药物相互作用研究技术指导原则(试行)

2021年1月

目录

一、概述 (1)

二、药物相互作用体外研究 (3)

（一）研究的主要内容 (3)

（二）代谢酶介导的药物相互作用 (3)

（三）转运体介导的药物相互作用 (10)

（四）代谢产物的相互作用 (17)

三、药物相互作用临床研究 (19)

（一）药物相互作用临床研究类型 (19)

（二）前瞻性临床药物相互作用研究 (21)

（三）前瞻性嵌套临床相互作用研究 (28)

（四）临床试验模拟研究 (28)

（五）其他临床研究设计考虑问题 (29)

（六）DDI临床研究结果的报告和解释 (32)

四、说明书起草建议 (38)

五、名词解释 (38)

六、参考文献 (40)

七、附录 (41)

一、概述

在临床应用中患者经常会同时使用多种药物，这些药物可能会产生药物-药物相互作用（Drug-drug interaction，DDI，简称药物相互作用），有可能导致严重不良反应或改变治疗效果。因此，有必要对DDI发生的可能性和严重性及其影响程度进行科学评估，依据评估结果调整给药方案，并在说明书中对临床用药给出建议。药物相互作用按照发生机制可分为理化性质、代谢酶、转运体、靶点或疾病介导的相互作用，按照作用影响指标可分为药代动力学和药效动力学相互作用。

在药物开发过程中，对药物相互作用的评价需要逐步积累基础研究数据，并根据情况进行综合评价。DDI整体研究应兼具计划性和系统性，一般包括体外试验和临床试验两部分。

体外试验可用于评估药物药代动力学相互作用的可能机制及影响程度，也有助于构建模型对潜在的DDI进行预测，以支持DDI临床研究设计以及整体研究策略的制定。

DDI临床试验是为了确认体内是否会发生DDI及其严重程度。如果在研药物的开发旨在与其他药物合用（如复方制剂、联合用药等），原则上应开展拟合用药物的DDI研究。

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DDI的主要研究内容包括但不限于：在研药物是否可改变其它药物的药代动力学特征；其它药物是否可改变在研药物的药代动力学特征；评估药代动力学参数的变化程度；评估在研药物DDI的临床意义；临床严重DDI的防控策略。

应在患者同时使用在研药物和可能与之发生相互作用的合用药物之前对潜在的DDI进行评价，并依据评价结果科学制订患者临床试验的合并用药策略、入排标准或相应的剂量调整策略，以充分预防患者因合并用药而导致不必要的安全性风险，或预防潜在的疗效下降。DDI研究不充分，可能会妨碍对在研药物获益及风险的评估，并可能会导致上市药品说明书中应用范围受限制和/或将上市许可推迟到获得充足的DDI信息之后。

本指导原则主要为基于药代动力学的DDI研究提供一般研究方法、常见评价指标和研究结果解读的通用指导。在进行DDI研究时，应按照在研药物的性质和代谢特征选择适当的研究方法。必要时，也可以采用本指导原则描述方法以外的研究方法进行DDI评估，保障临床开发和用药安全。

本指导原则主要适用于化学药品，生物制品和中药、天然药物可参照执行。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，供研发企业参考，不具有强制性的法律约束力，随着科学研究的进展，相关内容将不断完善与更新。

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二、药物相互作用体外研究

（一）研究的主要内容

DDI评估通常从体外试验开始，确定可能影响药物处置的因素以阐明潜在的DDI机制，并获得用于进一步研究的动力学参数，其主要内容包括：确定药物的主要消除途径；评估相关代谢酶和转运体对药物处置的贡献；考察药物对代谢酶和转运体的影响。

基于体外试验结果和临床药动学研究数据可采用模型法预测潜在的临床DDI。DDI的预测模型包括基础模型、静态机制模型和动态机制模型（如PBPK模型, Physiologically-based pharmacokinetic model）。可参考附录（一）和（二）的代谢酶和转运体介导的DDI 研究策略图及附录（三）选用相应模型，决定何时以及如何进行临床DDI研究。有关评估用于药物DDI的体外试验的一般注意事项，请参阅附录（四）和（五）。

（二）代谢酶介导的药物相互作用

药物代谢主要发生在肝脏和肠道。其中肝脏代谢主要由位于肝细胞滑面内质网的细胞色素P450（Cytochrome P450，CYP）酶系催化，也可通过非CYP酶催化（如II相代谢酶）。应在首次人体试验之前，开展体外代谢试验评估代谢酶与在研药物之间相互作用的可能性，为临床PK研究设计提供参考。

1.评估在研药物是否为代谢酶的底物

1.1研究内容

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通常采用体外代谢表型试验考察主要的CYP同工酶CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A是否可以代谢在研药物。若在研药物在体内或体外非上述主要CYP酶代谢，则应确定其他酶对其代谢的贡献。其他酶主要包括但不限于以下代谢酶：

CYP同工酶：CYP2A6、CYP2J2、CYP4F2和CYP2E1；

I相代谢酶：单胺氧化酶（Monoamine oxidase，MAO）、黄素单加氧酶（Flavin monooxygenase，FMO）、黄嘌呤氧化酶（Xanthine oxidase，XO）、醇/醛脱氢酶(Alcohol/Aldehyde dehydrogenase, ADH/ ALDH) 和醛氧化酶（Aldehyde oxidase, AO）；羧酸酯酶（Carboxyl esterase, CES）；

II相代谢酶：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（Uridine diphosphate glucuronosyl transferases，UGTs）和硫酸转移酶（Sulfotransferases，SULTs）。

1.2 数据分析

若基于体外代谢表型研究和人体药动学研究数据，特定代谢酶对药物的总消除贡献≥25％，则可认为该酶对在研药物的清除有显著贡献。此时，应使用该代谢酶的强指针抑制剂和/或诱导剂进行DDI 临床研究。

2.评估在研药物是否为代谢酶的抑制剂

2.1研究内容

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应评估在研药物是否会对主要的CYP同工酶CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A产生可逆性抑制和时间依赖性抑制（Time-dependent inhibition，TDI）。

2.2数据分析

对于可逆性抑制的基础模型，应计算存在和不存在在研药物时指针底物的固有清除率的比值R1（图1）。对于CYP3A，R1，gut也应按图1所示进行计算。

对于时间依赖性抑制的基础模型，应计算R2（图2）。

图1 可逆性抑制基础模型中R值的计算公式

图2 TDI基础模型中R值的计算公式

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如果R1≥1.02，R2≥1.25或R1,gut≥11，则应采用机制模型或开展使用敏感指针底物的临床DDI研究进一步确认潜在的药物相互作用。如果根据静态或动态机制模型（如PBPK模型）预测存在和不存在在研药物时，敏感指针底物的AUC比值（AUCR）≥1.25，则应使用敏感指针底物开展临床DDI研究。

