兽药GMP培训教材之三

第十二节口服液体剂生产质量管理

口服液体剂是指将药物用水或其他溶剂，采用适宜的工艺方法制备的供内服的液体制剂。

包括合剂、溶液剂、混悬剂等。

一、工艺流程及环境区域划分示意图

口服液体剂工艺流程及区域划分示意图见图9—10。

二、生产场所要求

(1)口服液体剂因药物性能不同，生产环境的洁净度级别要求也不同。非最终灭菌口服液的暴露工序为100 000级；最终灭菌口服液的暴露工序为300 000级。

(2)各工序应有独立的生产操作间；配备足够的辅助用房。

三、设备要求

(1)应具备与生产品种相适应的设备，如纯化水处理设备，乳化机、均质机、配料罐、过滤设备、搅拌设备，定量分装机、干燥灭菌设备、高压灭菌柜等。

(2)生产设备、容器应有明显的状态标记，标明所加工产品名称、批号等。

四、工艺用水

配制口服液的工艺用水及直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水应符合《中华人民共和国兽药典》纯化水质量标准。配制用水应使用新制备的纯化水，其贮藏时间不宜超过24h。

五、生产管理要点

1．生产前的检查

(1)检查所生产品种的批生产指令及相应配套文件，记录是否准备齐全。

(2)检查本批生产所需的原捕料是否已准备妥当，是否是合格产品。

(3)检查设备状况，挂有“合格”、“已清洁”状态标志牌的方可投入使用。

(4)是否有清场合格证。

(5)对计量器具进行校零，并定期检定。

2．生产过程的管理

(1)称量、配料。

①进入备料室的原辅料或中间产品，必须除去外包装或经净化处理。

②生产混悬液的原料，其不溶性药物的颗粒度应达到规定要求。

③称量人核对原辅料、中间产品的品名、批号、合格证等，确认无误后，按规定的方法和生产指令的定额量称量、记录、签名。

④称量必须复核，复核人核对称量后的原辅料、中间产品的品名、数量，确认无误后记录、签名。

⑤需计算后称量的原辅料、中间产品，计算结果先经复核无误后再称量。

⑥配好的批量原辅料、中间产品装入洁净密闭容器中，附上标志，注明品名、批号、规格、数量、称量人、日期等。

⑦剩余原辅料、中间产品包装好，附上标志，放备料室，记录、签名。

(2)配制。

①口服液配制使用的纯化水，器贮存时间不宜超过24h。

②按工艺规程规定的工艺条件进行配制，配制好的药液应作性状、pH、相对密度、定性、定量等质量检验o

③口服液中若加附加剂，其品种与用量应符合国家标准的有关规定，不得影响产品的稳定性。

④混悬剂中的混悬物应分散均匀，不应很快下沉并不得结块。混悬液的沉降体积比应符合规定。

(3)过滤。

①按工艺要求选用适宜的滤材和过滤方法。

②过滤效果应经验证确认。

③过滤后药液贮于洁净密闭容器中，通气口应有过滤装置，容器上附有标志，注明品名、规格、批号、数量、操作日期、班次、操作者等．经含量、澄清度等检查合格后方可供灌装用。

