一致性评价的浅谈

一致性评价浅析

一、一致性评价概述

1、背景：中国长期被称为“仿制药大国”，是全球增长最快的医药市场。目前，中国原料药和制剂生产企业约4800家，拥有化药品种批准文号10.5万个，其中仿制药占比超过95%，市场规模约为5000亿元，占世界制药份额的10%。权威人士指出：国产仿制药总体质量比原研药相差远，有的甚至是安全的无效药。低水平仿制和恶性低价竞争也使得中国仿制药行业普遍盈利能力较差，平均毛利率只有5%-10%，远低于国际水平40%-60%。

2、评价对象：2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂及“非289目录”的仿制药品。

3、评价时限：“289目录”必须在2018年底前完成仿制药质量和疗效一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价;逾期未完成的，不予再注册，包括了国家基本药物目录(2012年版)中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂。化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价;逾期未完成的，不予再注册。

4、实施路线：先从基本药物（289个）开始，然后是医保目录内药物，最后扩展到所有仿制药品。

5、对企业意义：预计我国制药企业生产的仿制药品种中将有至少三分之二的上市仿制药品种将难以通过一致性评价被淘汰出局，因此一致性评价可有效净化市场，剔除品质差、甚至安全无效的药品，将淘汰大批中小企业，长期有效改善仿制药质量，提升有实力药企

市场份额，从而提高行业集中度。

二、一致性评价进展

1、可能消失的品种：根据目前CFDA公布的数据统计来看，在289目录中，仅3家企业在开展评价工作的品种有28个;仅2家开展评价工作的品种31个;仅1家开展评价工作的42个;那么在这之中，很可能存在某产品没有企业通过一致性评价的情况。

另外，还有15个品种未开展一致性评价，其中包括了3个被企业放弃的品种。

注：“﹟”代表该品种企业暂时全部选择放弃;“*”代表该品种企业暂时选择不放弃，但未开展评价

放弃一致性评价应该是企业计算过投入/产出比的结果，像醋酸甲羟孕酮胶囊、双氯芬酸钠缓释胶囊（Ⅲ）和盐酸克林霉素片，其在医院购药总金额均不足十万元，可以说这等于是市场的选择，不过总体来说，虽然有15个产品会消失，但是基本上都存在另外的剂型在开展一致性评价，也就是说这些产品即使消失，也存在替代剂型产品，不会影响临床的使用，至于替代剂型的产品是否能通过一致性评价，现在还无法确定。

2、289目录已经通过一致性评价的产品（截止到2018年5月23日）

可以看到，截止到2018年5月23日，289目录中仅有10个产品（12个品规）通过了一致性评价，对于这些已通过一致性评价的产品，政策上将会受到很大的倾斜，如药品集

中采购机构会按药品通用名编制采购目录，原研药和仿制药能平等竞争，并会将通过一致性评价的仿制药纳入与原研药可相互替代药品目录，享受与原研药相同标准的医保支付，尤其是向艾滋病、结核病患者提供药物时，优先采购使用仿制药，如上述10个产品中的奈韦拉平片与依非韦伦片（抗艾滋病药）就符合优先采购的规定；另外，同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。

总体从趋势上来看，289个目录中应该还是会消失不少产品，尤其是从现在通过厂家来看，几乎都是实力雄厚的大公司，此次289目录涉及到1883家企业，批文数约1.8万个，开展一致性评价的企业只占26%，可见将会淘汰掉一大批中小企业。

3、非289目录已经通过一致性评价的产品（截止到2018年5月23日）

由上表可知，以上16个产品（计29个品规）如其他企业接下来三年未通过一致性评价，则该产品批文将会被注销。这16个产品中有7个心脑血管类、3个抗病毒类、3个精神与神经系统类，1个抗肿瘤药、1个止痛药、1个抗生素，与289目录中通过一致性评价的产品格局比较类似，可见市场的选择。

4、小结：总的来说，一致性评价目前进度比较缓慢，国家和企业都低估了仿制药一致性评价的难度和复杂性，拿参比制剂来说，在开展一致性评价后很长一段时间，参比制剂的选择指导原则几经变化，截止到2018年6月29日，国家共公布了15批参比制剂总计606个产品，其中289目录中共公布了180个参比制剂，那么没公布参比制剂的109个产品企业现在能不能开展BE实验，毕竟在去年，阿奇霉素片有43家制药企业选择了美国辉瑞公司的产品做为参比制剂，而国家在各公司备案参比制剂一年后才公布目录，造成43家企业全部错选，又要推倒重来。另外就是临床试验资源短缺，许多企业要开展BE试验还需要排队等待，也是进度缓慢的一个原因。因此虽然18年底即将到来，但是从现在一致性评价的推进过程来看，289目录今年完成的目标必然不能达成，很有可能会延长审批时限。

三、总结

从长远来看，如果能通过一致性评价，对公司是非常有利的，一致性评价投入虽然大，毕竟只是一次性投入，医药政策不管怎么变，市场这块蛋糕的总额只会越来越大，不会缩小。中小企业的被迫淘汰也为上市企业减少了竞争对手和竞争产品，更是避免了价格扰乱，对上市企业（大型企业）来说更可以趁机会加快兼并重组步伐，将中小企业及其批文收入囊下。并且通过一致性评价后，企业在分享竞争产品市场份额的同时，也同样分享了原研药品的市场份额，大家都清楚，仿制药一致性评价的目的就是替代原研。从大数据分析后上可以看到，原研药的市场份额一般都很大，以阿司匹林为例，拜耳的产品可以占到60-70%的份额（这种现象很普遍），原研药市场份额占到一半以上是常见现象，因此未来从配套政策的倾斜上可以分到非常大的市场份额。

