OOS调查指南

OOS调查指南1（FDA 2006）

注：英文原版请自行查阅FDA官网，中文系部分下载加自行翻译而成，不当之处请留言。

Guidance for Industry 行业指南

Investigating Out-of-Specification (OOS)

Test Results for Pharmaceutical Production

药品生产中OOS结果的调查

Additional copies are available from: 本文件可自以下途径得到

Office of Training and Communication 培训和交流办公室

Division of Drug Information HFD-240 药品信息分部

Center for Drug Evaluation and Research 药品审评中心

Food and Drug Administration 食品药品管理局

5600 Fishers Lane

Rockville, MD 20857

(Tel) 301-827-4573

https://www.sodocs.net/doc/d5957029.html,/cder/guidance/index.htm

U.S. Department of Health and Human Services 美国卫生和福利部

Food and Drug Administration 食品药品管理局

Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 药品审评中心

October 2006

TABLE OF CONTENTS 目录

I. INTRODUCTION 介绍

II. BACKGROUND 背景

III. IDENTIFYING AND ASSESSING OOS TEST RESULTS界定和评价OOS检验结果—PHASE I: LABORATORY INVESTIGATION第一步：化验室调查

A. Responsibility of the Analyst 化验员职责

B. Responsibilities of the Laboratory Supervisor化验室主管职责

IV. INVESTIGATING OOS TEST RESULTS 对OOS结果的调查—PHASE II: FULL-SCALE OOS INVESTIGATION 第二步：全面OOS调查

A. Review of Production 生产情况审核

B. Additional Laboratory Testing 附加化验室测试

C. Reporting Testing Results 报告测试结果

V. CONCLUDING THE INVESTIGATION 调查结论

A. Interpretation of Investigation Results 调查结果解释

B. Cautions 注意事项

C. Field Alert Reports 现场警示报告.

GUIDANCE FOR INDUSTRY[1] 行业指南

Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production

药物生产中不合格结果的调查

This guidance represents the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance. 本指南代表FDA对本专题现行的想法。它没有给任何人创造或者赋予他们任何的权利，而且也不会束缚FDA 或公众的操作。如果有替代的方法能满足法律法规的要求，你可以使用一个替代的方法。如果你要讨论一个替代的方法，请联系负责实施本指南的FDA 工作人员。如果你不能够识别适当的FDA 工作人员，请拨打本指南封面页上的适当电话。

I. INTRODUCTION 介绍

This guidance for industry provides the Agency’s current thinking on how to evaluate out-of-specification (OOS) test results. For purposes of this document, the term OOS results includes all test results that fall outside the specifications or acceptance criteria established in drug applications, drug master files (DMFs), official compendia, or by the manufacturer. The term also applies to all in-process laboratory tests that are outside of established specifications.[2] 本指南旨在表达当局对如何评价OOS结果的最新想法。本文件中OOS结果这个术语包括所有不符合质量标准，或经由药品申请、DMF文件、官方药典及生产商所确立的可接受标准的检测结果。这个术语也适用于所有不符合已建立标准的中控化验室检测结果。

This guidance applies to chemistry-based laboratory testing of drugs regulated by CDER. It is directed toward traditional drug testing and release methods. These laboratory tests are performed on active pharmaceutical ingredients, excipients and other components, in-process materials, and finished drug products[3] to the extent that current good manufacturing practice (CGMP) regulations (21 CFR parts 210 and 211) and the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (the Act) (section 501(a)(2)(B)) apply. The principles in this guidance also apply to in-house testing of drug product components that are purchased by a firm. This guidance can also be used by contract firms performing production and/or laboratory testing responsibilities. Specifically, the guidance discusses how to investigate OOS test results, including the responsibilities of laboratory personnel, the laboratory phase of the investigation, additional testing that may be necessary, when to expand the investigation outside the laboratory, and the final evaluation of all test results. 本指南适用于由CDER管理的药品类别的化学实验室。它直接针对传统的药品测试和放行方法。这些实验室检测项目是对活性

药物成份、赋形剂和其它组件、中控材料和制剂成品，这些就是CGMP法规（21CFR210部分和211部分）和联邦食品药品和化妆品法案（501(a)(2)(B)）所适用的范围。本指南的公司采购的用于制剂成品的组件在公司内的检测。本指南也能用于承担生产和/或实验室测试的合同公司，尤其是，指南讨论如何调查OOS结果时，包括实验室人员职责，化验室调查阶段、可能需要的附加测试、何时扩大调查至化验室之外，和所有检测结果的最终评价。

The Agency, in accordance with its August 2002 “Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century” initiative, encourages modern approaches to manufacturing, monitoring, and control to enhance process predictability and efficiency. Process Analytical Technology (PAT) takes a different approach to quality assurance by using process controls and in-process data as the release specification instead of relying on single laboratory determinations to make batch acceptability decisions. This guidance is not intended to address PAT approaches, as routine in-process use of these methods might include other considerations. For information on timely in-process testing, see the CGMP guidance entitled PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance. 官方机构，按照2002年8月“21世纪药品CGMPS”倡导的，鼓励采用现代方法制造、监测和控制以提高工艺可预测性和效率。工艺分析技术（PAT）采用了不同的质量保证方法，即采用工艺控制和制程数据作为放行标准而不仅信赖于单一的化验室检测来作出批放行决定。由于这些方法的用于常规制程可能还有其它考虑，本指南并准备对PAT方法进行探讨。关于即时制程检测，参见CGMP 指南PAT---药品研发、生产和质量保证框架。

FDA's guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency's current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required. FDA的指南文件，包括本指南，并不具备法规强制性。指南仅是用于表述当局的目前对某个问题的看法，应该当作一种推荐来采纳，除非在其中引用了特定的法规要求。在官方指南中，SHOULD表示建议或推荐的方法，并非必须。

II. BACKGROUND 背景

Laboratory testing, which is required by the CGMP regulations (§§211.160 and 211.165), is necessary to confirm that components, containers and closures, in-process materials, and finished products conform to specifications, including stability specifications. cGMP法规（211章第160部分和211章第165部分）要求化验室对药品的成分、包装材料、过程控制及成品进行检测，确保其达到既定的标准要求，包括稳定性标准要求。

Testing also supports analytical and process validation efforts.[4] General CGMP regulations covering laboratory operations can be found in part 211, subparts I (Laboratory Controls) and J (Records and Reports). These regulations provide for the establishment of scientifically sound and appropriate specifications, standards, and test procedures that are designed to ensure that components, containers and closures, in-process materials, and finished drug products conform to the established standards. Section 211.165(f) of the CGMP regulations specifies that finished drug products that fail to meet established standards, specifications, or other relevant quality control criteria will be rejected. 检验亦应支持方法验证和工艺验证。通用CGMP规范包括化验室操作，在211部分章节I (化验室控制) 和J (记录和报告)可以查阅到。这些法规用于建立科学合理和适当的质量规格、标准和检验方法，用于保证组件、容器和密闭器材、中控材料和制剂成品符合既定标准。CGMP法规211部分165（f）指出制剂成品不符合既定标准、规格或其它相应质量控制标准时应拒绝放行。

Both finished pharmaceuticals and active pharmaceutical ingredients (APIs) are to be manufactured in accordance with current good manufacturing practice under section 制剂成品和原料药（APIs）生产均应符合现行GMP对应条款下的要求。

501(a)(2)(B) of the Act. Current good manufacturing practice for APIs includes the performance of scientifically sound raw material testing, in-process monitoring, release and stability testing, process validation, and adequate investigations of any OOS result obtained from such testing. All citations to part 211 in this document pertain to finished pharmaceuticals, but these referenced regulatory requirements are also consistent with Agency guidance on CGMPs for APIs with respect to laboratory controls, which include out-of-specification investigations. See FDA’s guidance for industry Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (ICH Q7A) for specific recommendations.[5] 法案的501（a）(2)(B)中对原料药（API）的CGMP包括科学

合理的原料检测、中控监测、放行和稳定性测试、工艺验证和对任何来自于这些测试的OOS结果的充分的调查。本文中所有对CFR211章的引用都涉及制剂产品，但这些相关法规要求也与当局对原料药实验室控制方面的要求一致，其中包括OOS调查。参见FDA行业指南：Q7A活性药物成份优良生产规范指南（ICH Q7A）特定推荐.

The responsibility of a contract testing laboratory in meeting these requirements is equivalent to that of a manufacturing firm. 对合同化验室的要求与对生产公司的化验室要求相同。

[1] This guidance has been prepared by the Office of Compliance/Division of Manufacturing and Product Quality in the Center for Drug Evaluation and Research (CDER).本指南由药品评审中心CDER生产和产品质量分部法规符合办公室起草。

[2] In certain instances, in-process testing is done solely for purposes of triggering real time equipment or system adjustments to prevent process drift. This guidance does not address these situations. 在特定情况下，中控检测的目的仅仅是触发实时设备和体系调节以防止工艺偏差。本指南不适用于这种情况。

[3] Chemistry-based laboratory testing of biotechnology products that are under the jurisdiction of CDER are within the scope of this guidance. However, this guidance is not intended to address biological assays (e.g., in vivo, immunoassays). 由CDER负责的生物技术产品的化学检测项目在本指南范围内。但本指南不适用于生物含量检测（例如体内免疫检测）。

[4] Specifications must be scientifically sound and appropriate (§ 211.160(b)), test procedures must be validated as to their accuracy, sensitivity, specificity, and reproducibility (§ 211.165(e)), and the suitability of the test procedures under actual conditions of use must be documented (§ 211.194(a)(2)). For products that are the subjects of new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), or investigational new drug applications (INDs), specifications are contained in the application or DMF. Specifications for nonapplication products may be found in official compendia or established by the manufacturer. 制订的标准应科学合理并恰当（211章第160部分b），检测方法应经过验证，验证应包括准确度、灵敏度、专属性及重复性（211章165部分e），测试时所做的系统适用性试验数据应记录（211章194部分a（2））。对于新药申请（NDA）、仿制新药申请（ANDA）和研究用新药申请（IND）的药品，其质量标准应包括在申报文件或DMF文件中。非申请项目的药品的质量标准应为公定标准或生产厂商自建标准。

[5] We update guidances periodically. To make sure you have the most recent version of a guidance, check the CDER guidance page at https://www.sodocs.net/doc/d5957029.html,/cder/guidance/index.htm. 我们定期更新各指南。为保证使用最新版本的指南，请至https://www.sodocs.net/doc/d5957029.html,/cder/guidance/index.htm 访问CDER指南页。

