常用均匀设计表
常用均匀设计表-CAL-FENGHAI.-(YICAI)-Company One1
常用（校园交达电脑最新版）均匀设计表
表1
)
5(35U
试验号 1 2 3 1 1 2 4 2 2 4 3 3 3 1 2 4 4 3 1 5
5
5
5
表2
)
5(35U 的使用表
因素个数
列号 D
2 1 2 3
1
2 3
表3 )6(4*
6
U 试验号 1 2 3 4 1 1 2 3 6 2 2 4 6 5 3 3 6 2 4 4 4 1 5 3 5 5 3 1 2 6
6
5 4
1
表4
)
6(4*
6U 的使用表
因素个数
列 号 D
2 1
3 3
1
2
3
4 1 2
3 4
表5 )7(47U
试验号 1 2 3 4 1 1 2 3 6 2 2 4 6 5 3 3 6 2 4 4 4 1 5 3 5 5 3 1 2 6 6 5 4 1 7
7
7 7
7
表6 )7(47U 的使用表
因素个数
列号
D 2 1 3 3 1 2 3 4
1
2
3
4
表7 )7(4*
7
U 试验号 1 2 3 4 1 1 3 5 7 2 2 6 2 6 3 3 1 7 5 4 4 4 4 4 5 5 7 1 3 6 6 2 6 2 7
7
5 3
1
表8 )7(4*
7
U 的使用表
因素个数
列号 D
2 1
3 3
2
3 4
表9 )8(5*
8
U 试验号 1 2 3 4 5 1 1 2 4 7 8 2 2 4 8 5 7 3 3 6 3 3 6 4 4 8 7 1 5 5 5 1 2 8 4 6 6 3 6 6 3 7 7 5 1 4 2 8
8
7
5
2
1
表10 )8(5*
8
U 的使用表 因素个数
列号
D 2 1 3 3 1 3 4 4
1
2
3 5
表11 )9(59U
试验号 1 2 3 4 5 1 1 2 4 7 8 2 2 4 8 5 7 3 3 6 3 3 6 4 4 8 7 1 5 5 5 1 2 8 4 6
6
3
6
6
3
7 7 5 1 4 2 8 8 7 5 2 1 9
9
9
9
9
9
表12 )9(59U 的使用表
因素个数
列号
D 2 1 3 3 1 3 4 4
1
2
3
5
表13 )9(4*
9
U 试验号 1 2 3 4 1 1 3 7 9 2 2 6 4 8 3 3 9 1 7 4 4 2 8 6 5 5 5 5 5 6 6 8 2 4 7 7 1 9 3 8 8 4 6 2 9
9
7 3
1
表14 )9(4*
9
U 的使用表 因素个数
列号 D
2 1 2 3
2
3 4
表15 )10(8*
10
U 试验号 1 2 3 4 5 6 7 8
1 1
2
3
4
5 7 9 10 2 2 4
6 8 10 3
7 9 3 3 6 9 1 4 10 5
8 4 4 8 1 5
9 6 3 7 5 5 10 4 9 3 2 1 6 6 6 1 7 2 8 9 10 5 7 7 3 10 6 2 5 8 4 8 8 5 2 10 7 1 6 3 9 9 7 5 3 1 8 4 2 10
10
9
8
7
6
4
2
1
表16 )10(8*
10
U 的使用表 因素个数
列号
D 2 1 6
3 1 5 6
4 1 3 4
5 5 1 3 4 5 7 6
1
2
3
5 6
8
表17 )11(611U
试验号 1 2 3 4 5 8 1 1 2 3 5 7 10 2 2 4 6 10 3 9 3 3 6 9 4 10 8 4 4 8 1 9 6 7 5 5 10 4 3 2 6 6 6 1 7 8 9 5 7 7 3 10 2 5 4 8 8 5 2 7 1 3 9
9
7
5
1
8
2
常用均匀设计表
常用（校园交达电脑最新版）均匀设计表 表1 试验号 1 2 3 1 1 2 4 2 2 4 3 3 3 1 2 4 4 3 1 5 5 5 5 表2 的使用表 因素个数 列号 D 2 1 2 3 1 2 3 表3 )6(4* 6 U 试验号 1 2 3 4 1 1 2 3 6 2 2 4 6 5 3 3 6 2 4 4 4 1 5 3 5 5 3 1 2 6 6 5 4 1 表4 的使用表 因素个数 列 号 D 2 1 3 3 1 2 3 4 1 2 3 4
表5 )7(47U 试验号 1 2 3 4 1 1 2 3 6 2 2 4 6 5 3 3 6 2 4 4 4 1 5 3 5 5 3 1 2 6 6 5 4 1 7 7 7 7 7 表6 )7(47U 的使用表 因素个数 列号 D 2 1 3 3 1 2 3 4 1 2 3 4 表7 )7(4* 7 U 试验号 1 2 3 4 1 1 3 5 7 2 2 6 2 6 3 3 1 7 5 4 4 4 4 4 5 5 7 1 3 6 6 2 6 2 7 7 5 3 1 表8 )7(4* 7 U 的使用表
因素个数 列号 D 2 1 3 3 2 3 4 表9 )8(5* 8 U 试验号 1 2 3 4 5 1 1 2 4 7 8 2 2 4 8 5 7 3 3 6 3 3 6 4 4 8 7 1 5 5 5 1 2 8 4 6 6 3 6 6 3 7 7 5 1 4 2 8 8 7 5 2 1 表10 )8(5* 8 U 的使用表 因素个数 列号 D 2 1 3 3 1 3 4 4 1 2 3 5 表11 )9(59U 试验号 1 2 3 4 5 1 1 2 4 7 8 2 2 4 8 5 7 3 3 6 3 3 6 4 4 8 7 1 5 5 5 1 2 8 4
临床试验设计
