第五章 酶类药物

第五章酶类药物

第一节药用酶概述

酶是生物催化剂，在生理pH值和温度下具有高度专一的催化活性，能迅速产生高效的特异性反应，随着科技的发展，酶类药物大大地应用到治疗上，如神曲和麦芽等药物，含有能降解糖、脂肪与蛋白质的水解酶，可以用于帮助消化，近几十年来，酶类药物在治疗上有较大的进展。大多数酶制剂为口服剂型，现能由于注射的酶制剂只有细胞色素C、纤溶酶等少数几种。

目前对药用酶的研究热点是，在维持活性状态下的酶蛋白能否被吸收，如何减少药用酶的抗原性问题及新型药用酶的研究等。

一、酶类药物应具备的条件：

①在生理pH值下（中性），具有最高活力和稳定性。如大肠杆菌谷氨酰胺酶最适pH值为5.0，在生理pH 值时基本没有活性，所以不能用于人类疾病的治疗。

②对基质（作用的底物）有较高的亲和力。酶的Km值较低时，只需要少量的酶制剂就能催化血液或组织中较低浓度的基质发生化学反应，从而高效发挥治疗作用。

③血清中半衰期较长。要求药用酶从血液中清除率较慢，以利于充分发挥治疗作用。

④纯度高，特别是注射用的纯度要求更高。

⑤免疫原性较低或无免疫原性。酶是蛋白质，所以酶类药物都不同程度存在免疫原问题，可以对酶进行化学修饰降低免疫原性，或者寻求制备免疫原性较低或无免疫原性的酶。

⑥最好不需要外源辅助因子的药用酶。有些酶需要辅酶或ATP和金属离子方能进行酶反应，在治疗中常常受到限制。

二、药用酶的分类及应用

（一）促进消化酶类：为最早的医用酶，包括蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶、纤维素酶等水解酶，乳糖酶。（二）消炎酶类：溶菌酶，核酸酶等可以移去血块治疗血栓静脉炎等疾病。

（三）与治疗心脑血管疾病有关的酶类：纤维蛋白溶解酶、尿激酶等，这类酶对于溶解血栓有独特效果，可以促进血块溶解，防止血栓的形成。

（四）抗肿瘤的酶类：通过破坏肿瘤细胞所需的代谢物来抑制其生长，L-天冬酰胺酶，可以治疗白血病。（五）与纤维蛋白溶解作用有关的酶类：链激酶，尿激酶等，血纤维在血液的凝固与解凝过程中有重要作用，提高血液中蛋白水解酶的水平，助于促进血栓的溶解。

（六）其他治疗酶：细胞色素C参与生物氧化的一种有效的电子传递体，用于组织缺氧治疗的急救和辅助用药。

第二节酶类药物的制造过程

酶制备的步骤：

①酶的原材料的选择和预处理。

②酶的提取与纯化。

③酶活性的测定和纯度检测。

一、酶类药物的原料选择

酶作为生物催化剂普遍存在于动植物和微生物中，可直接从生物体分离获得。酶可以通过化学合成法合成，但由于各种因素的限制，目前药用酶的生产主要是直接从动植物种提取、纯化和利用微生物发酵生产。

近10多年来，动植物细胞培养技术取得了很大的进步，但因为周期长，成本高等问题，实际应用还有一定困难。目前工业大规模生产一般都是以微生物为主要来源

（一）动物类或植物类原料

1、选用材料注意事项：

（1）选择含有效成分高的动、植物及不同的器官和组织。提取不同的酶，原料选择有很大的区别

（2）注意不同生长发育情况及营养状况。动物与年龄、性别和饲养条件有关，植物注意生长的季节，选择最佳采集时间。

（3）原料来源丰富、易得。

（4）提纯步骤简便易行。动物去结缔和脂肪组织，冷冻储存，植物，择时采集，并就地去除不用部分，有用部分保鲜处理。原料储存法有：冷冻法、有机溶剂脱水法、防腐剂保险等。

