暴露与致癌性之间的相关性，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的相关性，因此遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但是，因为生殖细胞突变与人类疾病具有明确的相关性，所以也应同样重视化合物引起潜在可遗传性效应的风险。此外，遗传毒性试验结果可能对致癌性试验的结果分析有重要作用。因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则重点阐述遗传毒性试验的基本原则，介绍标准试验组合方案，阐述体内外试验的基本原则，以及对试验结果的分析评价与追加研究策略。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。 二、基本原则 （一）实验管理 药物遗传毒性试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。 （二）具体问题具体分析 遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息等选择合理的试验方法，设计适宜的试验

手性分子与手性药物1

有机化学 ——手性分子和手性药物 12应化一班 高钰（120911103） 胡傲（120911106） 文正（120911118） 鲍敏（120911126） 李梦园（120911132） 张艳（120911146） 郑丽（120911150）

手性分子 手性：实物和其镜像不能重叠的现象 手性碳：连有4个不同的原子或基团的碳原子（“*”）手性分子：不能与其镜像重合的分子 如何判断一个分子是否有手性？ ●最直接法：画其对映体，看是否重合 ●观察有无手性碳： ●若分子中只含有一个手性碳，即为手性分子●若分子中含有2个以上手性碳，视情况分析●观察其结构中是否具有对称因素（对称面、对 称中心及其它对称因素）；一般说来，如果分子既没有对称面有无对称中心，分子就具有手性。

最直接法 两者不能重合，是手性分子 两者能重合，不是手性分子

观察有无手性碳 有手性碳，是手性分子 有手性碳，但不是手性分子 有手性碳（两个及两个以上）的不一定是手性分子

对称性 （一）对称面：假想有一个平面它可以把分子分割成互为镜像的两半，这个平面就叫对称面。 (二）对称中心：在分子中取一点P，画通过P点的任一直线，若在与P点等距离的此直线两端为相同原子（团），则P点即为该分子的对称中心。 （三）对称轴：如果穿过分子画一条直线，分子以它为轴旋转一定角度后，可以获得与原来分子相同的形象，这一直线即为该分子的对称轴。

R/S构型标记法 （一）R/S构型标记法命名规则 1、根据次序规则，排列成序，a>b>c>d; 2、把最小的d基团放在最远，其它三个朝向自己； 3、观察a b c顺序,若呈顺时针为R-构型；呈逆时针为S-构型。（二）由费歇尔投影式确定R/S构型的方法

药物生殖毒性研究技术指导原则

【 Z H 】 G P T 1 - 1 指导原则编号： 药物生殖毒性研究技术指导原则 (第二稿) 二○○六年一月 目录 一、概述 (3) 二、基本原则 (3) （一）实验管理 (3) （二）具体问题具体分析 (4) （三）随机、对照、重复 (4) 三、基本内容 (4) （一）总体考虑 (4) 1、受试物 (4) 2、受试物药代动力学研究 (5) 3、试验系统 (5) 3.1 试验动物 (5) 3.2 其他试验系统 (6) 4、给药 (6) 4.1 剂量选择 (6) 4.2 给药途径 (7) 4.3 给药频率 (7) 4.4对照组 (7)

（二）试验方案 (7) 1、试验方案选择的一般考虑 (7) 2、常用的试验方案 (8) 2.1生育力与早期胚胎发育毒性试验（I段） (8) 2.1.1试验目的 (8) 2.1.2动物选择 (9) 2.1.3 给药期 (9) 2.1.4 动物处理 (9) 2.1.5 观察指标 (9) 2.2胚胎-胎仔发育毒性试验（II段） (10) 2.2.1试验目的 (10) 2.2.2动物选择 (10) 2.2.3 给药期 (10) 2.2.4 动物处理 (11) 2.2.5 观察指标 (11) 2.3 围产期毒性试验（III段） (12) 2.3.1试验目的 (12) 2.3.2动物选择 (12) 2.3.3 给药期 (12) 2.3.4 动物处理 (12) 2.3.5 观察指标 (12) 3、其他试验方案 (13) 3.1 单一（全程）试验设计（啮齿类动物） (14) 3.2 两段试验设计（啮齿类动物） (14) （三）毒代动力学 (14) 四、结果分析与评价 (15) （一）统计分析 (15) （二）数据报告 (16) （三）结果分析 (16) 1、生殖毒性 (16) 2、发育毒性 (17) 3、其他 (17)