(4)洗瓶、干燥。

①根据瓶子的规格、形状，选用适宜的清洁及清洗方法。粗洗时应洗净瓶子内外壁。

②清洗效果经验证确认。

③瓶子以纯化水精洗后及时干燥(灭菌)，干燥后的瓶子应有防止再污染的措施，瓶子存放时间应经验证确定。

④直接接触药液的内塞，用清洁剂，饮用水洗净后，用纯化水精洗，以适宜的消毒方法消毒或以酒精浸泡后使用。

(5)灌装、压盖。

①先用纯化水冲洗灌装管道，罐装机上的容器、管件、软管应选用不脱落微粒的材质。

②开机灌装初期应检查装量，调整至灌装量符合要求后，正式开始灌装操作。

③配制好的药液一般应在当天灌装完毕，否则应将药液在规定条件下保存，确保药液不变质。

④压盖时检查瓶盖的紧密度，质量符合要求后正式操作。

⑤操作过程中随时检查装量和压盖质量，剔除不合格品。

⑥中间产品容器中应有标志，注明品名、规格、批号、日期、班次、设备号、操作者等。

(6)灭菌。

①宜采用双扉式灭菌柜，或采取其他能防止灭菌前后中间产品混淆的措施。

②药液从过滤到灭菌，其间隔不得超过工艺规定的时间。

③灭菌的工艺技术参数应经验证确认。

④严格执行岗位SOP，并按要求做好记录。

⑤灭菌后中间产品按灭菌柜编号分开存放，必须逐柜取样，分别作微生物检验。

(7)灯检。

①应按规定标准及方法灯检。

②同一灯检室内，若同时灯检两个以上品种或两个批号以上的同一品种，必须设有有效的隔离。

③灯检后中间产品置于专用容器中，每个容器上附有标志，注明品名、批号、规格、灯检日期、班次、灯检员等。由专人按规定逐盘抽查，并做好记录，不符合要求及时返工重检。

④灯检剔除的不合格品，应有明显的红色不合格标志或待返工标志，注明品名、规格、批号、数量等，由专人负责返工，并记录。

(8)包装。

①必须是灯检合格的中间产品，方可贴签、包装。

②贴签、包装、装箱过程中随时检查包装质量和数量，药品零头只限两个批号为一合箱。箱外标明全部批号，并建立合箱记录。

③车间用标签和批号印．应由专人、专柜上锁保管．并做好领、发、退记录。

④包装结束后，应准确统计标签的数量，做到领用数等于实用数、残损数、剩余数之和，印有批号的标签退库后，专人负责销毁，并做好销毁记录。

⑤包装好的成品入车间待检库，检验合格后入库。

3．物料平衡的检查生产过程中，各产品每一阶段的收率是否正常，应有检查、控制和处理方法并记录。

4．清场生产结束或在换批号和更换品种及规格时，应按有关清场管理的规定进行清场处理，清场合格后应挂标示牌和出具清场合格证。

5．记录每批结束时，应由专人负责各工序操作记录的收集、记录并审稿、汇编成批生产记录和批包装记录。

七、验证工作要点

口服液体剂的验证工作要点见表9—26

附一生产记录样张目录

口服液生产记录样张目录见表9—27。

附二主要标准操作规程(SOP)目录主要SOP目录见表9—28.

第十章质量管理

概述

质量管理是对确定和达到质量要求所必需的职能和活动的管理。质量管理是企业全部管理职能的一个方面．其工作目的是保证产品的质量。

质量体系(又称质量管理体系)．它是为保证产品过程或服务质量满足规定的或潜在的要求，由组织机构、职责、程序、活动、能力利资源等构成的有机体、其中组织机构、职责尤为重要。质量管理部门不仅要设立管理机构，而且要明确行机构的隶属关系和制约机制，才能进行有效管理。

质量控制与质量保证。质量控制是企业为保持某一产品过程或服务质量满足规定的质量要求所采取的作业技术活动；质量保证足为使人们确信某一产品过程或服务质量能满足规定的质量要求所必需的有计划、有系统的全部活动。只有将质量控制与质量保证活动贯穿在兽药生产的全过程，才有可能保证产品质量的有效性、安全件、均一性、稳定性，防止了药物受污染.