2、动物材料的预处理

（1）机械处理（2）反复冻融

（3）丙酮粉组织经过丙酮迅速脱水干燥制成丙酮粉，不仅可以减少酶的变性，同时因细胞结构成分的破碎使得蛋白质与脂质结合的某些化学键打开，促使某些结合酶释放到溶液中。

3、微生物的预处理

要是胞外酶，则除去菌体后再直接从发酵液中吸附提取酶。但对胞内酶则需要将菌体细胞破壁，制成无细胞的悬浮液后再行提取。

（1）干燥法：空气干燥、真空干燥、冷冻干燥

（2）机械法：研磨法、组织匀浆、超声波法、高压匀浆法

（3）酶法处理

（二）微生物发酵法生产酶类药物

1、微生物酶制剂高产菌株的选育

（1）酶制剂生产菌的要求：

①产酶量高，酶的性质应符合使用要求；

②不是致病菌，不产毒素；

③稳定，不易变异退化，不易感染噬菌体；

④能利用廉价的原料，发酵周期短，易于培养。

（2）获取优良菌株有三种途径：

①从自然界分离筛选。自然界是产酶菌种的主要来源，筛选产酶菌的方法与其他发酵微生物的筛选方法疾病一致，包括菌样采集、菌种的分离与初筛、纯化、复筛和生产性能鉴定等步骤。

②用物理或化学方法处理、诱变。X射线照射等等。

③用基因重组与细胞融合技术，构建性能优良的工程菌。同源重组等。

2、生物酶制剂的生产发酵技术

（1）培养基组成

碳源、氮源、无机盐、生长因子和产酶促进剂

（2）培养方式：

固体培养：固体培养法亦称麸曲培养法，该法是利用麸皮或米糠为主要原料，另外视需要添加其它谷糠、豆饼等，加水拌成含水适度的半固态物料作为培养基。

液体培养：液体培养法是利用液体培养进行微生物的生长繁殖和产酶。根据通气（供氧）方法的不同，又分为液体表面培养和液体深层培养两种。

3、影响酶产量的因素

（1）温度：一般发酵温度比种子培养时略高些，这样对产酶有利。

（2）发酵的pH：可用糖或淀粉调节，pH低则可用氨来调节。一般pH值为4-6.

（3）通气：（供氧）临界氧浓度。氧必须是溶解于培养基中的氧。

（4）搅拌：增加液体湍流速度，减少气泡周围液膜厚度。有利于促进细胞的新陈代谢。

（5）和消泡剂：发酵过程中，由于发酵液受到强烈的通气搅拌，培养基中某些成分的变化及代谢中产生气体，会形成较多的泡沫，而且气泡不易消失，是由于培养基中蛋白质分子排在气泡表面形成一层吸附膜，聚集成泡沫层之故。