注射剂一致性评价征求意见稿

附件： 已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价 技术要求（征求意见稿） 一、申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。 二、已上市注射剂属于具有完整和充分的安全性、有效性数据的，或被FDA 橙皮书收载的，按本技术要求选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。申报资料格式和内容参照CTD格式要求进行整理。 三、已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有效性数据的，开展药品再评价。药品上市许可持有人根据注射剂药品科学进步情况、批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，对其安全性、有效性和质量可控性进行再评价工作，具体办法另行发布。 四、参比制剂的选择 作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据，符合以上要求的，建议企业按以下顺序选择参比制剂： （一）首选国内上市的原研药品；如原研药品国内未上市，应选择欧美日已上市的原研药品（对于多个国家/地区的，建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的）。如果原研药品在国外上市的处方不一致，申请人按照现有技术要求进行评估，选择更合理的原研药品。 （二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国橙皮书标识为RS的药品。 （三）对参比制剂选择有疑义的（专利问题除外），可与总局一致性评价办

公室讨论确定。 五、处方工艺技术要求 （一）处方 注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。 申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂（含常规的pH调节剂）或抗氧剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。 辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。 过量投料（overage）:建议参考ICH Q8相关要求。 （二）生产工艺 1、工艺研究 注射剂灭菌工艺的研究和选择应参考总局药品审评中心颁布的《灭菌/无菌工艺验证指导原则（征求意见稿）》进行。 按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。注意以下问题： （1）过量灌装（overfill）：如原研产品存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与原研产品保持一致，如不一致需提供合理性论证。 （2）注射剂生产中不建议使用活性炭。为了有效去除热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产设备等的控制。 （3）根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。根据

2017年12月22日已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)-CDE

2017年12月22日已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)-CDE

附件： 已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价 技术要求（征求意见稿） 一、申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。 二、已上市注射剂属于具有完整和充分的安全性、有效性数据的，或被FDA橙皮书收载的，按本技术要求选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。申报资料格式和内容参照CTD格式要求进行整理。 三、已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有效性数据的，开展药品再评价。药品上市许可持有人根据注射剂药品科学进步情况、批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，对其安全性、有效性和质量可控性进行再评价工作，具体办法另行发布。

四、参比制剂的选择 作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据，符合以上要求的，建议企业按以下顺序选择参比制剂： （一）首选国内上市的原研药品；如原研药品国内未上市，应选择欧美日已上市的原研药品（对于多个国家/地区的，建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的）。如果原研药品在国外上市的处方不一致，申请人按照现有技术要求进行评估，选择更合理的原研药品。 （二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国橙皮书标识为RS的药品。 （三）对参比制剂选择有疑义的（专利问题除外），可与总局一致性评价办公室讨论确定。 五、处方工艺技术要求 （一）处方 注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂 相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应

仿制药一致性评价

仿制药一致性评价 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020

仿制药一致性评价 定义 仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更，初步确认制剂与原研药的一致性。 生物等效性（bioequivalency , BE ）是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。 一站式服务 我司作为提供专业的医药科技公司，能够提供包括： 1、药学研究（CMC）：包括：制剂处方工艺、质量研究（杂质及溶出曲线等）、稳定性考察等完整的药学研究过程 2、生物等效性（BE）：包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务 3、需要进行大临床试验的品种，按照2017年已经颁布的指导原则，参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验，提供整个临床试验的组织及监查管理服 一致性评价（CMC&BE）的主要工作内容 第一阶段：项目评估

◆项目的市场价值 ◆竞争品种的多少 ◆是否有参比制剂 ◆评估需要的费用和周期 ◆咨询相关官员与专家 ◆项目立项确定进行 BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分析，如果能够满足CFDA的2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免BE研究。 第二阶段：药学研究（CMC） ◆参比制剂的选择及备案 ◆购买参比制剂 ◆与参比制剂的质量对比（主要包含溶出曲线和杂质） ◆药学等效判定 ◆处方工艺等的二次开发 ◆溶出曲线的对比 ◆处方工艺的确定及中试放大

14-仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南(需一致性评价品种2017年第148号)附件1

附件1 仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南 （需一致性评价品种） 一、适用范围 国产仿制药，进口仿制药。 二、资料接收/受理部门 由国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心（简称总局受理和举报中心）接收/受理。 三、申报资料基本要求 （一）申请表的整理 1.种类与份数要求 药品补充申请表三份，一份为原件。 2.依据《关于启用新版药品注册申请表报盘程序的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第182号）要求，申请表的填报须采用国家食品药品监督管理总局统一发布的填报软件，提交由新版《药品注册申请表报盘程序》生成的电子及纸质文件。（确认所用版本为最新版〔以最新发布的公告为准〕，所生成的电子文件的格式应为RVT\MRT文件。各页的数据核对码必须一致，并须与提交的电子申请表一致，所有页码应加盖各申请人或注册代理机构骑缝章。）

