第101期
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Digest Weekly
注：凝血异常为胆道梗阻和实质性肝脏病变均有的特征，在前瞻性研究中，凝血障碍(定义为血小板数低于5万～8万/mm3、PT延长2s以上，凝血酶原试验低于50%)和促进其发生的因素如血透，均为括约肌切开术后出血的危险因素。
2.8 对于进行抗凝治疗的患者，需要制定一个地方上的政策法规来同意行内镜下取石治疗。对于那些具有血栓栓塞的低风险患者，如果已计划行BS，应在内镜取石前停止抗凝剂的使用(Ⅲ，B)；
2.9 BS对服用阿司匹林或NSAIDs的患者是安全的，小剂量的肝素不应视作BS的禁忌症(Ⅲ，B)；
2.10 如果可能，应在BS前7–10天停用新的抗血小板药物如氯吡格雷(Ⅳ，C)；
2.11 预防性抗生素应用于有胆道梗阻或既往有胆道脓毒血症史的患者(Ib，A)；处理应与BSG关于内镜检查期间预防性抗生素使用的指南保持一致(Ⅳ，C)；
2.12 当前没有药物可推荐常规用于内镜下取石患者预防胰腺炎的发生(Ia，A)；
注：ERCP术后胰腺炎(PEP)较术后感染多见，多种药物被用来试图降低PEP的发生率。结果令人失望。术前经皮或舌下服用硝酸甘油(GTN)可降低PEP的发生率，不过需要进一步研究。2007年一项多中心试验使用了奥曲肽来预防胰腺炎，其结论尚需进一步证实。当在围手术期持续输注加贝酯和生长抑素显示可以降低PEP的发生率，不过即便对发生PEP高风险患者短期使用任何一种药物是无效的，2007年一篇更新的荟萃分析认为任何一种药物均无益。
2.13 患者的镇静麻醉和监护应遵循BSG指南(Ⅳ，C)；
2.14 对于存在ERCP术后胰腺炎的危险因素而非BS诱发的出血的患者，开始括约肌切开时使用单纯切开电流更适当(Ib，A)；
注：电流选择对行BS和取石的患者也很重要，混合电流为一种脉冲电流，热效应的面积广。单纯切割电流为连续电流，热效应的面积有限。传统上推荐使用混合电流进行BS，与单用单纯切割电流相比，可以减少肉眼可见的出血的发生。不过多个研究发现其总的并发症(主要是胰腺炎)的发生率显著升高。可能由于壶腹部水肿增加导致胰管堵塞，不过不是所有研究支持这个假说。相似的差异同样见于单极与双极电流。在括约肌切开术后期从切开电流转换为混合电流可能结合了二者的优势，但是报道的结果有争议。新技术“内镜切割”(即Endocut模式，切凝自动交替进行，切50ms，凝750ms)可自动调节输送电流到组织，有望成为降低出血的发生率的一种方法。不过目前为止，在总的并发症发生率方面Endocut未显示出较混合电流的优越性。因此推荐对每个患者临床上应平衡胰腺炎与出血的风险。对于有胰腺炎而非BS诱导出血的风险的患者，优先选用切开电流行括约肌切开术。
2.15 乳头的气囊扩张（ED）可为一些患者除BS之外的另一种选择。不过与BS相比，发生(重度)ERCP术后胰腺炎的风险增加，对于大多数行内镜下取石的患者应避免ED (Ia，A)；
注：内镜下乳头气囊扩张术(ED)取石来代替BS有三个原因：1.出血的风险在ED要明显低于括约肌切开术；
2.对Oddi括约肌功能的破坏较BS轻，因此可以减少后期并发症的风险，如有胆石症患者发生胆囊炎；
3.技术上操作较容易，尤其在解剖关系改变者，如Bilroth Ⅱ术后。不过，很多研究显示与BS相比，ED发生PEP的风险更高，最近一项荟萃分析证实(Cochrane Database Syst Rev 2006：CD004890)。因此仅建议用于有凝血障碍和肝硬化患者，因为BS后出血风险升高。
2.16 CBDS患者如果结石未能取出，确保充分的胆道引流就很重要。提倡短期使用胆道支架以期以后再次内镜治疗或者手术(Ⅲ，B)；相反，应该限制使用胆道支架作为CBDS的唯一治疗，适用于预期寿命有限和/或手术风险禁忌者(Ib，A)；