当静态机制模型或PBPK模型用于预测由酶抑制引起的DDI时，模型应仅包括抑制机制（即不应同时包括诱导和抑制两种机制）来评估在研药物抑制代谢酶的风险。

3.评估在研药物是否为代谢酶的诱导剂

3.1研究内容

应评估在研药物是否会诱导主要的CYP同工酶CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4。研究初期，可只评估CYP1A2，CYP2B6和CYP3A4。因对CYP3A4和CYP2C 的诱导作用都需要激活孕烷X受体（Pregnane X receptor，PXR），若体外试验未见对CYP3A4酶的诱导，则可不必再评价对CYP2C酶的诱导作用。若在研药物体外研究结果显示可以诱导CYP3A4，且结果提示应进一步开展临床试验，则需评估其诱导CYP2C的可能性。但如果使用CYP3A敏感底物的临床试验结果为阴性，且在研药物及其代谢产物对CYP3A4未见抑制作用，则可排除在研药物对CYP2C诱导的可能性。

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3.2数据分析

至少采用三个供体，每个供体的诱导结果应单独评估。如果至

少一个供体的结果超过了预定的阈值，则在研药物可能具有诱导作用，需进行后续评估。评估在研药物对代谢酶潜在诱导作用的方法主要有以下三种：

倍数变化方法（Fold-change method）：采用由已知的阳性和阴性对照药物校准的体外系统，在研药物孵育后，测定CYP酶的mRNA 表达水平倍数变化，以评估在研药物是否为酶的诱导剂。如与溶剂对照相比，如果在研药物在预期肝浓度下，CYP酶的mRNA变化倍数≥2倍且呈现浓度依赖性增加，则认为具有潜在的诱导作用；如果mRNA变化倍数＜2倍，但增加比例＞阳性对照药物增加比例的20％，则不能排除对酶诱导的可能性，建议进一步试验确认。

用于计算相对阳性对照增加比例的公式为：% 阳性对照药物= (在研药物处理后的细胞mRNA增加倍数-1) ×100/ (阳性对照药物处理后的细胞mRNA增加倍数-1)。肝预期药物浓度可以通过假设一定倍数的I max，u来计算（如治疗剂量下平均最大稳态游离血药浓度的30倍）。

相关性方法（Correlation methods）：根据同一酶的一组已知诱导剂的诱导得分（RIS）或I max,u/EC50的校准曲线，预测在研药物临床诱导作用的程度（如在存在和不存在诱导剂时，指针底物的AUCR），

如图3所示。如果AUCR≤0.8，则认为该药物在体内具有潜在的诱

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导作用。有时由于在研药溶解度或细胞毒等情况所限，E max或EC50难以确定，则可采用其它的经过验证的相关性方法。

图3 评估在研药物对代谢酶具有潜在诱导作用的两种相关性计算方法

基础动力学模型：根据图4所示计算R3值并和预先设定的临界值作比较，如R3≤0.8可能提示在研药物在体内具有潜在的诱导作用。

图4 诱导基础模型中R值的计算公式

如果上述方法提示在研药物对代谢酶具有潜在的诱导作用（使用上述或由不同实验室针对这些方法开发的特定临界值），则应使用机制模型或敏感的指针底物进行临床DDI研究，以进一步研究在研药物对代谢酶的诱导作用。在有和无在研药物的情况下，如果根据静态或动态机制模型（如PBPK模型）得到敏感指针底物的预测

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AUCR≤0.8，则应使用敏感指针底物进行临床DDI研究以进一步考察潜在的药物相互作用。

当静态机制模型或PBPK模型用于预测由酶诱导引起的DDI时，模型应仅包括诱导机制（即不应同时包括诱导和抑制两种机制）来评估在研药物诱导代谢酶的风险。

3.3其他注意事项

当评估在研药物是否是多种CYP酶的抑制剂时，可根据R1、R2的排序或预测的AUCR值（最好使用在同一研究中获得的体外抑制参数），对相应途径的敏感指针底物的CYP酶的体内DDI研究进行优先排序，即：可首先使用具有最大R或AUCR值的CYP酶敏感指针底物进行体内研究。如果该体内研究的结果未显示相互作用，则无需再进行具有较低效力（如较小的R或AUCR）的体内其他CYP 酶的评估。但若该体内研究的结果显示药物与敏感指针底物之间存在相互作用，则应对其他CYP酶作进一步的体内研究，且应先从具有第二大R或AUCR值的CYP酶开始。或可使用PBPK模型来决策是否进行其他研究，此时应使用临床数据充分验证该PBPK模型，以证明该模型能够恰当描述第一次使用敏感指针底物的临床研究结果。如果在研药物能产生有抑制作用的代谢产物，当进行体内试验设计时，应该考虑其贡献及代谢产物R值的排序。

可以考虑采用静态或动态机制模型同时预测诱导和抑制作用，

以预测在研药物作为促变药的净效应。但两种机制同时预测存在一

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定缺陷，若抑制作用被过度预测，则可能掩盖诱导效应而导致总体效应预测的假阴性；若潜在诱导作用被过度预测，则将掩盖抑制作用，需审慎对待该结果。

体外诱导试验也可能检测到代谢酶的下调。但对这方面的研究有限，相应的机理尚不清楚。如果体外试验观察到浓度依赖性下调，且与细胞毒性无关，则可能需要进行额外的体外或体内试验来了解潜在的临床后果。

（三）转运体介导的药物相互作用

转运体在人体全身组织中均有表达，通过影响药物的吸收、分布和消除而影响药物的药代动力学和药效学特征。转运体与代谢酶协同作用可以影响药物的处置和药理作用。药物也可以影响转运体的表达或活性，从而导致内源性（如肌酐、葡萄糖）或外源性物质的处置发生改变。

以下为临床应用中一些与药物相互作用有关的转运体：

P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp或多药耐药蛋白1，Multi-drug resistance 1 protein，MDR1）；

乳腺癌耐药蛋白（Breast cancer resistance protein，BCRP）；

有机阴离子转运多肽（Organic anion transporting polypeptide，OATP）1B1/1B3；

有机阴离子转运体（Organic anion transporter，OAT）1/3；

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多药及毒性化合物外排转运体（Multidrug and toxin extrusion

proteins，MATEs）1/2-K；

有机阳离子转运体（Organic cation transporter，OCT）2。

应评估在研药物与上述转运体之间的相互作用。每个转运体体外评估的时机可能因在研药物的适应症/目标人群而异（如：若目标人群可能使用他汀类药物，则应在开始对患者进行的临床研究前评估在研药物与OATP1B1/1B3是否存在潜在的相互作用；若体外试验提示转运体与在研药物相互作用的可能性较低，则可将服用他汀类药物的受试者纳入临床研究中，以更好地代表目标患者群体）。