3.填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。 （二）申报资料的整理 1.申报资料一式三套，其中一套为原件,复印件应与原件内容保持完全一致。每套装入相应的申请表。 2.每套资料装入独立的档案袋，档案袋使用足够强度牛皮纸，以免破损。档案袋封面应注明：申请分类、药品名称、本袋所属第X套第X袋每套共X袋、原件/复印件、联系人、联系电话、手机、联系地址、邮政编码、申请人机构名称，并由申请人或注册代理机构逐袋加盖公章。 3.申报资料首页应为申报资料项目目录，目录中申报资料项目编号及项目名称均应参照《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第100号，以下简称2017年第100号公告）等有关公告通告中规定的要求提供。 4.套内各项申报资料应设独立封面，标明药品名称、资料项目编号、资料项目名称、研究单位及人员有关项目（如适用）、各申请机构名称（注册代理机构如适用）等。右上角注明资料项目编号，并由申请机构或注册代理机构逐项加盖公章。 5.资料和文件统一使用A4规格纸张。申报资料所附图片须清晰易辨，不宜使用复印图片或彩色喷墨打印方式，格式体例要求详见《药品注册申报资料的体例与整理规范》（食药监办注

仿制药质量和疗效一致性评价申报资料立卷审查技术标准(暂行)

仿制药质量和疗效一致性评价申报资料 立卷审查技术标准（暂行） 根据《总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号）的要求，应对申报资料进行立卷审查。通过“立卷审查”评估申报资料与研发工作的完整性和可评价性后，可大大提高申报资料的质量，保障后续审评、审批工作有效有序的开展。 申报资料应符合《总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告》（2016年第120号）及有关规定的要求，应提供完整概要、药学研究资料、体外评价、体内评价的相关资料及其附件，并提供信息汇总表及其电子版。 为便于申请人整理申报资料信息，提高申报资料质量，特编制本申报资料立卷审查技术标准（暂行），供申请人参考。 一、格式要求 格式体例要求应符合《药品注册申报资料的体例与整理规范》（食药监办注〔2011〕98号）的规定。 各项申报资料应设独立封面，标明药品名称、资料项目编号、资料项目名称、研究单位及人员有关项目（如适用）、各申请机构名称等。右上角注明资料项目编号，并由申请机构逐项加盖公章。临床研究报告应设置独立的标题页，并包含试验名称、药物名称、方案编号、试验起止时间、主要研究者/申请人负责人的姓名、研究机构/申请人名称、申请人联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地址等必要的信息。应提供研究报告摘要，编制研究报告目录，并加注页码。 二、概要部分

根据《总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告》（2016年第120号）及有关规定要求提供，包括历史沿革、批准及上市情况、自评估报告、临床信息及不良反应、最终确定的处方组成及生产工艺情况、生物药剂学分类等。 三、药学部分 （一）制剂药学研究信息汇总表 按照《总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告》（2016年第120号）规定的格式和撰写要求，提供制剂药学研究的主要信息综述资料，并提供电子版。 （二）制剂药学申报资料 按照《总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告》（2016年第120号）等有关规定的要求，参照相关技术指导原则，提供产品研究信息。主要包括：剂型与产品组成、产品再评价研究、生产信息、原辅料的控制、制剂的质量控制、对照品、包装材料、稳定性等。 1、处方组成 需提供原料药、辅料及药包材的证明文件、质量标准、检验报告及BSE/TSE 风险声明。 2、产品再评价研究 应提供包括原料药的关键理化性质研究、辅料在处方中的作用分析，提供处方改变的研发过程和确定依据，提供详细的工艺研究资料，汇总研发过程中代表性批次的样品情况，并进行工艺验证研究。

CFDA生产工艺一致性评价20160809剖析

附件 关于开展药品生产工艺核对工作的公告 （征求意见稿） 药品生产工艺是持续稳定地生产出合格药品的过程和方法，按照监管部门批准的生产工艺组织生产是保障药品质量的前提。为加强药品生产工艺管理，原国家食品药品监督管理局于2007年8月部署开展了注射剂类药品生产工艺和处方核查工作，各省局对企业申报登记的生产工艺等相关资料进行了审查，初步建立了注射剂生产工艺等资料档案。2007年10月修订实施的《药品注册管理办法》规定批准药品上市前应进行生产现场检查，保障了技术审评部门核定的生产工艺的可行性，此后批准上市的绝大多数药品的实际生产工艺与批准的生产工艺是一致的。近年来，食品药品监管部门在监督检查中发现仍有部分2007年前批准上市的品种未按照批准的生产工艺组织生产、改变生产工艺不按规定研究和申报。为此，总局决定开展药品生产工艺核对工作。现就有关事项公告如下： 一、药品生产企业承担药品质量安全的主体责任，必须严格按照食品药品监管部门批准的生产工艺组织生产。药品生产企业改变已批准的生产工艺，必须经过充分的研究和验证，并按照《药品注册管理办法》的有关规定提交药品注册

补充申请。 二、自本公告发布之日起，药品生产企业应对每个批准上市药品的生产工艺（中药为制法，下同）开展自查，排除质量安全隐患。 三、自查内容为药品的实际生产工艺与报经食品药品监管部门批准的生产工艺是否一致。食品药品监管部门批准的生产工艺包括审批药品生产申请时批准的生产工艺及审批相关补充申请时批准的生产工艺。 四、药品生产企业应于2016年10月1日前完成自查并将自查情况报所在地省级食品药品监管部门。省级食品药品监管部门应对企业自查情况进行汇总，填写自查情况汇总表（附件1）并于2016年11月1日前上报食品药品监管总局。 五、药品生产企业根据自查结果，应分别采取以下处理措施： （一）实际生产工艺与批准生产工艺一致、能够保证药品质量的，药品生产企业应将自查情况报告与药品生产工艺等资料一并归档，作为监管部门开展日常监管、现场核查的备查资料。 （二）实际生产工艺与批准生产工艺不一致的，相关药品生产企业应按照《药品生产质量管理规范》《药品注册管理办法》补充申请事项的相关要求以及《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》《生物制品生产工艺过程变更管理技术指