临床试验设计方案 题目：。。。。。。。。。。。。。。。。。。。研究 前言：。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。，其致残率高，痛苦大，严重影响患者的身心健康。由于西医外科疗法的局限性，很多医生都在尝试中医或中西医结合治疗的方法，。。。。。。。。。。。。就是其中的一种，虽然收到了不错的效果，也得到了临床工作者和患者的广泛好评，但由于其方法的独特性，国内刊物中关于此疗法的临床疗效评价文献很少（总数20篇以内，核心期刊只有一篇），国外刊物中则未见相关报道，并且存在着未遵循随机对照，样本含量较少，评价不够全面等缺陷。此方案本着以疗效评价为主，并参考对影响疗效的多因素分析及对此方法的成本-效果和成本-效益分析，从而达到临床上更加可靠，学术上广泛认同的目的，以利于该方法的推广。 样本含量估计： 采用样本量估算公式n=[uα2π(1-π)]/δ2计算样本量，式中： n: 样本量；uα: 一类误差α = 0.05时的u值；π: 某事件发生率；δ: 容许误差 此处δ取0.04，同时据文献调查，。。。。。。。。。。。。。。。的有效率一般约为90%，代入公式得： n=[uα2π(1-π)]/δ2=[1.962×0.90×（1-0.9）]/ 0.042 =216人。另外，为减少失访带来的影响，在此基础上再增加20%，则约需观察260例患者。 诊断标准：采用1994 年国家中医药管理局颁布《。。。。。。。。诊断疗效标准》：①。。。。。。； ②。。。。。。；③。。。。。。。；④。。。。。。。；⑤。。。。。。。；⑥X 线摄片检查可见。。。。。。。。。 纳入标准： 1、以新发病例未受到过外科治疗者为试验对象； 2、在性别、年龄、疾病类型、病情轻重比例等方面尽量与总体保持一致，以保证代表性。 排除标准： 1、有其他严重。。。。。。损伤及。。。。。。。者； 2、有严重肝肾疾病、癌症患者； 3、对此方法有严重不良反应者； 4、在治疗过程中仍长期酗酒者； 5、在治疗过程中仍。。。。。。。。者。 设计方案： 1、根据标准选定受试对象； 2、与受试对象讲解试验过程及意义并签署知情同意书； 3、填写《。。。。。。。。。。。。。。。。。调查表》； 4、临床治疗及随访； 5、治疗前后采用。。。。。。。。。。。。量表对患者进行评定； 6、疗效评价及数据处理。 （见篇尾示意图） 研究质量及偏倚控制措施： 1、对研究人员进行统一培训； 2、严格纳入及排除标准；
均匀设计方法简介
均匀设计方法简介 在工农业生产和科学研究中，常须做试验，以获得予期目的：改进生产工艺，提高产品收率或质量，合成出某化合物等等。怎样做试验，是大有学问的。本世纪30年代，费歇（R.A.Fisher）在试验设计和统计分析方面做了一系列先驱工作，使试验设计成为统计科学的一个分支。今天，试验设计理论更完善，试验设计应用更广泛。本节着重介绍均匀设计方法。 一、试验设计 对于一项试验，例如用微波加热法通过离子交换制备Cu13X分子筛。我们可以13X分子筛、CuCl2为原料来制备，为寻找最佳条件，应如何设计这个试验呢？若我们已确定了微波加热功率（A）、交换时间（B）、交换液摩尔浓度（C）为三个影响因素，每个因素取五个不同值（即水平：A1，…，A5，B1，…，B5，C1，…，C5）。有两种方法最易想到： 1．全面试验：将每个因素的不同水平组合做同样数目的试验。对上述示例，不计重复试验，共需做5×5×5=125次试验。 2．多次单因素试验：依次考查各因素（考查某因素时，其它因素固定）取最佳值。容易知道，对上示例（不计重复试验）共需做3×5=15次试验。该法在工程和科学试验中常被人们采用，可当考查的因素间有交互作用时，该法所得结论一般不真。 3．正交设计法：利用正交表来安排试验。 本世纪60年代，日本统计学家田口玄一将试验设计中应用最广的正交设计表格化，使正交试验设计得到更广泛的使用。 70年代以来，我国许多统计学家深入工厂、科研单位，与广大工程技术人员、工人一起，广泛开展正交设计的研究、应用，取得了大批成果。该法是目前最流行，效果相当好的方法。 正交表记为：L n(q m)，这里“L”表示正交表，“n”表总共要做的试验次数，“q” 表每个因素都有q个水平，“m”表该表有4列，最多可安排m个因素。常用的二水平正交表为L4(23)，L8(27)，L16(215)，L32(231)；三水平正交表有L9(34)，L27(313)；四水平正交表L16(45)及五水平正交表L25(56)等。采用拟水平法，人们还得到一系列在实际中很有用的混合水平正交表，例如：L8(4×24)，L12(23×31)，L16(44×23)等，此处 L16(44×23)表示要做16次试验，允许最多安排四个“4”水平因素，三个“2”水平因素。在我们的示例中，可取L25(56)。该正交表如下： 6
可查询均匀设计表
可查询均匀设计表、均匀设计表概况表、各因素水平排列表(或配方均匀设计的配方表)、相关系数临界值表、检验临界值表、检验临界值表(变量引入/剔除临界值参考用表)及检验临界值表。 一、均匀设计表 １、均等水平的均匀设计表: 所有因素的水平数都是相等的, 均等于运行次数的均匀设计表。可供查询的表共有41个, 每个均匀设计表都有与之配套的使用表, 用这些表可以进行２～７个因素、每个因素为５～31、37个水平的试验设计。图１是均等水平均匀设计表的一个例子。 图１均等水平的均匀设计表及其使用表 ２、混合水平的均匀设计表: 将部分因素的临近水平进行水平合并处理后得到混合水平的均匀设计表(混合水平的均匀设计表没有与之配套的使用表)。可供查询的表共有243个, 用这些表可进行２因素６～30混合水平、３因素６～30混合水平及４因素６～12混合水平的试验设计(运行次数均为双数)。图２是混合水平均匀设计表的一个例子。
图２混合水平的均匀设计表 二、均匀设计表概况表 反映41个均等水平均匀设计表的运行次数、水平数、列数、类型(＊类型还是非＊类型)以及它们可安排试验因素数的总体情况的一个表, 见图３。 图３均匀设计表概况表 三、各因素水平排列表 反映各因素水平数值代号排列方式的表。图４是各因素水平排列表的一个例子。 图４各因素水平排列表 四、配方均匀设计的配方表 反映各原料组成百分比数值排列方式的表。图５是配方表的一个例子。