消泡剂：天然油类，醇类，脂肪酸类，胺类，酰胺类，磷酸酯类，金属皂类，聚硅氧烷等。

（6添加诱导剂和抑制剂：诱导酶诱导酶的合成，诱导酶是该酶作用底物或者是其类似物。抑制剂促进酶的形成。加入适量表面活性剂。

二、酶类药物的提取和纯化

1、酶的提取

（1）水溶液法常用稀盐溶液或缓冲液提取，经过预处理的原料，包括组织糜，匀浆，细胞颗粒，丙酮粉都可用水溶液抽提。

水溶液的pH选择对抽提具有影响，应考虑的因素有：

①酶的稳定性

②酶的溶解性

③酶与其他物质结合的性质

④选择pH的总原则是，在酶稳定的pH范围内，选择偏离等电点的适当的pH。

（2）有机溶剂法某些结合酶，由于和脂质结合牢固，需用有机溶剂除去脂质，且不能使酶变性。常用有机溶剂是丁醇。

①丁醇性质：亲脂性强、兼具亲水性、在脂与水分子间能起表面活性剂的桥梁作用。

②丁醇提取方法：均相法和两相法

（3）表面活性剂法表面活性剂能与蛋白质结含而分散在溶液中，故可用于提取结合酶。

2、酶的纯化

不同的酶，因性质不同，其纯化工艺可能有很大不同。

评价一个纯化工艺好坏，主要看两个指标：酶比活和总活力回收率。

纯化过程中的技术难点：

（1）杂质的除去酶提取液中，除所需酶外，还含有大量的杂蛋白、多糖、脂类和核酸等。

①调pH和加热沉淀法

②蛋白质表面变性法利用蛋白质表面变性性质的差别，也可除去杂蛋白，加入氯仿和乙醇进行震荡，

可以除去杂蛋白。

③选择性变性法利用蛋白质稳定性的不同，除去杂蛋白。

④降解或沉淀核苷酸法用核酸酶，将核酸降解成核苷酸，使粘度下降便于离心分离。用核酸沉淀剂

如三甲基十六烷基溴化铵、硫酸链霉素、聚乙烯亚胺、鱼精蛋白和二氯化锰等

⑤利用结合底物保护法除去杂蛋白酶和底物结合或竞争性抑制剂结合后，热稳定性大大提高，这样

就可用加热法除去杂蛋白。

（2）脱盐

①透析

②凝胶过滤

（3）浓缩

①冷冻干燥法

②离子交换法

③超滤法

④凝胶吸水法

（4）酶的结晶

①酶的结晶方法酶的结晶方法主要是缓慢地改变酶蛋白的溶解度，使其略处于过饱和状态。

盐析法：操作要在低温下进行，加盐，缓冲液pH要接近酶的等电点。多数酶就可形成结晶。有时也可交替置在4℃冰箱中和室温下来形成结晶。

有机溶剂法：一般要含少量无机盐的情况下，选择使酶稳定的pH，缓慢地滴加有机溶剂。使用的缓冲液一般不用磷酸盐，而用氯化物或乙酸盐。

复合结晶法：有时可以利用某些酶与有机化合物或金属离子形成复合物或盐的性质来结晶。

透析平衡法、等电点法

②结晶条件的选择

?酶液的纯度：酶的纯度越高，结晶越容易，长成大的单晶可能性也越大。结晶对酶有明显的纯化作用。

?酶的浓度

?温度：结晶的温度通常在4℃下或室温25℃下，低温条件下酶不仅溶解度低，而且不易变性。

?时间：结晶形成的时间,数小时到几个月，有的甚至需要1年或更长时间。一般来说，较大而性能好的结晶是在生长慢的情况下得到的。一般希望使微晶的形成快些，然后慢慢地改变沉淀条件，再使微晶慢慢长大。

?pH:

?晶种：不易结晶的蛋白质和酶，有的需加入微量的晶种才能结晶

?结晶器皿处理：结晶用的器皿要充分清洗、烘干。使用前用结晶母液再冲洗一次。结晶的玻璃器皿，可用硅涂料进行表面处理，以使表面光滑且不润湿。这样可减少晶核数目，形成大的结晶。（5）酶分离和纯化中应注意的问题

①防止酶蛋白变性

②防止辅助因子流失

③防止酶被蛋白水解酶降解

第三节重要酶类药物

一、胃蛋白酶

广泛存在哺乳动物、鸟类、爬虫类及鱼类的胃液中，以酶原的方式存在于胃底的细胞里。

（一）化学组成与性质

药用胃蛋白酶是胃液中多种蛋白水解酶的混合物，含有胃蛋白酶、组织蛋白酶、胶原酶等，为粗制的酶制剂。水溶液呈酸性，难溶于乙醇、氯仿等有机溶剂。

pI为pH1.0，最适pH1.5～2.0。可溶于70％乙醇和pH4的20％乙醇中。

胃蛋白酶能水解大多数天然蛋白质底物。

（二）生产工艺

1、工艺流程

2、工艺过程及控制要点

①酸解，过滤

②脱脂，去杂质

③浓缩，干燥

3、胃膜素和胃蛋白酶联产工艺

①胃膜素也是从猪胃粘膜中提取的一种黏蛋白。胃膜素水溶液能被60%以上的乙醇或丙酮沉淀，所

以可利用提取胃膜素的母液制备胃蛋白酶。

②联产工艺：向分离胃膜素的母液中，边搅拌边加冷丙酮，至相对密度0.91，既有淡黄色胃蛋白酶

沉出，静置过夜，去上清液，沉淀真空干燥，即得胃蛋白酶。

4、结晶胃蛋白酶的制备

（三）质量控制

1、质量标准：

2、活力测定

二、胰蛋白酶

（一）组成和性质

胰蛋白酶是从牛、羊胰脏提取、结晶的冻干制剂。易溶于水，不溶于氯仿、乙醇、乙醚等有机溶剂。在pH1.8时，短时煮沸几乎不失活；在碱溶液中加热则变性沉淀，Ca2+有保护和激活作用，胰蛋白酶的pI为10.1。牛胰蛋白酶在肠激酶或自身催化下，释放出6肽，变成有活性的胰蛋白酶。胰蛋白酶分子量24000，由223个氨基酸残基组成。

