遗传性乳腺癌卵巢癌综合征的筛查与治疗研究进展
妇产与遗传（电子版）2012年3月第2卷第1期Obstetrics-Gynecology and Genetics，March2012，Vol.2，No.1·39·DOI：10.3868/j.issn.2095－1558.2012.01.011
作者单位：100044北京，北京大学人民医院（杨彩虹现单位：750004宁夏医科大学附属医院）通讯作者：崔恒E-mail：cuiheng20@https://www.sodocs.net/doc/d692508.html, ·综述·
遗传性乳腺癌卵巢癌综合征的筛查与治疗研究进展杨彩虹崔恒
卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤。流行病学研究发现，至少10%的卵巢癌表现为家族遗传倾向，与某些遗传基因突变有关，属于遗传性卵巢癌综合征［1］。遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（hereditary breast－ovarian cancer syndrome，HBOCS）是遗传性卵巢癌综合征最常见的一种临床类型［2］，是指一个家族中有2个一级亲属或1个一级亲属和1个二级亲属患乳腺癌或卵巢癌，并具有遗传倾向［3］。据研究80% 90%的HBOCS有乳腺癌易感基因1（breast cancer1gene，BRCA1）和乳腺癌易感基因2（breast cancer2gene，BRCA2）的突变［4］。BRCA1、BRCA2基因分别位于染色体17q21和13q12－13上，属抑癌基因，编码的蛋白参与DNA修复、转录、修饰、细胞周期调控，加速DNA损伤细胞的凋亡，抑制细胞癌变［5］。现将HBOCS高发风险的人群的筛查和治疗方面的进展综述如下。
一、HBOCS的筛查
1.HBOCS的风险评估：具有下述特点的患者和家族，在临床上需要考虑遗传倾向的可能，需要进行风险评估：（1）肿瘤发生的年龄早，多在45岁左右或更早；（2）发生双侧乳腺癌，或在同一女性发生乳腺癌和卵巢癌两种肿瘤：（3）有两名或以上亲属患乳腺癌和/或卵巢癌；（4）家族中出现男性乳腺癌。HBOCS的风险评估是对可疑HBOCS家系中家族史和个人史进行了解，然后做出评估，以确定个体发生卵巢癌的风险。
根据美国临床肿瘤学会（ASCO）的指南：HBOCS的风险评估需要遗传学、肿瘤学、心理学多学科相结合，需要收集详细的家族史，并以系谱的方式展示出来，该系谱至少需要涵盖3代人的病史，同时包括受累和未受累亲属。然后，通过基因突变概率预测评估个体或家系携带BRCA基因突变的概率以及患卵巢癌的概率。
一些专家还创建了评估BRCA突变临床显著性风险的工具和模型，如BRCAPRO，Manchester，Penn II，Myriad II，FHAT，IBIS和BOADICEA模型，每种模型都有其自身特殊限制和适用范围。Panchal等通过接受者操作曲线评估得出Penn II模型最符合标准［6］。如果风险评估发现HBOCS家系中个体基因突变概率≥10%，建议其进行遗传咨询和基因检测。
2.HBOCS的遗传咨询：对于风险评估呈高危的人群，应纳入遗传咨询的范围，2008年NCCN 的指南建议：遗传咨询过程需要和咨询者讨论可能出现的基因测试结果、如何进行监测、预防性药物治疗、预防性手术、测试结果对心理和家庭的影响、基因测试的费用、目前关于基因歧视的立法和基因信息的隐私权等方面的内容。经过遗传咨询，如果患者同意并签署知情同意书就可以进行基因测试。
3.HBOCS的基因测试：基因测试有利于尽早发现遗传性癌症综合症的高危人群，尽早采取预防性措施，改善其预后［7］。1996年美国首次出现商业用途的基因测定，目前BRCAI/2突变的基因测定已成为有家族史的女性临床处理的一部分。但是BRCA1/2基因均比较大，而突变可以分布于整个基因的编码区，因此使得突变的检测很难，花费很大。直接检测高危女性BRCA基因突变用于遗传咨询并无临床价值，已发现的BRCA基因突变位点有数千种之多，以插入或缺失型突变为主，点突变较少，即使发现新的基因突变也难以确定其价值。目前发现首先检测家系中已知恶性肿瘤患者（先证
者）的基因突变是最适宜的方式。由于该综合征具有显性遗传特点，基因检测首先检测受累亲属，如果发现该亲属携带某HBOCS相关突变基因，家系成员就可以进行定向突变基因分析。阳性结果表明该成员携带突变基因，发生相关恶性肿瘤风险增加；阴性结果表明该成员不存在受累亲属所携带的突变基因，发生相关恶性肿瘤的风险与普通人群是相同的。
其次，可以利用在特定的种族和特定地理位置的人群有特定的突变位点进行检测。BRCA1和BRCA2的特定位点突变在德系犹太人，法裔加拿大人，冰岛人，瑞典人群中聚集。对于这些特殊人群中的患者及亲属可以进行特定位点突变的监测，有利于用最小成本发现高危女性。目前，关于中国人HBOCS的突变位点的检测进行的很少，协和医院的陶陶研究发现了一些新的致病性BRCA基因突变和尚不明意义的变异位点，其中BRCAI5589del8重复出现，并可能具有部分始祖效应，BRCAI基因在中国HBOCS的发病中，可能起着更为重要的作用，其中以BRCAI外显子11最为常见，而非致病性基因变异的热点区域也集中于BRCA1和BRCA2两个基因的外显子11，今后我国相关研究应将外显子11作为BRCA基因热点区域加以研究。
另外，HBOCS家系中女性成员在2l岁前发生卵巢癌的概率非常低，因此大多数学者并不推荐对HBOCS家系中的2l岁以下女性进行基因检测，除非坚决要求在幼年进行预防干预时，才进行检测［8］。
二、HBOCS的临床干预
对于发现BRCA基因致病性突变的患者，应在充分的知情同意和遗传咨询后进行适当的临床干预。而对于未发现明确致病性突变或因经济等原因未进行基因检测，但家族遗传倾向明显的患者，也应当进行充分的遗传咨询并选择适当的临床干预方式。
1.加强监测：对于HBOCS家系高危女性中要求保留生育和卵巢内分泌功能者，以实施密切监测为主。携带BRCA基因突变的妇女自25岁或者在家族中卵巢癌的最早诊断年龄的前5 10年起应每半年进行1次阴道超声联合血清CA125水平的检查，另外应经常进行乳腺自检并且每年进行1次乳腺摄片。但是近期有研究发现对于HBOCS家系高危女性进行监测作用有限，并不能提高其生存率降低死亡率［9］，这需要进一步进行大规模的调查研究。目前还需要探索新的监测方法。
2.预防性药物治疗：对于要求保留卵巢内分泌功能的高危女性可以选择预防性药物治疗。口服避孕药（oral contraceptive，OCP）是遗传性卵巢癌预防性药物治疗中惟一被文献报道有效的药物，并被2007美国临床肿瘤学会（American Society of Clini-cal Oncology，ASCO）推荐使用。Beral等［10］发现使用口服避孕药超过5年可能使有家族史的女性罹患卵巢癌的风险减少50%。Whittemore等［11］发现雌孕激素联合制剂可以降低那些有BRCA1或BRCA2基因突变卵巢癌家族病史的女性患卵巢癌的风险，也可以降低普通人群患卵巢癌的风险。然而，一些研究认为使用它可以提高BRCA1突变携带者患乳腺癌的风险［12］。后来一项基于大样本的研究发现使用当前配方的口服避孕药并没有增高BRCA突变携带者患乳腺癌的发病风险，甚至可能减少BRCA1突变携带者乳腺癌发病风险［13］。目前，OCP预防卵巢癌的同时是否增加乳腺癌的风险尚存在争议。
3.预防性手术：目前预防性卵巢切除术被认为是降低HBOCS及相关妇科恶性肿瘤发病风险最有效的方法［14］。Rebbeck等［15－16］建议高危妇女最好在35岁之前生育完成后立即进行预防性卵巢切除术，来降低卵巢癌发病率。因为卵巢切除术后还可能发生输卵管癌和原发性腹膜癌，所以建议同时切除两侧输卵管及临近的腹膜［17］。双侧卵巢输卵管切除术使BRCA突变携带者的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌症的患病风险下降98%，乳腺癌和卵巢癌患病风险下降54%［15］。
预防性手术的注意事项：手术前必须和患者讨论是否希望保留生育功能及能否接受提前手术绝经，告知其如果术中冰冻考虑癌变，必须行盆腔淋巴结清扫及网膜切除，并且取得知情同意。手术可以选择通过腹腔镜手术也可以选择开腹手术。术中必须完整观察腹膜表面，检查横膈、肝、网膜、肠管、阑尾、结肠旁沟、子宫、附件及盆底，发现异常必须取活检送冰冻，收集腹腔冲洗液进行细胞学检测，要注意完整切除卵巢输卵管，术后要对卵巢输卵管进行连续切片观察以发现隐匿癌。如果行腹腔镜手术，标本需装入标本袋后取出，以免隐匿癌在切口播散。术后除了乳腺癌患者以外需要给于激
素替代治疗直到50岁。因为据研究乳腺癌患者激素替代治疗增加复发风险［18］。所有突变携带者有1% 6%的患原发性腹膜癌的累积风险。术后还需要针对原发性腹膜癌进行监测。目前对于预防性手术后监测原发性腹膜癌的意义还没有明确的评估［19］。
4.阻断HBOCS向后代传递的措施：据研究携带BRCA1、2基因突变的妇女向其子代传递相同突变的机率达50%，目前阻断这种传递有两种方法：一种是在怀孕早期进行绒毛活检或羊水评估，如果胎儿携带突变则选择流产；第2种方法是进行试管受精，胚胎植入前进行基因诊断，取没有携带突变的受精卵植入宫腔［20］。