图５有约束配方均匀设计的原始配方表 五、相关系数临界值表 显著性水平为0.01、0.05、0.10、0.15、0.20和0.25六个水平值的相关系数临界值的表(自由度1～100)。 图６相关系数临界值表(显著性水平α＝0.01) 六、检验临界值表 显著性水平为0.01、0.05、0.10、0.15、0.20和0.25六个水平值的检验临界值的表(第一、第二自由度范围均为1～100)。
临床试验知情同意书的设计规程及范例
临床试验知情同意书的设计规范及范例 临床试验知情同意书分“知情告知”与“同意签字”两部分，其设计应符合 完全告知、充分理解、自主选择的原则，必要时还应设计帮助受试者理解研究目的、程序、风险与受益的视听资料。临床试验前需作筛选检查，收集生物标本，必须得到两种知情同意，一种用于生物标本的收集和分析，另一种用于得出满意实验室结果并符合纳入标准后参加试验。 临床试验中保证受试者权益的主要措施之一就是知情同意。知情同意书 （in formed con se nt form ）是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。 1、设计依据 根据“赫尔辛基宣言”、国际医学科学组织委员会（CIOMS的“人体生物医学研究国际伦理指南”，国家食品药品监督管理局（SFDA “药物临床试验质量管理规范”以及临床试验方案进行设计。 2、设计原则 符合“完全告知”的原则。采用受试者能够理解的文字和语言，使受试者能够“充分理解”，“自主选择”。知情同意书不应包含要求或暗示受试者放弃他们获得赔偿权利的文字，或必须举证研究者的疏忽或技术缺陷才能索取免费医疗或赔偿的说明。 3、知情同意书格式 页眉和页脚：页眉左侧为试验项目名称，右侧为知情同意书版本日期；页脚为当前页码和总页码。知情同意书分“知情”与“同意”两部分，前者为“知情告知”（必要时还应设计帮助受试者理解研究目的、程序、风险与受益的视听资料），后者为“同意签字”。 临床试验前需作筛选检查，收集生物标本，必须得到两种知情同意，一种用于生物标本的收集和分析，另一种用于得出满意实验室结果并符合纳入标准后参加试验。筛选时发现不合格（医学方面的原因）的研究对象，应给予有帮助的参考意见、任何必要的和有用的治疗或推荐到其它部门就诊。 知情同意书一式两份，受试者保存其副本
临床试验 各期l临床试验周期及案例数量
新药研发临床前研究周期及案例数量 临床试验一共分成四个阶段（即四期），前三期为新药上市前的临床试验，第四期为上市后的临床试验。具体包括： I期临床试验：是新药进行人体试验的起始期。以20一30名健康志愿者为主要受试对象，进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据医|学教育网搜集整理。 Ⅱ期临床试验：是以新药预期应用的患病人群样本为对象，初步评价治疗作用的阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 III期临床试验：试验的设计是采用多中心开放随机对照试验，随机分组方法和药物编码方法与Ⅱ期临床试验类似，通过增加样本量（试验组病例不少于300例和对照100例）并根据试验目的的调整选择受试者标准，适当扩大特殊受试人群，及更为丰富的观察项目或指标等措施，进一步考察不同对象所需剂量及依从性。Ⅲ期临床试验的条件应尽可能接近该药的正常使用条件，试验药要经中国药品生物制品检定所检定合格，供药时，标明药物系专供临床试验用。 Ⅳ期临床试验：是新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。新药Ⅳ期临床试验是新药临床试验的一个重要组成部份，是上市前新药I、Ⅱ、Ⅲ、期试验的补充和延续。它可以验证上市前的结果，还可对上市前临床试验的偏差进行纠正，更重要的是可以弥补上市前临床试验缺乏的资料和信息，为临床合理用药提供依据。
新药研发的几个周期 新药研发是一个耗时耗资都非常庞大的系统工程，完成前期的基础研究(药理、毒理、药效等动物研究)后开始申请进入人体临床试验阶段。您所问的临床试验的周期，应该就是临床试验的期别(I、II、III、IV 期): I 期临床试验:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。II 期临床试验:治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III 期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。III 期临床试验:治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV 期临床试验:新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。生物等效性试验，是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。至于说每个具体的品种临床试验阶段的要求，要依据不同的药品注册分类进行(中药、化药、生物制品的分类均有所不同) 化学药品: 1.属注册分类1和2的，应当进行临床试验。(1)临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求; (2)临床试验的最低病例 完成足够样本量的研究工作。2.属注册分类3和4的，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。避孕药应当进行人体药代动力学研究和至少500例12个月经周期的开放试验。属于下列二种情况的，可以免予进行人体药代动力学研究: (1)局部用药，且仅发挥局部治疗作用的制剂; (2)不吸收的口服制剂。 3.属注册分类5的，临床试验按照下列原则进行: (1)口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至24例; (2)难以进行生物等效性试验的
