细胞因子在免疫治疗中的应用概述

细胞因子在免疫治疗中的应用概述

细胞因子一般就是由受到刺激的细胞产生,主要为免疫细胞。细胞因子具有高效性,在微摩尔甚至皮摩尔都可以起作用。单个细胞因子对免疫的作用取决于如下的条件:局部细胞因子浓度、其受体表达的模式及多个信号通路在免疫应答细胞中的整合。细胞因子作为分子信使,允许免疫系统细胞彼此通信,以产生对靶抗原的协调,在许多疾病中具有调节与效应功能,因此细胞因子及其受体可用于免疫治疗。

在免疫治疗过程中,细胞因子直接刺激肿瘤部位的免疫效应细胞与基质细胞,增强细胞毒性。通过对动物肿瘤模型研究,发现细胞因子具有广泛的抗肿瘤活性,已经有很多细胞因子用于癌症的治疗。获得FDA批准上市的细胞因子药物已有多个,如高剂量的IL-2用于治疗黑素瘤与肾细胞癌,IFN-α用于III期黑素瘤的辅助治疗。还有更多的细胞因子已经进入临床试验阶段,如GM-CSF、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18与IL-2。

细胞因子作为一种免疫调节剂,可以用于激活免疫疗法、抑制免疫疗法等,包括各种重组、合成与天然的制剂。如白细胞介素类(IL-2、IL-7、IL-12),趋化因子(CCL3、CCL26、CXCL7)及其它细胞因子(干扰素、粒细胞集落刺激因子)等。

在激活免疫疗法中

如粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可以刺激外周血干细胞(从病人血液中提取)产生淋巴细胞,经过体外与肿瘤抗原共培养后,再输回到病人体内,并结合刺激性的细胞因子以增强免疫效应,这样的细胞就可以摧毁携带相同抗原的肿瘤细胞,从而达到治疗的效果。

白细胞介素-2可以与抗CD3与同种异体反应性细胞融合,生成过继T细胞。这种细胞可以转移到患者体内,可以进一步提高IL-2的抗癌活性。白细胞介素-7与白细胞介素-2可以用来恢复免疫功能缺陷患者的免疫系统,这一研究已经进如临床试验阶段。

在抑制免疫疗法中

主要抑制自体免疫疾病中的异常免疫反应,或者降低正常免疫反应以阻止细胞或者器官移植中的排斥反应。如免疫抑制药物、免疫耐受、过敏治疗等。

接下来,我们将分别介绍一些在免疫治疗中经常用到的细胞因子的特性。

白细胞介素1(IL-1):

白细胞介素1(IL-1)就是一种多效细胞因子,涉及皮质的炎症反应、细胞生长与组织修复。IL1超家族有11个成员,如IL1A、IL1B、IL1Ra、IL-18等。IL-1就是一些癌症的药物靶点,也用于细胞治疗。

在细胞免疫治疗方面,IL-1可体外刺激CD4+T细胞的增殖,诱导IL-2的产生,共刺激

CD8+/IL1R+T细胞活化,并刺激成熟的B细胞增殖与免疫球蛋白的分泌。

当IL-1α与IFN-γ与激活性CD3单抗合用时,可以明显提高CIK 的细胞毒作用。

白细胞介素2(IL-2):

白细胞介素2也称为T细胞生长因子,由T细胞响应于抗原或有丝分裂刺激产生,广泛应用于促进T细胞与NK细胞的活化与增殖。IL-2能够刺激NK细胞增殖、增加细胞毒作用并刺激NK细胞分泌多种细胞因子。

但就是进一步的研究发现,IL-2可以引起T细胞过度分化与诱导活化的T细胞凋亡,还可

以激活CD4+ FoxP3 Treg调节细胞,进而抑制T细胞的活化与肿瘤杀伤活性,因此认为IL-2属于T细胞调节因子而不单单就是激活因子,所以现在有的研究已经用IL-7,IL-15,IL-21来代替IL-2了。

白细胞介素7(IL-7):

白细胞介素7属于造血生长因子,由骨髓与胸腺中的基质细胞分泌,与白细胞介素2共用γc受体亚单位,刺激淋巴祖细胞的增殖。IL-7可以为Na?ve T细胞与记忆T细胞提供持续的刺激信号。如上所述,IL-7在激活CD8+ T细胞过程中,不会激活CD4+ FoxP3+ Treg细胞。在临床上,IL-7还可以应用于化疗或造血干细胞移植后T细胞数量的恢复。并且IL-7在B细胞成熟的某些阶段具有重要作用,可以影响其增殖。IL-7还可以作为肠粘膜淋巴细胞的调节因子。