胰蛋白酶专一作用于由碱性氨基酸精氨酸及亮氨酸羧基所组成的肽键。酶本身很容易自溶。

（二）、生产工艺

（1）工艺路线

（三）检验方法

（1）质量标准

①性状白色或类白色结晶性粉末。

②澄清度本品10mg加蒸馏水或生理盐水1ml完全溶解。溶解应完全澄清。

③pH 0.5%的水溶液pH为5~7。

④干燥失重真空干燥到恒重，失重不得超过8%。

⑤糜蛋白酶限度检查不得超过5%。

（2）活性测定

三、尿激酶

是一种碱性蛋白，由肾脏产生，主要存在于人及哺乳动物的尿中。人尿中平均含量5-6IU/mL。临床上尿激酶已经广泛用于治疗各种新血栓形成或血栓梗塞疾病。

（一）结构与性质

①存在多种相对分子质量形式，主要的有31300、54700两种。

②尿中存在尿胃蛋白酶原，酸性条件下可以激活生成尿胃蛋白酶，可以把分子量54700的天然尿激

酶降解成分子量31300的尿激酶。

③尿激酶是丝氨酸蛋白酶，丝氨酸和组氨酸是其活性中心的必须氨基酸。

④尿激酶是专一性很强的蛋白水解酶，尿激酶也有酯酶活力。

⑤尿激酶PI为8-9，溶液中不稳定，冻干可稳定数年。

（二）生产工艺

1、工艺流程

（三）质量控制

成品为白色或米色澄清溶液或白色冻干粉。

每毫克蛋白的酶活力不得低于120000 IU。

尿激酶活力测定方法：

（1）气泡上升法

①试剂：血纤维蛋白原溶液、牛凝血酶溶液、血纤维溶酶原溶液、尿激酶标准品溶液。

②反应体系：四种溶液的混合体系。

③操作：12 mm*75 mm小试管，置于冰水浴中，依次加入上述溶液，迅速搅拌，立即置于37度水浴

保温。反应体系应在30-45s凝结，凝块内有小气泡生成。当凝块溶解时，气泡逐渐上升，在气泡上升到反应体系体积一半时作为反应终点。

④标准取消：以酶浓度为纵坐标，凝块溶解时间为横坐标，绘制标准曲线。

样品测定：被测样品稀释成10-20IU/ML，同以上操作，根据凝块溶解时间，从标准曲线查得样品的活力单位。

（2）平板法

四、超氧化物歧化酶（SOD）

?SOD是一种重要的氧自由基清除剂，能专一清楚超氧阴离子自由基。

?目前SOD临床应用集中在自身免疫性疾病上，也可用于抗辐射，抗肿瘤，治疗氧中毒，心肌缺氧与缺血再灌注综合症一级某些心血管疾病。

?SOD属于重金属酶，广泛存在于动植物、微生物细胞中。

（一）结构和性质

SOD的性质不仅取决于蛋白质部分，还取决于活性中心金属离子的存在，金属离子种类不同，SOD 的性质有所不同，其中Cu，Zn-SOD与其他两种SOD差别较大，而Mn-SOD与Fe-SOD之间差别较小。