常用均匀设计表
常用（校园交达电脑最新版）均匀设计表 表1 )5(3 5U 试验号 1 2 3 1 1 2 4 2 2 4 3 3 3 1 2 4 4 3 1 5 5 5 5 表2 )5(3 5U 的使用表 因素个数 列号 D 2 1 2 0.3100 3 1 2 3 0.4570 表3 )6(4*6U 试验号 1 2 3 4 1 1 2 3 6 2 2 4 6 5 3 3 6 2 4 4 4 1 5 3 5 5 3 1 2 6 6 5 4 1 表4 )6(4*6U 的使用表 因素个数 列 号 D 2 1 3 0.1875 3 1 2 3 0.2656
4 1 2 3 4 0.2990 表5 )7(47U 试验号 1 2 3 4 1 1 2 3 6 2 2 4 6 5 3 3 6 2 4 4 4 1 5 3 5 5 3 1 2 6 6 5 4 1 7 7 7 7 7 表6 )7(47U 的使用表 因素个数 列号 D 2 1 3 0.2398 3 1 2 3 0.3721 4 1 2 3 4 0.4760 表7 )7(4* 7U 试验号 1 2 3 4 1 1 3 5 7 2 2 6 2 6 3 3 1 7 5 4 4 4 4 4 5 5 7 1 3 6 6 2 6 2 7 7 5 3 1
表8 )7(4* 7U 的使用表 因素个数 列号 D 2 1 3 0.1582 3 2 3 4 0.2132 表9 )8(5* 8U 试验号 1 2 3 4 5 1 1 2 4 7 8 2 2 4 8 5 7 3 3 6 3 3 6 4 4 8 7 1 5 5 5 1 2 8 4 6 6 3 6 6 3 7 7 5 1 4 2 8 8 7 5 2 1 表10 )8(5* 8U 的使用表 因素个数 列号 D 2 1 3 0.1445 3 1 3 4 0.2000 4 1 2 3 5 0.2709 表11 )9(59U 试验号 1 2 3 4 5 1 1 2 4 7 8 2 2 4 8 5 7 3 3 6 3 3 6 4 4 8 7 1 5
均匀设计
?均匀设计方法 ?一、均匀试验设计 ?均匀设计是在正交试验设计的基础上，创造出的一种新适用于多因素、多水平试验的试验设计方法。 ?均匀设计特别适合需要考察因素因素变化范围较大，且每个因素有较多水平的试验设计问题。 ?二、均匀设计及均匀表的使用 ?均匀设计的基本思想就是让试验点在所考察的试验范围内尽量均匀地分布，为了达到均匀布点目的，与正交设计类似，可以使用均匀设计表（简称均匀表）安排试验，均匀表的表头形式是： ? ? ? ?均匀表U4 ? ?正交表U6 ? ?正交表U6
? ? ?三、均匀表的特点 ? 1.任何一列，各水平仅出现一次； ? 2.任何两列同行数码构成的有序数对仅出现一次； ? 3.均匀表中任两列组成的试验方案不等价; 因此，每个均匀表都附加了使用表，告诉我们如何挑选相应的列按排试验。 ? 4.当因素的水平数增加时，试验次数按水平数增加； ? 5.使用表最多可安排的因素数都比均匀表列数少。只能安排（s/2+1）个因素 ?四、用均匀表安排试验的步骤 ? 1.根据试验的目的，确定考察的指标； ? 2.选择合适的因素和因素的考察范围； ? 3.选择合适该项试验的均匀表，然后根据该表的使用表从中选出列号，将因素分别安排到相应的列号上； ? 4.确定各因素的水平，并将这些因素的水平按所在列的指示分别对号号入座。最后进行试验。 ? 5.对实验结果进行分析，确定最佳的试验方案。 ?例1．在阿魏酸的合成工艺考察中，选取原料配比，吡啶量，反应时间三个因素进行考察，试验的考察指标是阿魏酸的收率。因素的变化范围如下： ?原料配比A：1.0~3.4 ?吡啶量B：10~28(ml) ?反应时间C：0.5~3.5(hr) ?试用均匀设计安排试验。 ?解:对于三个因素，s/2+1=3，求出s=4或5，考虑试验的承受程度，选用U7（76）均匀表安排试验，根据各因素的变化范围，划分因素水平表如下： ?由U7（76）均匀表的配套使用表可知，应选1，2，3列，因而得下面的试验设计表:
均匀设计方法
均匀设计方法 1均匀设计的特点 化学化工实验多为多因素多水平的实验，对此，以往的设计方法通常有全面实验法和正交实验法。 全面实验法是让每个因素的每个水平都有配合的机会，并且配合的次数一样多。一般地全面实验的次数至少是各因素水平数的乘积。该法的优点是可以分析出事物变化的内在规律，结论较精确，但由于试验次数较多，在多因素多水平的情况下常常是不可想象的。如5因素4水平的试验次数为45=1024次，而6因素5水平的试验次数为56=15625次，这在实际中很难做到。 正交实验法是在试验中使用一套规格化的正交表，排出最有代表性的试验，比较合理地节省试验次数，并能从仅做的少数试验中充分得到所需信息。该法的优点是从方案设计到结果分析都完全表格化，试验具有均匀分散、整齐可比性，是安排多因素试验的有效方法，因此被广泛应用。但是有些试验，由于影响因素很多，每个因素变化范围大，水平也多，即使采用正交设计法，试验次数仍嫌太多。对于要求时间紧和昂贵的科学试验，亦不允许安排太多的试验。 对于这种情况，继60年代华罗庚教授倡导、普及的优选法和我国数理统计学者在国内普及推广的正交法之后，于70年代末应航天部第三研究院飞航导弹火控系统建立数学模型、并研究其诸多影响因素的需要，由中国科学院应用数学所方开泰教授和王元教授提出了一种试验设计方法——均匀设计。均匀设计是统计试验设计的方法之一，它与其它的许多试验设计方法，如正交设计、最优设计、旋转设计、稳健设计等相辅相成。 均匀设计是通过一套精心设计的表来进行试验设计的，对于每一个均匀设计表都有一个使用表，可指导如何从均匀设计表中选用适当的列来安排试验。每个表有一个代号U n（q s）或U*n（q s），其中U代表均匀设计；n表示试验次数；q表示水平数；s表示该表最多可安排的因素数。U的右上角加“*”和不加“*”代表两种不同类型的均匀设计表。