1.评估在研药物是否为转运体的底物

1.1评估在研药物是否为P-gp和BCRP的底物

P-gp和BCRP在多种组织中表达（如胃肠道，肝，肾和脑等），有可能影响药物的口服生物利用度、组织分布以及肝脏和肾脏对底物的清除。

研究内容：应通过体外研究评估在研药物是否为P-gp和BCRP 的底物。P-gp和BCRP不影响高渗透性和高溶解度药物的口服生物利用度，除非其分布到某些组织中会存在安全性风险（如肾和大脑），否则无需考察此类药物是否为P-gp和BCRP的底物。

数据分析：以下结果提示在研药物可能是P-gp的底物：①在表达P-gp的细胞（如Caco-2细胞或过表达P-gp的转染细胞）中的外

排率（efflux ratio，ER）或净外排率（net ER）≥2；②已知的P-gp

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抑制剂在高于其K i或者IC50至少10倍的浓度下可使药物的ER值下降50％以上。

若采用表达多种外排转运体的Caco-2细胞，则应使用两种或两种以上P-gp抑制剂来确定外排的特异性。如果已有对细胞系统的研究经验证明使用并非2的净外排率比值或者与阳性对照的特定比值也可合理评价P-gp的底物可能性，则可以使用该外排率作为阳性对照进行评价。

如果体外研究表明药物是P-gp的底物，则应该根据药物的安全窗、治疗指数以及特定患者人群可能合用的药物（已知的P-gp抑制剂）等因素来考虑是否开展体内研究。

也可以根据上述方法，使用已知的BCRP抑制剂，确定该药物是否为BCRP的底物。如果体外研究表明药物是BCRP的底物，则应根据药物的安全窗、治疗指数以及特定患者人群可能合用的药物（已知的BCRP抑制剂）等因素来考虑是否进行体内研究。

1.2 评估在研药物是否为OATP1B1和OATP1B3的底物

OATP1B1和OATP1B3是肝细胞窦状隙膜上表达的主要摄取转运体，在多种药物的肝脏摄取中发挥重要作用。

研究内容：如果体外研究或人/动物的吸收、分布、代谢和/或排泄数据表明在研药物存在明显的肝摄取或者消除（如通过肝脏代谢或胆汁分泌的药物清除率≥药物总清除率的25%），或者药物的肝摄

取具有重要临床意义（如发生代谢或产生药理作用），应进行体外研

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究以确定该药物是否为肝脏摄取转运体OATP1B1和OATP1B3的底物。

数据分析：以下情况提示在研药物可能是OATP1B1或OATP1B3的底物：①对OATP1B1或者OATP1B3转染细胞，其药物的摄取至少是空白载体转染细胞的2倍及以上；②已知的抑制剂能够在高于其K i或者IC50至少10 倍的浓度下，使药物的摄取降至50%以下；也可以基于既往经验来阐明采用其他临界值的合理性。

如果体外研究表明在研药物是OATP1B1或OATP1B3的底物，则应该根据药物的安全窗、治疗指数以及特定患者人群可能合用的药物（已知的OATP1B1或OATP1B3抑制剂）等因素来考虑是否进行体内研究。

1.3 评估在研药物是否为OAT、OCT、MATE的底物

OAT1、OAT3和OCT2在肾脏近曲小管基底膜上表达，MATE1和MATE2-K在刷状缘膜上表达，这些肾脏转运体都可能对在研药肾脏主动分泌中发挥作用。

研究内容：如果体内代谢的相关数据表明在研药物存在明显的肾主动分泌清除（如原形药的肾主动分泌清除率≥药物总清除率的25%），则应进行体外评估，以确定该药物是否是转运体OAT1/3、OCT2、MATE1和MATE2-K的底物。有关主动分泌的计算公式见图5。

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图5主动分泌的计算公式

数据分析：以下情况提示在研药物可能是上述肾转运体的底物：①在转染细胞中的摄取率是对照细胞（或含有空白载体的细胞）的2倍及以上；②已知抑制剂能够在高于其K i或者IC50至少10 倍的浓度下，使药物的摄取降低至50%以下；也可以基于既往经验来阐明采用其他临界值的合理性。

如果体外研究提示在研药物是一个或者多个肾脏转运体的底物，则应根据在研药物的安全窗、治疗指数以及特定患者人群可能合用的药物（已知的上述肾转运体抑制剂）等因素考虑是否需要开展体内研究。

2.评估在研药物是否为转运体的抑制剂

2.1 研究内容

考察在研药物是否是P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT2、MATEs（MATE1和MATE2-K）、OAT1和OAT3的抑制剂。

2.2 数据分析

P-gp和BCRP：采用Caco-2或过表达相应转运体的细胞考察在研药物是否会抑制已知P-gp或BCRP底物的外排率或净外排率，也可用膜囊泡考察其对底物摄取的抑制能力（如IC50或K i）。当口服给

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药且I gut/IC50（或K i）≥10（I gut=抑制剂剂量/250 mL）时，在研药物可能在体内抑制P-gp或BCRP。如果药物的代谢产物是转运体抑制剂或者在研药物经胃肠道外给药，若I1/IC50（或K i）≥0.1（I1是代谢产物或者在研药物的C max），提示可能发生P-gp或BCRP的体内抑制。临界值基于有限数据设定。如果可用已知的抑制剂和非抑制剂对实验室内部体外系统进行校正，经过合理论证后也可以建议不同的临界值。

如果体外研究表明在研药物是P-gp或者BCRP的抑制剂，则应根据特定患者人群可能合用的药物（已知的P-gp或者BCRP的底物），考虑是否进行体内研究。

OATP1B1和OATP1B3：采用过表达相应转运体的细胞考察在研药物对已知的OATP1B1或OATP1B3底物摄取的抑制能力（如IC50或K i）。由于某些OATP1B1/3的抑制剂存在时间依赖性抑制，可能需要考虑进行预孵育后再测定IC50值。如果R值≥1.1（图6），则在研药物可能在体内抑制OATP1B1/3，该临界值基于有限的文献数据设定。如果用已知的抑制剂和非抑制剂对其内部体外系统进行校正，经过合理的论证后也可以建议不同的临界值。

如果体外研究结果提示在研药物是OATP1B1或OATP1B3抑制剂，则应根据在研药物目标患者人群可能合用的药物（已知的OATP1B1或OATP1B3底物），考虑是否进行临床研究。

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图6 确定在研药物对OATP1B1/3*的潜在抑制作用的R值计算公式

OAT、OCT、MATE：采用过表达相应转运体的细胞考察在研药物对已知的OAT、OCT、MATE1/MATE2-K底物摄取的抑制能力（如IC50或K i）。如果OAT1/OAT3/OCT2/MATEs的I max,u/IC50≥0.1，则在研药物可能在体内抑制这些转运体。临界值基于有限数据设定。如果可用已知的抑制剂和非抑制剂对其内部体外系统进行校正，经过合理的论证后也可以建议不同的临界值。肌酐也是OCT2、MATEs 和OAT2的底物。在临床研究中，在研药物抑制这些转运体后可能会导致血清肌酐水平升高，若要探索其升高机制，则需进一步研究（如临床研究机制）。