5.针对HBOCS基因缺陷的靶向治疗：HBOCS 患者的BRCA基因缺陷细胞，基因转换、单链退火及促发准确的非同源末端重组过程都表现为下调，从而导致了DNA链损伤后的错误修复倾向及基因组的不稳定性，提高了BRCA基因缺陷细胞对铂类药物如顺铂、卡铂等DNA损伤因子的敏感性。目前，铂类尤其是卡铂已经广泛应用于临床BRCA基因突变癌症患者的治疗。
HBOCS患者BRCA基因突变所致的DNA修复缺陷为HBOCS提供了另一个治疗方案，这一方案主要通过抑制DNA修复蛋白聚乙烯二磷酸腺苷聚合酶（PARP）实现。PARP是参与单链DNA断裂基础切除修复过程的关键核酶。在HBOCS肿瘤细胞中因为BRCA基因缺陷导致DNA双链修复功能异常，而患者的正常组织中还有一个正常的同位基因，DNA双链修复功能还具备。PARP抑制剂可以使单链断裂DNA聚集，进而导致双链DNA在复制叉处断裂。正常细胞因为还保留双链修复功能，所以细胞不被破坏，而肿瘤细胞的两个等位基因都已经突变，功能缺失，双链修复功能缺失，肿瘤细胞最终死亡［21］。这就是利用PARP抑制剂和BRCA基因突变功能缺失协同致死性原理来治疗BRCA缺陷肿瘤，是针对BRCA突变肿瘤细胞的特异性治疗。目前已经有几种PARP抑制剂的静脉和口服剂型进入临床实验阶段，其中阿斯利康公司生产的一种口服小分子PARP抑制剂奥拉派力伯（olaparib）已经进行了I期和II期临床试验。Fong等［22］报道Olapa-rib对于BRCA1或BRCA2突变相关癌症有抗癌性，毒副作用很轻微。关于Olaparib用于BRCA1或BRCA2基因突变晚期上皮性卵巢癌治疗的I期和II 期临床实验报道，采用实体瘤评价标准和CA125检测来评价其治疗效果，认为Olaparib对于BRCA1或BRCA2基因突变晚期上皮性卵巢癌有很好的治疗效果和耐受性［23－25］。
三、展望
目前，对HBOCS的遗传咨询、筛查和早期干预，正在引起妇科肿瘤专家们的重视。相信随着遗传学的基础理论和检测技术的不断发展，HBOCS的患者将会被早期发现，同时根据遗传个体化特点，届时将采取个体化治疗方案，对于提高HBOCS患者整体生存质量将有重大的意义。并且随着PARP 抑制剂的研究进一步深入，将来PARP抑制剂有可能用于预防BRCA突变的高危女性发生HBOCS，这将是历史性的突破。
参考文献
［1］Pal T，Permuth－Wey J，Betts JA，et al．BRCAl and BRCA2mutations account for a large proportion of ovarian
carcinoma cases．Cancer，2005，104（12）：2807－2816．［2］Boland CR，Evolution of the nomenclature for the hereditary colorectal cancer syndromes Fam Cancer2005，4：211－218.［3］Lynch HT，Snyder CL，Lynch JF，et al.Hereditary breast －ovarian cancer at the bedside：role of the medical oncolo-
gist.J Clin Oncol，2003，21（14）：740－753.
［4］Ford D，Easton DF，Stratton M，et al，Genetic heteroge-neity and penetrance analysis of the BRCA1and
BRCA2genes in breast cancer families.Am JHum Genet，1998，62（3）：676－689.
［5］Pavelka JC，Li AJ，Karlan BY，Hereditary ovarian canc-er—assessing risk and prevention strategies.2007，34
（4）：65l－665．
［6］Panchal SM，Ennis M，Canon S，et al.Selecting a BRCA risk assessment model for use in a familial cancer clinic.
BMC Med Genet，2008，9：116．
［7］Foretova L，Petrakova K，Palacova M，et a1．Genetic testing and prevention of hereditary cancer at the MMCI—over10
years of experience.Klin Onkol，2010，23（6）：388－400.［8］LancasterJM，Powell CB，Kauff ND，et a1．Society0f Gynecologic Oncoiogists Education Committee statement on
risk assessment for inherited gynecologic cancer predisposi-
tions.Gynecol Oncol，2007，107（2）：159－162．
［9］Levy DE，Garber JE，Shields AE，et al.Guidelines for
Genetic Risk Assessment of Hereditary Breast and Ovarian
Cancer：Early Disagreements and Low Utilization.J Gen
Intern Med，2009，24（7）：822－828.
［10］Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer，Beral V，Doll R.，et al.Reeves，Ovarian
cancer and oral contraceptives：collaborative reanalysis of
data from45epidemiological studies including23，257
women with ovarian cancer and87，https://www.sodocs.net/doc/d692508.html,ncet，
2008，371（9609）：303－314.
［11］Whittemore AS，Balise RR，Pharoah P.D et al.Oral con-traceptive use and ovarian cancer risk among carriers of
BRCA1or BRCA2mutations.Br J Cancer，2004，91
（11）：1911－1915.
［12］Rookus MA，Brohet R，Van Leewen FE.Oral contracep-tives and the risk of breast cancer in BRCA1and BRCA2
mutation carriers.J Natl Cancer Inst，2002，94：1773－
1779.
［13］Milne RL，Knight JA，John EM，et al.Oral contraceptive use and risk of early－onset breast cancer in carriers and
noncarriers of BRCA1and BRCA2mutations Cancer.Epi-
demiol Biomarkers Prev，2005，14（2）：350－356.［14］Zikán M.Risk－reducing surgery in women at hereditary risk of gynaecological cancer.Ceska Gynekol，2011，76
（3）：216－221.
［15］Kauff ND，Satagopan JM，Robson ME，et al.，Risk－reducing salpingo－oophorectomy in women with BRCA－1
or BRCA－2mutation.N Engl Med，2002，346（21）：
1609－1615.
［16］Rebbeck TR，Lynch HT，Neuhausen SL，et al.Prophy-lactic oophorectomy in carriers of BRCA－1mutations.N
Engl J Med，2002，346（21）：1616－1622.
［17］Levine DA，Argenta PA，Yee CJ，et al.Fallopian tube and primary peritoneal carcinomas associated with BRCA
mutations.J Clin Oncol，2003，21（22）：4222－4227.［18］Kenemans P，Bundred NJ，Foidart JM.，et al.，Safety and efficacy of tibolone in breast－cancer patients with vas-
omotor symptoms：a double－blind，randomised，non－
inferiority https://www.sodocs.net/doc/d692508.html,ncet Oncol，2009，10（2）：135－
146.