第一节质量管理部门的地位

兽药生产质量管理规范的目标是保证产品质量。其关键就在于加强质量管理。和传统的质量检验不同，质量管理比质量检验具有更全面而且更广义的内容和涵义，质量管理是对确定和达到质量所必须的全部职能和活动的管理，它包括有关质量政策的制定、质量或目标的确定，以及在企业内部和外部有关产品、过程或服务方面的质量保证和质量控制的组织和措施。

兽药GMP的全部内容即是规定了企业每一个部门的各项活动，都应对产品的质量负责，所以产品的质量与企业的每一个部门都有关系但作为质量管理的基础，十分必要而重要的是有一套完整的质量管理系统，并有一个独立的、有足够权威的质量管理部门负责统筹、协调、监督、实施该系统的质量管理职能，以便从组织上予以保证。质量管理部门还有对产品是否合格，可否出厂的决定权，对产品发生质量问题的决定权，以及向上级质量监督部门的报告权。

在以往，一些兽药生产企业往往重视产品数量、忽视质量，将质量管理片面理解为仅仅是质量检验，并将其视为生产管理的一部分，因此往往把质量（检验）工作从属于生产管理部门领导。为了强化质量管理功能，突出其必不可少的权威性；为了强调质量管理不仅仅是质量检验，《兽药生产质量管理规范》第八十一条规定“兽药生产企业质量管理部门负责兽约生产全过程的

质量管理和检验，受企业负责人直接领导。……”，第五条还规定“……兽药生产管那部门负责人和质量管理部门负责人均应由专职人员担任，并不得互相兼任”。

第二节质量管理机构的设置及主要职责与权限

《兽药生产质量管理规范》第二条中规定“兽药生产企业应建立生产和质量管理机构”，质量管理部门在企业实施GMP中是质量体系的重要组成部分，因此必须设置适合开展质量管理和检验的机构。本节主要从质量管理机构设置及主要职责与权限、质量管理活动方面来进行阐述。

一、机构设置

以某兽药生产企业质量管理部门机构设置为例，说明机构设置的一般要求。如图10-1。

二、主要职责与权限

1 职责根根《兽药质量管理规范》中第八十二条中规定质量管理部门的主要职责：

(1)制订企业质量责任制和质量管理及检验人员的职责。

(2)负责组织自检工作。

(3)负责验证方案的审核。

(4)制修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样观察制度。

(5)制定检验用设施、设备、仪器的使用及管理办法；实验动物管理办法及消毒剂使用管理

办法等。

(6)决定物料和中间产品的使用。

(7)审核成品发放前批生产记录。

(8)审核不合格品处理程序。

(9)对物料、标签、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告。

(10)定期监测洁净室(区)的尘埃数和微生物数和对工艺用水的质量监测。

(11)评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、兽药有效期提供数据。

(12)负责产品质量指标的统计考核及总结报送工作。

(13)负责建立产品质量档案工作。产品质量档案内容应包括：产品简介；质量标准沿革；主要原辅料、半成品、成品质星标准；历年质量情况及留样观察情况；与国内外同类产品对照情况；重大质量事故的分析、处理情况；用户访问意见、检验方法变更情况、提高产品质量的试验总结。

(14)负责组织质量管理、检验人员的专业技术及本规范的培训、考核及总结工作。

(15)会同企业有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估(图10—2)o

2．质量管理部门权限

(1)对不合格产品有权制止出厂。

(2)对不合格的原辅材料、包装材料有权制止使用。对不合格的中间体有权制止投入下道工序，对包装不符合要求的产品有权提出返工。

(3)对工厂发生的质量事故，有权提出追查和提出处理意见。

(4)有权建议调整质监与质检人员。

(5)有权决定原辅材料、中间产品投料及成品出库放行。

3．质量管理部门主要文件为了确保圆满完成上述职责和权限还必须制订相应的质量管理主要文件。

(1)新产品的申请报批管理制度，应规定以质量管理部门为主形成内报材料。

(2)根据企业对原辅材料、包装材料、成品等所制订的质量标准，按照各种标准，如法定标准，包括《中华人民共和国兽药典》、《中华人民共和国药典》、共他国家药典的规定和中华人民共和国国家标难(GB)的规定及企业内控质量标准的规定，编写各项检验工作标准操作程序(SOP)。内容包括：部门、题目、编号、编写人、审阅人、批准人、范围、责任、程序、批准执行日期。同时设计检验原始记录及检验报告单、产品检验报告书(参照附表10—1)。