如果体外试验提示在研药物是上述肾转运体的抑制剂，则应根据特定患者人群可能合用的药物（已知的肾转运体底物），考虑是否进行体内试验。

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3.评估在研药物是否为转运体的诱导剂

某些转运体（如P-gp）通过类似于CYP酶诱导的机制来发挥诱导作用（如激活特定的核受体）。鉴于这些相似性，CYP3A诱导作用的研究结果可为P-gp诱导作用的研究提供一定的参考。但目前尚无完善的体外方法用于评估P-gp和其他转运体的诱导作用，因此本指导原则对其体外评估方法未提供相关建议。

（四）代谢产物的相互作用

可采用风险评估法，综合安全窗、可能合用的药物及适应症等因素，评价代谢产物可能产生的DDI对药物安全性和疗效的影响。

体内暴露量高或药理活性显著的代谢产物可能需要评估其发生代谢酶或转运体介导的DDI的风险。体外试验通常使用合成或纯化的代谢产物对照品。若能证明其他方法可充分评价代谢产物的DDI 风险，则也可接受。如果基础模型提示代谢产物可能参与体内DDI，且采用静态或动态机制模型（如PBPK）对在研药物的DDI进行评估，则这些模型也应包括代谢产物。

某些II相代谢产物可能是多种转运体更敏感的底物（比原形药极性更大）或抑制剂，发生DDI的几率高于原形药。因此，评估代谢产物作为主要转运体底物或促变药的DDI风险，应具体问题具体分析。

1.代谢产物是否为代谢酶或转运体的底物

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如果代谢产物暴露水平的变化可能导致临床疗效或安全性的改变，则应研究通过改变代谢产物形成或消除而产生的与临床相关的DDI的风险。

当代谢产物作为底物时，应评估总药理活性贡献≥50%的代谢产物的DDI风险。在评估代谢产物对药理活性的贡献时，需同时考虑其体外受体效价和体内相对于原形药游离部分的全身暴露（以摩尔单位表示）。如果原形药和代谢产物的血浆蛋白结合率高，最好在同一系统测定其蛋白结合率，以减少研究间的变异性。如有原形药和代谢产物的靶组织分布数据，在评估代谢产物对受体效价的贡献时也需要综合考虑。

2.代谢产物是否为代谢酶或者转运体的抑制剂

通常情况下，代谢产物的体内抑制风险与原形药在体内已同时进行评估，除非体内DDI研究中代谢产物的临床暴露不足（如在研究持续时间内代谢产物量积累不足）。

因此，如果体外研究显示原形药对主要的CYP酶和转运体有抑制作用，且有必要进行体内DDI研究，则可能无需进行代谢产物是否为酶或转运体的抑制剂的体外评估。但若体外评估表明单独的原形药对主要CYP酶或转运体未见抑制作用，代谢产物仍有可能引发体内DDI，此时，应结合代谢产物相对于原形药的系统暴露量（以摩尔单位表示）和极性（如实测或预测的LogP、代谢产物相对于原

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证候类中药新药临床研究技术指导原则(4月5日).pdf

附件1 证候类中药新药临床研究技术指导原则 证候（简称证）是对疾病（泛指非健康）发展到一定阶段的病因、病性、病位及病势等的高度概括，具体表现为一组有内在联系的症状和体征，是中医临床诊断和治疗的依据。为了更好地传承和发扬中医药特色和优势，国家药品监督管理局根据药品注册相关法规，特制定《证候类中药新药临床研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）。 证候类中药新药是指主治为证候的中药复方制剂新药。《指导原则》旨在为证候类中药新药临床试验的开展和有效性、安全性评价提供基础性指导，其正文内容中的每一个原则性要求都可以随着后续研究的不断深入，进一步丰富和发展为更详实具体的技术标准。 一、证候类中药新药的处方来源及基本要求 证候类中药新药的处方应来源于临床实践，符合中医药理论，体现理、法、方、药相一致的原则。证候类中药新药申请临床试验应有充分的人用历史证明性文献材料，包括处方来源、组方合理性、临床应用情况（包括提供临床实践完善处方的演变过程）、功能主治、用法用量等相关内容。如拟开发的证候类中药新药是来源于中医临床经验的积累，针对临床常见基本证候的，应提供相关证明；如是源于医案中对比分析研究所发现的相对成

熟有效的处方，应提供典型医案和系列医案；如具有一定临床研究基础且有相应数据证明的成熟有效的处方，应提供相关临床研究总结报告，该总结报告应明确具体中医证候、疗效特点和安全性信息；如是源于国家科技立项的临床研究成果，应提供临床研究部分的总结资料及相关的成果鉴定材料。 证候类中药新药立项开发时，应注意评估与已上市同类药品的临床价值差异，以明确其是否具备临床开发价值。 二、证候类中药新药的临床定位 证候类中药新药临床应定位于消除、改善或控制具有内在关联性的一组疾病的主要临床症状、体征等，也可定位于通过证候改善达到疾病治疗等目的。 三、证候类中药新药的证候诊断 拟开发新药的中医证候确定应有与之相关的临床实践基础，并应遵循中医药理论。 中医证候诊断标准可以参照有关国家标准、行业标准或团体标准等进行制定，如无适用的诊断标准，可自行制定并经专家论证达成共识。证候诊断构成要素可采用定性或半定量方式，或主次症的方法，鼓励制定具有中医特色的证候诊断量表，并可根据具体研究内容辅以客观诊断指标。 四、证候类中药新药的基本研究思路及试验设计 （一）基本研究思路 证候类中药新药临床研究可有多种模式，如单纯中医证候研究模式、中医病证结合研究模式或中医证统西医病的研究模式，

《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》

已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （一） 二OO八年一月

目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品制剂的生产工艺 (24) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更药品注册标准 (37) 八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41) 九、变更药品的包装材料和容器 (44) 十、改变进口药品制剂的产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75) 参考文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)