III. IDENTIFYING AND ASSESSING OOS TEST RESULTS界定和评价OOS检验结果—

PHASE I: LABORATORY INVESTIGATION第一步：化验室调查

FDA regulations require that an investigation be conducted whenever an OOS test result is obtained (§211.192).[1]The purpose of the investigation is to determine the cause of the OOS result. The source of the OOS result should be identified either as an aberration of the measurement process or an aberration of the manufacturing process. Even if a batch is rejected based on an OOS result, the investigation is necessary to determine if the result is associated with other batches of the same drug product or other products. Batch rejection does not negate the need to perform the investigation. The regulations require that a written record of the investigation be made, including the conclusions and follow-up (§ 211.192). FDA法规要求当发现OOS结果时应立即展开调查。调查的目的是确定引起OOS的原因。应确定是检验过程的异常还是生产工艺异常导致的OOS结果。即使因OOS结果判定了不合格的批，仍

必须进行调查以确定该结果是否影响到同种产品其它批号或其它产品，一批不合格也不能否定调查的必要。法规(§211.192)要求要有调查的书面记录，包括结论和跟进措施。

To be meaningful, the investigation should be thorough, timely, unbiased, well-documented, and scientifically sound. The first phase of such an investigation should include an initial assessment of the accuracy of the laboratory's data. Whenever possible, this should be done before test preparations (including the composite or the homogenous source of the aliquot tested) are discarded. This way, hypotheses regarding laboratory error or instrument malfunctions can be tested using the same test preparations. If this initial assessment indicates that no meaningful errors were made in the analytical method used to arrive at the data, a full-scale OOS investigation should be conducted. For contract laboratories, the laboratory should convey its data, findings, and supporting documentation to the manufacturing firm’s quality control unit (QCU), who should then initiate the full-scale OOS investigation. 为了使调查有意义，调查应是彻底的，及时的，没有偏见的，形成文件并经得起科学推敲。调查的第一阶段应包括对实验室数据的准确性的初步评价。如果可能，这应在丢弃试验溶液（包括被测样品复合的或同质的来源）之前进行。这样，假定是实验室错误或仪器故障，可以使用原溶液测定。如果初步评估显示在得到该数据的分析过程中没有生错误，应进行全面的OOS调查。如果OOS结果出自合同化验室，化验室应将数据、所有发现和支持性文件提交生产商的质量部门，以便其展开全面的OOS调查。

A. Responsibility of the Analyst 化验员职责

The first responsibility for achieving accurate laboratory testing results lies with the analyst who is performing the test. The analyst should be aware of potential problems that could occur during the testing process and should watch for problems that could create inaccurate results. 得到精确的化验结果的责任首先是在做检验的化验员身上。化验员应明白检验过程中可能会产生的问题，对可能会导致不准确结果的问题应特别注意。

In accordance with the CGMP regulations in § 211.160 (b)(4), the analyst should ensure that only those instruments meeting established performance specifications are used and that all instruments are properly calibrated. 依照第211章160部分（b）（4）中cGMP的要求，化验员应确认只使用那些符合性能要求并经过正确校正的仪器。

Certain analytical methods have system suitability requirements, and systems not meeting these requirements should not be used. For example, in chromatographic systems, reference standard solutions may be injected at intervals throughout chromatographic runs to measure drift, noise, and repeatability. If reference standard responses indicate that the system is not functioning properly, all of the data collected during the suspect time period should be properly identified and should not be used. The cause of the malfunction should be identified and, if possible, corrected before a decision is made whether to use any data prior to the suspect period. 特定的分析方法有系统适用性要求，如果系统不符合这些要求则不能用于该检验。例如，在色谱系统中，对照液可能在色谱运行过程中进针以测试其飘移、噪声和重复性。如果对照品响应显示系统功能不适用，所有在可疑时间段收集的数据应适当鉴别且不能采用。故障原因应该查出，并且如果可能的话，在决定是否采用可疑时间段之前的任何数据前应采取纠正措施。

Analysts should check the data for compliance with test specifications before discarding test preparations or standard preparations. When unexpected results are obtained and no obvious explanation exists, test preparations should be retained, if stable, and the analyst should inform the supervisor. An assessment of the accuracy of the results should be started immediately. 分析员在丢弃供试样和标准样前，应该检查数据是否符合检测标准。如果出现结果不在预期内，且没有明显的解释，如果供试液稳定的话应该保留，分析员应该通知主管。对结果准确性的评估应立即开始。

If errors are obvious, such as the spilling of a sample solution or the incomplete transfer of a sample composite, the analyst should immediately document what happened. Analysts should not knowingly continue an analysis they expect to invalidate at a later time for an assignable cause (i.e., analyses should not be completed for the sole purpose of seeing what results can be obtained when obvious errors are known). 如果错误是明显的，例如样品溶液溅出或样品成分转移不完全，分析员应立即记录下发生的事情。分析员在明知这类错误的前提下，不应继续分析过程，而在后来将结果根据该可归结的原因判定无效（即如果有已知明显错误存在时，不应该仅为了看看会出来什么结果而继续检验）。

B. Responsibilities of the Laboratory Supervisor化验室主管职责

Once an OOS result has been identified, the supervisor's assessment should be objective and timely. There should be no preconceived assumptions as to the cause of the OOS result. Data should be assessed promptly to ascertain if the results might be attributed to laboratory error, or whether the results could indicate problems in the manufacturing process. An immediate assessment could include re-examination of the actual solutions, test units, and glassware used in the original measurements and preparations, which might provide more credibility for laboratory error hypotheses. 对OOS结果进行确认，主管对可能的原因进行客观及时的评估，不应预先假想OOS结果的原因。应迅速评价数据以确定结果是因为实验室错误，还是表明了生产工艺有问题。直接的评估可以包括对目前溶液，检验单位，最初测量和准备使用的玻璃器具的复验。复验可能提供对实验室错误假定的更多的可信性。

The following steps should be taken as part of the supervisor's assessment: 主管的评估应包括以下步骤

1. Discuss the test method with the analyst; confirm analyst knowledge of and performance of the correct procedure. 与化验员讨论检验方法，确认化验员的经验和能正确使用方法的能力

2. Examine the raw data obtained in the analysis, including chromatograms and spectra, and identify anomalous or suspect information. 检查原始分析中得到的记录，包括谱图等，确定有无异常和可疑信息。

3. Verify that the calculations used to convert raw data values into a final test result are scientifically sound, appropriate, and correct; also determine if unauthorized or unvalidated changes have been made to automated calculation methods. 确认原始数据计算方法的科学合理性、恰当性和正确性，确认自动计算方法是否有被擅自改动。

4. Confirm the performance of the instruments. 检查仪器的性能；

5. Determine that appropriate reference standards, solvents, reagents, and other solutions were used and that they met quality control specifications. 检查标准品、试剂、溶剂和其它用到的溶液，应满足质量控制的要求。

6. Evaluate the performance of the test method to ensure that it is performing according to the standard expected based on method validation data and historical data. 对检验方法的性能进行评价以保证其性能符合基于方法验证数据和历史数据而期望得到的表现。

7. Fully document and preserve records of this laboratory assessment. 保存该化验室评价的所有文件和记录。

The assignment of a cause for OOS results will be greatly facilitated if the retained sample preparations are examined promptly. Hypotheses regarding what might have happened (e.g. dilution error, instrument malfunction) should be tested. Examination of the retained solutions should be performed as part of the laboratory investigation.如果马上检查保留的样品，将会使OOS结果原因的陈述容易得多，可验证可能发生事故的假设（如稀释错误、设备故障等）检查保留的溶液应作为实验室调查的一部分。例：Examples: 例如

Solutions can be re-injected as part of an investigation where a transient equipment malfunction is suspected. Such hypotheses are difficult to prove. However, reinjections can provide strong evidence that the problem should be attributed to the instrument, rather than the sample or its preparation. 如果怀疑是瞬时的仪器故障，作为调查的一部分，可以重新进样。很难证明这些假想。尽管如此，再次进样强有力的证明了是仪器的原因而不是样本或其它的制备的原因。

For release rate testing of certain specialized dosage form drugs that are not destroyed during testing, where possible, examination of the original dosage unit tested might determine whether it was damaged during laboratory handling in a way that affected its performance. Such damage would provide evidence to invalidate the OOS test result, and a retest would be indicated. 对于特定剂型的药物，在检验中没有破坏的释放速率的试验，如果可能，对最初检验的剂量单位的检查，可能确定它是否在实验室处理中以影响它性能的方式被破坏了。这样的破坏能够证明OOS检验结果无效，表明应复验。

Further extraction of a dosage unit, where possible, can be performed to determine whether it was fully extracted during the original analysis. Incomplete extraction could invalidate the test results and should lead to questions regarding validation of the test

method. 如果可能，对一个剂量单位进一步提取，以确定在最初分析时是否提取完全。不完全提取可能使检验结果无效，也可导致检验方法无效的问题。

It is important that each step in the investigation be fully documented. Laboratory management should ascertain not only the reliability of the individual value obtained, but also the significance these OOS results represent to the laboratory quality assurance program. Laboratory management should be especially alert to developing t rends. As part of an effective quality system, a firm’s upper management should appropriately monitor these trends and ensure that any problematic areas are addressed. 调查的每一步都全部存档非常重要。实验室主管应确定，不仅个别数值的可靠性，这些OOS结果也代表了对实验室质量保证的程序的重大意义。实验室主管应特别注意发展趋势。作为有效质量体系的一部分，一个公司的上层管理应适当的监控这些趋势，并确保提出有问题的地方。

Laboratory error should be relatively rare. Frequent errors suggest a problem that might be due to inadequate training of analysts, poorly maintained or improperly calibrated equipment, or careless work. Whenever laboratory error is identified, the firm should determine the source of that error and take corrective action to prevent recurrence. To ensure full compliance with the CGMP regulations, the manufacturer also should maintain adequate documentation of the corrective action. 实验室错误相对来说不应太多，频繁的错误暗示一个问题，那就是检验员培训不充分，设备维护保养不善或没有得到正确校正，或工作粗心。只要确定是实验室错误，公司应确定错误的来源，并采取改正措施以防再次发生。为了确保完全符合CGMP，制造商应持有改正措施的足够的文件。