第13章 临床试验设计
13 临床试验设计 中山大学公共卫生学院 医学统计学与流行病学系 骆福添 ·特点： （1）伦理：病人知情、同意、得益、退出自由 （2）法规：资格证书，设计格式化、实施不走样、资料样式化、统计规范化（3）数据：合格集、意向集(+脱落)、安全集(+脱落+剔除) （4）规范：统计学规范—资料可信、基线可比、临床有效、使用安全 例：某制药企业从植物中提取了一个新的分子单体，品名“A脂”，药理学研 究证实了其降脂作用，主要能够降低低密度脂蛋白（LDL-C）水平，毒理 学研究发现该药有轻微胃肠道不良反应，主要表现为腹胀和腹泻。企业 希望进行临床试验，把“A脂”开发成能够上市的新药。 13.1 临床试验前的必要准备 13.1.1 临床试验必须符合法规要求 新药临床试验在开始前，必须得到药品监督管理部门的批准，批准的标 志是获得“新药临床研究批件”。临床试验的组织实施，也必须符合相关 的法规要求。 表 13-1 中国、美国、欧盟和日本的管理当局、 具体管理部门和主要相关法规 地区 管理当局 管理部门 主要法规 中国 国家食品药品 监督管理局 国家食品药品监督管 理局注册司 《中华人民共和国药品管理法》1984、《药 品注册管理办法》2005 “A脂”如果在中国注册， 其临床试验必须符合中国相关法规的要求， 如 《中 华人民共和国药品管理法》1984、《药品注册管理办法》2005等。 13.1.2 临床试验需要符合相关指导原则要求 《药品临床试验管理规范》 （Good Clinical Practice, GCP）是临床试验的重要 指导原则。 《临床试验统计学指导原则》 13.1.3 临床试验必须符合道德规范 ·伦理委员会与知情同意书(informed consent)是保障受试者权益的主要措 药物
常用均匀设计表
1 常用（校园交达电脑最新版）均匀设计表 表1 ) 5(35U 试验号 1 2 3 1 1 2 4 2 2 4 3 3 3 1 2 4 4 3 1 5 5 5 5 表2 ) 5(35U 的使用表 因素个数 列号 D 2 1 2 3 1 2 3 表3 )6(4* 6 U 试验号 1 2 3 4 1 1 2 3 6 2 2 4 6 5 3 3 6 2 4 4 4 1 5 3 5 5 3 1 2 6 6 5 4 1 表4 ) 6(4* 6U 的使用表 因素列 号 D
个数 2 1 3 3 1 2 3 4 1 2 3 4 表5 )7(47U 试验号 1 2 3 4 1 1 2 3 6 2 2 4 6 5 3 3 6 2 4 4 4 1 5 3 5 5 3 1 2 6 6 5 4 1 7 7 7 7 7 表6 )7(47U 的使用表 因素个数 列号 D 2 1 3 3 1 2 3 4 1 2 3 4 表7 )7(4* 7 U 试验号 1 2 3 4 1 1 3 5 7 2 2 6 2 6
3 3 3 1 7 5 4 4 4 4 4 5 5 7 1 3 6 6 2 6 2 7 7 5 3 1 表8 )7(4* 7 U 的使用表 因素个数 列号 D 2 1 3 3 2 3 4 表9 )8(5* 8 U 试验号 1 2 3 4 5 1 1 2 4 7 8 2 2 4 8 5 7 3 3 6 3 3 6 4 4 8 7 1 5 5 5 1 2 8 4 6 6 3 6 6 3 7 7 5 1 4 2 8 8 7 5 2 1 表10 )8(5* 8 U 的使用表 因素个数 列号 D 2 1 3
均匀试验设计
均匀试验设计 主要参考文献： 1、方开泰. 均匀设计与均匀设计表. 北京：科学出版社，1994 2、林维萱. 试验设计方法.大连：大连海事大学出版社，1995 3、栾军. 现在试验设计优化方法. 上海：上海交通大学出版社，1995 4、茆诗松等. 回归分析及其试验设计. 上海：华东师范大学出版社, 1981 一、均匀设计的概念及特点 均匀设计是由我国数学家方开泰教授和王元教授于1978年提出的。1978年，七机部由于导弹设计的要求，提出了一个五因素的试验，希望每个因素的水平数要多于10，而试验总数又不超过50。显然，正交试验设计不能用。 对于一个水平数为m的正交试验，至少要做m2次试验，如m=10时，m2=100，即至少要做100次试验，这在实际中是难于实施的。因此，正交试验设计方法只适用于因素水平数不太多的多因素试验。 正交表的特点是使试验点“均匀分散、整齐可比”。“均匀分散”即均匀性，使试验点均匀分布在试验范围内，让每个试验点都具有一定的代表性，可以用部分试验反映全面试验的情况，大大减少试验次数。“整齐可比”就是综合可比性，使试验结果的分析十分方便，易于分析各因素及其交互作用对试验指标的影响大小及规律性。但是，为了保证整齐可比性（即“均衡搭配”），对任意两个因素而言，必须是全面试验，每个因素的水平必须有重复。这样，试验点在试验范围内就不能充分均匀分散，试验点就不能太少。