(3)制订产品质量稳定性考察制度，留样登记表。

(4)制订批检验记录形成的管理制度。

(5)建立以下质量台账。

①原辅材料、包装材料检验台账。

②成品检验台账。

③产品质量监督抽查台账。

④产品退货台账。

⑤不合格品台账。

⑥用户反映产品质量信息台账、

⑦各品种质量指标完成情况台账。

(6)制订产品档案管理制度。

所有正式生产的产品均应建立产品档案，内容包括：产风简介、特点、批淮文号；使用的原辅材料、包装材料的质量标准；生产工艺及生产工艺及质量标准的沿革；检验方法；

的改进；质量标淮的完成情况；国内外同品种先进水平和实物的对比数据；留样观察情况；退货处理情况；重大质量事故分析、处理情况及用户反映意见。

(7)制订批档案管理制度。批档案指每一批物料或产品与该批质量有关的各种必要记录的汇总．产品批档案的建立有利于产品质星的评估以及追溯查考(详见附表10-38)，

(8)制订检验用的设备、仪器、计量器具及记录装置验证、校正、状态标志；校正合格证、校正记录及维护保养人挂牌管理制度。

(9)制订原辅材料、包装材料供方评价管理制度，

(10)制订质星管理、检验人员的专业技术及本规范的培川、考核制度。

(11)制订参与用户访问的各项规定。

(12)制订质量监督员工作职责。

第三节质量标准一、质量标准的种类

分类

(1)兽药的法定标准。

(2)成品的企业内控标准。

(3)半成风(中间产品)的质量标准。

(4)原辅材料包装材料质量标准。

(5)工艺用水质量标准。

兽药生产要面对成品、半成品(中间产品)、原料、辅料、包装材料和工艺用水六个变量。之所以称它们为变量，是由于它们中间的任何一项不符合质量标准的变化都会对其他变量产生影响。从而对质量管理产生很大的影响。成品、半成品（中间体)、副产品、原料、辅料、包装材料和工艺用水的质量不变是相对的，而变化则是绝对的，质量标淮的制订就是要控制它们的变量，即质量变化，使之符合规定的质星标准。

质量管理工作贯穿整个生产全过程，以得到符合规定质量的产品，兽药生产过程包括原料、辅料、包装材料的采购、接受、检验、评价。半成品（中间体）、工艺用水的检验，成品的检验、评价等，必须在上述的每个环节都把好质量关。检验和评价的依据是它们的质量标准，质量标准的制定则是质量管那部门进行质量管理活动的重要组成部分。而质量标准的制定的依据则是国家标准。《中华人民共和国兽药典》和农业部颁布的兽药质量标准是国家标准的一部分。兽药标准是国家对兽药的质量规格和检验方法所做的技术规定，是兽药生产单位应该遵守的法定依据。国家兽药质量标准有《中华人民共和国兽药典》、《兽药规范》、《兽药质量标难》、《进口兽药质量标准》、《中华人民共和国兽用生物制品规程》和《中华人民共和国兽用生物制品质量标准》。

《兽药生产质量管理规范》第八十二条：质量管理部门的主要职责的第四款规定，质量管理部门有“制定物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程”的职责。

所以企业除必须执行兽药的法定标准外，还应制定成品的企业内控标难、物料的质量标准等。

归纳起来，需要制定的质量标准主要有六种

(1)成品的企业内控标准。

(2)半成品(中间产品)的质量标准。

(3)原料质量标。

(4)辅料质量标准。

(5)包装材料的质量标难。

(6)工艺用水质量标准。

（二)质量标准内容上述六种质量标准的制订和起草，应有质量管理部门会同生产、供应等有关部门制订其质量标准应根据不同产品的不同质量要求而制定不同的标淮，至少应包括以下内容：

1．成品的企业内控标准成品的企业内控标准制定的依据是《中华人民共和国兽药典》、《兽药规范》、部颁《兽药质量标准》和药厂所在省、市(直辖市)、自治区畜牧兽医行政管理部门已经批准的地方兽药质量标准。