In summary, when clear evidence of laboratory error exists, laboratory testing results should be invalidated. When evidence of laboratory error remains unclear, a full-scale OOS investigation should be conducted by the manufacturing firm to determine what caused the unexpected results. It should not be assumed that OOS test results are attributable to analytical error without performing and documenting an investigation. Both the initial laboratory assessment and the following OOS investigation should be documented fully. 总之，当有实验室错误的确切证据时，实验室检验结果应是无效的。当实验室错误的证据不够确切时，应有生产公司进行全面的OOS调查，以确定是什么引起了意外的结果。在没有进行调查和存档的情况下，不应假定OOS检验结果是由于分析错误。最初的实验室评估和以下的OOS调查都应全部存档。

[1] Although the subject of this document is OOS results, much of the guidance may be useful for examining results that are out of trend.虽然本文的主题是OOS结果，指南内许多内容对于检查偏离趋势结果亦有帮助。

Guidance for Industry 行业指南

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Test Results for Pharmaceutical Production

药品生产中OOS结果的调查

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Division of Drug Information HFD-240 药品信息分部

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Food and Drug Administration 食品药品管理局

5600 Fishers Lane

Rockville, MD 20857

(Tel) 301-827-4573

https://www.sodocs.net/doc/d5957029.html,/cder/guidance/index.htm

U.S. Department of Health and Human Services 美国卫生和福利部

Food and Drug Administration 食品药品管理局

Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 药品审评中心

October 2006

TABLE OF CONTENTS 目录

I. INTRODUCTION 介绍

II. BACKGROUND 背景

III. IDENTIFYING AND ASSESSING OOS TEST RESULTS界定和评价OOS检验结果—PHASE I: LABORATORY INVESTIGATION第一步：化验室调查

A. Responsibility of the Analyst 化验员职责

B. Responsibilities of the Laboratory Supervisor化验室主管职责

IV. INVESTIGATING OOS TEST RESULTS 对OOS结果的调查—PHASE II: FULL-SCALE OOS INVESTIGATION 第二步：全面OOS调查

A. Review of Production 生产情况审核

B. Additional Laboratory Testing 附加化验室测试

C. Reporting Testing Results 报告测试结果

V. CONCLUDING THE INVESTIGATION 调查结论

A. Interpretation of Investigation Results 调查结果解释

B. Cautions 注意事项

C. Field Alert Reports 现场警示报告.

GUIDANCE FOR INDUSTRY[1]行业指南

Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production

药物生产中不合格结果的调查

This guidance represents the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach

satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance. 本指南代表FDA对本专题现行的想法。它没有给任何人创造或者赋予他们任何的权利，而且也不会束缚FDA 或公众的操作。如果有替代的方法能满足法律法规的要求，你可以使用一个替代的方法。如果你要讨论一个替代的方法，请联系负责实施本指南的FDA 工作人员。如果你不能够识别适当的FDA 工作人员，请拨打本指南封面页上的适当电话。

I. INTRODUCTION 介绍

This guidance for industry provides the Agency’s current thinking on how to evaluate out-of-specification (OOS) test results. For purposes of this document, the term OOS results includes all test results that fall outside the specifications or acceptance criteria established in drug applications, drug master files (DMFs), official compendia, or by the manufacturer. The term also applies to all in-process laboratory tests that are outside of established specifications.[2]本指南旨在表达当局对如何评价OOS结果的最新想法。本文件中OOS结果这个术语包括所有不符合质量标准，或经由药品申请、DMF文件、官方药典及生产商所确立的可接受标准的检测结果。这个术语也适用于所有不符合已建立标准的中控化验室检测结果。

This guidance applies to chemistry-based laboratory testing of drugs regulated by CDER. It is directed toward traditional drug testing and release methods. These laboratory tests are performed on active pharmaceutical ingredients, excipients and other components, in-process materials, and finished drug products[3]to the extent that current good manufacturing practice (CGMP) regulations (21 CFR parts 210 and 211) and the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (the Act) (section 501(a)(2)(B)) apply. The principles in this guidance also apply to in-house testing of drug product components that are purchased by a firm. This guidance can also be used by contract firms performing production and/or laboratory testing responsibilities. Specifically, the guidance discusses how to investigate OOS test results, including the responsibilities of laboratory personnel, the laboratory phase of the investigation, additional testing that may be necessary, when to expand the investigation outside the laboratory, and the final evaluation of all test results. 本指南适用于由CDER管理的药品类别的化学实验室。它直接针对传统的药品测试和放行方法。这些实验室检测项目是对活性药物成份、赋形剂和其它组件、中控材料和制剂成品，这些就是CGMP法规（21CFR210部分和211部分）和联邦食品药品和化妆品法案（501(a)(2)(B)）所适用的范围。本指南的公司采购的用于制剂成品的组件在公司内的检测。本指南也能用于承担生产和/或实验室测试的合同公司，尤其是，指南讨论如何调查OOS结果时，包括实验室人员职责，化验室调查阶段、可能需要的附加测试、何时扩大调查至化验室之外，和所有检测结果的最终评价。

The Agency, in accordance with its August 2002 “Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century” initiative, encourages modern approaches to manufacturing, monitoring, and control to enhance process predictability and efficiency. Process Analytical Technology (PAT) takes a different approach to quality assurance by using process controls and in-process data as the release specification instead of relying on single laboratory determinations to make batch acceptability decisions. This guidance is not intended to address PAT approaches, as routine in-process use of these methods might include other considerations. For information on timely in-process testing, see the CGMP guidance entitled PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance. 官方机构，按照2002年8月“21世纪药品CGMPS”倡导的，鼓励采用现代方法制造、监测和控制以提高工艺可预测性和效率。工艺分析技术（PAT）采用了不同的质量保证方法，即采用工艺控制和制程数据作为放行标准而不仅信赖于单一的化验室检测来作出批放行决定。由于这些方法的用于常规制程可能还有其它考虑，本指南并准备对PAT方法进行探讨。关于即时制程检测，参见CGMP 指南PAT---药品研发、生产和质量保证框架。

FDA's guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency's current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required. FDA的指南文件，包括本指南，并不具备法规强制性。指南仅是用于表述当局的目前对某个问题的看法，应该当作一种推荐来采纳，除非在其中引用了特定的法规要求。在官方指南中，SHOULD表示建议或推荐的方法，并非必须。

II. BACKGROUND 背景

Laboratory testing, which is required by the CGMP regulations (§§211.160 and 211.165), is necessary to confirm that components, containers and closures, in-process materials, and finished products conform to specifications, including stability specifications. cGMP法规（211章第160部分和211章第165部分）要求化验室对药品的成分、包装材料、过程控制及成品进行检测，确保其达到既定的标准要求，包括稳定性标准要求。

Testing also supports analytical and process validation efforts.[4] General CGMP regulations covering laboratory operations can be found in part 211, subparts I (Laboratory Controls) and J (Records and Reports). These regulations provide for the establishment of scientifically sound and appropriate specifications, standards, and test procedures that are designed to ensure that components, containers and closures, in-process materials, and finished drug products conform to the established standards. Section 211.165(f) of the CGMP regulations specifies that finished drug products that fail to meet established standards, specifications, or other relevant quality control criteria will be rejected. 检验亦应支持方法验证和工艺验证。通用CGMP规范包括化验室操作，在211部分章节I (化验室控制) 和J (记录和报告)可以查阅到。这些法规用于建立科学合理和适当的质量规格、标准和检验方法，用于保证组件、容器和密闭器材、中控材料和制剂成品符合既定标准。CGMP法规211部分165（f）指出制剂成品不符合既定标准、规格或其它相应质量控制标准时应拒绝放行。

Both finished pharmaceuticals and active pharmaceutical ingredients (APIs) are to be manufactured in accordance with current good manufacturing practice under section 制剂成品和原料药（APIs）生产均应符合现行GMP对应条款下的要求。

501(a)(2)(B) of the Act. Current good manufacturing practice for APIs includes the performance of scientifically sound raw material testing, in-process monitoring, release and stability testing, process validation, and adequate investigations of any OOS result obtained from such testing. All citations to part 211 in this document pertain to finished pharmaceuticals, but these referenced regulatory requirements are also consistent with Agency guidance on CGMPs for APIs with respect to laboratory controls, which include out-of-specification investigations. See FDA’s guidance for industry Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (ICH Q7A) for specific recommendations.[5]法案的501（a）(2)(B)中对原料药（API）的CGMP包括科学合理的原料检测、中控监测、放行和稳定性测试、工艺验证和对任何来自于这些测试的OOS结果的充分的调查。本文中所有对CFR211章的引用都涉及制剂产品，但这些相关法规要求也与当局对原料药实验室控制方面的要求一致，其中包括OOS调查。参见FDA行业指南：Q7A活性药物成份优良生产规范指南（ICH Q7A）特定推荐.