［19］Risch HA，McLaughlin JR，Cole DE，et al.，Population BRCA1and BRCA2mutation frequencies and cancer pene-
trances：a kin－cohort study in Ontario.Canada J Natl
Cancer Inst，2006，98（23）：1694－1706.
［20］Kuliev A，Verlinsky Y.Place of preimplantation diagnosis in genetic practice.Am J Med Genet A，2005，134A
（1）：105－110.
［21］Gudmundsdottir K，Ashworth A.The roles of BRCA1and BRCA2and associated proteins in the maintenance of ge-
nomic stability.Oncogene，2006，25（43）：5864－5874.［22］Fong PC，Boss DS，Yap TA，et al.Inhibition1.of poly （ADP－ribose）polymerase in tumors from BRCA muta-
tion carriers.N Engl J Med，2009，361（2）：123－134.［23］Audeh MW，Penson RT，Friedlander M，et al.Phase II trial of the oral PARP inhibitor olaparib（AZD2281）in
BRCA－deficient advanced ovarian cancer.Journal of
Clinical Oncology，2009，27，15.
［24］Giaccone G.A phase I combination study of olaparib and cisplatin plus gemcitabine in adults with solid tumors.Clin
Oncol（Meeting Abstracts），2010，28（15）：3027.［25］Gelmon KA，Tischkowitz M，Mackay H，et al.Olaparib in patients with recurrent high－grade serous or poorly dif-
ferentiated ovarian carcinoma or triple－negative breast
cancer：a phase2，multicentre，open－label，non－ran-
domised https://www.sodocs.net/doc/d692508.html,ncet Oncol，2011，12（9）：852－861.
（收稿日期：2011－12－15）
（本文编辑：黄梅芳）
卵巢癌的治疗药物研究进展
? 综 述 ? 卵巢癌的治疗药物研究进展 田红1，于鹏1，吴小茗2，田苗1，肖桂芝1，沈雪砚1，陈常青1 1. 天津药物研究院有限公司医药信息中心，天津 300193 2. 吉林康乃尔药业有限公司，吉林吉林 132013 摘 要：卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，其死亡率居妇科恶性肿瘤首位，且发病率逐年增加。全球新批准并上市的治疗卵巢癌的药物有贝伐单抗、曲贝替定、人参皂苷以及一些新制剂，处于研发后期的抗卵巢癌药物有奥拉帕尼、西地尼布、nintedanib、trebananib以及一些抗卵巢癌药的新剂型品种等。对近年来上市和处于研发后期的卵巢癌的治疗药物进行了详细介绍，同时对抗卵巢癌药的未来发展方向进行了展望，以期为抗卵巢癌药物的研发提供参考。 关键词：治疗药物；卵巢癌；贝伐单抗；奥拉帕尼；西地尼布 中图分类号：R979.1 文献标志码：A 文章编号：1674 - 5515(2015)01 - 0103 - 05 DOI: 10.7501/j.issn.1674-5515.2015.01.023 Research progress on drugs in treatment of ovarian cancer TIAN Hong1, YU Peng1, WU Xiao-ming2, TIAN Miao1, XIAO Gui-zhi1, SHEN Xue-yan1, CHEN Chang-qing1 1. Centre of Pharmaceutical Information, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co., Ltd, Tianjin 300193, China 2. Jilin Connell Pharmaceutical Co., Ltd, Jilin 132013, China Abstract: Ovarian cancer is one of the most common gynecological malignant tumors in women, and its mortality heads the list.The incidence rate has increased year by year. Drugs in treatment of ovarian cancer approved for sale include bevacizumab, trabectedin, ginsenoside, and some new formulations; Ovarian cancer drugs under development include olaparib, cediranib, nintedanib, trebananib, and some new formulations. Ovarian cancer drugs (launched and R & D) are introduced, and the future development direction of ovarian cancer drugs is prospected in this paper, in order to provide a basis for ovarian cancer drugs. Key words: therapeutic drugs; ovarian cancer; bevacizumab; olaparib; cediranib 卵巢癌是女性生殖器3大恶性肿瘤之一，然而病死率却居妇科恶性肿瘤的首位。近年来，卵巢癌的发病率逐年增加。卵巢癌早期症状隐匿，常在症状出现之前已经出现腹腔转移，60%～70%的患者就诊时已处于晚期[1]。卵巢癌初始治疗以手术为主，化疗为辅，配合放疗、生物学治疗等。尽管经过初次手术和化疗可达到完全缓解，但多数晚期患者仍会在2～3年复发，并最终衍变为化疗耐药而死亡[2]。 卵巢癌的药物治疗始于单药烷化剂[3]，其后证明非顺铂联合化疗有效，再后来研制成功了治疗卵巢癌最有效的药物顺铂，并很快被临床广泛应用。20世纪80年代顺铂联合化疗取代了非顺铂化疗，最终成为晚期癌术后的标准化疗法。1989年新细胞毒药物紫杉醇问世，解决了对顺铂联合化疗耐药肿瘤治疗的棘手问题。紫杉醇具有独特的抗癌机制：抑制肿瘤细胞微管蛋白的解聚使其停止在G2/M期，并与顺铂、卡铂、多柔比星等无交叉耐药[4]。临床试验表明，紫杉醇用于治疗顺铂化疗中肿瘤进展或6个月内复发的有效率达30%～40%。20世纪90年代初紫杉醇被广泛用于治疗复发耐药的卵巢癌[5]。 之后，抗癌新药不断涌现，主要是治疗卵巢癌的二线有效药如拓朴替康、吉西他滨、口服依托泊苷胶囊、多西他滨、多柔比星脂质体、奥沙利铂等，近年来多组临床试验发现这些新药疗效相近，对耐 收稿日期：2014-11-12 作者简介：田红（1974―），女，副研究员，主要从事抗肿瘤药物的信息研究。Tel: (022)23006868 E-mail: tianh@https://www.sodocs.net/doc/d692508.html,
2019年HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展
HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展 乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一， 全世界每年约有135 万妇女发生乳腺癌，约33万妇女死于乳腺癌[1]，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明显。约20%-25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性。HER2+乳腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短[2-3]。HER2 是表皮生长因子受体家族（EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4）中4成员之一，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游PI3K/Akt 和Ras/Raf/Mek/MAPK信号通路，参与细胞的生长、活化和增殖过程。针对乳腺癌以HER2为靶点的分子靶向治疗是近年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。 1 单克隆抗体 曲妥珠单抗 曲妥珠单克隆抗体（Trastuzumab）是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体，95% 来自人和5% 来自鼠的IgG抗体。曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2的细胞外受体，通过降低细胞膜HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介导的信号转导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗血管生成作用而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡，以及通过ADCC诱
导机体杀死肿瘤细胞。曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物，明显提高了HER-2阳性乳腺癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。目前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗以及晚期解救治疗[4]。 对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单一药物曲妥珠单抗对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效，其作为一线药物的有效率为26%，HER-2（3+）患者有效率为35%[4];作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2（3+）患者有效率为18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量[5]。曲妥珠单抗联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效，体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作用。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为24%～86%[6]。紫杉类中加入曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率 和生存期[7]，相关实验证实联合治疗与单药化疗相比，有效率明显提高，更为重要的是患者的总生存期得以延长。临床常将曲妥珠单抗与一种化疗药联用，有关两种化疗药联合曲妥珠单抗的疗效的实验表明含曲妥珠单抗的三药联合较两 药联合方案略有优势[6]。对于激素受体阳性的患者，也可以
乳腺癌25个风险因素
专家总结乳腺癌的25个风险因素 每位女性都想知道怎样做才能将降低乳腺癌风险。一些因素与乳腺癌的发生息息相关--作为一名女性，例如你的年龄，你的基因是无法改变的。其他的因素--超重，缺乏锻炼，吸烟，吃不健康的食物--可以通过选择来改变。通过选择最健康的生活方式，你可以让你自己更有力量，将乳腺癌的风险降到最低。 以下是乳腺癌的风险因素及如何降低风险： 确定的风险 一、作为一个女人 作为女人是乳腺癌发生的最危险因素，据美国统计，今年浸润性乳腺癌的新增病例有大约 190,000例，非侵袭性乳腺癌患者 60,000 例。 二、年龄 与其他疾病一样，当你年龄增加的时候你患乳腺癌的风险就将增大，大约有三分之二的浸润性乳腺癌发生在55岁以上的妇女身上。 三、家庭因素 近亲中如果有诊断出乳腺癌的患者，风险会增高。如果你的直系女性家属（妈妈、姐妹、女儿）被诊断为乳腺癌，你的风险将会加倍。 四、基因 将近5%~10%的乳腺癌患者被认为是由父母的异常基因遗传给孩子造成的。 五、乳腺癌的个人史 如果你已经被诊断为乳腺癌，你将有3~4倍的风险在另一个乳房或者同一乳房的不同部分出现新的病灶。这种风险有别于原癌复发的风险。 六、30岁之前受到面部或胸部的辐射 如果因为治疗另一种胸部肿瘤而接受放疗（不是乳腺癌），如霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤，将会增加患乳腺癌的风险。如果你在青春期用辐射疗法治疗痤疮，也将增加患乳腺癌的风险。
七、某些乳房变化 如果你被诊断患有某些良性胸部瘤，患乳腺癌的风险会增加。有几种类型的乳腺良性病变增加患乳腺癌的风险。 八、种族 白人妇女比非洲裔美国人、拉美和亚裔妇女患乳腺癌的风险高。其中非洲裔美国女性在年轻的时候更有可能发展为更具侵略性、更恶性的乳腺癌。 九、超重 超重和肥胖的妇女与保持健康体重的女性相比，患乳腺癌的风险较高，尤其是绝经后的女性，超重也使乳腺癌患者复发的风险大大增加。 十、怀孕史 没有足月妊娠或在30之后生育第一胎的的女性比在30岁之前生育的女性，患乳腺癌的风险增加。 十一、母乳喂养史 母乳喂养可降低患乳腺癌的风险，尤其是母乳喂养超过一年。 十二、月经史 在12岁之前来月经和55岁之后进入更年期的女性患乳腺癌的风险更高。 十三、使用激素替代疗法 正在接受或曾经接受过HRT的女性患乳腺癌的风险更高。 十四、饮酒 研究一致表明，饮用含酒精的饮料如啤酒、葡萄酒和白酒会增加患乳腺癌的风险。 十五、致密性乳房 研究显示致密性乳房将使女性患乳腺癌的风险增加6倍，并且增加诊断难度。 十六、缺乏锻炼 研究显示，每周4~7小时的锻炼可有效降低患乳腺癌的风险。 十七、吸烟
卵巢癌的治疗药物综述
卵巢癌的治疗药物综述 目录 一、卵巢癌居妇科肿瘤死因首位 (2) 二、卵巢癌的药物治疗仍以传统细胞毒类药物为主 (2) 1、卵巢癌化疗药物 (2) 2、常用化疗药介绍 (3) 三、分子靶向药物潜力巨大 (4) 1、卵巢癌靶向治疗研究起步较晚 (4) 2、卵巢癌的分子靶向治疗介绍 (4) 四、国内主要上市企业 (6) 1、益佰制药 (6) 2、恒瑞医药 (6)
一、卵巢癌居妇科肿瘤死因首位 卵巢癌是女性生殖器官常见的三大恶性肿瘤之一，我国每年初次罹患卵巢癌的女性患者超过5万人，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位，但死亡率却占各类妇科肿瘤的首位，对妇女生命造成严重威胁。2017年美国癌症统计报告显示，卵巢癌的死亡率位居女性常患癌症的第五位，仍居妇科肿瘤死因首位。美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）2002-2012年10年统计显示，卵巢癌的死亡率无明显改变，5年生存率仅为45.6%。 近年来，卵巢癌的发病率逐年增加。卵巢癌早期症状隐匿，常在症状出现之前已经出现腹腔转移，60%-70%的患者就诊时已处于晚期。卵巢癌的初始治疗以手术为主，化疗为辅，配合放疗、生物学治疗等。尽管经过初次手术和化疗可达到完全缓解，但多数晚期患者仍会在2-3年复发，并最终衍变为化疗耐药而死亡。正是由于卵巢癌的早期诊断困难、高复发率以及复发性卵巢癌难以治疗等原因，卵巢癌成为妇科肿瘤的一大难题。相对于其他肿瘤的药物治疗方案（包括免疫治疗，靶向药物，化疗药物等），卵巢癌的治疗方案则相对有限，最近二十年都是以化疗为主且存活率有限，创新有效的药物较为缺乏。 二、卵巢癌的药物治疗仍以传统细胞毒类药物为主 1、卵巢癌化疗药物 卵巢癌的药物治疗始于单药烷化剂，其后证明非顺铂联合化疗有效，再后来研制成功了治疗卵巢癌最有效的药物顺铂，并很快被临床广泛应用。20 世纪80年代顺铂联合化疗取代了非顺铂化疗，最终成为晚期癌术后的标准化疗法。1989年新细胞毒药物紫杉醇问世，解决了对顺铂联合化疗耐药肿瘤治疗的棘手问题。紫杉醇具有独特的抗癌机制，并与顺铂、卡铂、多柔比星等无交叉耐药。临床试验表明，紫杉醇用于治疗顺铂化疗中肿瘤进展或6个月内复发的有效率达30%-40%。 20世纪90年代初紫杉醇被广泛用于治疗复发耐药的卵巢癌之后，抗癌新药不断涌现，主要是治疗卵巢癌的二线有效药如拓朴替康、吉西他滨、口服依托泊苷胶囊、多西他滨、多柔比星脂质体、奥沙利铂等，近年来多组临床试验发现这些新药疗效相近，对耐药卵巢癌均属中度有效，有效率为20%左右。目前应用最多的是拓朴替康。拓朴替康是半合成的喜树碱类似物，通过抑制细胞核的拓朴异构酶Ⅰ达到抗肿瘤作用。 《2017 NCCN 卵巢癌临床实践指南（第一版）》指出，卵巢癌首选的治疗方法是手术治