一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有

FDA《体内药物代谢药物相互作用研究-试验设计、数据分析、关于剂量和药品说明书的建议

FDA《体内药物代谢/药物相互作用研究－试验设计、数据分析、关于剂量和药品 说明书的建议 I．概述 本指导原则向申请新药（NDA）和就治疗用生物制品（以下统称为药物）申请生物制品许可（BLA），并计划进行体内药物代谢试验和代谢性药物－药物相互作用研究的申办者提供建议。本指导原则反映了管理当局的当前考量，即应在新药开发过程中确定该药物的代谢作用，同时探究其与其它药物的相互作用，作为适当评价安全性和有效性的一部分。对于代谢性药物－药物相互作用，本指导原则中考量的方法可这样理解，即某一个特殊的试验研究是否要进行，要根据所开发的药物以及其预期的临床应用而进行调整。此外，不是所有的药物－药物相互作用都是基于代谢而发生，也可因由吸收、组织和/或血浆结合、分布以及排泄的相互作用引起药动学变化。记载与体内载体有关的药物相互作用的频度越来越多，这在以后的指导原则中可能会进行更详细的阐述。药物－药物相互作用可能会改变药物代谢动力学/药效学的关系，尽管研究并不十分透彻。本指导原则中对这些重要领域考量的并不详尽。 FDA以前的关于药物代谢和代谢性药物－药物相互作用的体外研究方法指导原则，可参见题为药物开发过程中的药物代谢/药物相互作用研究：体外研究（1997年4月）的指导性文件。本指导原则可看作是先前指导原则的姊妹篇。有关药物代谢以及其它类型的药物－药物相互作用的讨论可参见其它指导原则，包括人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）E8 临床试验的总体考虑（1997年12月），E7 对于特殊人群的临床试验：老年人（1994年8月），以及E3临床研究报告的结构和内容（1996年7月），管理当局指导原则可能用于老年人的研究药物（1989年11月）和药物临床评价中性别差异的研究和评价（1993年7月）。 II. 背景 A. 代谢作用 药物的作用以及副作用源自药物在作用部位的浓度，通常与药量（剂量）或血液浓度有关，后者又受到药物吸收、分布、代谢和/或排泄的影响。药物的清除或代谢作用通常是通过肝脏代谢，或是肾脏的排泄途径。此外，蛋白质治疗药物可通过与细胞表面受体特殊的相互作用，继而被内吞并由溶酶体降解。肝脏的消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系完成，但也可由非P450酶系清除，如N-乙酰化和葡萄糖醛酸转移酶。存在于消化道粘膜的P450酶系还可以显著影响药物吸收入体循环的药量。很多因素可以影响肝脏和肠道内药物的代谢，包括疾病的有无和/或合并用药。然而，大多数影响因素通常在一段时间内较为稳定，而合并用药则可以突然改变吸收和消除的代谢途径，成为特别需要关注的因素。当一个药物，包括前药，代谢成一种或更多活性代谢产

脉搏血氧仪设备临床评价技术指导原则

脉搏血氧仪设备临床评价技术指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对脉搏血氧仪设备（以下简称血氧仪）临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评血氧仪临床评价资料提供参考。 本指导原则是对血氧仪临床评价的一般性要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对临床评价资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、范围 本指导原则适用于脉搏血氧仪设备，在医疗器械分类目录中的分类编码为6821。 脉搏血氧仪设备通过光信号与组织的相互作用，利用脉动

血流导致组织光学特性的依赖于时间的变化，用于无创的测量脉搏血氧饱和度(SpO2)和脉搏率(PR，即Pluse Rate)。 脉搏血氧仪设备包括脉搏血氧仪主机、血氧探头和探头延长电缆（如提供），其中探头延长电缆和血氧探头可组合成单一的部件。 本指导原则所述的血氧仪包含预期测量和监护脉搏血氧饱和度的各种设备或系统。血氧仪可以单次测量或连续测量脉搏血氧饱和度，或是独立设备，或集成在多参数模块的设备或系统中。血氧仪可以使用透射、反射或散射方式，透射、反射或散射方式指的是血氧探头几何结构，而不是指血氧仪的原理、光在血红蛋白上的作用机理。 本指导原则对于血氧仪的测量部位、预期使用环境等不做限制，例如，血氧仪的测量部位包含但不限于手、手指、足、前额、耳、鼻和背，等等；血氧仪预期在医疗机构或在家庭中使用。 二、基本要求 制造商应提供血氧仪的下述信息： (一)综述信息 1.临床机理、工作原理/作用机理、实现方法，例如，功能血氧饱和度或氧合血红蛋白、脉搏血氧饱和度的测量原理； 2.设计特点和功能；

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒

类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。

医疗器械临床评价技术指导原则 (2015年第14号)

关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告 （2015年第14号） 为指导医疗器械临床评价工作，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）和《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号），国家食品药品监督管理总局组织制定了《医疗器械临床评价技术指导原则》，现予发布。 特此通告。 附件：医疗器械临床评价技术指导原则 食品药品监管总局 2015年5月19日 附件 医疗器械临床评价技术指导原则 一、编制目的 医疗器械临床评价是指注册申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程。本指导原则旨在为注册申请人进行临床评价及食品药品监督管理部门对临床评价资料的审评提供技术指导。 二、法规依据 （一）《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）； （二）《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）； （三）医疗器械临床试验质量管理相关规定。 三、适用范围 本指导原则适用于第二类、第三类医疗器械注册申报时的临床评价工作，不适用于按医疗器械管理的体外诊断试剂的临床评价工作。如有针对特定产品的临床评价技术指导原则发布，则相应产品临床评价工作应遵循有关要求。 四、基本原则 临床评价应全面、客观，应通过临床试验等多种手段收集相应数据，临床评价过程中收集的临床性能和安全性数据、有利的和不利的数据均应纳入分析。临床评价的深度和广度、需要的数据类型和数据量应与产品的设计特征、关键技术、适用范围和风险程度相适应，也应与非临床研究的水平和程度相适应。 临床评价应对产品的适用范围（如适用人群、适用部位、与人体接触方式、适应症、疾病的程度和阶段、使用要求、使用环境等）、使用方法、禁忌症、防范措施、警告等临床使用信息进行确认。 注册申请人通过临床评价应得出以下结论：在正常使用条件下，产品可达到预期性能；与预期受益相比较，产品的风险可接受；产品的临床性能和安全性均有适当的证据支持。 五、列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的临床评价要求 对于列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》（以下简称《目录》产品，注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料和申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比说明。具体需提交的临床评价资料要求如下： （一）提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料； （二）提交申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明，对比说明应当包括《申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表》（见附1）和相应支持性资料。 提交的上述资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。若无法证明申报产品与《目录》产品具

药物相互作用实验方案

艾迪注射液（中药）与培美曲塞（西药）相互作用实验方案1、实验目的与任务 1.1实验目的 本实验的目的是探究艾迪注射液与培美曲塞联合用药时在动物体内的药动学参数，来进一步探究两者的相互作用。 1.2实验任务 本次实验任务如下： （1）完成艾迪注射液与培美曲塞生物样品检测条件摸索，并进行方法学验证。 （2）在大鼠体内进行艾迪注射液与培美曲塞的药物代谢动力学研究（3）数据的统计和处理，药动学参数的计算，得出结论。 2、实验材料和仪器 2.1实验材料 艾迪注射液市售品；人参皂苷Re对照品；黄芪对照品；斑鳌对照品；培美曲塞市售品；培美曲塞对照品；甲醇（色谱纯）；乙腈（色谱纯）；磷酸钠缓冲液（分析纯）；纯净水等 约SD大鼠130只（雌雄各半，体重200±20g） 2.2实验仪器 LC-15C高效液相色谱仪；AB-135型分析天平；低速离心机；涡旋混合仪等 3、实验方法 3.1标准品色谱条件摸索