The responsibility of a contract testing laboratory in meeting these requirements is equivalent to that of a manufacturing firm. 对合同化验室的要求与对生产公司的化验室要求相同。

[1] This guidance has been prepared by the Office of Compliance/Division of Manufacturing and Product Quality in the Center for Drug Evaluation and Research (CDER).本指南由药品评审中心CDER生产和产品质量分部法规符合办公室起草。

[2] In certain instances, in-process testing is done solely for purposes of triggering real time equipment or system adjustments to prevent process drift. This guidance does not address these situations. 在特定情况下，中控检测的目的仅仅是触发实时设备和体系调节以防止工艺偏差。本指南不适用于这种情况。

[3] Chemistry-based laboratory testing of biotechnology products that are under the jurisdiction of CDER are within the scope of this guidance. However, this guidance is not intended to address biological assays (e.g., in vivo, immunoassays). 由CDER负责的生物技术产品的化学检测项目在本指南范围内。但本指南不适用于生物含量检测（例如体内免疫检测）。

[4] Specifications must be scientifically sound and appropriate (§ 211.160(b)), test procedures must be validated as to their accuracy, sensitivity, specificity, and reproducibility (§ 211.165(e)), and the suitability of the test procedures under actual conditions of use must be documented (§ 211.194(a)(2)). For products that are the subjects of new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), or investigational new drug applications (INDs), specifications are contained in the application or DMF. Specifications for nonapplication products may be found in official compendia or established by the manufacturer. 制订的标准应科学合理并恰当（211章第160部分b），检测方法应经过验证，验证应包括准确度、灵敏度、专属性及重复性（211章165部分e），测试时所做的系统适用性试验数据应记录（211章194部分a（2））。对于新药申请（NDA）、仿制新药申请（ANDA）和研究用新药申请（IND）的药品，其质量标准应包括在申报文件或DMF文件中。非申请项目的药品的质量标准应为公定标准或生产厂商自建标准。

[5]We update guidances periodically. To make sure you have the most recent version of a guidance, check the CDER guidance page at https://www.sodocs.net/doc/d5957029.html,/cder/guidance/index.htm. 我们定期更新各指南。为保证使用最新版本的指南，请至https://www.sodocs.net/doc/d5957029.html,/cder/guidance/index.htm访问CDER指南页。

OOS调查指南3 （FDA 2006）

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V. CONCLUDING THE INVESTIGATION 调查结论

To conclude the investigation, the results should be evaluated, the batch quality should be determined, and a release decision should be made by the QCU. The SOPs should be followed in arriving at this point. Once a batch has been rejected, there is no limit to further testing to determine the cause of the failure so that a corrective action can be taken. 要对调查作出结论的话，应对所有结果进行评价，对涉及的批次质量进行确认，质量部门对产品作出放行结论。以上行为应根据相关SOP进行。一旦一个批次被判定不合格，为了找出不合格的原因，对于此批次的检测不再受到任何限制，以便制定相应的整改措施。

A. Interpretation of Investigation Results 调查结果解释

The QCU is responsible for interpreting the results of the investigation. An initial OOS result does not necessarily mean the subject batch fails and must be rejected. The OOS result should be investigated, and the findings of the investigation, including retest results, should be interpreted to evaluate the batch and reach a decision regarding release or rejection (§ 211.165). 质量部门应负责对调查的结果进行解释。初步的OOS结果并不表示该批次一定是不合格不可以放行的。对OOS结果需要进行调查，调查中的发现，包括复试结果应加以解释以对该批次作出评价，并从中得出放行或不放行的结论。

In those instances where an investigation has revealed a cause, and the suspect result is invalidated, the result should not be used to evaluate the quality of the batch or lot. Invalidation of a discrete test result may be done only upon the observation and documentation of a test event that can reasonably be determined to have caused the OOS result. 如果调查发现了OOS的原因，并认为可疑数据是无效结果，那么该检验数据不应用于该批次的质量评价。只有在观察到的现象与文件记录表明会导致OOS结果时，才可判定一个与其它数据趋势不符的数据为无效数据。

In those cases where the investigation indicates an OOS result is caused by a factor affecting the batch quality (i.e., an OOS result is confirmed), the result should be used in evaluating the quality of the batch or lot. A confirmed OOS result indicates that the batch does not meet established standards or specifications and should result in the batch's rejection, in accordance with § 211.165(f), and proper disposition. For inconclusive investigations — in cases where an investigation (1) does not reveal a cause for the OOS test result and (2) does not confirm the OOS result — the OOS result should be given full consideration in the batch or lot disposition decision. 如果调查显示OOS结果是由影响批质量的一个因素引起的（也就是说OOS结果被证实了），则结果应该用来评估本批或更多批的质量。按照§ 211.165(f)一个经确证后的OOS结果表明这批质量不符合已确定标准或规格，结果应为不合格并进行恰当的处理。对未得出结论的调查—（1）没有找出OOS的原因和（2）没有证实OOS结果—OOS结果在批处理更多批决定中应予充分考虑。

In the first case (OOS confirmed), the investigation changes from an OOS investigation into a batch failure investigation, which must be extended to other batches or products that may have been associated with the specific failure (§ 211.192). 在第一种情况下（OOS结果被肯定），则偏差调查从一个OOS调查变成一个不合格批的调查，此时，调查必须延伸至其他与该不合格因素相关的批次或产品（211章192部分）。

In the second case (inconclusive), the QCU might still ultimately decide to release the batch. For example, a firm might consider release of the product under the following scenario: 在第二种情况下（不能确认），QCU可能最终还是会决定将该批放行。例如，公司可能会在下列设想下考虑放行产品

A product has an acceptable composite assay range of 90.0 to 110.0 percent. The initial (OOS) assay result is 89.5 percent. Subsequent sample preparations from the original sample yield the following retest results: 99.0, 98.9, 99.0, 99.1, 98.8, 99.1, and 99.0 percent. A comprehensive laboratory investigation (Phase 1) fails to reveal any laboratory error. Review of events during production of the batch reveals no aberrations or indication of unusual process variation.[1]Review of the manufacturing process and product history demonstrates that the process is robust. The seven passing retest results are all well within the known limits of variability of the method used. Batch results from in-process monitoring, content uniformity, dissolution, and other tests are consistent with the passing retest results. After a thorough investigation, a firm’s QCU might conclude that the initial OOS result did not reflect the true quality of the batch.一个产品的含量有一个可接受范围90.0-110.0%.首次报告OOS含量结果为89.5%，初始样在重新制样后得到下列复试结果：99.0%, 98.9%, 99.0%, 99.1%, 98.8%, 99.1%, 99.0%。化验室综合调查（第一阶段）并未发现化验室错误。对该批生产过程的审核未发现异常或生产工艺波动。该批生产的审核及该产品的历史回成表明工艺是稳定的。7个复测结果之间的误差在方法可以接受的范围之内。批分析结果从中间控制、产品均一性、产品分散性和其他检测均与复测结果相吻合。经过彻底调查后，公司的质量部门可能认为首次报告的OOS结果不能真实反映该批产品的质量。

It is noteworthy in this scenario that the original, thorough laboratory investigation failed to find any assignable cause. However, if subsequent investigation nonetheless concludes that the source of the OOS result was a cause unrelated to the manufacturing process, in response to this atypical failure to detect the laboratory deviation, it is essential that the investigation include appropriate follow-up and scrutiny to prevent recurrence of the laboratory error(s) that could have led to the OOS result. 值得注意的是此假想有一个前提，即在初始的完整化验室调查中，并未发现任何可归结原因。尽管如此，如果接下来的调查得出结论OOS结果并非由生产工艺因素引起，对于这样反映出化验室偏差的非典型失误，化验室应采取相应的跟踪措施或详细审查，以避免相同的化验室错误导致OOS结果。

As the above example illustrates, any decision to release a batch, in spite of an initial OOS result that has not been invalidated, should come only after a full investigation has shown that the OOS result does not reflect the quality of the batch. In making such a decision, the QCU should always err on the side of caution. 在上述例子中，在做出任何放行该批的决定时，即使首次报告的OOS结果并未确认无效，应该进行彻底的调查以证明该OOS结果未能反映该批产品的质量。在做出这样的决定时，质量部门应倾向于更谨慎的选择。

B. Cautions 注意事项

In cases where a series of assay results (to produce a single reportable result) are required by the test procedure and some of the individual results are OOS, some are within specification, and all are within the known variability of the method, the passing results are no more likely to represent the true value for the sample than the OOS results. For this reason, a firm should err on the side of caution and treat the reportable average of these values as an OOS result, even if that average is within specification. This approach is consistent with the principle outlined in the USP General Notices that an official article shall comply with the compendial standard any time a compendial test is applied.[2] Thus, every individual application of the official test should be expected to produce a result that meets specifications. 如果检验程序要求得到一组含量结果（以产生一个单一的报告结果），而这一组含量结果中部分结果是OOS，部分结果符合质量标准，并且所有的结果均在已知的方法误差范围内，好的结果并不比OOS结果更能代表样品的真实值。由于该原因，公司应该倾向于更谨慎，将这些检测值的平均值报告为OOS结果，即使平均值仍符合质量标准。这种方法与USP通则中概述的原则相一致，这样，每一个官方单独检测均可以得到符合质量标准的结果。

An assay result that is low, but within specifications, should also raise a concern. One cause of the result could be that the batch was not formulated properly. Batches must be formulated with the intent to provide not less than 100 percent of the labeled or established amount of active ingredient (§ 211.101 (a)). This would also be a situation where the analytical result meets specifications, but caution should be used in the release or reject decision. 如果含量结果较低，但仍在合格范围内，应引起重视。这种结果的原因之一可能是该批配方不适当。一批产品的配方应是能提供不低于标示含量或活性成份数量的100%（§ 211.101 (a)）。这种情况下，检测结果仍是符合规定的，但在作出放行或不放行决定时应谨慎。

As with all analytical testing conducted to evaluate the quality of a drug, all records pertaining to the OOS test result should be retained. Records must be kept of complete data derived from all tests performed to ensure compliance with established specifications and standards (§ 211.194). 尽管检测是用来评价一种药品的质量，所有与OOS检测结果相关的记录均应封存。记录必须包括所有检验的完整数据以保证与已有质量标准相符合。

C. Field Alert Reports

For those products that are the subject of approved full and abbreviated new drug applications, regulations require submitting within 3 working days a field alert report (FAR) of information concerning any failure of a distributed batch to meet any of the specifications established in an application (21 CFR 314.81(b)(1)(ii)). OOS test

results on these products are conside red to be one kind of "information concerning any failure” described in this regulation. Unless the OOS result on the distrib uted batch is found to be invalid within 3 days, an initial FAR should be submitted. A follow-up FAR should be submitted when the OOS investigation is completed.对于已批准的ANDA 或NDA产品，法规要求在三个工作日内提交现场警示报告（FAR），报告已销售批次的任何不符合申请文件（21 CFR 314.81(b)(1)(ii)）中的质量标准的情况。这些产品的OOS检验结果被认为是法规所描述的“任何相关失败信息”的一种。除非已销售批次的OOS结果在三个工作日内被确认为无效，否则应提交初始FAR。当OOS调查结束时，应提交FAR跟踪报告。

[1] As an example, evaluation of process variation would determine if established equipment, facility, and process control limits were met. 例如，工艺波动评价会决定设备、公用系统或工艺控制的实际值是否达到设定的限度。