乳腺癌与基因遗传的关系
朱莉故事背景：茱莉有卵巢癌家族史，她母亲2007年因卵巢癌去世，医生给她进行了基因检测，结果显示BRCA1阳性，据此判断她患乳腺癌的风险为87%。 乳腺癌个体遗传检测：通过检测基因，评估乳腺癌患病风险，从生活方式、膳食营养、体检方案制定等方面指导疾病预防及个性化健康管理。 华彬健康管理中心是华彬集团紧随国际健康趋势，引领高端健康生活的开创之举，是国内首家提供全方位健康管理、顶级抗衰老服务及康复疗养的专业机构。中心提供完善的现代医学管理，针对这次朱莉事件引起的有关乳腺癌与基因检查的讨论，专家们给出了下面的答案与解释。 乳腺癌相关部分基因： BRCA1/2：1990年，研究者发现了一种直接与遗传性乳腺癌有关的基因，命名为乳腺癌1号基因，由于说的是乳腺癌（Breast Cancer），于是英文简称BRCA1，它位于人体细胞核的第17号染色体上。1994年，研究者们在第13号染色体上又发现另外一种与乳腺癌有关的基因，称为BRCA2。在此之后,很多情况下人们把两种基因统称BRCA1/2一起讨论。实际上，BRCA 1/2是两种具有抑制恶性肿瘤发生的优良基因（称为“抑癌基因”），在调节人体细胞的复制、遗传物质DNA损伤修复、细胞的正常生长方面有重要作用。 如果BRCA1/2基因的结构发生了某些改变（称为“突变”），那么它所具有的抑制肿瘤发生的功能就会受影响。目前已发现的BRCA1/2的突变有数百种之多，除了与遗传性乳腺癌和卵巢癌有关，与人体的其他很多癌症都有关系。BRCA1和BRCA2基因突变相关的癌症的终身风险:显示有BRCA1基因突变者，患乳腺癌和卵巢癌的风险分别是50%-85%和15%-45%，有BRCA2基因突变者，患乳腺癌和卵巢癌的风险分别是50%-85%和10%-20%。 与BRCA1/2突变有关的肿瘤，除了乳腺癌以外，还有卵巢癌，甚至将这两种有关联的疾病称为遗传性卵巢癌乳腺癌综合征。通常而言，如果一位妇女的家族中无卵巢癌患者，那么她一生中发生卵巢癌的几率大约为1.4%。如果有1个一级亲属（母女、姐妹）患病，那么发生卵巢癌的机会增加到5%，如果有2个或以上的一级亲属患病，发生卵巢癌的机会进一步上升到7%。然而，如果确定是BRCA1/2有关的遗传性卵巢癌家族，则发生卵巢的机会骤然增加到40%-50%！ 卵巢是女性重要的内分泌器官，也是发生恶性肿瘤种类最多的器官。卵巢发生癌症后很难早期发现，治疗效果很差。以前肿瘤学家认为，对于超过35岁以上的女性，如果因为其他原因切除子宫，可以同时切除双侧卵巢，以预防卵巢癌。后来人们认识到这一观点有失偏颇，因为妇女患卵巢癌的风险并不高，切除卵巢后因激素水平下降引发的心脑血管疾病带来的风险远高于卵巢癌的致死风险，因此对于绝经前的普通妇女一般不再建议切除卵巢。但是，对于来自遗传性卵巢癌综合征家系的妇女，则需要非常积极。 TP53：TP53基因是一种抑癌基因，也称为抗癌基因，存在于正常的细胞中，它可以抑制癌细胞增殖、分化和转移。TP53基因突变造成其抑癌功能下降，导致癌细胞在人体内无限制地增生。目前人类已知的一半以上肿瘤的发生都与这个基因的突变相关，包括女性群体高发的乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌。
2018NCCN卵巢癌指南解读
2018NCCN卵巢癌指南解读 一、2018年指南（第二版）与临床处理密切相关的主要更新 （一）手术治疗原则更新 1. 大多数患者采用开腹手术，微创手术也可用于在选择的患者进行手术分期和减瘤术，用于评估是否能够进行满意的减瘤术，评估复发病灶能否切除等，但必须由有经验的妇科肿瘤医生施行； 2. 儿童/年轻患者的手术原则与成人有所不同，保留生育功能者需进行全面的分期手术，但儿童期和青春期的早期生殖细胞肿瘤可不切除淋巴结； 3. 交界性肿瘤是否切除淋巴结不影响总生存率，但大网膜仍需切除并进行腹膜多点活检； 4. 复发患者二次减瘤术需满足下列条件：化疗结束一年以上、孤立病灶可以完整切除、无腹水。 （二）化疗原则和方案更新 1. 对化疗方案进行重新排序和归类为“腹腔化疗/静脉化疗方案”和“静脉化疗方案”； 2. 腹腔化疗方案中紫杉醇静脉点滴的用法可选择超过3小时或24小时静滴；3小时输注方案更方便、更容易耐受且毒性较少，但目前没有证据证实它跟24小时输注方案疗效相当。 3. 新辅助化疗可以考虑用静脉化疗方案； 4. 儿童/年轻患者的IA期和IB期未成熟畸胎瘤、IA期胚胎性肿瘤或IA期卵黄囊瘤可考虑观察或化疗； 5. 静脉或腹腔化疗并不能使低度恶性潜能肿瘤（交界性上皮性卵巢肿瘤）获益。 二、上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌手术原则 （一）总原则 1．选择下腹正中直切口，术中冰冻病理检查有助于选择手术方案； 2．有经验的手术医生可以选择微创手术方式完成手术分期和肿瘤切除，微创手术方式有助于评估初治和复发病人能否达到最大程度减瘤术； 3. 手术医生必须在手术记录详细记录初发和复发病灶累及的范围； 4．推荐由妇科肿瘤医生完成手术。 （二）初治浸润性上皮性卵巢癌局限于卵巢或盆腔的手术步骤 1．进入腹腔后，抽吸腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查；
乳腺癌免疫治疗的研究进展
四综述四 乳腺癌免疫治疗的研究进展 薛静 王浩 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2018.01.009 基金项目:国家自然科学基金青年基金资助项目(81602713)作者单位:750004银川,宁夏医科大学基础医学院病原生物学与医学免疫学系 【摘要】 免疫治疗是继手术二放射治疗二化疗二内分泌治疗等之后的乳腺癌重要治疗手段三近年来,随着免疫学的不断发展,乳腺癌的免疫治疗取得了很大的进步,并日益受到临床医师的重视三笔者简述了针对乳腺癌治疗相关靶点的治疗性疫苗,如免疫检查点相关疫苗二特异性抗原疫苗二细胞疫苗二病毒载体疫苗和双特异性抗体疫苗等,同时,还介绍了近年来针对乳腺癌的预防性疫苗,这将有利于临床医师进一步了解乳腺癌免疫治疗的现状与进展三 【关键词】 乳腺肿瘤; 免疫疗法; 疫苗 【中图法分类号】 R737.9 【文献标志码】 A 乳腺癌是威胁女性生命健康的主要原因之一,当前发病率和病死率分别占女性恶性肿瘤的25%和15%[1]三随着免疫学与分子生物学的不断发展,免疫治疗成为了继传统放射治疗二化疗二手术等治疗之后的又一重要的乳腺癌治疗方法三笔者针对乳腺癌治疗相关靶点的治疗性疫苗和预防性疫苗的研究现状和进展作一综述三 一二治疗性乳腺癌疫苗 治疗性乳腺癌疫苗是一类通过消除患者体内免疫耐受,重建或增强免疫应答,起着治疗作用的新型疫苗三它是在使用常规手术二放射治疗二化疗以及新型生物治疗如单克隆抗体药物等的基础上,通过调动机体特异性抗肿瘤免疫,清除残存的零星癌细胞,防止肿瘤的复发,以便延长患者的生存期三笔者总结的相关治疗性乳腺癌疫苗临床试验见表1[2?29]三 (一)免疫检查点相关疫苗 在肿瘤微环境中,肿瘤抗原激活T 淋巴细胞的过程受多个受体二配体的相互作用,因此,这些受体或配体在肿瘤的发生二发展中扮演着重要的角色三目前,乳腺癌的研究主要针对的是淋巴细胞激活基因?3(lymphocyte activation gene?3,LAG?3)二细胞毒T 淋巴细胞相关抗原?4(cytotoxic T?lymphocyte antigen?4,CTLA?4)和程序性死亡受体?1(programmed cell death?1,PD?1)等相关免疫靶点三 https://www.sodocs.net/doc/d692508.html,G?3 LAG?3是免疫球蛋白超家族成员之一,其分子质量为 70000,位于12号染色体上[30]三它主要表达于活化的NK 细胞二T 淋巴细胞和树突状细胞(dendritic cell,DC)的表面,能够抑制T 细胞的增殖和活化,并在调节性T 细胞 (regulatory T cells,Tregs)发挥抑制作用的过程中起着重要的作用[28]三重组可溶性LAG?3免疫球蛋白融合蛋白(recombinant soluble LAG?3immunoglobulin fusion protein,IMP321)与主要 组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC)?