3.1.1艾迪注射液高效液相色谱方法建立 艾迪注射液是由斑蝥、人参、黄芪和刺五加组成的纯中药制剂，根据查阅相关文献，本实验选择斑蝥、人参、黄芪三个有效成分用于艾迪注射液的方法建立。供试品和对照品分别注入高效液相色谱仪，并确定最低检测限及内标液的选择。 参考色谱条件：色谱柱：Cosmosil-C18（250mm×4.6mm，5um），流动相A：纯水，B：乙腈；梯度洗脱程序：0min 6%B；0-15min 6%-11%B；15-80min 11%-33%B；流速：1.0mL/min；检测波长：203nm；柱温：40℃；进样量20uL。 3.1.2培美曲塞高效液相色谱方法建立 将供试品和对照品分别注入高效液相色谱仪，并确定最低检测限及内标液的选择。 参考色谱条件：色谱柱：Cosmosil-C18（250mm×4.6mm，5um）；流动相：50mmol/L；磷酸钠缓冲液（用磷酸调节pH=3.35）：乙腈=84:16（V/V）；流速=1mL/min；检测波长250nm；柱温30℃。 3.2生物样品处理方法的确定 取空白大鼠血浆100uL置于离心管中，按体积1：3加入300uL 甲醇作为沉淀剂，涡旋震荡3min后，4000r/min离心15min，沉淀蛋白，精密吸取上清液200uL，分别加入经稀释过的艾迪注射液标准品和培美曲塞标准品溶液，过0.22um有机滤膜，20uL进样，用HPLC 进行分析。根据分析结果来优化处理方法。 3.3预实验

北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则(2016年版)

北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则（2016年版） （征求意见稿） 本原则适用于指导北京市第二类体外诊断试剂检测方法等效性临床研究，对临床试验机构和参比系统的选择、样本要求、临床实验方案、临床试验数据分析等提出了一般性要求。申请人应在完成产品分析性能评估、拟定产品标准后，方可申请该产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目和方法，制定合理可靠的临床评价方案。 申请人应根据国家相关法律法规、标准及技术指导原则的要求合理评价产品的安全性和有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的条件及能力。试验机构的选择应符合以下要求： （一）应选择至少两家获得国家食品药品监督管理总局资质认可的医疗机构。医疗机构的临床实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》（卫医发〔2006〕73号）的要求，并优先考虑经中国合格评定国家认可委员会（CNAS）依据《医学实验室质量和能力认可准则》（CNAS-CL02等同ISO15189）或《检测和校准实验室能力认可准则》（CNAS-CL01等同ISO17025）认可的实验室。 （二）实验室应有完善的室内质控程序，并应优先选择连续两年以上室间质量评价相关专业结果合格的实验室。整个实验过程都应处于有效的质量控制下，并有措施保证试验数据的准确性及可重复性。 （三）实验室的检测人员应具有相应资质（项目负责人至少具有相关专业中级或以上技术职称）。 （四）实验室应有能力提供临床评价所需的各类样本。

（五）临床试验必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。 二、参比检测系统的选择 以下将申报产品的检测系统称为考核系统，所选择的对照检测系统称为参比系统。 （一）实验室应保证所用检测系统的完整性和有效性。考核系统和对照系统的主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围等）应满足临床要求。 （二）参比系统的试剂、仪器、校准品均应已取得医疗器械注册证；考核系统的仪器、校准品应已取得医疗器械注册证或与考核试剂同步注册，且进度基本一致。 （三）参比系统应选择与考核产品方法学原理相同（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等）或相似的，其方法学分析性能应优于或近似于考核产品。 （四）对于定量产品，参比试剂的性能技术指标（如线性范围、精密度等）应与考核试剂近似或更优，两者的参考区间不宜差别过大；对于定性产品，两者检出限/临界值应基本一致；对于半定量产品，两者的分段区间应基本一致。 （五）定性产品可选性能更优的半定量或定量产品作为参比试剂（统计数据时应先将定量/半定量测试结果按照其自身说明书中确定的参考区间/临界值分别划归阴性、阳性结果后，再进行两个试剂测试结果间的等效性分析）。同理，半定量产品可选择定量产品作为参比试剂。 三、试验样本的选择 （一）应明确临床样本要求，考核系统与参比系统所用样本及其要求应一致。应注明样本采集、预处理、保存、输送的要求及条件（如明确采血管种类、抗凝剂要求等）。 注：推荐使用新鲜样本，如果使用贮存样本时，应注明贮存条件及时间，在数据分析时应考虑其影响并说明。

化学药物制剂研究基本技术指导原则

指导原则编号： 【H】G P H4-1化学药物制剂研究基本技术指导原则 （第二稿） 二ΟΟ四年三月十八日

目录 一、概述 (3) 二、制剂研究的基本内容 (3) 三、剂型的选择 (5) 四、处方研究 (7) （一）、原料药 (7) （二）、辅料 (7) （三）、处方设计 (10) （四）、处方筛选和优化 (11) （五）、处方的确定 (13) 五、制备工艺研究 (14) （一）、工艺设计 (14) （二）、工艺研究 (14) （三）、工艺放大 (16) 六、药品包装材料的选择 (17) 七、质量研究和稳定性研究 (19) 【附录】 (20) 【参考文献】 (22) 【起草说明】 (23) 【著者】 (28)

一、概述 药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品疗效及安全性。因此，制剂研究在药物研究与开发中占有十分重要的地位。 本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，根据药品研究开发的自身规律，结合国内药物研发实际状况，并考虑到目前制剂研究中容易被忽视的影响制剂质量、有效性、安全性的重点问题进行制订的。 由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂，且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述，药物研发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。 二、制剂研究的基本内容 制剂的剂型种类繁多，生产工艺也有着各自的特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容是相同的，一般包括以下方面：

药物相互作用研究指导原则

药物相互作用研究指导原则 一、引言 本指导原则旨为拟进行药物（指新药，包括生物制品）相互作用研究的申办方提供建议。本指导原则反映了国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）审评机构的当前认识：即新药的代谢应该在药物研发过程中进行确定，该药与其他药物之间的相互作用应作为安全性和有效性评价的一部分进行研究。本指导原则建议的研究方法是基于以下的共识，即：是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定的适应证。药物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可能发生在吸收、分布和排泄过程。目前，越来越多的报告显示药物相互作用与转运体相关，因此，它们也是新药开发过程中应该考察的因素之一。药物相互作用还可能改变药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相互关系。 二、背景 （一）代谢 药物在作用部位的浓度所引起预期的和非预期的效应通常与用药剂量或血药浓度有关，而血药浓度受到药物吸收、分布、代谢/或排泄的影响。药物或其代谢产物的消除通常通过两种途径：即代谢（常在肝脏或肠粘膜）和排泄（常在肾和肝脏）。此外，治疗用蛋白制剂可通过与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由细胞内吞和细胞内的溶酶体降解进行消除。肝脏消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系，但也可经由非P450酶系系统，如通过N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移酶完成。许多因素可影响药物在肝脏和肠内的代谢，如疾病、合并用药