一致性评价药学申报资料

附件2 化药仿制药口服固体制剂一致性评价 申报资料要求 (征求意见稿) 第一部分：研究资料信息汇总表 （研究综述部分） 一、目录 1.1 品种概述 1.1.1历史沿革（介绍产品的历史沿革，简述原研产品情况） 1. 1.2批准及上市情况 1. 1.3临床信息及不良反应 1. 1.4最终确定的处方、工艺及标准情况 1. 1.5生物药剂学分类 1.2 剂型与产品组成（CDE格式为 2. 3.P.1） 1.3 产品再评价研究（参照CDE资料“3. 2.P.2 产品开发”） 1.3.1处方组成 1.3.1.1原料药 1.3.1.2辅料 1.3.2 制剂的再研发（相对处方、工艺有改变的品种）

1.3. 2.1处方再研发（如有处方改变，详述具体内容） 1.3. 2.2生产工艺再研发（如有工艺改变，详述具体内容） 1.4 生产（参照CDE资料3. 2.P.3，删去与注射剂相关的叙述） 1.4.1生产商 1.4.2批处方 1.4.3生产工艺和工艺控制 1.4.4关键工艺步骤和中间体的控制 1.4.5工艺验证和评价 1.4.6 临床试验/BE试验样品的生产情况 1.5 原辅料的控制 1.6 包装材料（基本同3. 2.P.2.4包装材料/容器，考虑容器主要指注射剂，暂不在题目中强调） 1.6.1 包装材料类型 1.6.2 选择依据 1.7 质量控制（基本同CDE资料3. 2.P.6制剂的质量控制） 1.7.1 质量标准 1.7.2 分析方法 1.7.3 分析方法的验证 1.7.4 批检验报告 1.7.5杂质谱分析 1.7.6质量标准制定依据 1.8 对照品 1.9 稳定性（参照CDE资料“3. 2.P.7稳定性”） 1.9.1稳定性总结

浅谈中国仿制药物一致性评价

浅谈中国仿制药物一致性评价 2016年03月05日，国务院发布开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见，为我国仿制药一致性评价提出政策导向。2016年3月05号发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》中明确提出国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。目前，我国批准上市的药品有1.6万件，药品批准文号18.7万个，化学药品0.7万种，批准文号12.1万个。这些药物中的绝大多数是仿制药，但总体质量比原研药相差很大，这就使得仿制药一致性评价工作刻不容缓。 药品一致性评价应合理选用评价方法。药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许药品生产企业采取体外溶出度试验的方法进行一致性评价，具体品种名单由食品药品监管总局另行公布。 个人观点，就目前而言，我国的仿制药物一致性评价面临以下几种困难。第一，参比制剂难以寻找；第二，获得参比制剂困难；第三，临床试验基地短缺。针对这些问题，作为一名药学人，希望能为我国的药物一致性评价提出几项建议。 对仿制药的质量评价，通行的做法是：要求仿制药必须与原研药进行质量对比和生物等效性研究。主要评价方法是体外溶出度试验和体内生物等效性试验，这两项指标是反映药品等效的重要指标。 因此，对于溶出度检查，我国存在溶出媒介单一，参比目录不全等问题，因此我们应该着力建立健全的参比目录，另外采用制剂在4 种不同溶出介质下的溶出曲线的比较来评价仿制药与原研药质量的一致性。 对于生物等效性的一致性评价，我们应该着力建立一种科学的评价方法，适合本国国情，建立一种可以满足大部分药企生产条件的评价方法。也可以效仿国外，采用体外溶出度代替体内生物等效性的方法，但是不能完全舍弃二者中的某一项评价方法，应该尽力建立一个溶出度和体内生物等效性相辅相成的评价方法！ 制药一致性评价对于我国而言，异常重要。这不仅仅是我国药品质量的保证，

仿制药一致性评价

仿制药一致性评价 定义 仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。 药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更，初步确认制剂与原研药的一致性。 生物等效性（bioequivalency , BE ）是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。 一站式服务 我司作为提供专业的医药科技公司，能够提供包括： 1、药学研究（CMC）：包括：制剂处方工艺、质量研究（杂质及溶出曲线等）、稳定性考察等完整的药学研究过程 2、生物等效性（BE）：包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务 3、需要进行大临床试验的品种，按照2017年已经颁布的指导原则，参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验，提供整个临床试验的组织及监查管理服 一致性评价（CMC&BE）的主要工作内容 第一阶段：项目评估 ◆项目的市场价值 ◆竞争品种的多少 ◆是否有参比制剂 ◆评估需要的费用和周期 ◆咨询相关官员与专家 ◆项目立项确定进行 BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分