注：胆汁的细菌污染在CBDS患者中很常见，胆管清理不完全可增加患者发生胆管炎的风险。因此CBDS患者取石未成功时保证充分的胆道引流就很重要。对于70岁以上或病情危重者，胆道支架同样可作为ESE的另一种选择。在即时成功率和并发症发生率方面优于ESE，不过，至少1/4患者会在随访期间反复发生胆管炎。 2.17 多中心研究表明预切开为并发症的一个危险因素。因此应视作一种高级技术，仅能被经过恰当训练和有一定的经验的医师操作，也应限制用于那些必须行后续的内镜下治疗的患者(Ⅲ，B)；
注：经裸导丝或“针状刀”插入乳头开口，或者使用切割导丝从顶端伸出的括约肌切开器可以胆管深插管。当胆管插管困难时，一些内镜医师常规使用“预切开”(pre-cut)，但不是所有医师。预切开后并发症的发生率据报道为5～30%。即便插管困难被控制，在大多数中心的研究中，预切开仍是PEP的危险因素，而且在UK是所有并发症的危险因素之一。操作者的技巧和经验是最重要的决定因素。
2.18 对存在ERCP术后胰腺炎高风险者(如插管时间过长和/或预切开)，短期胰管支架置入可能有益(Ib，A)； 注：ERCP术后胰腺炎可为胰液引流障碍的结果。短期胰管支架置入行机械性预防的效果在SOD患者是确定的，也可用于内镜下取石者，尤其是插管困难或行预切开者。胰管支架可能导致穿孔和胰管损伤，大多数专家建议早期移除。
（下期续完）
页 3 第一百零一期
通过消化道炎症的小鼠模型、人群遗传学和免疫学研究，对炎症性肠病【IBD：Crohn病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)】的病理生物学取得了巨大的进展。尽管如此，许多人类IBD的重要特征仍然不明。本文提出了目前为止未知的IBD流行病学和临床病程的10个基本问题。
如何解释IBD发生率的地理学和历史的差异？
过去50年间IBD的发生率在美国和欧洲明显升高，高社会阶层要早于低社会阶层者。发生率升高之迅速已不能以遗传改变来解释，明显与环境危险因素有关，尤其是饮食和肠道菌群的改变。日本有报道认为IBD发生率与脂肪和肉类摄入存在相关性。饮食和食物制品可以影响肠道菌群。不同个体肠道内菌群谱存在较大的变异。 不过消化道内微生物群体构成与IBD之间的关系仍然未明。目前认为肠道菌群存在于平衡的生态系统，一种菌群发生改变后会影响到其他菌群，因此认为IBD是由单株菌群引起的观点是过于简单了。
20世纪早期冷冻的出现助长了食物中的耶尔森菌属和李斯特氏菌属，被认为IBD增加有关。一些大肠杆菌属同样与CD有关，尽管其与食物的关系未明。分枝杆菌是否为病因仍有争议并在进一步研究中，尚缺乏可靠的证据。“卫生”假说提出儿童免疫系统缺乏环境微生物和抗原的刺激可导致IBD。在小鼠模型中共生的胃肠道微生物可刺激调节性T细胞并预防IBD。抗生素的使用与CD发作有关，进一步支持了肠道菌群改变的作用。
为什么阑尾炎与发生UC的风险下降有关？
阑尾炎可以防止UC，同样也可能为CD的危险因素之一，不过可能由诊断的偏倚所致。在19世纪，阑尾炎很常见，1950年左右达到高峰，现在发生率降低了，而UC的发生率在1950和1980年间升高了，现在趋稳定。过去150年间饮食以及随后肠道菌群的变化初始导致了阑尾炎，后来为UC。阑尾含胃肠道相关淋巴样组织，也是一个B细胞发生和发育的地方，在B细胞对抗腔内细菌中发挥重要作用。在UC的一个小鼠模型中，阑尾切除术通过减少对抗在结肠细胞表达的细胞骨架蛋白原肌球蛋白的抗体的产生而防止结肠炎症。已知固有层B细胞可以产生原肌球蛋白抗体。因此可以推测阑尾是一个启动B细胞的重要部位，通过微生物多肽和原肌球蛋白之间的分子拟态来实现。需要指出的是，自身免疫在UC中的作用尚未被证实。第二个假说为UC的易感基因可能与阑尾炎的保护基因紧密关联，反之亦然。另一个可能性为UC更多见于发生Th2极化反应的个体，而阑尾炎则更多见于Th1极化反应者。
为什么吸烟会加重CD却防止UC？