（包括中草药）、甚至食物（如西柚汁）等。虽然这些因素中的大多数通常可保持相对的稳定，但是合并用药往往会突然改变药物的代谢，因此需要特别关注。如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代谢物，合并用药对药物代谢的影响就变得更为复杂。这种情况下，药物/药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原形药物的暴露量，还同时取决于其活性代谢物的暴露量，而活性代谢物的暴露量与其生成、分布和消除相关。因此，对新药安全性和有效性的评价应该包括药物的代谢情况以及该代谢对整个消除过程的贡献大小。基于此，在药物代谢和相互作用研究中，建立灵敏的、专属性强的药物及其重要代谢产物的测定方法具有重要的意义。 （二）药物相互作用 1.代谢相关的药物相互作用 许多药物的代谢消除（包括大部分通过P450酶系的代谢），可因合并用药而受到抑制、激活或诱导。因药物相互作用引起代谢的变化会相当大，可能导致药物或其代谢物在血液或组织中浓度水平以一个数量级或以上的降低或升高，也可能导致毒性代谢物的生成或毒性原型药物暴露量水平的升高。这些暴露量水平的较大变化可使一些药物和/或其活性代谢物的安全性和有效性特征发生重要的变化。此种变化不仅对于窄治疗窗（NTR）的药物最为明显，也最容易预期，而且对于非窄治疗窗（non-NTR）药物有时也可能发生（例如HMG CoA还原酶抑制剂）。 代谢相关的药物相互作用研究的重要目的是探索新药是否有可能对已上市的、并可能在医疗诊治中合用的药物的代谢消除产生显著影响。此外，也应当探索已上市药物是否可能对新药的代谢消除产生影响。本

治疗呼吸机临床评价技术指导原则

治疗呼吸机临床评价技术指导原则 （征求意见稿） 本指导原则旨在指导注册申请人对治疗呼吸机临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评治疗呼吸机临床评价资料提供参考。 本指导原则是对治疗呼吸机临床评价的一般性要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对临床评价资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、范围 本指导原则适用于治疗呼吸机。 治疗呼吸机的使用目的是：生命的支持或者维持。治疗呼吸机是一种为增加或供给患者的通气而设计的自动装置。

治疗呼吸机预期由专业操作者操作，应用于依赖机械通气的患者；治疗呼吸机预期在专业医疗机构内的重症治疗环境中使用或在专业医疗机构内进行患者转运。治疗呼吸的适用人群可以是：成人、儿童、婴幼儿或新生儿。 本指导原则主要包括两个部分的内容：治疗呼吸机临床试验的基本要求，通过同品种治疗呼吸机临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价的要求。 其他呼吸治疗设备可参照本指导原则中的要求准备相应资料。 二、临床试验的基本要求 治疗呼吸机作为生命支持设备，应被视为高风险产品，在某些情况下，开展符合要求的临床试验来验证产品的安全性和有效性是必要的。符合以下情形之一的，应考虑进行临床试验： 1.注册申请人为新的申请人，比如其治疗呼吸机产品从未在中国境内上市。 2.拟注册的产品属于申请人的全新产品，或产品包含全新的临床应用功能。例如申请人原来只持有气动电控治疗呼吸机注册证，此次拟申请注册电动电控的治疗呼吸机；再如，产品增加了可自动调节临床治疗参数的功能，从而达到治疗目的的。 治疗呼吸机的呼吸模式多种多样。临床试验时，针对不

药物非临床药代动力学研究技术指导原则

附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血

药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较

药物相互作用研究指导原则201205

附件 14：
药物相互作用研究指导原则
一、引言 本指导原则旨为拟进行药物（指新药，包括生物制品）相互作用研 究的申办方提供建议。本指导原则反映了国家食品药品监督管理局（以 下简称 SFDA）审评机构的当前认识：即新药的代谢应该在药物研发过程 中进行确定，该药与其他药物之间的相互作用应作为安全性和有效性评 价的一部分进行研究。本指导原则建议的研究方法是基于以下的共识， 即：是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定的适应证。药 物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可能发生在吸收、分布和排泄 过程。目前，越来越多的报告显示药物相互作用与转运体相关，因此， 它们也是新药开发过程中应该考察的因素之一。药物相互作用还可能改 变药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相互关系。 二、背景 （一）代谢 药物在作用部位的浓度所引起预期的和非预期的效应通常与用药 剂量或血药浓度有关，而血药浓度受到药物吸收、分布、代谢/或排泄 的影响。药物或其代谢产物的消除通常通过两种途径：即代谢（常在肝 脏或肠粘膜）和排泄（常在肾和肝脏） 。此外，治疗用蛋白制剂可通过 与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由细胞内吞和细胞内的溶酶体 降解进行消除。肝脏消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素 P450 酶 系，但也可经由非 P450 酶系系统，如通过 N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移
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酶完成。许多因素可影响药物在肝脏和肠内的代谢，如疾病、合并用药 （包括中草药） 、甚至食物（如西柚汁）等。虽然这些因素中的大多数 通常可保持相对的稳定，但是合并用药往往会突然改变药物的代谢，因 此需要特别关注。如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代 谢物，合并用药对药物代谢的影响就变得更为复杂。这种情况下，药物 /药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原形药物的暴露量，还同时 取决于其活性代谢物的暴露量，而活性代谢物的暴露量与其生成、分布 和消除相关。因此，对新药安全性和有效性的评价应该包括药物的代谢 情况以及该代谢对整个消除过程的贡献大小。基于此，在药物代谢和相 互作用研究中，建立灵敏的、专属性强的药物及其重要代谢产物的测定 方法具有重要的意义。 （二）药物相互作用 1.代谢相关的药物相互作用 许多药物的代谢消除（包括大部分通过 P450 酶系的代谢） ，可因合 并用药而受到抑制、激活或诱导。因药物相互作用引起代谢的变化会相 当大，可能导致药物或其代谢物在血液或组织中浓度水平以一个数量级 或以上的降低或升高，也可能导致毒性代谢物的生成或毒性原型药物暴 露量水平的升高。这些暴露量水平的较大变化可使一些药物和/或其活 性代谢物的安全性和有效性特征发生重要的变化。此种变化不仅对于窄 治疗窗（NTR）的药物最为明显，也最容易预期，而且对于非窄治疗窗 （non-NTR）药物有时也可能发生（例如 HMG CoA 还原酶抑制剂） 。 代谢相关的药物相互作用研究的重要目的是探索新药是否有可能 对已上市的、并可能在医疗诊治中合用的药物的代谢消除产生显著影响。
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体外诊断试剂临床试验技术指导原则