综上所述，正交试验为了保证“整齐可比”，使均匀性受到了一定限制，使试验点的代表性还不够强，试验次数不能充分地少，如果不考虑整齐可比（即综合可比）性，而完全保证均匀性，让试验点在试验范围内充分地均匀分散，不仅可大大减少试验点，而且仍能得到反映试验体系主要特征的试验结果。这种从均匀性出发的试验设计，称为均匀试验设计。 均匀试验设计的最大优点是可以节省大量的试验工作量，尤其在试验因素水平较多的情况下，其优势更为明显。例如，一个四因素七水平试验，进行一轮全面试验要做74=2401次，用正交试验也至少要做72 = 49次，而用均匀试验则仅需7次。因此，对于水平数很多的多因素试验，对于试验费用昂贵或实际情况要求尽量少做试验的场合，对于筛选因素或收缩试验范围进行逐步寻优的场合，均匀设计都是十分有效的试验设计方法。 由于均匀设计没有整齐可比性，所以试验结果的处理不能采用方差分析法，而必须用回归分析。因此，试验数据处理较为复杂，这是均匀设计的一个缺点。对于发明均匀设计法的那个年代（1978年），计算机应用尚未普及，这确实是一个大难题，但对于计算机十分普及的今天，则已不是一个难题。再说，多分析数据比多做试验，一般来讲要更为经济。 二、均匀设计表及其使用表 与正交试验设计相似，均匀设计也是通过一套精心设计的表格来安排试验的，这种表称为均匀设计表。 均匀设计表是根据数论方法在多重数值积分中的应用原理构造的，它分为等水平和混合水平两种。 1、等水平均匀设计表
均匀设计试验
均匀设计试验 一、简介 均匀设计是基于试验点在整个试验范围内均匀散布的，从均匀性角度出发提出的一种试验设计方法。它是数论方法中的“伪蒙特卡罗方法”的一个应用。 所有的试验设计方法本质上都是在试验的范围内给出挑选代表性点的方法，均匀设计也是如此。它能从全面试验点中挑选出部分代表性的试验点，这些试验点在试验范围内充分均衡分散，但仍能反映体系的主要特征。例如，正交设计是根据正交性来挑选代表点，它在挑选代表点时有两个特点：均匀分散、整齐可比。“均匀分散”使试验点均衡地布在试验范围内，让每个试验点有充分的代表性，因此，即使在正交表中各列都排满的情况下，也能得到满意的结果；“整齐可比”性使试验结果的分析十分方便，易于估计各因素的主效应和部分交互效应，从而可分析各因素对指标影响的大小及指标的变化规律。但是，为了照顾“整齐可比”，正交设计的试验点并没有能做到充分“均匀分散”，而为了达到“整齐可比”，也使得其试验布点的数目比较多。它必须至少要做次试验（为因素的水平数）。而对于均匀设计，尤其在条件范围变化大而需要进行多水平试验的情况下，均匀设计可极大地降低试验的次数，它只需要与因素水平数相等次数的次试验即可达到正交设计的至少做次试验所能达到的试验效果。 均匀设计只考虑试验点在试验范围内充分“均匀散布”而不考虑“整齐可比”，因此试验的结果没有正交试验结果的整齐可比性，其试验结果的处理多采用回归分析方法。 二、原理 均匀设计的数学原理是数论中的一致分布理论，此方法借鉴了“近似分析中的数论方法”这一领域的研究成果，将数论和多元统计相结合，是属于伪蒙特卡罗方法的范畴。均匀设计只考虑试验点在试验范围内均匀散布，挑选试验代表点的出发点是“均匀分散”，而不考虑“整齐可比”，它可保证试验点具有均匀分布的统计特性，可使每个因素的每个水平做一次且仅做一次试验，任两个因素的试验点点在平面的格子点上，每行每列有且仅有一个试验点。它着重在试验范围内考虑试验点均匀散布以求通过最少的试验来获得最多的信息，因而其试验次数比
常用均匀设计表
常用(校园交达电脑最新版)均匀设计表 表1 ) 5(35U 试验号 1 2 3 1 1 2 4 2 2 4 3 3 3 1 2 4 4 3 1 5 5 5 5 表2 ) 5(35U 的使用表 因素个数 列号 D 2 1 2 0、3100 3 1 2 3 0、4570 表3 )6(4* 6 U 试验号 1 2 3 4 1 1 2 3 6 2 2 4 6 5 3 3 6 2 4 4 4 1 5 3 5 5 3 1 2 6 6 5 4 1 表4 ) 6(4* 6U 的使用表 因素个数 列 号 D 2 1 3 0、1875 3 1 2 3 0、2656 4 1 2 3 4 0、2990 表5 )7(47U 试验号 1 2 3 4
1 1 2 3 6 2 2 4 6 5 3 3 6 2 4 4 4 1 5 3 5 5 3 1 2 6 6 5 4 1 7 7 7 7 7 表6 )7(47U 的使用表 因素个数 列号 D 2 1 3 0、2398 3 1 2 3 0、3721 4 1 2 3 4 0、4760 表7 )7(4* 7 U 试验号 1 2 3 4 1 1 3 5 7 2 2 6 2 6 3 3 1 7 5 4 4 4 4 4 5 5 7 1 3 6 6 2 6 2 7 7 5 3 1 表8 )7(4* 7 U 的使用表 因素个数 列号 D 2 1 3 0、1582 3 2 3 4 0、2132 表9 )8(5* 8 U 试验号 1 2 3 4 5 1 1 2 4 7 8
2 2 4 8 5 7 3 3 6 3 3 6 4 4 8 7 1 5 5 5 1 2 8 4 6 6 3 6 6 3 7 7 5 1 4 2 8 8 7 5 2 1 表10 )8(5* 8 U 的使用表 因素个数 列号 D 2 1 3 0、1445 3 1 3 4 0、2000 4 1 2 3 5 0、2709 表11 )9(59U 试验号 1 2 3 4 5 1 1 2 4 7 8 2 2 4 8 5 7 3 3 6 3 3 6 4 4 8 7 1 5 5 5 1 2 8 4 6 6 3 6 6 3 7 7 5 1 4 2 8 8 7 5 2 1 9 9 9 9 9 9 表12 )9(59U 的使用表 因素个数 列号 D 2 1 3 0、1944 3 1 3 4 0、3102 4 1 2 3 5 0、4066
均匀设计与均匀设计表