[2]See USP 29, General Notices, “Test Results, Statistics, and Standards.”见美国药典29，凡例，“检验结果、统计和标准”。

oos调查

FDA实验室审计常见缺陷分析及实验室超标事件（OOS）调查 今天主要讲两个问题：一个是FDA在实验室审计中发现的常见缺陷分析；另一个是FDA 实验室审计中特别关注的问题就是实验室检验超标事件（OOS）调查的问题。 对2001年以来FDA审计报告分析显示：实验室控制的薄弱是在新药申报现场审计 （Pre-Approval）时发现的主要问题，每5个缺陷项目就有3个项目是和实验室控制薄弱有关。 一、FDA在新药申报现场审计及其他GMP审计中发现的主要实验室控制缺陷： （一）没有建立科学可靠和适当的标准，以确保药物符合鉴别、含量、质量及纯度标准。 （二）没有验证分析方法的准确度、灵敏度、专属性和重现性等。新药申报中的分析方法必须进行验证并有相关文件记录验证结果。 （三）建立的规范、标准、取样计划、测试程序或实验室控制程序没有被很好的执行或在执行时没有记录。 一种情况是企业在执行的过程中使用已申报的测试方法没有达到预期的结果，于是重新更改了这个方法，但没有重新申报。 另一种情况是分析员在做实验的时候自己做了变化而没有任何纪录。 （四）没有按照已经制定的书面程序中所规定的合适频率对仪器进行较正，或当仪器准确度或精确度超标时，没有采取适当的纠正措施。如果仪器校正的结果超标，非常重要的一步就是要调查用这个仪器测试的产品会不会存在质量的隐患，会不会有不准确的结果。 （五）对于质量控制部门的职责或程序没有成文，或者没有被执行。典型的质量控制部门的职责就是批准标准、程序，并对任何异常事件进行调查。 （六）在不合格批调查方面，对预料之外的偏差/某些批次产品或其组分不符合标准的情况的调查没有覆盖与该异常事件相关的同一产品的其它批次或其他品种。即使结果认可被拒绝，对超标事件进行调查还是很有价值的，可以判断是不是影响到其它的相关批次。如果结果超标了，就要确定它的根本原因。这个原因有助于评价相关批次，即使这些相关批次结果都是在这个标准范围之内，但还是得重新评价结果是否可信。 （七）药品出厂前的测试和释放没有适当的实验室判定程序，以确保药品能最终满足产品质量标准。 二、实验室检验超标事件（OOS）调查程序。 虽然FDA一直在强调实验室超标情况调查的问题，但是在这个问题上还是有很多缺陷项目。FDA对此问题的警告信主要是因为企业出现了超标事件以后没有通过调查找到超标的根本原因而否定了该结果，而且报告时选择性地挑选数据，而不是把完整实际的结果报告出来。 必须对实验室异常事件或超标结果进行调查以确定其原因。调查行为应以书面形式如调查报告进行记录。理想的报告应该是包括完整的调查，如结论、预防和整改措施，以防事件

检测结果超标(OOS)调查和处理管理规程

1. 目的：指导检验结果出现超出标准(Out of specification，简称OOS，下同)时的正确调查， 找出产生OOS的原因，采取纠正预防措施，避免类似问题再次发生，并对产品的质量做 出公正的判定。 2. 范围：适用于公司QC实验室发现的不合格结果的分析调查和处理。 3. 责任：质量管理部对本规程的实施负责。具体职责如下： 3.1QC分析人员的职责 3.1.1获取准确的分析结果，对引起不合格结果的，应如实记录，及时控制样品、溶液至调查结束。 3.1.2出现OOS结果，及时报告，并协同QC负责人进行结果准确性的调查和完成相关的调查报告。 3.1.3如果错误是显而易见的，譬如样品溶液泼洒或样品混合物没有全部转移等，分析人员应立即 记录所发生的情况，终止继续操作。 3.2QC负责人的职责 3.2.1QC负责人对OOS结果进行确认，对可能的原因进行客观及时的评估，以确定结果是否归因于 实验室差错，还是反映了生产过程的问题。及时的评估，包括对原先使用的分析溶液、分析仪 器和玻璃器皿的复验，从而对实验室差错的推测提供更多的可信度。评估包括下列步骤： (1)与分析人员讨论分析方法，确定分析人员的理解、正确过程的执行。 (2)检查分析所得原始数据，包括所得图谱、计算过程、溶液和检验用的材料等，确定有无异常 或可疑数据。 (3)确定仪器的性能和使用记录。 (4)检查标准品、试剂、溶剂和其它用到的溶液，应满足检测要求。 (5)记录存档所进行评估的证据。 3.2.2如果不合格结果确定为化验室差错，应组织进行根本原因分析，确定差错的来源，并采取改 正措施，以避免再次发生。 3.2.3决定是否进行实验室调查，如需调查，则要组织、参与调查过程，审核实验室调查报告。 3.3QA职责 3.3.1对实验室OOS的初步调查报告进行审核，参与实验室的扩大调查。 3.3.2对重新取样进行审批，并复核重新取样过程。 3.4质量负责人职责：审批不合格结果的全面调查报告。 4. 内容与程序： 4.1术语： 4.1.1不合格 (Out of Specification，OOS) 结果：包括所有超出标准或法定方法规定的可接受 限度的所有可疑的结果。 4.1.2原样：用于化验室检测的同一样品（制备的原始测定溶液所用的样品或第一次所取样品的相 同部分） 4.1.3重新化验：指用原始样品的制备溶液（如可用）进行的再测定。 4.1.4原样复验：指对第一次所取的有效样品的一部分按规定方法重新进行的化验分析。 4.1.5重新取样：指对已出现不合格结果的样品，按规定的取样规程，从同一批号样品中重新另取 的第二组样品，供另外增加的化验使用，或复验用的样品不足时需重新取样测定。 4.1.6控制样品：已知检测值的样品或已放行的样品留样。如：前一批测定的样品。 4.1.7实验室差错：因仪器故障和实验室操作相关的差错（如标识错误、计算、称量、稀释等）而 产生的差错。 4.1.8实验室调查：由分析员、QC负责人等，按照书面的规定确定是否是实验室差错原因导致OOS 结果的过程。 4.2 原则 4.2.1如在检验过程中发现异常，分析人员应立即停止实验，此时属于实验室差错，继续实验是无 效的。直到QC负责人的同意，方可重新开始实验。 4.2.2出现检验结果超标时不可无条件地进行复检以得到合格结果。以复检所得合格结果替代初始 不合格结果时，必须做出书面的合理的说明。 4.2.3所有超标的结果均需进行调查。调查应及时、认真负责，调查记录及报告应按文件管理要求 归档。 4.2.4调查期限：发现不合格结果后要求在15天之内完成调查，并填好各规定的表格；根据情况

OOS、OOT调查SOP

检验结果超标情况的调查及处理操作规程 内容： 1、定义： 1.1检验结果超标： 超出质量标准的检验结果（简称OOS结果）和超出趋势的检验结果（OOT结果）的统称。 1.2超出质量标准的检验结果（简称OOS结果）： 不符合既定的质量标准或接受标准的检验结果。任何有OOS结果的产品都不能被放行。 1.3超出趋势的结果（简称OOT结果）： 此结果没有超出既定的质量标准或接受标准的限度，但已产生的适当数量的数据不符合正常的结果分布。任何出现OOT结果的产品仍将要被放行。OOT 只是用于内部管理控制的目的。 1.4有效结果： 在适当、科学并经批准的条件下所产生的检验结果，不管是否在质量标准或接受标准的限度之内。 1.5无效结果： 若依照科学的依据，如果某项检验结果在不正确或未获准的条件下产生，该结果即视为无效结果，需摒弃。 1.6局外检验结果： 由不明确原因导致的检验结果。通过统计学分析，它往往超出其它数据的范围之外，可作为被抛弃的结果。一般用于微生物检验而不是化学检验结果的分析。 1.7实验室的调查： 在实验室内展开的调查，（比如，调查是与试剂制备/仪器和分析方法等等有关的）以找出导致异常检验结果的原因。 1.8再分析： 对准备的同种样品进行的再次检验，例如可导致异常检验结果的部分样品或稀释液。 1.9再取样： 从物料原始的包装和批次中获取额外的物料。这直接涉及到返回到物料的原包装／批次，并对物料进行额外取样。

1.10再检验: 同一样品的不同部分的重复分析。 1.11对照样品: 以前曾经检测合格的或具有良好特性的样品。 1.12实验室错误： 在实验室发生的，由检验员、仪器或设备的某部分、或物料所引起的错误。 包括使用错误的检验标准；不正确的样品或对照品/标准品的制备程序；使用校准有误的天平，有误差的设备或仪器；计算错误。 2.职责： 2.1 QA经理： QA经理应确保本规程符合当地和政府的有关药品生产管理规范的要求；对由任何实验物料／产品产生的OOS结果做出质量决定；对调查进行监督，以确保进行了正确的调查及记录，且通知了相关部门。 2.2 QC经理： QC经理有责任就本规程的内容要求对检验员进行培训；确保检验员无论何时遇到检验结果超标情况，都要遵守本规程的要求；指导检验员按本规程的要求进行实验室内部调查；协助实施实验室以外的调查；确保进行了正确的调查及记录；确保报告所有的调查结果，且通知了相关部门。 2.3 QC检验员： QC检验员有责任发现检验结果超标情况后停止此检验并保存原始物料及试液，并在一天内通知QC经理，并在QC经理的协助下，参与执行本规程所描述的调查步骤。 2.4质保部： 质保部有责任发放和存档OOS报告并记录于记录本上；跟踪未完成的报告。 当OOS被确认后，发起并执行实验室以外的调查；评估此OOS结果是否影响到相关批次；定期对OOS结果及其调查进行回顾。 3.调查和处理程序： 3.1 概述 3.1.1检验结果超标情况一旦出现，检验员应立即报告QC经理。检验过程中 的样品溶液应予以保存以备调查。检验员及QC经理应尽快进行实验 室内部调查。 3.1.2实验室内部调查包括对检验原始数据的评估、调查在检验中是否有实