析，如果能够满足CFDA的2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免BE研究。 第二阶段：药学研究（CMC） ◆参比制剂的选择及备案 ◆购买参比制剂 ◆与参比制剂的质量对比（主要包含溶出曲线和杂质） ◆药学等效判定 ◆处方工艺等的二次开发 ◆溶出曲线的对比 ◆处方工艺的确定及中试放大 ◆三批中试产品的工艺验证 ◆中试样品的质量和参比制剂的一致 ◆API的溶解性和渗透性研究（限BCS Ⅰ和BCS Ⅲ类） ◆制剂稳定性和包装考察 ◆申报资料的撰写及整理，提供原始记录 第三阶段：BE研究 API的BCS分类属于Ⅱ和Ⅳ的产品必须进行BE研究，不能够豁免； BCSⅠ类或者Ⅲ类，符合豁免BE的条件可以不进行BE研究，否则就必须进行BE研究。 ◆BE研究方案的制定 ◆统计分析计划的制定 ◆Ⅰ期临床基地、生物样品测试单位等的确定 ◆伦理委员会的审核 ◆在CDE的BE备案 ◆生物样品分析方法的验证 ◆招募受试者 ◆服用药物及生物样品的采集 ◆生物样品的分析 ◆数据管理及统计分析 ◆撰写总结报告。 第四阶段：项目申报

我国仿制药一致性评价与衡量中关于某评价与衡量方法地选择

目录 1.引言 (1) 2.生物等效性试验 (2) 2.1什么是生物等效性试验 (2) 2.2我国仿制药生物等效性试验所面临的问题 (2) 2.2.1参比制剂难以寻找 (2) 2.2.2获得参比制剂困难 (2) 2.2.3临床基地资源短缺 (2) 2.3我国生物等效性试验所处问题的解决方案 (3) 3.体外溶出度试验 (3) 3.1体外溶出度试验含义 (3) 3.2我国体外溶出度试验现状 (4) 3.2.1溶出媒介单一 (4) 3.2.2参比目录不健全 (4) 3.3对我国体外溶出度试验现状的改善建议 (4) 4.对国外药品一致性评价方法分析 (4) 4.1美国仿制药一致性评价的方法 (4) 4.1.1以生物等效性评价为主 (4) 4.1.2生物等效性豁免理念 (5)

4.1.3更加重视体外溶出度试验 (5) 4.2日本仿制药一致性评价的方法 (5) 4.2.1采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验 (5) 5.仿制药一致性评价中两种评价方法的联系 (5) 5.1体外溶出度试验一致，则体内生物等效性多数情况下一致 (5) 5.2体外溶出度不一致，则体内生物等效性多数情况不一致 (6) 5.3体外溶出度试验与BE试验两种评价方法相辅相成 (6) 5.4仿制药一致性评价两种方法的内在联系 (6) 6.我国仿制药一致性评价的选择 (7) 7.结束语 (7) 参考文献 (8) 我国仿制药一致性评价中关于评价方法的选择问题 许国瑞 【摘要】2016年03月05日，国务院发布开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见，为我国仿制药一致性评价提出政策导向。本文从仿制药一致性评价方法出发，通过介绍我国对一致性评价方法选择的困境，国外一致性评价方法的选择以及两种评价方法的内在联系，为我国仿制药一致性评价选择

FDA仿制药一致性评价指导指南(中英文版)

Guidance for Industry Controlled Correspondence Related to Generic Drug Development 行业指南：有关仿制药研发的书面咨询 This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA, or the Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page. 该指南代表了FDA对该主题目前的看法。它并不会赋予任何人任何权利，也不会约束FDA或公众，如果有替代的方法能够满足法律法规的要求，可以使用替代的方法。如果想探讨替代的方法，请联系该指南首页中FDA 负责执行该指南的工作人员。 I.INTRODUCTION 简介 This guidance provides information regarding the process by which generic drug manufacturers and related industry can submit correspondence to FDA requesting information related to generic drug development. This guidance also describes the Agency’s process for providing communications related to such correspondence. FDA is issuing this guidance as part of its implementation of the Generic Drug User Fee Amendments of 2012 (Public Law 112-144, Title III), commonly referred to as GDUFA. 该指南描述了仿制药生产商以及相关行业向FDA提交书面咨询，询问有关仿制药研发信息的过程，同时还描述了FDA针对这些书面咨询提供交流的过程。该指南作为2012《仿制药申报者付费法案》（简称GDUFA）（Public Law 112-144, Title III）实施的一部分。 FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required. FDA的指南文件（包括该指南）不会构成任何法律强制职责，而是代表了FDA对该主题的目前想法，仅作为参考意见，除非引用了特定的法规或法定要求。该指南中“should”一词表示的是建议执行的内容，而不是必须执行的。 II.BACKGROUND 背景 On July 9, 2012, GDUFA was signed into law by the President. GDUFA is designed to speed the delivery of safe and

FDA仿制药一致性评价指导原则翻译精编版

F D A仿制药一致性评价 指导原则翻译 公司内部编号：（GOOD-TMMT-MMUT-UUPTY-UUYY-DTTI-

仿制药一致性评价指导原则目录 I. 简介 II. 背景 III. 一致性 A. 一致性定义 B. 一致性范围内的指南 1.在待处理的公民请愿、复议申请和终止申请中提出的一致性问题 2.有关FDA仍在考虑中的问题 3.更适合通过其他机制回复的问题 C. 一致性范围外的指南 1. 一致性定义中的特殊情况 2. 一致性范围外的主题 3. 一致性范围外的实体 IV. 提交一致性评价 A 如何提交一致性评价 B 一致性评价的内容 C 特殊类型的一致性评价 1. 非活性成分 2. Q1/Q2 制剂 3. 要求多个审核原则的一致性评价 D. ?一致性评价审核原则