第一章试验设计与均匀设计 1、1试验设计 在工农业生产与科学研究中,经常需要做试验,以求达到预期的目的。例如在工农业生产中希望通过试验达到高质、优产、低消耗,特别就是新产品试验,未知的东西很多,要通过试验来摸索 工艺条件或配方。如何做试验,其中大有学问。试验设计得好,会事半功倍,反之会事倍功半,甚至劳而无功。 本世纪30年代,由于农业试验的需要,费歇尔(R、A、Fisher)在试验设计与统计分析方面做出了一系列先驱工作,从此试验设计成为统计科学的一个分支。随后,F、Yates,R、C、 Bose,O、Kempthome,W、G、Cochran,D、R、Cox与G、E、P、Box对试验设计都作出了杰出的贡献,使该分支在理论上日趋完善,在应用上日趋广泛。60年代,日本统计学家田口玄一将试验设计中应用最广的正交设计表格化,在方法解说方面深入浅出为试验设计的更广泛使用作出了众所周知的贡献。田口玄一的方法对我国试验设计的普及与广泛应用有巨大的影响,70年代我国许多统计学家深入工厂、科研单位,用通俗的方法介绍正交试验设计,帮助工程技术人员进行试验的安排与数据分析,获得了一大批优秀成果,出版了许多成果汇编,举办了不少成果展览会。 在广泛使用试验设计方法的洪流中,必然会出现一些新的问题,这些总就是用原有的各种试验设计方法不能圆满地解决,特别就是当试验的范围较大,试验因素需要考察较多等级(在试验设计中这些等级称之为水平)时,用正交试验及其它流行的试验方法要求做较多的试验,常使得试验者望而生畏。许多实际问题要求一种新的试验方法,它能有效地处理多水平的试验,于就是王元与方开泰于1978年提出了均匀设计(见文献「1－3」),该设计考虑如何将设计点均匀地散布在试验范围内,使得能用较少的试验点获得最多的信息。10多年来,均匀设计在国内得到了广泛应用,并获得
临床试验设计案例辨析及参考答案
第13章临床试验设计 案例辨析及参考答案 案例13-1 某制药企业开发了一个治疗抑郁症的新药，欲与安慰剂对照进行Ⅱ期临床试验，初步评价新药的临床疗效和安全性。按《药品注册管理办法》要求，样本含量需要200例，考虑20%脱落率，最终样本含量确定为240例，治疗组和对照组各120例。这样确定样本量是否正确？脱落率一定要考虑到20%吗？10%可以吗？ 案例辨析①样本含量不能简单地按照《药品注册管理办法》所要求的最低样本含量来确定；②不估算，根据不足。 正确做法 （1）样本含量应当经过统计学计算。 （2）尽可能进行样本含量估算。 （3）如果经过统计学计算，样本含量多于《药品注册管理办法》的规定，按照计算结果确定。 （4）如果经过统计学计算，样本含量少于《药品注册管理办法》的规定，按照国家要求确定。 （5）新药临床试验，特别是Ⅱ期临床试验，通常考虑20%脱落率，但是，如果有比较详实的预试验资料，可以参考预试验确定脱落率。 案例13-2 某制药企业开发了一个治疗糖尿病的新药，欲与二甲双胍对照在四个临床试验中心进行Ⅱ期临床试验，初步评价新药改善餐后血糖的临床疗效和安全性。样本含量为240例，每个中心60例。经抽签决定，第一、四中心负责观察新药组，第二、三中心负责观察对照组。这样进行随机化是否正确？应当怎样做？ 案例辨析以上几个问题都是很基本的，应该从概念和方法上弄清楚。 正确做法多中心临床试验的随机化原则是整体随机，即从整体上来讲，这是一个试验，而不是四个试验，需要把中心看作是分层因素（stratify），同时考虑分段，因为是两组，段的长度应当是2的倍数并大于等于2。具体随机化方法可以利用大型统计软件（如SAS、SPSS）的随机程序实现。 案例13-3 某制药企业开发了一个治疗感冒的中药，名为抗感胶囊，欲与感冒清热颗粒对照，进行Ⅲ期临床试验。如何设计双盲试验？
均匀设计与均匀设计表之欧阳家百创编
第一章试验设计和均匀设计 欧阳家百（2021.03.07） 1.1试验设计 在工农业生产和科学研究中，经常需要做试验，以求达到预期的目的。例如在工农业生产中希望通过试验达到高质、优 产、低消耗，特别是新产品试验，未知的东西很多，要通过试验来摸索工艺条件或配方。如何做试验，其中大有学问。试验设计得好，会事半功倍，反之会事倍功半，甚至劳而无功。 本世纪30年代，由于农业试验的需要，费歇尔(R.A.Fisher)在试验设计和统计分析方面做出了一系列先驱工作，从此试验设计成为统计科学的一个分支。随后，F.Yates,R.C. Bose,O.Kempthome,W.G.Cochran,D.R.Cox和G.E.P.Box对试验设计都作出了杰出的贡献，使该分支在理论上日趋完善，在应用上日趋广泛。60年代，日本统计学家田口玄一将试验设计中应用最广的正交设计表格化，在方法解说方面深入浅出为试验设计的更广泛使用作出了众所周知的贡献。田口玄一的方法对
我国试验设计的普及和广泛应用有巨大的影响，70年代我国许多统计学家深入工厂、科研单位，用通俗的方法介绍正交试验设计，帮助工程技术人员进行试验的安排和数据分析，获得了一大批优秀成果，出版了许多成果汇编，举办了不少成果展览会。 在广泛使用试验设计方法的洪流中，必然会出现一些新的问题，这些总是用原有的各种试验设计方法不能圆满地解决，特别是当试验的范围较大，试验因素需要考察较多等级（在试验设计中这些等级称之为水平）时，用正交试验及其它流行的试验方法要求做较多的试验，常使得试验者望而生畏。许多实际问题要求一种新的试验方法，它能有效地处理多水平的试验，于是王元和方开泰于1978年提出了均匀设计（见文献「1－3」），该设计考虑如何将设计点均匀地散布在试验范围内，使得能用较少的试验点获得最多的信息。10多年来，均匀设计在国内得到了广泛应用，并获得不少好的成果。 试验设计在工业生产和工程设计中能发挥重要的作用，例如： 1）提高产量； 2）减少质量的波动，提高产品质量水准； 3）大大缩短新产品试验周期； 4）降低成本； 5）延长产品寿命。
均匀设计与均匀设计表--方开泰
目录 序言 (2) 前言 (4) 第一章试验设计和均匀设计 (5) 1.1试验设计 (5) 1.2试验的因素和水平 (7) 1.3因素的主效应和因素间的交互效应 (9) 1.4全面试验和多次单因素试验 (13) 1.5正交试验法（正交设计） (16) 1.6均匀设计 (18) 1.7均匀设计表的使用 (21) 第二章回归分析简介及其在均匀设计中的应用 (24) 2.1一元线性回归模型 (24) 2.2多元线性回归模型 (29) 2.3二次型回归模型与变量筛选 (31) 2.4应用实例 (32) 2.5寻求最优工艺条件 (35) 第三章均匀设计表的构造和运用 (36) 3.1 均匀设计表的构造 (36) 3.2 均匀性准则和使用表的产生 (39) 3.4 均匀设计和正交设计的比较 (46) 第四章配方均匀设计 (49) 4.1 配方试验设计 (49) 4.2 配方均匀设计 (51) 4.3 有约束的配方均匀设计 (53) 4.4 均匀设计在系统工程中的应用 (56)