OOS实验室调查标准操作规程

OOS实验室调查标准操作规程 编号：CB-ZC-156-X00 制定：日期：年月日 审核：日期：年月日发布日期：年月日批准：日期：年月日实施日期：年月日 颁发部门： 质量保证部分发部门： 物料部、化验室 1. 目的：制订详尽的超标结果、超趋势结果调查操作规程，保证超标结果、超趋势结果得到全面分析和正确处理。 2. 范围：适用于本公司原辅料、包装材料、中间产品、成品及稳定性考察数据等出现的超标、超趋势检验结果。 3. 责任：化验室检验人员、化验室主任、QA主管及质量部负责人对本制度的实施负责。 4. 内容 4.1 职责的确定 4.1.1 化验室检验人员职责 4.1.1.1 化验室检验人员首先由责任得到准确的实验结果，并且必须警惕可能出现的问题。 4.1.1.2 如果系统适应性试验结果不令人满意，所有的数据必须判定为无效。 4.1.1.3 化验室检验人员经核对质量标准确认实验结果符合要求后，方可报废试验溶液。 4.1.1.4 发现OOS/OOT结果，及时保留原检测样品以及配制的溶液，并及时报告化验室主任（发现问题的第一个工作日内）。不得私自隐瞒或自行处理。 4.1.2 化验室主任 4.1.2.1 在接到检验人员报告后，必须客观、及时公正的进行实验室调查。可能性的实验室差错必须立即确认。 4.1.2.2 确保在调查过程中清晰、完整地记录每一步。 4.1.2.3 化验室主任应追踪调查进程并推动进展，如无特殊情况，应在两个工作日内开始原样复验（或再取样）操作，并保证全阶段实验室调查报告在20个工作日完成。 4.1.2.4 当实验室调查确认后，应告知和培训所有相关的实验者。 4.1.2.5 负责实验室调查的趋势分析与追踪，制定相应的改进措施。 4.1.3 QA主管职责

实验室OOS调查程序

实验室OOS调查程序 0. 目的 本SOP规范了调查实验室OOS检验结果的步骤及正确的处理方法。 1. 范围 1.1 本范围适用于以下相关内容 A. 任何时候发生的超出质量标准的情况 B. 原料、成品检测中发生的OOS情况，这些检测包括成品、原料的放行，稳定性考察，工艺验证，产品投诉复查等 C. 包括任何化学或物理性质的检查 1.2 本规程不适用于以下情况,但推荐按OOS情况记录，不采用随后的调查流程。 研发过程中的加速实验或破坏性实验，在这种情况下OOS是可预期和接受的。不适用于生产中的中间过程控制检验. 2. 职责 2.1 每个部门都有责任参与OOS情况的调查，质量保证部负责批准实验室OOS 的检查调查过程及结果。 2.2 分析员的责任：分析员必须关注任何潜在的可能引起OOS情况的问题；分析员必须确保所用的仪器已被正确的校验并符合实验要求；分析员应确保所有系统适用性要求能满足；分析员应尽可能保存原始样品直到分析结果被认为可以接受；一旦发生OOS检验结果应及时填写“OOS登记表”，并汇报主管经理，同时汇同主管经理进行调查。 2.3 相应主管责任：负责制定实验室检验过程调查的行动计划，完成检验调查表的相关部分。 2.4 采购人员及其它相关部门责任：负责扩展性调查 3. 术语 3.1 OOS结果：即超规格结果（OOS：Out-Of-Specification），是指在检验中产生的不符合现行质量标准中规格要求的结果。 3.2 原始样品：首次取样的用于实验室检验的样品。它包括原始的测试溶液或初级制备物。 3.3 原始测定值：未形成检验结果之前，按照规定的检验方法得到的被检样品最初的所有检验数据。 3.4 实验室误差：分析过程中一步或多步不正确的操作造成的误差以及明显的实验室问题造成的，如仪器故障。 3.5 过程误差：生产过程中不正确的行为或操作造成的误差，以及生产设备的故

MHRA OOS调查译文

Out Of Specification Investigations. OOS调查 MHRA：英国药品和健康产品管理局

怎么使用OOS调查流程图？ 导航： 这个文件使用幻灯片浏览。 点击流程图幻灯片里这些带有粗边的工艺步骤框，会带你到一个新的幻灯片有更详细的有关步骤。 每走一步都有链接返回到浏览幻灯片。 这将向上滑动。 这将下滑到下一张幻灯片

实验室分析

实验室分析 OOS/OOT典型结果调查必须在以下情况中： ---批次放行检验和原材料的检验。 ---过程控制测试：如果数据用于批量计算/决定，以及档案和分析证书。 ---对成品和或原料药销售批次的稳定性研究，正在进行/跟进的稳定（无压力测试） ---先前放行的在OOS调查中作为参考样品的批次，显示出有OOS或可疑结果。 ---临床试验批次。 所有溶液和试剂必须被保留，直到所有数据都被第二个人确定为是在已定义的验收标准范围内。

药典对特定的测试的附加分析有具体的标准（即S1，S2和S3测试的溶解级规范；20个附加试验的剂量均匀度单位规范；无菌检测）。 然而，如果样品测试标准通常是第一级的测试，以及一个样品必须在新的水平测试，这应该是它没有按照正常的发展趋势进行调查。 当努力达到生产过程的终点即生产过程的调整（如PH值，粘度）时，OOS过程不适用于过程测试。并进行可变参数的研究，检查变化（工艺验证中的可变参数）的影响。

OOS/ OOT结果 OOS结果--- ----测试的结果不符合预先规定的验收标准（例如，提出申请，药物主文件，经核准的营销提交，或官方药典或内部验收标准）。 ----测试结果超出了药典或公司文件规定的验收标准（即，原料规格，过程中/最终产品测试等）。 超趋势（OOT）结果--- ---通常是一个稳定的结果，不遵循预期的趋势，无论是与其他批次的稳定性或相对于先前稳定性研究收集的结果相比较。然而起始原料和过程样品的趋势也可能产生趋势外的数据。 其结果不一定是OOS，但看起来并不像一个典型的数据点。 应考虑环境的趋势分析，如可行的和非可行的数据（行动限制或警告限趋势） 非典型/异常/反常的结果---- 结果还是在规定范围内，但却是非预期的，可疑的，不规则的，不正常的或异常。例子将是展现非预期的色谱峰，稳定性测试点非预期的结果等。

试验室OOS调查程序

OOS调查程序 5.1第一阶段：实验室调查 5.1.1当发现OOS,OOT 或OOE时，QC化验员保留与可疑结果相关的所有物料、玻璃器皿和溶液，并及时通知QC组长或指定人。原样品可能不需要进行额外的测试。为了核实其结果，QC化验员应参与并审核笔记本，所有相关的数据，设备和物料。如果发现是计算或抄写错误，纠正错误，并进行记录和批准，不需要进一步的行动。QC组长在化验员的笔记本上总结描述哪些项目进行了检查，在每页被审核的笔记本上签字并签署日期。更明确地讲，为了证实OOS,OOT和OOE，QC组长需要对以下条款的调查结果进行审核并总结： ■与可疑结果相关的所有计算结果。 ■用于检测用的对照品和试剂的有效期，配制的准确性和适宜性。 ■使用设备的设置，可应用的程序设计和校正。 ■玻璃器皿的尺寸和级别。 5.1.2在QC组长审核过程中，如果发现了可归属的原因： ■在化验员的笔记本上记录结果及判定。 ■将结果报告QC主任。 ■用该样品显示的OOS/OOT/OOE，评价该可归属的原因对其他在配制或在测试的其他样品的影响。 ——如果由于该可归属的原因，认为其他样品的结果不可靠，那么受影响的样品将进行重复测试，而原检测结果视为无效。

——对于每批受影响的样品，其评价和重复测试过程应记录入化验员的笔记本上。 5.1.3如果以上项目审核后，潜在的OOS,OOT或OOE仍然存在可疑，为了搞清楚引起该结果的明确或根本原因，QC组长通知QC主任和QA经理或指定人，启动第一阶段的调查。调查过程的流程图见附录1. ■当进行了多重的准备，且一个或多个结果为OOS,OOT或OOE，即使其最后的报告结果符合质量标准，也必须启动第一阶段的调查。 5.1.4 QC组长或指定人进行第一阶段的调查需采取以下行动： ■从QA处获得调查编号。 ——确保完成调查总结表格（附录2）的A部分。 ■与化验员讨论检测方法，以确保其被正确执行。 ■与化验员联合行动，以确定根本或可归属的原因。 ■为了弄清不正常或可疑信息，检查原始数据。 部分。B与化验员一起完成调查总结表格的■． 5.1.5如果对于该结果的可归属原因没有找到，为了确定原始结果，原来的工作样品溶液由第一个化验员进行复测（如果可能的话）。复测的数据仅用于证实OOS/OOT/OOE，不作为样品的最后结果报告。 5.1.6如果工作溶液的完整性存在疑问（如：溶液的稳定性不确定），新鲜溶液应由原储存的的标准品或样品进行配制，并进行复测。 ■如果复测证实了原结果超标，QA经理通知客户，调查进入到第二阶段。■如果复测不能证明原结果（如：复测结果符合质量标准）并确定可归属原因，应由同一个化验员进行重复测试。

OOS调查

1.目的 建立一个实验室超标结果（OOS）调查程序，以规范调查实验室OOS检验结果的步骤及正确的处理方法，找出发生OOS的原因（生产、检验及其它）以便及时采取纠正预防措施，避免类似问题再次发生。 2.范围 本程序适用于实验室样品检测出现超出规定结果（OOS）时的处理方法（如：原辅材料、包装材料、中间体、成品检验，分析方法验证、工艺验证和其它验证项目）。 3.职责 3.1化验员职责：①出现OOS结果，及时控制样品、溶液至调查结束；②出现OOS 结果，通知质检科科长，并协助调查；③与质检科科长等相关人员做出调查结论并完成相关的调查报告 3.2组长的职责： ①对OOS结果进行确认，对可能的原因进行客观及时的评估；②确认化验员的经验和能正确使用方法的能力。③与化员讨论方法，根据验证数据评价方法的性能。④检查原始分析中得到的记录，包括谱图、计算、溶液、检验用材料、仪器和玻璃器具。确定有无异常和可疑信息。⑤检查仪器的性能、使用记录；⑥检查标准品、试剂、溶剂和其它用到的溶液，应满足质量控制的要求。⑦记录和保存整个调查过程中的记录和证据。 3.3质检科科长的职责 ①指导化验室进行不合格结果的调查，并对调查过程及相关记录进行检查。 ②决定是否进行化验室调查，如需要调查，则要组织、参与调查过程，并协助QA的全面调查。