V. FDA和提交一致性评价的请求者之间的沟通 该指南代表了FDA对该主题目前的看法。它并不会赋予任何人任何权利，也不会约束FDA或公众，如果有替代的方法能够满足法律法规的要求，可以使用替代的方法，如果想探讨替代的方法，请联系该指南首页中FDA负责执行该指南的工作人员。 I. 简介 该指南描述了仿制药生产商以及相关行业向FDA提交仿制药一致性评价，同时描述了FDA针对这些问题提供交流过程。该指南作为2012《仿制药申报者付费法案》（简称GDUFA）实施的一部分。 FDA的指南文件不会构成任何法律强制职责，而是代表了FDA对该主题的目前想法，仅作为参考意见，除非引用了特定的法规或法定要求。该指南中“should”表示的是建议执行的内容，而不是必须执行的。 II. 背景 2012年7月9日 GDUFA被总统作为法律签署。制定GDUFA的目的是希望公众能够越来越快速地获得安全且有效的仿制药，同时降低制药成本。为了应对一系列的监管挑战，在FDA以及仿制药行业代表的讨论中奠定了GUDFA的基础。GUDFA体现了在公开过程（包括定期公开会议、会议纪要、对来自公众诉讼的评论）接收到的信息。商定后的建议被发送到国会，国会举行有关GUDFA（包括来自FDA、仿制药行业和其他利益相关方的证词）的听证会。 GUDFA要求FDA和人用仿制药生产商必须符合相应要求，承担相应义务。依据GDUFA、FDA承诺了明确的提升目标和绩效目标，这些内容在

MRPII流程图

一、物料需求计划（Material Requirement Planning，简称为MRP）是对主生产计划的各个项目所需的全部制造件和全部采购件的网络支持计划和时间进度计划。 物料需求计划主要解决以下五个问题： （1）要生产什么？生产多少？（来源于MPS） （2）要用到什么？（根据BOM展开） （3）已经有了什么？（根据物品库存信息、即将到货或产出信息） （4）还缺什么？（计算出结果） （5）何时安排？（计算出结果）

二、闭环MRP的原理与结构 MRP系统的正常运行，需要有一个现实可行的主生产计划。它除了要反映市场需求和合同订单以外，还必须满足企业的生产能力约束条件。因此，除了要编制资源需求计划外，我们还要制定能力需求计划(CRP)，同各个工作中心的能力进行平衡。只有在采取了措施做到能力与资源均满足负荷需求时，才能开始执行计划。 而要保证实现计划就要控制计划，执行MRP时要用派工单来控制加工的优先级，用采购单来控制采购的优先级。这样，基本MRP系统进一步发展，把能力需求计划和执行及控制计划的功能也包括进来，形成一个环形回路，称为闭环MRP，如图1示。 图1 闭环MRP逻辑流程图 因此，闭环MRP则成为一个完整的生产计划与控制系统。 三、能力需求计划(Capacity Requirement Planning, CRP) （1）资源需求计划与能力需求计划 在闭环MRP系统中，把关键工作中心的负荷平衡称为资源需求计划，或称为粗能力计划，它的计划对象为独立需求件，主要面向的是主生产计划；把全部工作中心的负荷平衡称为能力需求计划，或称为详细能力计划，而它的计划对象为相关需求件，主要面向的是车间。由于MRP和MPS之间存在内在的联系，所以资

仿制药质量一致性评价

仿制药质量一致性评价 ——普通固体口服制剂溶出度试验技术指导原则（草案） 1 概述 药物固体口服制剂的吸收主要取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。因此，药物的体外溶出对吸收具有重要的影响。 本指导原则主要适用于仿制药质量一致性评价中普通固体口服制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。 需注意的是：按照本指导原则得出的仿制制剂与参比制剂溶出曲线相似的结论并不意味着两者一定具有生物等效。 2 溶出试验方法的建立 根据药物主成分的pKa以及在不同pH值溶出介质中的溶解度等理化特性，并参考国内外相关文献资料，建立溶出试验方法。 2.1 溶出仪 大多数制剂的溶出度试验仪可采用篮法、浆法或对其经过必要改装后的装置进行，不推荐使用非法定仪器或非标准的溶出装置。篮法转速一般应选择50~100转/分钟，浆法转速50~75转/分钟。在溶出度试验方法建立的过程中，转速的选择应由低到高。 2.2溶出介质 溶出度试验应尽可能根据药物的性质，并充分考虑肠胃环境的特性，采用能更好地反映药物体内溶出环境的多种溶出介质进行测定，必要时可考虑加入适量的溶出介质添加物。但仿制药质量一致性评价的溶出度试验条件不一定要与胃肠环境严格一致。 2.2.1 溶出介质的体积 一般应选择500ml~1000ml。 2.2.2 溶出介质对药物稳定性的影响 2.2.2.1考虑药物主成分在37±0.5℃溶出介质中的稳定性，从而满足整个溶出试验过程中测定的要 求。 2.2.2.2 对光敏感的药物，应进行光稳定性考察，确定适当的避光操作条件。 2.2.3 溶出介质的选择 2.2. 3.1 溶出介质中药物的溶解性 考察药物在溶出介质pH值1.0~7.5范围内的溶解度，绘制pH值-溶解度曲线（例如：在37 ±0.5℃条件下，药物pKa在3~5范围内，选取pH值1.0、pKa、pKa±1.0、7.5等多个点 测定溶出度）。 2.2. 3.2 溶出介质pH值的选择 在确定药物主要成分稳定的前提下，至少应选择3中pH值的溶出机制（例如：pH值1.2、 4.5和6.8；肠溶制剂为pH值1.2、6.0和6.8）进行溶出曲线考察。根据pH值-溶解度曲线 测定结果，对于“pH值依赖性药物”应针对多种pH值的溶出介质进行考擦，必要时可细 分至0.5。推荐使用的各种pH值溶出介质制备方法见附件1。 2.2. 3.3 当采用pH7.5以上溶出介质进行检测时，应提供充分的试验依据。 2.2. 3.4 水可作为溶出介质，但使用时应考察其pH值和表面张力等因素对药物及辅料的影响。 2.2. 3.5 选取的溶出介质应具有较高的区分能力。