序言 在科学实验与工农业生产中，经常要做实验。如何安排实验，使实验次数尽量少，而又能达到好的试验效果呢？这是经常会碰到的问题。解决这个问题有一门专门的学问，叫做“试验设计”。试验设计得好，会事半功倍,反之就会事倍功半了。60年代，华罗庚教授在我国倡导与普及的“优选法”，即国外的斐波那契方法，与我国的数理统计学者在工业部门中普及的“正交设计”法都是试验设计方法。这些方法经普及后，已为广大技术人员与科学工作者掌握，取得一系列成就，产生了巨大的社会效益和经济效益。随着科学技术工作的深入发展，上述两种方法就显得不够了。“优选法”是单变量的最优调试法，即假定我们处理的实际问题中只有一个因素起作用，这种情况几乎是没有的。所以在使用时，只能抓“主要矛盾”，即突出一个因素，而将其他因素固定，这样来安排实验。因此“优选法”还不是一个很精确的近似方法。“正交设计”的基础是拉丁方理论与群论，可以用来安排多因素的试验，而且试验次数对各因素的各水平的所有组合数来说是大大地减少了，但对于某些工业试验与昂贵的科学实验来说，试验仍嫌太多，而无法安排。 1978年，七机部由于导弹设计的要求，提出了一个五因素的试验，希望每个因素的水平数要多于10，而试验总数又不超过50，显然优选法和正交设计都不能用，方开泰教授在几年前，曾为近似计算一个多重积分问题找过我，我向他介绍了多重数值积分的方法并取得了好结果，这就使他想到是否可能用数论方法于试验设计的问题，于是我们经过几个月的共同研究，提出了一个新的试验设计，即所谓“均匀设计”，将这一方法用于导弹设计，取得了成效，我们的文章在80年代初发表后，15年来，均匀设计已在我国有较广泛的普及与使用，取得了一系列可喜的成绩。 均匀设计属于近30年发展起来的“伪蒙特卡罗方法”的范筹。将经典的确定的单变量问题的计算方法推广后用于多变量问题的计算时，计算量往往跟变量个数有关，即使电脑再进步很多，这种方法仍无法实际应用，乌拉母（S.Ulam）与冯诺依曼(J.von Neumann)在40年代提出蒙特卡罗方法，即统计模拟方法，这个方法的大意是将一个分析问题化为一个有同样解答的概率问题，然后用统计模拟的方法来处理后面这个问题，这样使一些困难的分析问题反而得到了解决，例如多重定积分的近似计算。蒙特卡罗方法的关键是找一组随机数作为统计模拟之用，所以这一方法的精度在于随机数的均匀性与独立性。 50年代末，有些数学家试图用确定性方法寻找空间中均匀散布的点集来代替蒙特卡罗方法中的随机数，已经找到的点集都是用数论方法找到的。按照外尔（H. Weyl）定义的测度来度量，它们的均匀性很好，但独立性差些，用这些点集来代替蒙特卡罗方法中的随机数，
从临床试验实例看优效、等效和非劣效试验
从临床试验实例看优效、等效和非劣效试验 - 结合一些临床试验的例子对优效、等效和非劣效试验再做一点阐述，权当加深理解吧。 让我们先看一个简单的例子(J Am Acad Dermato l 2003;48:535-41)： 为了证实地氯雷他定对慢性荨麻疹的疗效和安全性，研究者设计了一项地氯雷他定对比安慰剂治疗慢性荨麻疹的随机对照双盲试验。本试验选择的主要终点是与基线相比搔痒评分的变化。假设标准差为 1.0分，每组需要100例病人在0.05的显著性水平上有90％的把握能检验出两组0.5分或更多的差别。最后结果地氯雷他定与基线相比搔痒评分的变化为 1.05，安慰剂组为0.52，p<0.001.结论地氯雷他定可以有效治疗慢性荨麻疹。 以上这个例子就是一个最经典的优效性试验的例子，即通过安慰剂对照试验显示试验药物优于安慰剂，从而证实试验药物的疗效。这种安慰对照的优效性试验在临床试验的发展进程中起到了鼻祖的作用，以前对于某种疾病还没有治疗药物的时候，一种新药物的出现，往往会选择安慰剂对照来证实疗效，当然随着越来越多标准药物的出现，以及出于伦理等方面的考虑，现在安慰剂对照的试验也开始变少，但它在药物研发中的地位是决不能抹杀的。 随着医学的发展，现在各个疾病基本上都有自己有效的治疗药物，这时我们推出一种新药，往往在选择对照时，不得不选择那些已有的有效治疗药物，所以相比较安慰剂对照试验，阳性对照试验越来越多，而阳性对照试验最理想的情况是，你的药物优于阳性对照药物，这和上文中提及的安慰剂对照试验一样，是证实你的药物的疗效的最好的也是最有力的方法。这种阳性对照的优效性试验在现在我们的临床试验中发挥了很重要的作用，怎么说呢，一种新药的出现，如果它有突破性的进展，最大的证明就是你的疗效优于现在这种疾病的标准治疗药物，而此时阳性对照的优效性试验就是你证明你疗效的最理想的选择。 给大家介绍一个药物研发历史上一个很著名的阳性对照优效性试验的例子－EVIDENC E研究。 2003年3月8日，美国F DA正式批准瑞士雪兰诺公司的Reb if（干扰素b eta-1a）治疗复发性多发性硬化。此次F DA批准Reb if上市，打破了另外一种干扰素类药物Avo nex的市场专有状态，Avo nex在1996年被批准用于多发性硬化的治疗。那么F DA为什么批准呢，其中最重要的依据就是一项Reb if与Avo nex直接比较的研究－EVIDENCE研究，而Reb if的批准则说明了如果有另外一种药物比原有药物更有效或者更安全的话，那么就可以打破原有药物的市场专有状态。 那么现在我们来看一下EVIDENC E的研究设计和结果吧。EVIDENC E研究是一项比较Reb if与Avo nex两种药物治疗复发性多发性硬化效果的大规模的研究，在美国、加拿大以及欧洲的多个中心进行。677名复发性多发性硬化病人被随机分配到Reb if和Avo nex