1、SOD活性中心和构象

2、SOD的理化性质

SOD是一种金属蛋白，因此它对热、pH及其在某些性质上表现出异常的稳定性。

（1）热稳定性

（2）pH对SOD的影响

?在pH=5.3-10.5范围内对SOD活性不受影响。

?pH=3.6时SOD中Zn要脱落95%。

?pH=12.2时，SOD的构象会发生不可逆的转变，从而导致酶活性丧失。

（3）吸收光谱

?取决于酶蛋白和金属辅基。

?紫外光谱区：250 nm-270 nm

?可见光区：680 nm

4、金属辅基与酶活性

Cu与Zn的作用是不同的

?Zn仅与酶分子结构有关，而与催化活性无关。

?Cu与催化活性有关，透析除去Cu则酶活性全部丧失，一旦重新加入Cu，酶活性又可以恢复。（二）生产工艺

1、收集红细胞

2、溶血、去血红蛋白

3、沉淀、热变性

4、柱层析

5、冷冻干燥

（三）检测方法

1、SOD的纯度鉴定

（1）均一性

（2）酶比活

（3）理化性质

2、SOD活性测定

体内药物分析

第二章生物样品与样品制备 1.体内药分的对象：人体和动物体液、组织、器官、排泄物 2．体内药物分析的特点：样品量少，不易重新获得；样品复杂，干扰杂质多；供临床用药监护的检测分析方法要求简便、快速、准确，以便迅速为临床提供设计合理的用药方案及中毒解救措施；实验室拥有多种仪器设备，可进行多项分析工作；工作量大，测定数据的处理和阐明有时不太容易。需相关学科参与。 3．体内药物分析样品的种类：最常用且易获得的分析样品有：血样、尿样、唾液和粪便。 特殊情况下：乳汁、泪液、脊髓液、胆汁、羊水、各种组织 4．血清：血清是由血液中纤维蛋白原等的影响引起血液凝结而析出的澄清黄色液体，约为全血的30％～50％ 5．尿液：尿液的主要成分：水、含氮化合物、盐类；体内药物清除主要通过尿液排出，药物以其原型或代谢物及其缀合物等形式排出；尿药测定主要用于药物剂量回收、尿清除率、生物利用度、药物代谢率的研究，并可推断患者是否按医嘱用药。 6．生物样品分析的前处理：是指测定生物样品中的药物及其代谢物时，对样品进行分离、纯化、浓集，必要时对待测组分进行衍生化，为测定创造良好的条件。 7．为何进行前处理？ 1）药物进入体内除原药外还有多种形式存在 2）生物样品的介质组成比较复杂，尤其蛋白质严重影响分离效果，必须进行前处理 3）除去介质中含有的大量内源性物质等杂质，提取出低浓度的被测药物，同时浓集药物或代谢物的浓度，使其在所用分析技术的检测范围内。 8．生物样品处理方法选择的一般原则：待测药物的理化性质；待测药物测定的目的与浓度范围。9．去除蛋白质的方法：加与水相混溶的有机溶剂；加入中性盐；加入强酸；加入含锌盐及铜盐的沉淀剂；酶解法。 10．生物样品的分析由两步组成：样品的前处理（分离、纯化与浓集）和对提取物的仪器分析；提取法是应用最多的分离、纯化方法；提取的目的：从大量共存物中分离出所需要的微量组分药物及其代谢物，并通过溶剂的蒸发使样品得到浓集，以供测定；提取法分为液-液提取法和液-固提取法。11．提取溶剂的选择：对被测组分的溶解度大，沸点低，易于浓集、挥散，与水不相混溶，无毒、化学稳定、不易乳化；最常用的溶剂是乙醚和氯仿。 12．被测组分的浓集：样品在提取过程中被测组分得到纯化但因微量的组分分布在较大体积的提取溶剂中，由于进样量的限制，被测组分量可能达不到检测灵敏度，故需将被测组分浓集后再测定；两种浓集方法：末次提取时加入提取液尽量少；挥去提取溶剂法。 13．分离前将药物进行衍生化的目的：使药物变成具有能分离的性质；提高检测的灵敏度；增强药物的稳定性；提高对光学异构体分离的能力；GC 中的化学衍生化和HPLC中的化学衍生化。