仿制药一致性评价

仿制药一致性评价

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仿制药一致性评价 定义 仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药,按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。 药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更,初步确认制剂与原研药的一致性。 生物等效性（ｂioｅquivａｌency ,BE )是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。 一站式服务 我司作为提供专业的医药科技公司,能够提供包括: １、药学研究(ＣMC）：包括:制剂处方工艺、质量研究(杂质及溶出曲线等)、稳定性考察等完整的药学研究过程 ２、生物等效性(BE):包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务 3、需要进行大临床试验的品种,按照2017年已经颁布的指导原则,参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验，提供整个临床试验的组织及监查管理服 一致性评价（CMC＆BＥ)的主要工作内容 第一阶段：项目评估 ◆项目的市场价值 ◆竞争品种的多少 ◆是否有参比制剂 ◆评估需要的费用和周期 ◆咨询相关官员与专家 ◆项目立项确定进行 BＣＳⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与

国内外仿制药一致性评价解读.pdf

国内外仿制药一致性评价解读胡嘉伟 法规事务部 2019年5月 杭州

目录 日本仿制药质量一致性评价 仿制药质量一致性评价基本逻辑?仿制药开发的基本逻辑 ?仿制药审评的基本逻辑 ?仿制药质量一致性评价的基本逻辑 参比制剂 生物等效性 ?生物等效性与溶出度 ?口服制剂 ?注射剂 ?吸入制剂 ?局部给药 一致性评价资料撰写建议

试验类型1995年4月前1995年4月后溶出试验必须进行必须进行BE试验 可以省略 必须进行 仿制药在品质监管上的政策 时间节点 1995年4月 溶出试验强制要求BE试验非强制要求 溶出试验列入仿制药质量管理BE试验数据为申报资料一部分

再评价类型背景情况药品信息时间结论 第一次 提升仿制药质量 追赶发达国家仿制 药水平 药物经济学1967年以前批准上市的 产品，19849个品种1971 –1995 取消批文数1116，部分取消批文 数：7330，主动撤销批文：305， 通过评价：11098 第二次第一次再评价以及新 《药事法》规定以外的 品种，1860个品种 1985 –1996 取消批文数：42，部分取消批文 数：1579，主动撤销批文：134， 通过评价：105 新再评价全品种，所有上市产品， 主要是文献和再评价指 定品种 1990 –现在进行中，定期评价21次 质量再评价关于21世纪药品规 划的恳谈会，仿制 药的生产管理和品 质管理是仿制药临 床使用和推广的先 决条件 口服固体制剂，4590个 品种1997 -2006 全部完成 收录品质再评价最新情况的日本 版橙皮书《处方药品质量情报集》 共刊发28次

品质再评价产品： 普通片剂（糖衣片，包衣片等），肠溶片，缓释片，胶囊（软胶囊，硬胶囊），肠溶胶囊，缓释胶囊，颗粒剂，细粒剂，散剂，肠溶性散剂，糖浆 PMDA对每个提出溶出试验结果的相关品种进行品质再评价的判定，并予以公示，载入《处方药品质情报集》 仿制药厂商进行溶出试验对比（原研要企业提供参比制 剂） 政府机构根据有效成分、剂型和含量进行溶出试验检测，之后公布溶出试验的执行方 案 原研厂商根据官方认可的溶出试验标准进行溶出试验，公示结果，并提出仿制药再评价所需的相关材料，以及参比制剂 PMDA根据原研厂商提供的信息再评价的药品范围以及溶出试验的条件，并且予以公示征求意见 原研厂商确定溶出试验的设备、条件和方 法 PMDA确定再评价品种

仿制药质量一致性评价工作方案

仿制药质量一致性评价工作方案 （征求意见稿） 仿制药是与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的替代药品，具有降低医疗支出，提高药品可及性，提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。由于早期批准的仿制药医药学研究基础相对薄弱，部分仿制药质量与被仿制药差距较大，尚不能达到被仿制药的临床疗效，提高仿制药质量对维护公众健康意义重大。《国家药品安全“十二五”规划》明确提出要用5～10年时间，对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前的仿制药，分期分批与被仿制药进行全面比对研究，使仿制药与被仿制药达到一致。为落实《国家药品安全“十二五”规划》有关要求，特制定本工作方案。 一、工作目标 仿制药质量一致性评价是国家食品药品监督管理部门组织相关技术部门及专家，对药品生产企业提出的仿制药自我评估资料，按照给定的评价方法和标准，评价其是否与被仿制药在内在物质和临床疗效上具有一致性的过程。通过仿制药质量一致性评价，要淘汰内在质量达不到要求的品种，促进我国仿制药整体水平提升，达到或接近国际先进水平。 二、工作方法