化学药物制剂研究基本技术指导原则

指导原则编号： 【H】G P H4-1化学药物制剂研究基本技术指导原则 （第二稿） 二ΟΟ四年三月十八日

目录 一、概述 (3) 二、制剂研究的基本内容 (3) 三、剂型的选择 (5) 四、处方研究 (7) （一）、原料药 (7) （二）、辅料 (7) （三）、处方设计 (10) （四）、处方筛选和优化 (11) （五）、处方的确定 (13) 五、制备工艺研究 (14) （一）、工艺设计 (14) （二）、工艺研究 (14) （三）、工艺放大 (16) 六、药品包装材料的选择 (17) 七、质量研究和稳定性研究 (19) 【附录】 (20) 【参考文献】 (22) 【起草说明】 (23) 【著者】 (28)

一、概述 药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品疗效及安全性。因此，制剂研究在药物研究与开发中占有十分重要的地位。 本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，根据药品研究开发的自身规律，结合国内药物研发实际状况，并考虑到目前制剂研究中容易被忽视的影响制剂质量、有效性、安全性的重点问题进行制订的。 由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂，且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述，药物研发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。 二、制剂研究的基本内容 制剂的剂型种类繁多，生产工艺也有着各自的特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容是相同的，一般包括以下方面：

手性药物的合成与拆分的研究进展

手性药物的合成与拆分的研究进展 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。 目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl 1由天然产物中提取 天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。 2手性合成 手性合成也叫不对称合成。一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。 手性合成是获得手性药物最直接的方法。手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。如Yamad等和Snamprogetti 等在微生物中发现了能催化产生N-氨甲酞基一D-氨基酸的海因酶( Hy-dantoinase)。海因酶用于工业生产D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸。D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素(氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻氨节头炮霉素)的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近SOOOto 3外消旋化合物的拆分 外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产中己有100多年的历史，目前仍是获得手性物质的有效方法之一。拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体，外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。 3. 1结晶拆分法 3.1.1直接结晶法 结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种(或两种)旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先(分别)析出，从而达到分离的目的。在。一甲基一L一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的[3]。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。 3. 1. 2非对映体结晶法

遗传毒性试验

遗传毒性试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。 根据检测的遗传学终点分为4种类型: 1检测基因突变（比如：Ames试验）; 2检测染色体畸变（比如：微核试验）; 3检测染色体组畸变（比如：体外CHL细胞染色体畸变、精原细胞染色体畸变试验）; 4检测DNA原始损伤（比如：单细胞凝胶电泳分析(singlecellgeleletrophoresis,SCGE)）。以上检测结果为呈阳性（除外假阳性）的化合物，为潜在人类致癌剂和/或致突变的物质。 FDA于2006年制定了遗传毒性试验结果的综合分析法指导原则（Guidanceforindustyandreviewstaff:Recommendedapproachestointegrationofgenetict oxicologystudyresults） 对遗传毒性试验的阳性结果评价和处理： ICHS2（R1）中的遗传毒性结果评价和追加试验策略。 目前已建立的遗传毒性短期检测法已超过200种。 1 现行组合试验方案，用一组试验配套进行试验。200多种检测方法中,真正经过验证有合适灵敏度和特异度的大概不到10种。目前多数国家规定,如体内诱变试验显示1个或以上试验呈阳性结果,则需要进行生殖细胞遗传毒性测试。 2 各类遗传毒性试验方法的研究进展 2.1 检测基因突变 2.1.1 Ames试验Ames试验是检测化学物质基因突变的常用方法。常规的Ames试验选用四个测试菌株(TA97、TA98、TA100、TA102),最近有人提出增加TA1535测试菌株,该菌株特别适用于检测混合物的致突变性。目前出现的新生菌株具有更高的敏感性和特异性,如 YG7014、TG7108,缺乏编码O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基化转移酶的ogtST基因,专用于对烷化剂引起的DNA损伤检测;引入乙酰转移酶基因的YG1024、YG1029菌株,对硝基芳烃和芳香胺的敏感性比原菌株高100倍以上[4]。测试代谢活化系统一般采用由Aro-clor1254(PCBs)诱导大鼠肝微粒体酶的S9;国外也有用人肝S9的报道,试验证明其代谢活性明显高于鼠S9[5,6]。为了克服S9制备上的困难和不稳定性,Josephy等将沙门氏菌的芳香胺N-乙酰转移酶基因和人类细胞色素P-450基因Cyp1A2引入细胞,构建了在无外源S9时也可检出芳香胺诱变性的Ames测试菌株如DJ4501A2[7]。 2.1.2 TK基因突变试验TK基因突变试验是一种哺乳动物体细胞基因正向突变试验,近年来其应用价值有明显的提高。TK基因编码胸苷激酶,该酶催化胸苷的磷酸化反应,生成胸苷单磷酸(TMP)。如果存在三氟苷(TFT)等嘧啶类似物,则产生异常的TMP,掺入DNA中导致细胞死亡。如受检物能引起TK基因突变,胸苷激酶则不能合成,而在核苷类似物的存在下能够存活。TK基因突变试验可检出包括点突变、大的缺失、重组、染色体异倍性和其他较大范围基因组改变在内的多种遗传改变。试验采用的靶细胞系主要有小鼠淋巴瘤细胞L5178Y以及