③如果不合格结果确定为化验室差错（培训、仪器、工作不仔细等），应组织相关人员进行根本原因分析，确定差错的来源，并采取纠正预防措施以避免再次发生；若属化验员错误，则需组织对化验员进行再培训。④批准实验室调查报告。 3.4生产及其它相关部门职责 若OOS是生产原因，参与生产等过程的调查。 3.5 质保部职责： ①不合格结果的实验室调查报告进行审核； ②若OOS是生产原因，参与生产等过程的调查。 ③批准OOS调查报告。 ④在产品的年度报告对OOS结果进行评价。 4. 内容： 4.1超标结果（Out Of Specification〃OOS）定义 超标结果，是指实验结果不符合法定质量标准或企业内控标准的结果，包括稳定性研究中产品在有效期内不符合质量标准的结果。 4.2 异常检验结果的报告 4.2.1检验员应该意识到在实验过程中可能发生的潜在的问题和应该注意可能产生OOS结果的问题。 4.2.2检验员应该保证只有符合既定标准的仪器才能使用和所有的仪器都经过的校正。某些分析方法有系统适应性要求，不符合要求的系统不能使用。在色谱系统中，在进行色谱检测期间内间隔一段时间进样对照品溶液去测定漂移、噪声和重复性。如果对照品响应值显示该系统功能不正常，在可疑的时间内收集的所有数据应该被适当标识并不能使用。在决定是否使用可疑期间之前的数据前，应鉴别故障的原因并予以纠正。 4.2.3获得意想不到的结果且没有明显的理由时，应该立即开始评估检验结果的正确性。首先实验员应对实验中涉及的各个因素进行检查，以确认检验结果超标是否与检验操作或计算错误相关。

超标检验结果(OOS)调查管理规程

超标检验结果（OOS）调查管理规程 1 目的 为了规范超标检验结果（OOS）的调查管理过程，找出发生的原因（仪器设备、溶试液、检验操作、取样或其他）以便及时采取纠正预防措施，避免类似问题再次发生，特制定本规程。 2 范围 适用于本公司所有原料、辅料、包材、中间产品、成品及工艺用水、稳定性考察等质量控制检品检测中发生的超标检验结果。 3 定义 3.1 超标检验结果（Out Of Specification：以下简称OOS） 指检测过程中样品的检测结果出现的所有超出法定标准、法规或者生产企业中制定的规范或可接受标准的可疑结果。 3.2 实验室差错 因试剂、环境、仪器和实验室操作等原因（如计算、称量、稀释等）而产生的差错。 3.3 实验室调查 由QC分析员、QC负责人、QA人员等按照书面的规定来确定是否为实验室差错原因导致不合格结果的过程。 3.4 原样 即产生偏差结果的原物质。如果是液体，包括原物质的浓溶液或从浓溶液得到的稀释液；如果是固体，可以是原物质均匀混合后的另一份称重的样品；如果是独立单位的样品，如安瓿，可以是原取样中剩余样品。 3.5 重新检验 指对原始样品（或储备溶液，如可用）进行的再测定。 3.6 复验 将检品按照规定方法重新制备后进行的分析工作。 3.7 重新取样 指对已经出现不合格结果的样品，按照取样规程，从同一批样品中重新取样。当复验失败或者复验用的样品不足时需要重新取样。 3.8 最终结果报告 经过OOS调查处理后的样品检测结果，用于检验报告。当实验室最终检测结果仍然显示不合格，确定为不合格结论并需要报出数值结果时，以检测获得的最后不合格的数值报出。 3.9 扩大调查 指经过实验室调查未发现产生OOS结果的原因，而进行的相关领域的调查；扩大调查包括物料调查、生产调查、设备调查、环境调查等。 4 职责 4.1 QC 4.1.1 QC分析员负责在OOS出现时及时控制样品和溶液直到OOS调查结束。 4.1.2 QC分析员在OOS出现时及时通知QC负责人，并协助QC负责人进行调查。 4.1.3 QC分析员负责记录和保存整个调查过程中的记录和证据，与QC负责人等相关人员作出

OOS及OOT调查管理规程

1 目的 1.1 制定按GMP规范要求对所有OOS/OOT（超标/超常）结果的调查处理程序，保证在化验工作中出现超标、超常结果得到全面分析和正确处理。保证检验数据可靠，避免误判及检验纠纷。 1.2 调查超标、超常结果出现的原因，采取预防措施，防止再次出现。 1.3 将各类超标、超常结果报告公司高级管理层，以提供质量改进的决策结果。 2 范围 本程序适用于质控部所有产品的检验考查过程（如：工艺改进、稳定性试验、产品质量检验过程及工艺验证过程等）、生产过程、仪器设备校正、环境检测等质量控制过程。除了在有效参数范围内进行过程调整而实施的检测外，它适用于决定如何处置产品原辅料的物理、化学分析检测及微生物检测等所有化验岗位出现的超标、超常检验结果。 3 职责：质保部、质控部对本规程负责。 4 内容： 4.1 定义 4.1.1 OOS—超标检验结果（Out of Specification）指检验结果超出标准的规定范围。当两份平行测试样品检验结果一份合格、另一份不合格时，不得将其平均，亦应视为超标。4.1.2 OOT—超常检验结果（Out of Trend）指检验结果虽符合标准规定，但同此类检品历史上典型的检测结果不一致；或SPC控制图显示异常趋势。例如：某成分含量历史上典型值为90.0～98.0%，但此次测定结果为98.8%，即构成一次超常检验结果。典型值由上一年的历史数据年度回顾中得到。 4.1.3 确认原因—引起不符合技术标准结果的明确且科学的原因。 4.1.4 不破坏完整样品采取的行动—试验过程中，完整样品不被破坏时，应对原来样品情况，试验方法，人员，试剂，对照品，仪器等进行检查。 4.1.5 经试验破坏了完整样品采取的行动—试验过程中，样品被破坏时，应核对样品信息，试验方法，人员，试剂，对照品，仪器等回顾试验情况，对相关批次样品进行检查。 4.1.6 原样复验—指仍采用初始的样品再进行检验。 4.1.7 重取样复验—指重新取样进行检验。 4.1.8实验室偏差—指由于任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差。包括取样、样品容器、存放条件、检验操作、计算过程等问题引起的偏差。 4.1.9非实验室偏差—指在排除实验室偏差以外的由于其它任何因素所引起的检验结果偏差。该类偏差可以分为以下两种：

OOS实验室调查报告

OOS/OOT/AD结果实验室调查报告编号OOS17004 版本号00 页码 1 of 3 1.报告异常结果： 异常类型：□ OOS □ OOT □ AD 样品名称：样品批号： 样品类型：检验日期： 异常项目：接受标准： 异常结果描述（附上实验记录）： 检验人/日期：复核人/日期： 2.实验室调查清单（包括但不局限于以下调查） 在每个排查项后的空格内填上“√”（代表是/有），或“×”（代表否/无），或“N/A”（代表无关项），并详细说明错误原因。 排查内容“√”/“×”/ “N/A”具体原因 人员实验人员是否经过培训、考核 是否从事过此项目相关的检测 实验人员是否遵从相关检测操作规程 外观样品的外观是否合格且无黑点或异物 仪器是否使用了正确的仪器 所用仪器是否校验并在校验期内所用仪器是否正常工作 仪器配套设施是否正确 参数设置是否正确 仪器系统适用性试验符合要求 色谱柱是否选用正确的色谱柱色谱柱是否漏液 是否正确使用色谱柱

OOS/OOT/AD结果实验室调查报告编号OOS17004 版本号00 页码 2 of 3 对照品和试剂是否正确地储存样品、标准品、溶液、滴定液、缓冲液和试剂等 是否正确称量溶解稀释对照品 是否正确称量溶解稀释样品 所使用的试剂、试液、流动相是否正确 所使用的试剂、试液、流动相是在有效期 方法检查方法及应用的文件是否正确环境环境、温度、湿度条件是否合适 历史追踪过去产品是否出现过类似情况过去是否有过类似错误 其他 检查人/日期：分项负责人/日期： 调查过程具体描述（附上实验记录）： □证实了的实验室错误，报告重新检验结果： □未证实实验室错误 实验室调查审核（在以下“□”中，打“√”表示“是”，打“×”表示“否”）： □是否同意上述调查结果□是否需要进行全面调查□ 是否需要重新取样具体说明： 分项负责人/日期： 实验室调查批准： 分析部经理/日期：

OOS调查表

异常数据调查表 编号：R-QC-003版本号：01 OOS编号： I.产品一般信息 II.调查: QC组长及分析员应一起填写下表(所有内容均应填写)

是否发现原因?或者是否有理论上的假设原因? 如果是, 请详细说明如下: III.找到原因: 如何证明此原因会产生错误的测试结果? 是否需要重新测试: QC组长必须审批所有的重新测试 重新测试审批签字: 日期: IV.未找到原因 如果实验室未找到原因, QC组长应通知质管部部长或其代表 质量系统总组长签字: 日期: (此签字代表正式承认OOS未找实验室原因) 如果必要, 可以进行重新测试, 质量系负责人及QC组长必须批准此重新测试. QC组长签字: 日期: 质管部部长签字: 日期: (此签字授权进行重新测试) V.重新测试 详细说明重新测试是如何进行的: 包括分析员, 所用的样品, 所用的设备, 是否需要制备新的标准样等. 重新测试的结果如何? 质量控制是否需要改进措施: (如果重新培训是改进措施, 将培训签字表附上)

调查实施人签字: 日期: VI.生产过程调查: 如果实验室找不到原因, 生产部部长必须对生产过程进行调查, 生产此批产品时, 生产过程是否有问题? 此生产过程的问题是否会造成OOS? 是否对此生产过程的问题进行了调查研究? 此研究是否能证明此问题确实可以导致OOS.(将新做研究附上) 如果确实由于生产过程的问题导致OOS, 有没有改进措施以防止同样的问题重复出现? (将有关的文件附上) 此生产问题是否影响其他产品? 哪些产品受影响? 列出所有受影响的产品批号, 说明所采取的措施以便确保这些产品的质量没有问题(附上所有相关的支持性文件) 调查实施人签字: 日期:

实验室OOS调查程序复习过程

实验室O O S调查程序

OOS调查程序 5.1第一阶段：实验室调查 5.1.1当发现OOS,OOT 或OOE时，QC化验员保留与可疑结果相关的所有物料、玻璃器皿和溶液，并及时通知QC组长或指定人。原样品可能不需要进行额外的测试。为了核实其结果，QC化验员应参与并审核笔记本，所有相关的数据，设备和物料。如果发现是计算或抄写错误，纠正错误，并进行记录和批准，不需要进一步的行动。QC组长在化验员的笔记本上总结描述哪些项目进行了检查，在每页被审核的笔记本上签字并签署日期。更明确地讲，为了证实OOS,OOT和OOE，QC组长需要对以下条款的调查结果进行审核并总结： ■与可疑结果相关的所有计算结果。 ■用于检测用的对照品和试剂的有效期，配制的准确性和适宜性。 ■使用设备的设置，可应用的程序设计和校正。 ■玻璃器皿的尺寸和级别。 5.1.2在QC组长审核过程中，如果发现了可归属的原因： ■在化验员的笔记本上记录结果及判定。 ■将结果报告QC主任。 ■用该样品显示的OOS/OOT/OOE，评价该可归属的原因对其他在配制或在测试的其他样品的影响。 ——如果由于该可归属的原因，认为其他样品的结果不可靠，那么受影响的样品将进行重复测试，而原检测结果视为无效。 ——对于每批受影响的样品，其评价和重复测试过程应记录入化验员的笔记本上。5.1.3如果以上项目审核后，潜在的OOS,OOT或OOE仍然存在可疑，为了搞清楚引起该结果的明确或根本原因，QC组长通知QC主任和QA经理或指定人，启动第一阶段的调查。调查过程的流程图见附录1. ■当进行了多重的准备，且一个或多个结果为OOS,OOT或OOE，即使其最后的报告结果符合质量标准，也必须启动第一阶段的调查。 5.1.4 QC组长或指定人进行第一阶段的调查需采取以下行动： ■从QA处获得调查编号。 ——确保完成调查总结表格（附录2）的A部分。 ■与化验员讨论检测方法，以确保其被正确执行。 ■与化验员联合行动，以确定根本或可归属的原因。 ■为了弄清不正常或可疑信息，检查原始数据。 ■与化验员一起完成调查总结表格的B部分。

化验检验结果偏差OOS调查规程

化验检验结果偏差(OOS)调查规程 一、目的： 确定化验数据不符合要求或化验结果不符合质量标准的调查程序。 二、范围： 原辅料、稳定性样品、成品、中间体检验操作及计算过程以及由此追溯到对生产过程的调查。 三、职责： QC人员、QC主管、QA人员、QA主管、质量部经理。 四、引用文件： 无 五、规程： 1定义 1.1复测：取已测定的同样留样另一部分进行重新测定。 1.2再检验：取已测定的同样的样品溶液使用同样的试剂和标准品进行再测 定。 1.3再取样：经批准有原因地重新按要求抽样。 2程序正文 2.1当QC人员在检验样品时，发现操作过程不当（如样品泼洒、定量过量等）、

仪器故障应立即停止实验，须重新开始实验。不必进行实验偏差调查。 2.2QC人员发现检测数据不符合要求或检验结果不符合质量标准时，应立即报告QC主管并填写检验调查申请单，填写的内容为产品名称、批号、问题描述、检验人四项内容，交QC主管。 2.3同时该QC人员将所测定的原样品溶液以及使用的其它标准品试剂及其它溶液保留（除非样品极不稳定）直到调查完成。如有必要应控制贮存条件，如常温不稳定应置冰箱保存。 2.4QC主管立即和QC人员一起按化验调查报告检查清单的内容进行调查，并由QC主管决定再检验及复测，按2.8中的规定进行复测和再检验。完成后填写化验调查报告，交质量部经理批准。 2.5在进行上述调查的同时或根据以上调查不能确认QC检验问题的，由QA进行初步生产过程的调查，采取再抽样等措施并记录于原始记录中。 2.6如系QC人员分析方面的问题：化验员不懂操作应进行培训，责任心不强应 进行行政处罚；如不是化验问题应对生产进行调查。 2.7对于不合格的原辅料、按不合格原辅料处理；成品和中间体填写偏差报告交QC主管，由QA主管安排进一步生产过程调查。 2.8 复测/再检验和再抽样 2.8.1 如找不到具体有说服力的原因应由另外QC人员同时进行复测和再检验（样品极不稳定不必进行再检验）。 2.8.2如有根据系样品无效或其它原因需要重新抽样的可经质量部经理批

OOS调查操作规程

Standard Management Procedure 1、目的：建立OOS调查操作规程，确保检验数据的正确。 2、范围：所有在质量控制实验室对初始物料（包括原辅料，包装材料等），中间产物以及成品的检验。 3、职责： 3.1质量管理部负责本规程的起草、修订、审核与颁布，并监督本规程的实施情况。 3.2一旦出现OOS情况，QC实验室以及中控实验室应发起实验室结果调查。 3.3如非实验室差错，质量部与生产部应依照偏差处理程序等方法调查，其他部门应全面配合结果调查工作。 3.4质量部携相关部门对调查结果分析评估，并监督整改措施与预防措施的实施，如为上市批次，应上报权威机构，以采取相应措施。 4、正文： 4.1 OOS的定义：结果超出设定质量标准（超标）。其中包括注册标准以及企业内控标准。 4.2 OOS实验结果的鉴定：QC对于每一个分析结果都必须对照相应的质量标准评判，以断定是否为超标。如有超标数据，需立即报告QC负责人，并保留所有样品、标准品、玻璃仪器、试剂和样品溶液。 4.3 调查是否为明显的分析错误引发： 4.3.1 检查原始样品，同时对取样过程进行调查，以确定原始样品是否具有代表性。 4.3.2 QC负责人同QC讨论检验过程，确认检验方法和操作步骤的正确。 4.3.3 检查原始数据，确认是否有异常或可疑信息。

4.3.4 确认手工计算中公式使用的正确性，自动计算方法中设置的正确性。 4.3.5 确认仪器操作及运行是否正常，此时可用保留的供试品溶液重新进样。 4.3.6 确认所用的对照品及其溶液、试药及试液是否符合检验要求等。 4.4 进一步的实验室调查：如不是以上的明显错误引发，则需要经QC负责人批准进行复检。 4.5 结果评估与结论:实验室调查的结果都要做好记录和评估。如经实验室调查后确认OOS的根本原因非实验室原因所致，则应由质量部与生产部共同进行进一步调查。质量控制实验室应按要求提供必要的支持性工作。 4.6 纠正和预防措施：基于调查的结果采取预防措施，从而防止更多OOS 结果的产生。 4.7 保存OOS事件调查的完整记录，包括调查过程中产生的任何数据和记录，以及调查报告。

OOS、OOT调查和处理标准管理规程

标题OOS /OOT调查和处理标准管理规程 编写部门颁发部门生效日期编码 质量控制部质量保证部日期：20 年月日 起草人：审核人：审核人：批准人： 日期：20 年月日日期：20 年月日日期：20 年月日日期：20 年月日 分发部门及份数：质量保证部（）份，质量控制部（）份，生产技术部（）份，工程设备部（）份，综合管理部（）份。 1.0 目的 1.1制订详尽的工作程序，保证在检验工作中出现的超标、超常结果得到全面分析和正确处理，以符合法规现在及将来的要求。同时保证检验数据可靠，避免误判及检验纠纷。 1.2调查超标、超常检验结果出现的原因，采取预防措施，防止再次出现。 1.3将各类超标、超常检验结果报告公司高级管理层，以提供质量改进的决策依据。 2.0 范围 2.1适用于本公司所有在质量控制实验室以及中控实验室发生的任何对初始物料（包括原料、辅料、包装材料等），中间产品以及成品的检验数据。 3.0 职责 3.1QA经理： QA经理应确保本规程符合当地和政府的有关药品生产管理规范的要求；对由任何实验物料／产品产生的OOS结果做出质量决定；对调查进行监督，以确保进行了正确的调查及记录，且通知了相关部门。 3.2 QC经理： QC经理有责任就本规程的内容要求对检验员进行培训；确保检验员无论何时遇到检验结果超标情况，都要遵守本规程的要求；指导检验员按本规程的要求进行实验室内部调查；协助实施实验室以外的调查；确保进行了正确的调查及记录；确保报告所有的调查结果，且通知了相关部门。 3.3 QC检验员： QC检验员有责任发现检验结果超标情况后停止此检验并保存原始物料及试液，并在一天内通知QC经理，并在QC经理的协助下，参与执行本规程所描述的调查步骤。 3.4质量保证部：

检验结果偏差(OOS)调查规程

对应条款Corresponding Clauses: 分发范围（份数）Distributed Departments（copies）: 签批Signature and Approval: 目的： 确定化验数据不符合要求或化验结果不符合质量标准的调查程序。

范围： 原辅料、稳定性样品、成品、中间体检验操作及计算过程以及由此追溯到对生产过程的调查。 职责： QC人员、QC主管、QA人员、QA主管、质量部经理。 引用文件： 规程： 1定义 1.1 复测：取已测定的同样留样另一部分进行重新测定。 1.1 再检验：取已测定的同样的样品溶液使用同样的试剂和标准品进行再测定。 1.2 再取样：经批准有原因地重新按要求抽样。 2程序正文 2.1 当QC人员在检验样品时，发现操作过程不当（如样品泼洒、定量过量等）、仪器故障应立即停止实验，须重新开始实验。不必进行实验偏差调查。 2.2QC人员发现检测数据不符合要求或检验结果不符合质量标准时，应立即报告QC主管并填写检验调查申请单，填写的内容为产品名称、批号、问题描述、检验人四项内容，交QC主管。 2.3 同时该QC人员将所测定的原样品溶液以及使用的其它标准品试剂及其它溶液保留（除非样品极不稳定）直到调查完成。如有必要应控制贮存条件，如常温不稳定应置冰箱保存。QC主管立即和QC人员一起按化验调查报告检查清单的内容进行调查，并由QC主管决定再检验及复测，按2.8中的规定进行复测和再检验。完成后填写化验调查报告，交质量部经理批准。 2.5 在进行上述调查的同时或根据以上调查不能确认QC检验问题的，由QA进行初步生产过程的调查，采取再抽样等措施并记录于原始记录中。 2.6如系QC人员分析方面的问题：化验员不懂操作应进行培训，责任心不强应进行行 政处罚；如不是化验问题应对生产进行调查。 2.7对于不合格的原辅料、按不合格原辅料处理；成品和中间体填写偏差报告交QC主管，由QA主管安排进一步生产过程调查。 2.8 复测/再检验和再抽样 2.8.1 如找不到具体有说服力的原因应由另外QC人员同时进行复测和再检验（样品极不稳定不必进行再检验）。