（一）先试点、后推开，逐步推进。选择基本药物目录中用药人群广、市场销量大、生产企业多并且有明确原研企业的品种先行先试，积累经验，然后逐步推开，全面推进，逐步完善仿制药质量评价体系，构建药品质量持续提高的工作机制。 （二）以科学合理的技术方法进行分类处理。本着科学合理、分类开展的原则，将仿制药质量一致性评价工作，与药品标准提高、评价性抽验工作相结合，并根据药物自身性质和药物剂型特点分类别、分剂型分步实施。首先开展口服固体制剂的一致性评价；其次开展注射剂的一致性评价；最后开展其他剂型的一致性评价。 三、工作职责 （一）国家食品药品监督管理局负责仿制药质量一致性评价工作的组织实施。组织制定仿制药质量一致性评价工作方案，发布相关评价方法、标准和技术指导原则，组织对药品生产企业提交的一致性评价资料进行审查。国家食品药品监督管理局将成立专项办公室具体负责此项工作。 （二）省级药品监督管理部门负责辖区内仿制药质量一致性评价工作的组织和协调。承担仿制药质量一致性评价的实施和宣传，督促辖区内药品检验机构按时完成承担的各项任务，按照一致性评价工作部署配合做好相关培训，按照要求做好一致性评价资料的受理、生产现场检查和抽样检验等

基于杂质谱的仿制药质量一致性评价流程研究_张明媛.

基于杂质谱的仿制药质量一致性评价流程研究 张明媛1，2， 张军东3，陆峰1* 1第二军医大学药学院药物分析学教研室，上海 200433； 2 福建医科大学附属南平第一医院药学部，福建 南平 353000； 3.上海信谊药厂有限公司药物研究所，上海201206 摘要 目的利用杂质谱理念，参考化学计量学中评价中药指纹图谱相似度的方法，研究一套用于仿制药质量一致性评价的流程与方法。方法采用相关系数法、夹角余弦法、主成分分析法（PCA）、系统聚类分层法（HCA）、加权相关系数法等化学计量学方法对7个厂家16个批次的硝苯地平缓释片样品中杂质谱信息进行计算分析。结果经过色谱方法的选择、样品检测与数据采集、批次内相似度评价、仿制药相似度评价、加权后仿制药评价等5个步骤，逐步筛选出了仿制水平较高的仿制厂家。结论拟定的评价流程与方法可逐步筛选出仿制相对最优的厂家。 关键词杂质谱，一致性评价，化学计量学，硝苯地平缓释片 Evaluation procedure for quality consistency of generic drugs based on the impurity profile Zhang Mingyuan1，2， Zhang Jundong3，Lu Feng1* 1 School of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai 200433; 2 Department of Pharmacy, the First Hospital of Naping, Fujian Medical University, Nanping 353000; 3 Shanghai Sine Pharmaceutical Laboratories Co., Ltd, Shanghai 201206 Abstract [第一作者] 张明媛，研究生，从事药物分析研究。 [通讯作者] * 陆峰，教授，E‐mail：fenglufeng@https://www.sodocs.net/doc/e29198318.html,，从事药物质量信息学研究。 [基金课题] 上海市科委产学研医合作项目（12DZ1930504）

35-附件3(一致性评价现场检查信息)

附件3 仿制药质量和疗效一致性评价 现场主文件清单 1企业总体情况 1.1企业联系信息 1.1.1企业名称、注册地址 1.1.2企业生产工厂以及工厂内建筑及生产车间名称和地址 1.1.3企业联系方式（包括出现产品缺陷或召回事件时24小时联系人电话） 1.2药品生产许可范围 1.2.1在附件1中提供相关监管机构签发的有效生产许可文本复印件 1.2.2简要描述由相关监管机构许可的生产、进口、出口、分销和其他活动 1.2.3在附件2中列出附件1中没有提及的工厂目前生产的产品类型 1.2.4近2年工厂接受省级及以上药品生产质量管理规范和注册生产现场检查情况，包括检查时间和实施检查的监管机构名称及国家。在附件3中提供当前的药品生产质量管理规范证书的复印件

1.3工厂目前进行的其他生产活动 如工厂有非药品生产活动，请说明 2生产企业质量管理体系 2.1生产企业质量管理体系 2.1.1简要描述公司质量管理体系运行情况以及参考的标准； 2.1.2包括高级管理层在内的质量体系相关职责 2.1.3工厂质量体系获得认证认可的情况，包括认证认可日期、认可内容、认可机构名称等 2.2成品放行程序 2.2.1详细描述负责批确认与放行程序的受权人的资质要求 2.2.2概述批确认与放行程序 2.2.3受权人/产品放行人在待验与放行以及上市许可一致性评估中的职责 2.2.4当涉及多名受权人时的工作安排 2.2.5请说明是否应用过程分析技术（PAT）及实时或参数放行产品 2.3供应商和合同商的管理 2.3.1简述公司供应链以及外部审计项目等情况 2.3.2简述合同商、原料药生产企业及其他关键物料供应商的资质确认系统