Ⅱ分子有很高的亲和力,能够引起抗原提呈细胞(antigen?presenting cells,APC)和记忆性T 细胞活化三已有研究在30例转移性乳腺癌患者中评估了IMP321的疗效,患者接受每2周1次IMP321,每周1次80mg/m 2紫杉醇皮下注射,连续治疗6个疗程三结果表明:患者6个月无进展生存(progression?free survival,PFS)率达90%,并且,APC 数量二自然杀伤细胞与CD8+效应T 细胞的比例呈持续性增加,且未见与IMP321相关的不良反应[2]三而之前已有实验证明,抗LAG?3联合抗PD?1治疗具有协同效应,并且能够防止T 细胞耗竭和无能[31]三 2.CTLA?4 CTLA?4是一种免疫检查点受体,它既能在活化的CD8+ 效应T 细胞中表达,也能在肿瘤细胞中表达三并且,其能与T 细胞共刺激受体CD28竞争结合其配体CD80或CD86,抑制T 淋巴细胞活化,进而阻断CTLA?4,消除免疫系统对自身组织的外周免疫耐受和解除对T 淋巴细胞活化的抑制,从而发挥抗肿瘤活性[32]三目前,临床上有2种用于抑制CTLA?4的单克隆抗体三一种是ipilimumab,多项多中心3期临床试验已经证明其能延长患者存活时间,故美国FDA 已批准ipilimumab 用于未经治疗和难治性转移性黑色素瘤患者[33?34],而另外一种单克隆抗体tremelimumab 已经用于多种肿瘤的临床试验中[35]三研究者在26例转移性激素敏感型乳腺癌中评估了tremelimumab 的临床疗效三这些患者每28d 或90d,接受3~10mg /kg 的tremelimumab 治疗,同时每天给予25mg 依西美坦治疗,其主要不良反应为腹泻(46%)二瘙痒(42%)二便秘(23%)和疲劳(23%)三其中5例患者中,有4例出现剂量限制性毒性腹泻,还有1例患者出现短暂性转氨酶升高,并且,患者接受tremelimumab 联合依西美坦治疗,每90d 的最大耐受量(maximum tolerated dose,MTD)为6mg /kg三在接受MTD 治疗的13例患者中,无一例出现3二4级治疗相关性腹泻,其最佳客观反应率(objective response 四 34四中华乳腺病杂志(电子版)2018年2月第12卷第1期Chin J Breast Dis(Electronic Edition),February 2018,Vol.12,No.1
卵巢癌临床治疗回顾及展望
卵巢癌临床治疗回顾及展望 卵巢癌是女性生殖道恶性肿瘤中死亡率最高的恶性肿瘤，尽管大量的分子生物学领域研究的开展，为卵巢癌的未来治疗可能打开一片新的天地，但现在临床上依然是以手术治疗为主，化疗和放疗辅助治疗。本文通过回顾和结合现阶段最新的临床治疗指南，探讨卵巢癌的治疗方法，希望能对卵巢癌的手术预后的改善有所帮助。 标签：卵巢癌；临床治疗 卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，它的发病率仅次于宫颈癌和宫体癌，但是临床上以卵巢癌早期诊断最为困难。早期卵巢癌恶性肿瘤的确诊很少，来就诊时约70%已处于晚期，使得卵巢癌成为妇科死亡率最高的恶性肿瘤，其5年生存率一直徘徊在30%左右，同时也促使了大量的临床和基础医学学者对卵巢癌治疗方法不断的规范、改进、创新，使得患者的近期生存情况及生存质量有了明显的改善，也加快了我国卵巢癌的规范化诊断及治疗的发展脚步。本文就对卵巢癌的临床治疗及新技术给予回顾及展望。 1 卵巢癌的转移 一般情况下，恶性肿瘤的转移可分为直接组织侵犯和浸润、种植转移、淋巴转移和血行转移。每种肿瘤由于其所处部位的生理结构不同及生物学功能的不同，转移途径及转移的方式也各不尽相同。 1.1 卵巢癌盆、腹腔转移主要是肿瘤在盆腹腔内组织、脏器的种植播散，分布状况及原因分析：（1）卵巢癌在腹腔和盆腔内的转移相当广泛，腹腔内腹膜、肠的系膜及浆膜层以及腹腔内其他脏器的表面都会被侵犯，这是因为卵巢癌中特别是卵巢上皮癌中，癌细胞从正常组织上脱落下来，掉入腹腔内循环的腹水中，然后通过腹腔液的循环广泛的将其转移种植到盆腹腔脏器的表面，使得腹水或腹腔液流通及积蓄的地方成为了卵巢癌种植转移的高危区域，这些区域也是开腹探查重点注意检查的地方；（2）卵巢恶性肿瘤在腹腔扩散、种植多是浅表的，多存在于腹腔脏器浆膜表面，多数情况下当腹腔其他恶性肿瘤扩散或转移时，即已失去手术机会，但是因为上述原因，对于卵巢恶性肿瘤则是例外，卵巢癌Ⅲ期依然可通过手术用锐分离法剥除种植播散的散在肿瘤，甚至在肠、肝、腹膜等表面也可局部切除，减少瘤体体积，有利于术后化疗消灭残存瘤灶，进一步提高疗效。 1.2 腹腔外转移腹腔外转移主要是通过淋巴转移和血行将肿瘤转移到远处。淋巴转移主要是通过卵巢相关的淋巴分布有关，卵巢癌相关的淋巴引流途径可分为3个：（1）上行路线，主要包括腔静脉外侧及腔静脉前淋巴结，主动脉前、外侧及下淋巴结；（2）下行路线，主要包括髂间，髂内及髂外淋巴结；（3）顺着圆韧带将淋巴液流至腹股沟淋巴结和髂外尾部淋巴结。了解淋巴结转移途径及解剖结构，有利于手术治疗中对淋巴结的探查及完整清扫。
乳腺癌基因治疗的研究进展
乳腺癌自杀基因治疗的研究进展 摘要：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。近年来，随着对肿瘤分子病理学认识的不断深入，乳腺癌的基因治疗研究快速发展，某些靶向药物已成功应用于临床并取得了良好的效果。 自杀基因疗法的出现，为乳腺癌的治疗提供了一种较为有效和具有临床应用潜力的治疗策略。 关键词: 乳腺癌自杀基因基因疗法 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。基因治疗是继手术、放化疗以及内分泌治疗之后的一种新兴治疗手段，与传统的治疗模式相比，有更好的靶向性、针对性，更适于对乳癌患者实施个体化治疗。近年来，随着对肿瘤分子病理学认识的不断深入，乳腺癌的基因治疗研究快速发展，某些靶向药物已成功应用于临床并取得了良好的效果。自杀基因（suicide gene）疗法的出现，为乳腺 癌的治疗提供了一种较为有效和具有临床应用潜力的治疗策略，本文就自杀基因治疗乳腺癌的研究进展作一综述。 1.自杀基因的基本概念 自杀基因是指能将无毒的药物前体转化为细胞毒性物质的基因。转入自杀基因的肿瘤细胞可以被前药的有毒代谢产物选择性破坏。旁观者效应是另一作用机制，是指除了破坏这些整合了自杀基因的肿瘤细胞外，自杀基因对邻近的未被转染的肿瘤细胞也有破坏作用，从而大大提高了该治疗对肿瘤细胞的杀伤能力。 2.自杀基因疗法的机制直接杀伤作用即转染了前药转换酶基 因的肿瘤细胞能将前药转变成细胞毒药物，从而直接杀伤肿瘤细胞。1986年Moolten应用逆转录病毒将TK基因导 入肿瘤细胞，被转导的肿瘤细胞（TK+）对丙氧鸟苷（GCV）高度敏感。GCV是一种核苷酸类似物，在TK作用下形成 一磷酸丙氧鸟苷，然后再转化为三磷酸丙氧鸟苷，作为链终止剂，干扰肿瘤细胞分裂时DNA的合成，最终导致细胞 分裂阻抑或死亡。因此，肿瘤细胞内前体药物产物的高浓度淤积，发挥了细胞毒杀伤作用。 旁观者效应（bystander effect）在Moolten还观察到，TK+与TK-肿瘤细胞以一定比例混合时，在GCV的作用下，TK-肿瘤细胞几乎全被杀死。转染了自 杀基因的肿瘤细胞被杀死，其周围大量未被转染的下拨也被杀死的现象称为旁观者效应。旁观者效应明显扩大了自杀基因的杀伤作用。由于基因载体系统在体内转染效率很低，自杀基因在体内对肿瘤直接杀伤作用比较小，因而旁观者