体内药物分析问答题

SPE：固相萃取 (Solid Phase Extraction，SPE) 就是利用固体吸附剂将液体样品中的目标化合物吸附，与样品的基体和干扰化合物分离，然后再用洗脱液洗脱或加热解吸附，达到分离和富集目标化合物的目的。 1、简述体内药物分析的对象及特点 体内药分的对象：人体和动物体液、组织、器官、排泄物 特点：（1）样品量少，不易重新获得 （2）样品复杂，干扰杂质多 （3）供临床用药监护的检测分析方法要求简便、快速、准确，以便迅速为临床提供设计合理的用药方案及中毒解救措施。 （4）实验室拥有多种仪器设备，可进行多项分析工作。 （5）工作量大，测定数据的处理和阐明有时不太容易。需相关学科参与. 2、简述血浆中游离型药物浓度测定的方法？ 平衡透析法、超滤法(UF)、超速离心法和凝胶过滤法 3、常见的生物样品有哪些？简述常用的去除蛋白质的方法？ 常见的生物样品有：血液，尿液，唾液，组织，毛发。 去除蛋白质的方法：（1）加入与水相混溶的有机溶剂加入水溶性的有机溶剂；可使蛋白质的分子内及分子间的氢键发生变化而使蛋白质凝聚，使与蛋白质结合的药物释放出来。常用的水溶性有机溶剂有：乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、四氢呋喃等。（2）加入中性盐加入中性盐，使溶液的离子强度发生变化。中性盐能将与蛋白质水合的水置换出来，从而使蛋白质脱水而沉淀。常用的中性盐有：饱和硫酸铵、硫酸钠、镁盐、磷酸盐及枸橼酸盐等。（3）加入强酸当pH低于蛋白质的等电点时，蛋白质以阳离子形式存在。此时加入强酸，可与蛋白质阳离子形成不溶住盐而沉淀。常用的强酸有：10％三氯醋酸、6％高氯酸、硫酸-钨酸混合液及5％偏磷酸等。（4）加入含锌盐及铜盐的沉淀剂当pH高于蛋白质的等电点时，金属阳离子与蛋白质分子中带阴电荷的羧基形成不溶性盐而沉淀。常用的沉淀剂有CuSO4-NaWO4、ZnSO4-NaOH等（5）酶解法在测定一些酸不稳定及蛋白结合牢的药物时，常需用酶解法。最常用的酶是蛋白水解酶中的枯草菌溶素。 4，生物样品预处理的目的是什么？应考虑哪些问题？ 目的：（1）使药物从缀合物及结合物中释放。（2）纯化与富集样品（3）满足测定方法对分析样品的要求。（4）保护仪器性能，改善分析条件 主要应考虑下列问题：（1）生物样品的种类（2）被测定药物的结构、理化及药理性质、存在形式、浓度范围（3）药物测定的目的（4）样品预处理与分析技术的关系 5，用液液萃取发提取生物样品中的药物时，应考虑那些影响因素？ 要考虑所选有机溶剂的特性、有机溶剂相和水相的体积及水相的pH值等。 对所选用的有机溶剂，要求对被测组分的溶解度大：沸点低，易于浓集、挥散；与水不相混溶以及无毒、化学稳定、不易乳化等。最常用的溶剂是乙醚和氯仿等。提取时所用的有机溶剂要适量。一般有机相与水相（体液样品）容积比为1：1或2：1。根据被测药物的性质及方法需要，可从实验中考察其用量与测定响应之间的关系，来确定有机溶剂的最佳用量。PH 的影响在溶剂提取中十分重要。水相的pH随药物的理化性质的不同而异，但生物样品一般多在碱性下提取。这是因为多数药物是亲脂性的碱性物质，而生物样品中的内源性物质多是酸性的，一般不含脂溶性碱性物质，所以在碱性下用有机溶剂提取时内源性杂质不会被提取出来。 6，固相萃取法的洗脱方式有哪两种？以亲脂性固相萃取柱为例，简述操作过程。 一种是药物比干扰物质与固定相之间的亲和力更强，因而在用冲洗溶剂洗去干扰物时药物被保留，然后用一种对药物亲和力更强的溶剂洗脱药物。另一种干扰物质较药物与固定相之间

体内药物分析

学科介绍 基本概念 体内药物浓度，尤其是血浆（或血清）药物浓度直接与药效相关，并受多种因素影响。例如，不同给药途径（如口服、吸人、静脉注射、肌肉注射、透皮等）可直接影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，从而影响体内药物的浓度以及经时行为，并最终影响疗效。患者的生理因素（性别、年龄等），病理状态（疾病的类型和程度），基因类型，吸收、代谢及分泌排泄功能，都影响药物在体内的经时行为。许多药物需经肝脏代谢或经肾脏排泄，所以对于肝或肾病患者，由于他们的肝脏生物转化及代谢功能降低、或肾脏的分泌排泄功能降低，往往会造成药物在体内蓄积，进而发生药物毒性反应。 随着现代医学的不断进步，人们对医疗质量也提出了更高的要求。治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM）就是以灵敏可靠的方法，检测病人在给药后的血液或其他体液中的药物浓度，并应用药物代谢动力学理论，指导最适个体化用药方案的制定和调整，以避免用药剂量过大及可能产生的毒性反应，保证药物治疗的有效性和安全性。 学科特点 体内药物分析的特点是样品成分复杂，被测组分含量低。 学科关联 体内药物分析学科发展的最大推动力来自于生物医学及新药药物动力学研究领域巨大的要求和分析技术上的飞跃性进步。与药代动力学、临床药理学和生物药剂学等学科互相关联、密不可分。 分析方法 光谱分析法 包括比色法(colorimetry)、紫外分光光度法（UV ）和荧光分析法（Fluor ）。光谱法虽然仪器简单、测定快速，但选择性和灵敏度都较低，本法不具备分离功能，受结构相近的其他药物、代谢产物和内源性杂质的干扰，因此用光谱法分析体液样品时，除少数样品外，一般都需经过组分分离、纯化等预处理过程。光谱法的灵敏度低，不适用于测定药物浓度低的生物样品。 色谱分析法