对于这个问题提出了很多可能的假说，但没有一个被证实。这个现象可能仅仅由于吸烟对小肠和大肠不同的作用所致。在CD，巨噬细胞功能障碍和吞噬作用受损具有一定的致病作用。吸烟者的肺内巨噬细胞杀伤细胞内细菌的能力受损，其胃肠道巨噬细胞功能损害的可能性也大大增加。吸烟产生的CO会加重CD者微血管异常。T细胞的不充分凋亡会导致CD持续炎症反应，这也是任何慢性炎症反应的特征之一。亚硝胺4-(甲基亚硝氨基)-1-(3氮苯基)-1-丁酮(NNK)为香烟中最强的致癌物，通过bcl-2和myc磷酸化进一步抑制T细胞凋亡。相反在UC，结肠上皮细胞过度凋亡为一重要的危险因素，此时吸烟的抗凋亡效应则可能有益。已知CO具有白介素(IL)－10介导的抗炎效应，同样在IL－10敲除小鼠的结肠炎模型也有益，其机制包括诱导血红素氧化酶－1。更多的有益效应包括增加粘液的产生、降低IL－8的产生或抑制肿瘤坏死因子(TNF)的产生。总体上，吸烟对IBD的作用可能为相互矛盾作用的混合，损伤血管灌注来加重慢性炎症，但是可以改善急性结肠炎。
为什么CD的炎症为透壁的而UC者局限于粘膜？
如何驱使发生癌变的？
大部分IBD教科书中均写明CD导致透壁的肉芽肿性胃肠道炎症，而UC的炎症局限于粘膜。一些病理学专家并不认同，CD可能仅仅为粘膜的口疮样溃疡，而重症UC也可以导致粘膜下层甚至透壁的炎症(如中毒性巨结肠)。不过一般均认为CD的炎症较UC进入粘膜更深层，归因于二者不同的病因学。一种观点认为UC为一类上皮疾病(可能源于自身免疫性)，炎症紧靠上皮细胞层。而CD为一类粘膜屏障疾病，在遗传易感性宿主导致先天性以及随后发生的适应性粘膜免疫系统的激活，多位于胃肠道的深层。一些专家认为CD（而非UC）的肠道吞噬细胞不能杀死或中和侵入的病原体，因而引起永久的细菌易位到肠壁(可能经发生变化的屏障，或者有缺陷的自噬基因ATG16L1和IRGM45)。因此CD类似于进展到肠壁的局灶性感染，直到感染至少部分被粘膜免疫系统所控制。其他的观点包括CD存在粘膜抗蛋白酶活力的缺陷而UC则无，CD存在淋巴道阻塞而UC没有，引起CD和UC的细菌的类型不同(如粘附细菌在UC导致浅表炎症，CD为更具侵袭性的细菌)。值得注意的是，最新的研究强调了菌群在UC中的作用。缺乏淋巴细胞和T-bet(一种调节免疫细胞分化和功能的转录因子)的小鼠会发生类似于UC的结肠炎症。这个过程由TNF的产生来介导，肠道上皮屏障功能丧失。当给予正常的免疫系统时这种小鼠的菌群会引起相似的结肠炎，提示宿主的免疫反应可以调整肠道的微生态系统。存在的争议在于是否UC癌变的风险要高于CD。如果假设UC更易导致癌变，
炎症性肠病的10个未解之谜
Jean-Frédéric Colombel，et al Gut，2008；57(4)：429-433
可能的原因包括UC起源的伴频繁发生溃疡的上皮可导致增生、氧化应激和上皮细胞的DNA损伤。此时，炎症伴原发的上皮缺陷可触发UC的癌变过程，危险因素为疾病的发作频率和范围。
UC和CD为两个不同疾病还是一种疾病的两个部分？ UC和CD的炎症在消化道的不同分布提示其可能存在不同的发病机理。吸烟对UC和CD相反的效应进一步支持了这一点。UC总是局限在结肠的概念在病理学家中广泛争议，事实上，严重的UC可能导致倒灌性回肠炎，在一些儿童，UC可导致全小肠的浅表性粘膜炎症或十二指肠炎。此外，儿童UC可伴有弥漫性和局灶增强的Hp阴性胃炎。因此，有可能UC(至少一个亚组)患者开始时为上下消化道均受累的广泛分布的疾病，随后上消化道的病变消失而下消化道的病变持续存在。
遗传学证据显示广泛型UC可能为UC的一个独特的疾病亚型，即IBD2，与全结肠UC有关，而非远端者。与CD相比，UC更多局限于结肠的趋势有多个原因：①在UC，免疫反应的变化非常微细，炎症所需要的触发因素仅能由结肠内定居的大量细菌提供，相反，CD所需要的触发因素的强度相对较低，因而可以发生在胃肠道的任一部位；②UC发生于直肠，因为该区域是最容易诱导细胞因子的环境，是病理性的NK细胞发育(如IL13)所必需的，结肠上皮细胞而非小肠，会产生UC诱导的细胞因子；③结肠和小肠之间血管系统、产生的粘液或共生的菌群的不同可导致UC和CD的地域性的差异；④结肠和小肠可出现致病抗原受体表达的差异(如：病原体相关的分子类型、Toll样受体)，因此可以防止小肠的炎症；⑤UC的遗传易感性可影响在结肠主要表达的和功能性明显相关的基因的表达。内镜下观UC的受累和未受累区域的界限清晰，但不是所有患者的组织学上均有反映。此外UC的炎症为连续性的概念可能不适合于所有患者，因为在一些UC亚组患者的直肠为不受累的(如PSC-IBD)，导致结肠的粘膜炎症缺乏连续性。