卵巢癌顺铂耐药机制的研究进展
卵巢癌顺铂耐药机制的研究进展 李海燕综述王常玉审校 ?２９７? 【关键词】顺铂；卵巢癌；耐药机制 【中图分类号］Ｒ７３７．３１【文献标识ｔｉｂｉＡ【文章编号】１１３０４－５５１１（２００９）０５－０２９７４）５ 卵巢癌是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一，近几年卵巢癌的发病率有增高的趋势，据报道，美国２００７年有２２４３０例卵巢癌新发病例…。由于卵巢癌发病隐匿和缺乏完善的早期诊断方法，约７０％患者确诊时已为晚期（ＦＩＧＯ分期，Ⅲ期和Ⅳ期），其死亡率居妇科恶性肿瘤的首位。在细胞减灭术的基础上施以以顺铂为主的联合化疗方案已成为卵巢癌的常规治疗方案。但由于卵巢癌患者对顺铂的原发性（ｐｒｉｍａｒｙｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）和（或）获得性（ａｃｑｕｉｒｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）多药耐药（ｍｕｌｔｉｐｌｅｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）的存在，导致晚期患者的５年生存率仅为２０％一３０％。ＤＤＰ－ＤＮＡ加合物的形成而阻断ＤＮＡ的转录和复制是顺铂杀伤肿瘤细胞的主要机理。虽然大多数卵巢癌患者最初对顺铂的反应性很高，但在治疗中产生的ＭＤＲ已成为临床治疗的主要障碍。Ｙａｋｉｒｅｖｉｃｈ等口。的研究发现约７５％～８０％的卵巢上皮癌开始对化疗有反应，其余则表现为原发耐药，最终所有化疗患者至少８０％出现耐药。导致卵巢癌对顺铂产生耐药的具体分子机理并不十分清楚，因此研究卵巢癌对顺铂耐药的机制对于防止或逆转耐药产生，改善化疗效果，提高病人生存率有着很重要的意义。 １ＢＲＣＡ２的二次突变 ＢＲＣＡ２基因结构较为复杂，编码３４１８个氨基酸残基，定位于人类染色体１３ｑ１２—１３，由２７个外显子组成。其编码的氨基酸序列与已知的蛋白质无明显的同源性。ＢＲＣＡ２基因的第３个外显子和转录因子ｃ－ｊｕｎ具有微弱的相似性，ＢＲＣＡ２基因产物与Ｒａｄ５１共同作用，参与ＤＮＡ双链断裂的修复过程ｐＪ，发挥抑癌作用。Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉ【４１与Ｒｕｄｋｉｎ＂ｏ的研究显示：家族性乳腺癌和卵巢癌通常有ＢＲＣＡ２基因突变，其蛋白产物与ＤＮＡ的重组及修复和转录调控有关。突变肿瘤对顺铂产生耐药，携带肿瘤抑制因子ＢＲＣＡ２突变的卵巢癌对铂类尤其敏感。然 作者单位：４３００３０湖北武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院而，这类肿瘤最终都出现铂类耐药现象。这一耐药的具体机制仍不很明确。Ｗａｔａｒｕ等旧。通过对两株细胞的研究发现，对顺铂耐药的ＢＲＣＡ２突变乳腺癌细胞株ＨＣＣｌ４２８中，出现修复ＢＲＣＡ２功能的ＢＲＣＡ２二次基因改变；同时其在另外一株ＢＲＣＡ２突变的胰腺癌细胞株Ｃａｐａｎｌ中发现有五处修复野生型ＢＲＣＡ２阅读框的二次突变。所有出现二次突变的克隆均对顺铂和ＡＤＰ核糖多聚酶抑制因子（ＡＧｌ４３６１）耐药。Ｗａｔａｒｕ旧。通过对那些原发ＢＲＣＡ２突变的卵巢癌，经过顺铂治疗后又复发的估评，结果显示出现顺铂耐药的复发性肿瘤均经历ＢＲＣＡ２突变的隔代遗传，其提出ＢＲＣＡ２的基因内修复野生ＢＲＣＡ２阅读框的二次突变可能是以铂类为基础的化疗耐药的一个主要临床因素。有研究报道ＢＲＣＡ２的缺失与耐药有关川。可见ＢＲＣＡ２的突变状态是卵巢癌发生耐药的的标志物之一，其缺失可能导致耐药的产生，尤其是它的二次突变与顺铂的耐药有着密切的联系。寻找导致ＢＲＣＡ２二次突变状态的具体分子机制可能会助于防止卵巢癌对顺铂的耐药。其具体机制值得进一步探讨。 ２细胞微环境的改变 研究资料表明，肿瘤细胞可能通过直接改变所在的微环境来增加其在化疗药物中的存活¨ｊ。肿瘤生存的微环境富含细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａ－ｔｒｉｘ，ＥＣＭ）及其受体整合素，他们对肿瘤生存，抗细胞凋亡及耐药起着相当大的作用。ＥＣＭ基本结构骨架是蛋白质，由不同的氨基酸残基组成的特殊多肽序列形成不同的成分，主要分为胶原、蛋白聚糖和糖蛋白三大类。卵巢癌常有胶原蛋白Ⅵ的过表达，有Ⅵ型胶原过表达的细胞也往表现出对顺铂耐药性的提高。顺铂敏感细胞在有胶原Ⅵ存在情况下培养可增加细胞对顺铂的耐药性。随后证实卵巢肿瘤中的确存在胶原Ⅵ，而且胶原Ⅵ与肿瘤分级有关，这表明肿瘤附近的细胞外基质进行了重组。Ｓｈｅｒｍａｎ等【９ｏ发现在顺铂耐药的卵巢癌细胞中多种细胞外基质的基因功能上调，表明卵巢癌细胞可通
遗传性乳腺癌卵巢癌90例临床分析
遗传性乳腺癌卵巢癌90例临床分析 发表时间：2019-01-17T16:50:20.297Z 来源：《健康世界》2018年25期作者：隋国飞[导读] 目的：对遗传性乳腺癌卵巢癌（HBOC）患者的临床特点进行分析。 黑龙江省鹤岗市鹤岗鹤康肿瘤医院 154101 摘要：目的：对遗传性乳腺癌卵巢癌（HBOC）患者的临床特点进行分析。方法：对90例HBOC患者的发病年龄、两癌发病间隔、病理类型、分期、家族史和生存期等进行分析。观察患者2，5年生存率，分析影响预后的因素。结果：90例HBO患者的中位生存期为47个月，卵巢癌的中位发病年龄为52岁。在39例双原发癌中，两癌发病间隔≥60个月的患者20例，占51.3%。在90例卵巢癌中，浆液性腺癌最 常见，有54例（60.0%）。III、IV期患者70例（77.8%）低分化者54例（60.0%）。结论：HBOC患者的卵巢癌发病年龄比散发者早，多数为晚期低分化，病理类型以浆液性腺癌为主，肿瘤分期和分化程度是影响患者预后的因素。对于乳腺卵巢双原发癌患者，卵巢癌的临床特点是影响其预后的主要因素。HBOC患者患卵巢癌后的中位生存期与散发性卵巢癌相似。 关键词：遗传性乳腺癌卵巢癌；临床分析；生存期。 Clinical analysis of 90 cases of hereditary breast and ovarian cancer Abstract：Objective：to analyze the clinical characteristics of hereditary breast cancer and ovarian cancer（HBOC）. Methods：the age of onset，the interval between onset，pathological type，stage，family history and survival of 90 HBOC patients were analyzed. To observe the 2，5-year survival rate of the patients and analyze the factors influencing the prognosis. Results：the median survival time of 90 HBO patients was 47 months，and the median age of ovarian cancer was 52 years. Of the 39 cases of double primary cancer，20 patients had the disease interval of more than 60 months，accounting for 51.3%. Serous adenocarcinoma was most common in 90 cases of ovarian cancer，with 54 cases（60.0%）. There were 70 cases（77.8%）of patients with stage III and IV，and 54 cases（60.0%）of patients with low differentiation. Conclusion：the age of onset of ovarian cancer in HBOC patients was earlier than that in sporadic cases，and most of them had advanced low differentiation. The clinical features of ovarian cancer are the main factors affecting the prognosis of patients with breast and ovarian cancer. The median survival of HBOC was similar to that of sporadic ovarian cancer. Keywords：hereditary breast cancer，ovarian cancer；Clinical analysis；Survival period. 