药物非临床药代动力学研究技术指导原则

附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血

药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较

药物遗传毒性研究技术指导原则

附件四 药物遗传毒性研究技术指导原则

药物遗传毒性研究技术指导原则 一、概述 遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。 遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可能诱导癌和/或遗传性疾病。由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则，并

介绍标准试验组合方案，以及对试验结果的综合分析及评价。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。 二、基本原则 （一）实验管理 药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。 （二）具体问题具体分析 遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面的分析评价。 （三）随机、对照、重复 遗传毒性试验应符合毒理学试验的基本原则，即随机、对照和重复的原则。 三、基本内容 （一）受试物 1、中药、天然药物 受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分的理由。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。

国家标准化学药品研究技术指导原则

已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)

五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国 家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到 研究的系统性、科学性要求。

本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。 （一）安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于， 可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，

ICH关于遗传毒性结果评价和追加试验策略指导原则--人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(三)

发布日期20080729 栏目化药药物评价>>综合评价 ICH关于遗传毒性结果评价和追加试验策略指导原则--ICHS2（R1）人用药物遗传标题 毒性试验和结果分析指导原则介绍（三） 作者黄芳华 部门 正文内容 审评二部黄芳华 遗传毒性试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效 应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性 肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。染色体数目的改变还与肿瘤发生有关和可提 示生殖细胞发生非整倍体的潜在性。在检测这些类别损伤的试验中呈阳性的化合物 为潜在人类致癌剂和/或致突变剂。由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌 性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要 用于致癌性预测。但是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能 引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些 试验的结果可能还有助于致癌性试验分析。 遗传毒性研究在药物研发中处于比较的重要位置，尤其是在药物筛选阶段，在很大程度上遗传毒性试验结果将影响到药物开发的进程。但是遗传毒性的假阳性和 假阴性结果难以避免，尤其是近年来体外哺乳动物细胞试验系统阳性结果（该结果 与人用危险不相关）过高的问题已引起的广泛关注。因此对结果进行综合分析尤为 重要。FDA于2006年出台了推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则 （Guidance for industy and review staff: Recommended approaches to integration of genetic toxicology study results），对遗传毒性试验出现阳性结果如何评价和处 理进行了讨论。现介绍ICH S2（R1）中的遗传毒性结果评价和追加试验策略。 对比试验已明确显示，在预测药物对啮齿类动物致癌性时每种体外检测系统均可产生假阴性和假阳性结果。遗传毒性试验组合（包括体内和体外试验）检测的是 被认为主要通过直接的遗传损伤机制的致癌剂，如绝大多数已知的人类致癌剂。因