2．成品的企业内控标准主要内容

(1)产品名称、代号或编号、规格。

(2)法定质量标准及标准名称。

(3)内控项目及检验方法。

(47取样规定

(5)有效期或贮存期。

成品的企业内控质量标准内容和项目应与法定质量标准相同，所不同的是成品的企业内控标准一些项目的质量指标，应高于以上所述的标准。这些项目包括：

注射液：pH、色泽(颜色)、装量、澄明度漏检率、含量等。

片剂：重量差异、平均片重、崩解度、含量等。

预混剂：装量差异、含量均勺度、含量等。

可溶性粉：装量差异、溶解性、含量等。

注射用粉剂：溶液的澄明度与颜色、水分、装量差异、效价、含量等。

3．半成品(中间体)质量标准半成品(中间体)的质量标准中涉及的检验项目可按成品的企业内控标准要求制定。按照产品的质量要求必须制定半成品(中间体)质量标准，制定这一标准的目的是对生产每一过程进行把关、控制，也就是要对生产的产品施行中间控制。

对生产的产品施行中间控制的项目，视品种的不同而不同，现以片剂、注射液(可灭菌小容量注射液)为例，半成品(中间体)质量标准中需要控制的项目，可按片剂、注射液(可灭菌小容量注射液)生产的质量控制要点来制定。大致可包括以下几项：

(1)片剂：

①颗粒水分。

⑦颗粒细度。

⑦颗粒含量”

④平均片重。

⑤片重差异。

⑥崩解时限。

⑦硬度。

⑧厚度。

⑨外观。

⑩含量。

(2)注射液(可灭菌小容量注射液)

①配液：

a.主药含量：

b.pH值。

c.澄明度。

d.色泽。

②灌封：

a.烘干安的清洁度。

b.药液色泽。

c.灌封后安瓿的长度。

d．外观。

e．药液装量。

f．澄明度。

③灭菌前后外观清洁度。

④灯检后澄明度漏检率抽查。

⑤包装。

a．印字内容、清晰度。

b．装盒数量、说明书、标签。

c．装箱数量抽查、装箱单、合格证、印刷内容。

原料药合成、预混剂、注射用粉针等剂型的半成品(中间体)质量标准。根据它们在生产中的各自控制要点来制定。

半成品(中间体)质量控制工作一定要按各自的质量标准进行。一般加由兼职或专职质检员执行。

4．原料药质量标准生产制剂的厂家所使用的原料药标准，应执行《中华人民共和国兽药典》、《兽药规范》、部颁《兽药质量标准》收载的原料质量标准。

质量标准的主要内容应包括：代号、品名、规格、性状、鉴别、检验项目与限度、用途、标准依据等，在法定标准质量标准的基础上增加代号、用途(用于制备何种制剂)、标准依据(依据《中华人民共和国兽药典》、《兽约规范》或农业部部颁《兽药质量标准》)。

另外还可以参考原料药生产厂家的高于法定标准的内控标准作为制剂厂的原料药内控标准。

5．辅料质量标准辅料质量标准应执行法定的标淮，如《中华人民共和国药典》标准、《药用辅料标准》、《中华人民共和国兽药典》标准和《国家标准》(GB)，在此基础上，可以根据质量管理的需要，按照采购原料药的方法来选择辅料供应厂家，给供方的辅料质量规格可按给供方的原料质量规格项目来制定，制剂生产厂所用辅料的内控标准，在法定的质量标准的基础上，也可以参考以上各项来增加项目。

6．包装材料的质量标准包装材料的质量标准的主要内容有材质、外观、尺寸、规格和理化项目。直接接触药品的包装材料、容器的质量标准中还应指定符合药品要求的卫生标淮。

(1)包装材料有各种类型，如：

①与产品接触的包装材料(常称为“初级包装材料”)。

②印刷包装材料。

③其他包装材料。

(2)包装材料也可以称为容器。容器是指桶、罐、瓶、箱等固体容纳物。

容器可分为以下几种：