体外诊断试剂临床试验技术指导原则 （征求意见稿） 一、概述 体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。 申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。 本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途的产品的临床试验方法及内容不尽相同。申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。 二、临床试验的基本原则 （一）基本要求 1．必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则。伦理考虑：研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可不提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书，但临床研究者应提供有关伦理事宜的说明。 2．受试者的权益、安全和意志高于临床试验的需要。 3．为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。 4．临床前研究结果支持进行临床试验。 （二）临床试验机构及人员的要求 1．体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。 2．申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员，及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。 3. 申请人应当在临床试验前制定文件明确各方的职责分工，与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按照临床试验方案组织制定标准操作规程，并组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，以确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。 4．在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，使其熟悉并掌握该产品所适用的仪器、操作方法、技术性能等，以最大限度地控制试验误差。 5．在临床试验过程中，申请人应考虑吸收流行病学、统计学、临床医学、检验医学等方面专业人员（或知识），以保证临床试验科学、合理的开展。

超声软组织切割止血系统同品种临床评价技术审查指导原则(征求意见稿)

超声软组织切割止血系统同品种 临床评价技术审查指导原则 （征求意见稿） 一、目的 为进一步规范超声软组织切割止血系统的同品种临床评价，撰写本指导原则。 本指导原则是对注册申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则的相关内容也将进行适时的调整。 二、适用范围 本指导原则基于《医疗器械临床评价技术指导原则》[1]（下文简称通则）并结合超声软组织切割止血系统的特点制定，适用于超声软组织切割止血系统的同品种临床评价工作。目前已上市产品最高可闭合7mm血管。 三、基本原则 注册申请人需按国家有关文件的导则要求进行临床评价。注册申请人需本着科学、客观的原则，根据申报产品实际情况确定临床评价路径，提供相应的临床评价资料。 1/ 10

若注册申请人通过同品种的方式开展临床评价，在进行临床评价时可参考通则和本指导原则。针对拟申报产品和同品种产品之间的差异，注册申请人需提供相应的支持性资料评价差异性对申报产品的安全有效性是否产生不利影响，如体外爆破压力实验和动物实验。 四、同品种临床评价 （一）同品种对比要求 如果采用同品种对比路径进行临床评价，在按照《医疗器械临床评价技术指导原则》进行同品种比对时，应重点考虑下列因素： 1.基本原理 应对比器械的工作原理和作用机理。建议选取工作原理和作用机理尽可能相同的产品作为对比器械。 2.结构组成 应分别对比主机、换能器和刀头的结构设计。其中刀头应详细对比传动杆、尖端设计、装配方式及各部分的材质，对比应包含图示和尺寸。图示应尽量清晰，以爆炸图或结构图的形式呈现，并标明所有组成部件。 3.性能要求 性能的实现需要主机、换能器和刀头的配合，性能指标应以“一个主机+一个换能器+一个刀头”为单位进行对比。建议对比所有工作模式和能量档位的性能参数，包括标称值和测试值。如果仅选择典型模式和典型档位进行比对，则应详述其典型性依据。 2/ 10

国家标准化学药品研究技术指导原则

已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)

五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国 家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到 研究的系统性、科学性要求。

本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。 （一）安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于， 可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，

药物相互作用的定性和争论

药物相互作用的定性和争论 张马忠王珊娟杭燕南 上海交通大学医学院附属仁济医院(上海200001) 药效学相互作用是指两种药物合用时，一种药物对另一药物的血药浓度无明显影响，但可改变后者的药理效应。包括：①改变组织或受体的敏感性：一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增加；②对受体以外部位的影响：这类相互作用可能与受体无关，如麻醉性镇痛药、乙醇、抗组胺药、抗忧郁药、抗惊厥药可加强催眠药的作用，利尿药、麻醉药、中枢神经系统抑制剂和心得安能增强抗高血压药物的降压作用；③改变体液和电解质的平衡：多发生在作用于心肌、神经肌肉突触传递及肾脏的药物，例如注射琥珀胆碱突然释出的钾可使合用强心甙的病人产生窦性心律失常等。 一、研究药物相互作用的意义 鉴于下列原因，研究药物相互作用具有相当重要的意义： 1．临床应用药物联合治疗的效果优于单一药物。肿瘤和严重感染时，联合用药可提高患者的生存率，常用组合可包括多达4~6种以上的药物。单一用药时，儿童急性淋巴细胞白血病的缓解率为40%~50%，三种以上药物联用时，缓解率可增加到94%~95%；而抗生素联合应用时，如在体外研究中证实药物间具有协同作用，能大大提高患者的治愈率；心力衰竭、严重高血压、心肌梗塞等疾病的治疗亦常需要2~3种或以上的药物。 2．大部分患者同时使用多种药物，其初衷并非出于利用药物间相互作用的有益之处，而是由于存在多种药物的适应症。上世纪70年代的统计表明，综合性医院的住院病人平均使用7.9种以上的药物，另外的统计发现，在使用抗生素治疗的患者，同时尚收到平均13种以上的额外药物治疗，时至今日，同时使用的药物应该不会减少。这种现象不仅局限于住院病人，20%（最近上升到50%）的老年人同时服用三种或以上的药物。显然以上联合用药治疗并非获得有益的药物间作用，更多情况下产生的相互作用可能是有害的，例如氨基甙类抗生素与先锋类或利尿酸合用，肾毒性和耳毒性增加，华法令的抗凝效果可因同时使用西米替丁增加，三环类抗抑郁药可消除胍乙啶的抗高血压作用，等等不易而足。May等发现，50%使用16~20种以上药物的住院病人将会出现需要治疗的不良反应或改变治疗方案，其中的20%可能来源于药物不良的相互作用，在17%~20%的老年非住院病人使用的药物可能产生不良反应。然而，对此类联合用药的性质已知的研究较少。 3．在制定环境污染的政策法规方面，最常参照的是单一污染物在空气或环境中的最低浓度，实际上很少考虑多种污染物之间相互作用在产生有害物质方面的作用。然而有证据表明，如此的相互作用确实发生而且对人类和环境产生重要的影响。 4．许多生理和病理过程可能受生物学介质（例如生长因子、干扰素、激素、炎性介质、凝血因子等等）间相互作用的控制。这些过程包括细胞增殖、分化和合成，胚胎诱导，血小板激活和血栓形成，急性炎症，休克，免疫反应，激素释放和效应，肾脏的水钠分泌，肌肉分解代谢，气管收缩，血管扩张和血压调节。如此广泛的相互作用对生理和病理效应具有相当重要的意义，发生协同相互作用时，多种因素间的协作导致最大效应，而拮抗相互作用的发生则有助于限制这些病理生理过程的效应范围，这些有益于正常生理活动的调节。 二、药效学相互作用的定义 同时或相继使用两个或两个以上药物时，其中一个药物作用的大小、持续时间甚至性质受另一药物的影响而发生明显改变，药效发生改变的药物称为目标药(object drug)，引起这种改变的药物称为相互作用药(interacting drug)；药效互相影响的两个药物互为目标药和相互作用药。相互作用通常可描述为协同(synergism)和拮抗(antagonism)，广义地说，协同即是共