手性分子与手性药物

. . . . . 有机化学—— 手性分子与手性药物 材料与化学工程系 12级应化（1）班

. . . . . 我们吃的如甘蔗汁制的或甜莱汁制的糖，它们的分子都是右旋的。 人体内氨基酸分子都是左旋的，而淀粉的分子都是右旋的，传递遗传信息的脱氧核糖核酸(DNA)，95%以上呈右旋。 星系的运动都呈圆形、椭圆形或涡旋形运动，多是“左旋”。 多数藤本植物如牵牛花、扁豆等的茎蔓是右旋的。 海螺的螺壳都是右旋的，出现左旋螺壳的概率是百万分之。 左旋 右旋 自然界中的手性

. . . . . 长瓣兜兰花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋。——《科学》

. . . . . 化学概念中的手性 什么是手性 ⒈手性分子: 具有手性的分子称为手性分子，手性分子都具有旋光性；不具有手性的分子称为非手性分子，无旋光性。由于含一个不对称碳原子的化合物具有手性，这与其呈现手性特征的中心碳原子有关，因此这个中心碳原子称为手性中心，称其不对称碳原子为手性碳原子。 手性：实物与自身镜象不能重合的现象。 左手和右手不能叠合 左右手互为镜象 手性碳——手性分子的特征 所谓手性碳原子，是指饱和碳原子上连有四个完全不同的原子或原子团，常用“＊”号予以标注。 F F C Br * 子 手性碳标记 F CH 3C H C H 2C H 3 OH ＊ CH 3C H C H C H 3 Cl Br ＊ ＊ 非手性分子

. . . . . Ⅲ的结构具有对称中心，为非手性分子，与Ⅰ和Ⅱ均不成镜像，互为非对映异构体。 翻转180o，完全重合 3II 3I Ⅰ和Ⅱ互为对映异构体 ⒉含有一个手性碳原子的分子往往具有手性。含有多个手性碳原子的分子 不一定都具有手性。 例如：2,3-丁二醇的三种立体结构 互为镜像，不能重合，均为手性分子。 小结：

手性分子与手性药物

. 有机化学—— 手性分子与手性药物 材料与化学工程系 12级应化（1）班

. 我们吃的如甘蔗汁制的或甜莱汁制的糖，它们的分子都是右旋的。 人体内氨基酸分子都是左旋的，而淀粉的分子都是右旋的，传递遗传信息的脱氧核糖核酸(DNA)，95%以上呈右旋。 星系的运动都呈圆形、椭圆形或涡旋形运动，多是“左旋”。 多数藤本植物如牵牛花、扁豆等的茎蔓是右旋的。 海螺的螺壳都是右旋的，出现左旋螺壳的概率是百万分之。 左旋 右旋 自然界中的手性

. 长瓣兜兰花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋。——《科学》

. 化学概念中的手性 什么是手性 ⒈手性分子: 具有手性的分子称为手性分子，手性分子都具有旋光性；不具有手性的分子称为非手性分子，无旋光性。由于含一个不对称碳原子的化合物具有手性，这与其呈现手性特征的中心碳原子有关，因此这个中心碳原子称为手性中心，称其不对称碳原子为手性碳原子。 手性：实物与自身镜象不能重合的现象。 左手和右手不能叠合 左右手互为镜象 手性碳——手性分子的特征 所谓手性碳原子，是指饱和碳原子上连有四个完全不同的原子或原子团，常用“＊”号予以标注。 F F C Br * 子 手性碳标记 F CH 3C H C H 2C H 3 OH ＊ CH 3C H C H C H 3 Cl Br ＊ ＊ 非手性分子

. Ⅲ的结构具有对称中心，为非手性分子，与Ⅰ和Ⅱ均不成镜像，互为非对映异构体。 翻转180o，完全重合 3II 3I Ⅰ和Ⅱ互为对映异构体 ⒉含有一个手性碳原子的分子往往具有手性。含有多个手性碳原子的分子 不一定都具有手性。 例如：2,3-丁二醇的三种立体结构 互为镜像，不能重合，均为手性分子。 小结：