遗传因素是卵巢癌的重要发病因素之一。遗传性卵巢癌综合征主要有三种：遗传性乳腺癌卵巢癌（HBOC）综合征、位点特异性卵巢癌综合征和Lynch综合征[1]。现将我院2016年12月-2017年10月期间收治的90例HBOC患者进行临床病理分析，为临床相关疾病的诊治和深入研究提供依据和帮助。 1.资料与方法 1.1一般资料 选取2016年12月-2017年10月期间我院收治的90例HBOC患者为研究对象，其中卵巢乳腺双原发癌39例，家族中有1例或1例以上卵巢癌和（或）乳腺癌家族史的单发卵巢癌52例，39例双原发癌中，有2例为同时性（两癌发病间隔<6个月），另37例为异时性（两癌发病间隔≥6个月）。 1.2方法 对90例HBOC患者的发病年龄、两癌发病间隔、病理类型、分期、家族史和生存期等进行分析。观察患者2，5年生存率，分析影响预后的因素。 2.结果 （1）发病年龄及间隔：全组卵巢癌中位发病年龄52.0岁（15-70岁）。其中有卵巢癌和（或）乳腺癌家族史的卵巢癌患者的发病年龄15-70岁，中位发病年龄51.0岁；双原发癌患者乳腺癌和卵巢癌的中位发病年龄分别为47.0岁（31-60岁）和54.0岁（35-68岁）。全组卵巢癌发病年龄≤55岁者55例，占61.1%（55/90）。双原发癌的首发癌为乳腺癌者有31例，占79.5%（31/39）。双原发癌患者两癌的发病间隔为0-372个月，其中20例（51.3%）的发病间隔≥60个月，具体如见下表1所示。（2）肿瘤家族史：52例有乳腺癌和（或）卵巢癌家族史的单发卵巢癌患者中，仅有乳腺癌家族史者30例，仅有卵巢癌家族史者17例，乳腺癌、卵巢癌家族史均有者5例；34例（65.4%）有1位患病亲属，18例（34.6%）有2位或2位以上的患病亲属。39例卵巢癌乳腺癌双原发癌患者中，10例（25.6%）有肿瘤家族史，其中4例有乳腺癌或卵巢癌家族史，2例有食管癌家族史，其他还有结肠癌、胃癌、宫颈癌、鼻咽癌等。患病亲属均为患者的一、二级亲属。（3）病理类型：在39例卵巢乳腺双原发癌和1例三原发癌中的双侧乳腺癌中，浸润性导管癌28例，占71.8%；髓样癌9例，另有3例病理类型不详。本组卵巢癌的病理类型以浆液性腺癌为主（54例），其他类型还有黏液性癌（4例）、宫内膜样癌（3例）、透明细胞癌（2例）、移行细胞癌（5例）、混合性癌（14例）和颗粒细胞癌（1例），不详8例。（4）分期及分化程度：卵巢癌以III、IV期最常见。不同分化程度所占比例不同，低分化54例，中分化9例，高分化10例，不详18例。 表1 39例双原发癌不同发病间隔分析 3.结论
卵巢癌常用的化疗方案
目前常用卵巢癌的化疗方案有如下几种。 1．pac方案顺铂50 75mg/m2(有肾功能受损时，可用卡铂代替顺铂，顺铂loomg的效价等于卡铂400mg)，阿霉素40 50mg／mz，环磷酰胺500 750mg/m2，一次给药，间隔3 周。常用此方案治疗卵巢上皮细胞瘤、颗粒细胞瘤等。凡是顺铂在内的化疗方案，为保护肾脏均需先进行水化，包括给药前夜晚8点当日早8点静注5%葡萄糖盐水2 000ml+ 维生素c 2g，15%氯化钾loml，20%甘露醇125ml，30分钟内滴完。5%葡萄糖盐水50ml，速尿20mg静推；然后给顺铂。以后再静滴5%葡萄糖1 000ml，维生素c 2g，15%氯化钾loml。 2．pc方案与pac方案相同，只是不用阿霉素，避免其所致心脏毒性。 3．pt方案顺铂75mg/m2，泰素135 175mg/m2。先静点泰素，一般用24小时，也有报道在3小时内输入；间隔1小时以上再给顺铂，也可用卡铂代顺铂。卡铂较顺铂副作用轻。泰素多用生理盐水溶解。24小时滴注可能毒副作用较轻，常见副作用有骨髓抑制，过敏反应，其他如心脏毒性、胃肠道反应、肌无力、脱发、外周神经炎等偶也可见。 4．pv方案常作为挽救性方案，可静脉也可腹腔注射。顺铂loomg/ m2，依托泊苷loomg/ m2，后者可用生理盐水溶解。终浓度应低于0. 25mg/ml。一般每疗程间隔3周。 5．vac方案(1)美国m．d．anderson肿瘤中心方案：长春新碱 l.5mg/m2(第1天），放线菌素do．5mg/d（第天），环磷酰胺 7mg/(kg'd)（第天），间隔周。(2)协和医院方案：长春新碱2mg（第1天），放线菌素do．3mg/d（第天），环磷酰胺5 7mg/( kg．d)（第天），间隔4周。用此方案治疗颗粒细胞瘤、无性细胞瘤、卵黄囊瘤、未成熟畸胎瘤。
卵巢癌耐药基因
CIAPIN1与ABCA13是转移性卵巢癌的不良生存指标 Nymoenet al. Molecular Cancer (2015)14:44 DOI 10.1186/s12943-015-0317-1 Dag Andre Nymoen, Arild Hoith, Thea E Hetland Falkthal, Claes G Trope ,Ben Davidson 摘要 研究背景：这项研究是在一个小系列的卵巢癌积液中，研究之前认为与耐药有关的14个基因的表达量和临床作用与无病生存期之间的关系。 研究方法：用定量实时PCR分析进展期浆液性卵巢癌积液（n=150）中AKR1C1, ABCA4, ABCA13, ABCB10, BIRC6, CASP9, CIAPIN1, FAS, MGMT, MUTYH, POLH, SRC, TBRKB和XPA的mRNA表达量，并分析其表达量与临床病理参数（包括化疗效果和生存期）的关系。研究结果：在整个队列中ABCA4mRNA表达量与完全有效的化疗反应明显相关（p = 0.018），而在58个应用标准化疗治疗的病人的化疗前积液中POLHmRNA的高表达与完全有效的化疗反应明显相关（p = 0.023）。对77个化疗前积液的单因素分析中，CIAPIN1mRNA的表达量与OS (p =0.007)/PFS (p = 0.038)的缩短明显相关，而ABCA13与OS的缩短明显相关(p = 0.024)。在COX多因素分析中，高水平的CIAPIN1mRNA的表达是OS (p = 0.044)缩短的独立指标。 结论：数据证明在转移性卵巢癌中，ABCA4和POLH是良好化疗效果的的指标，而在化疗前浆液性卵巢癌积液中的CIAPIN1和ABCA13可能是不良结果的指标。 关键词：卵巢浆液性癌，积液，化疗反应，生存期 导论 卵巢癌是致死率最高的妇科肿瘤，在美国和挪威的致死病因中分别位列第五和第四。标准的治疗包括肿瘤细胞减灭术和接下来的以铂和紫杉醇为主的化疗。尽管化疗对大部分病人有效，大部分肿瘤平均18个月会复发并且产生耐药，进展期5年生存率仅为30%。肿瘤细胞对铂获得耐药性的机制包括细胞对药物的摄入减少，排出增多，DNA修复增多和MLH1（MMR错配修复系统的一部分）的超甲基化。对紫杉醇产生耐药是通过MDR1的过表达，微管蛋白的突变和染色体的不稳定性。目前由于缺少卵巢外疾病的研究，对介导复发性和转移性OC耐药的分子机制的了解比较局限。 相对于胸腔转移，OC主要转移到腹腔并经常形成腹水。浆膜腔是肿瘤复发的常见部位。我们之前在32例浆液性卵巢癌积液中用Taqman arrays分析与耐药有关的381个基因,并确定与OS/PFS和（或）化疗反应显著相关的基因。后续的研究同时分析了复发肿瘤化疗前后的积液。目前这项研究的目的是通过对150例浆液性卵巢癌积液的研究，分析与耐药或PFS 有关的14个基因的表达量。 材料与方法 病例及材料 150名OC患者(FIGOIII 或IV期)的新鲜未固定的腹水（n=125）和胸水（n=25）,患者均是1998-2008在挪威Radium Hospital 的Department of Gynecologic Oncology接受治疗的病人。通过了国家指南获得知情同意书。研究通过了挪威伦理委员会的批准。详细的临床病理参数的数据见Table 1.