为什么CD沿整个胃肠道有跳跃性病变？
胃肠道不连续性炎症伴跳跃性病变被认为系CD的标志性的特征，节段性粘膜炎症为许多感染类型结肠炎的特征(如结核、巨细胞病毒感染、阿米巴)。CD也许可以看作一种不典型的感染性疾病，宿主对共生菌群的一些成份发生了不恰当应答。CD时炎症的节段性的本质因此归因于共生菌群集聚和免疫应答(如受体表达水平)的局部解剖以及它们之间的相互作用。在IL10缺乏小鼠模型中，发现不同的细菌种类导致胃肠道不同节段的炎症，进一步支持了这一观点。其他的因素包括血管和神经供应的节段性、淋巴和M细胞的区域性差异、腔内内容物的淤滞、回肠缺乏α-defensin以及预防病变侧向播散而产生的介质等均可导致CD时的跳跃性病变。近年来基因多态性研究显示，回肠和结肠病变可能是不同的。大多数单核苷酸多态性伴CD者具有回肠病变，例外的是IBD5报道与CD时肛周病变有关。
CD时腔外结构(肠系膜脂肪、血管、淋巴)的作用？ 一般来说，肠腔外结构的改变为透壁炎症的标志，不过有证据显示肠系膜脂肪和血管系统参与了CD的发病机制。肠系膜脂肪肥大为CD的一个标志，是TNFa的重要来源，因此可以解释为什么粘膜溃疡沿肠系膜侧分布。脂肪细胞表达CRP，CD时血清CRP水平与肠系膜脂肪密度增加存在显著的相关性。肠系膜脂肪同样可通过限制肠道细菌易位参与自然免疫性，因为病毒感染后会增加脂肪，并表达NOD2和Toll样受体。CD时初始的病理学异常为肠系膜血供异常的假设未被证实。经肠系膜血管造影或多普勒超声评估的血管增加是否反映了CD 的活动度仍有争议。近来认为血管生成在IBD的发病机制中有作用，并开始使用抗血管生成来治疗IBD。CD病变在显微镜下的表现和分布强烈提示淋巴管炎在CD的病理学中发挥作用。这一点在近年来的文献中几乎完全被忽视了。一旦重新被认识，病因学家可选择关注一种针对淋巴内皮的药物。
什么是决定IBD初次发作的时间和以后复发的因素？ 很难判断IBD何时真正开始发作，因为显著的炎症可出现在明显的肠腔受损或全身性效应所产生的症状之前。肠道通透性增加和血清标志物可在症状明显的CD 之前发生。CD通常发生在青少年和青年处在多种感染性疾病的风险期，包括扁桃体炎、阑尾炎、单核细胞增多症和Hodgkin氏病。这也是小肠Peyer氏斑和淋巴样滤泡数目最多和活力最大时。初始损害可能为肠道病毒侵入易感宿主的Peyer氏斑。复发可发生在撤药后，尤其存在持续性炎症的证据时，如血沉、CRP和TNF粘膜浓度升高。一些文献报道了IBD复发的季节性，复燃可被除导致疾病以外的病毒诱导，或者细菌。动物和临床流行病学研究同样支持了心理应激也可促进IBD的复发，不过一些研究存在设计和分析不足的缺点。
为什么CD术后复发多见于新的末端回肠？
观察研究显示在“根治性”手术后数年内CD复发可达90%。在回结肠吻合术的患者，大部分复发在新的末端回肠，吻合口近端。手术常切除回盲瓣，导致结肠内容物进入新的末端回肠。复发可能就是易感的Peyer氏斑暴露于肠腔内物质的直接后果。在回结肠切除术后，细菌在新的末端回肠集聚增多。初级回肠造口术较回肠结肠吻合术复发的风险降低，再滴注研究显示当回肠液体经双襻回肠造口通过回结肠吻合口后，1周内出现炎症征象，仅当液体内含有细菌时才发生。手术会不可避免的在吻合处切断淋巴通路。近端的肠管会发生淋巴管炎。发生的腺瘤样Peyer氏斑和局灶性淋巴管扩张可为复发的初始部位，微生态及菌群可诱发撕裂和瘘管。另一个因素为特殊的细菌亚群的特异性作用。粘附于术前术后CD者的回肠粘膜的粘附性侵袭性E coli数目升高。回肠缺乏a-防御素为另外的局部因素。 （下期续完）