9《药物分析》第五章(2课时)说课材料

9《药物分析》第五章 (2课时)

章 节名 称 第五章 芳酸及其酯类药物的分析 授 课安 排 授 课 时 数 2 授 课时 间 第五周 授 课 方 法 讲授 授 课 教 具 多媒体 教 学目 的 1、 明确芳酸及其酯类药物的质量分析方法和原理； 2、 学会阿司匹林肠溶片的含量测定操作技术。 教 学 重 点 掌握芳酸及其酯类药物的质量分析方法和原理； 教 学 难 点 阿司匹林肠溶片的含量测定操作技术； 项目7 苯甲酸类药物、水杨酸类药物及其它芳酸类药物的分析 一、苯甲酸类药物分析 （一）结构与性质 （1）结构 （2）性质 物理性质： 1、大多数是结晶性固体 2、溶解性：游离芳酸类药物，几乎不溶于水，易溶于有机溶剂，芳酸碱金属盐易溶于水 化学性质 装 订 线

1、酸性：本类药物分子中具有－COOH，具有酸性，可以与碱成盐。 2、三氯化铁反应：本类大多数药物可与三氯化铁作用，生成铁盐。 3、分解性：某些药物因含有特殊的结构，在一定的条件下可以发生分解，其分解产物可发生特殊的反应，可以用于鉴别和含量测定。 4、紫外吸收：具有苯环，所以具有紫外吸收。 （二）鉴别试验 （1）三氯化铁反应 1.苯甲酸、苯甲酸钠 苯甲酸钠盐水溶液、苯甲酸钠中性溶液，与三氯化铁作用，生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀。 2.丙磺舒 丙磺舒的钠盐水溶液与三氯化铁试液作用，生成米黄色的沉淀。 （2）分解产物的反应 1.苯甲酸钠遇酸分解生成具有升华性的苯甲酸，并凝结成白色升华物。 2.丙磺舒与氢氧化钠共热熔融，分解生成亚硫酸，经硝酸氧化成硫酸，显硫酸的鉴别反应。 3.泛影酸 加热分解产生紫色碘蒸气。 （三）杂质检查 （1）羟苯乙酯的杂质检查

体内药物分析(药物分析III)教案

体内药物分析(药物分析III)教案 课程名称 体内药物分析 授课方式 理论课 课程性质 指定选修课 授课时数 20学时 授课对象 2000级药学专业第四学年7学期 制订日期 2003. 8 课次 授课内容 教材与参考书目 第一次课 （2学时） 绪论 体内药物分析的性质、意义、对象和任务 体内药物分析的性质与意义 体内药物分析是药物分析的重要分支，是一门研究生物机体中药物及其代谢物和内源性物质

的质与量变化规律的分析方法学。着重介绍本学科在临床药学研究中的意义。 体内药物分析的对象和任务 血液是体内药物分析的主要对象。除血液外，尚有尿液、唾液、毛发和脏器等较为常用的生物体液和组织。 体内药物分析的主要任务是进行分析方法学研究，探讨各种方法应用于体内药物分析中的规律性问题。并简要介绍体内药物分析在药物的临床应用及研究方面的任务。 体内药物分析的特点与要求 探讨生物样品的特点及分析目的与分析方法之间的相互关系。并简要介绍体内药物分析方法的发展趋势。 体内药物分析的发展概况及学科热点 简要介绍国内外体内药物分析这一交叉学科的建立与发展发展概况，以及当前本学科的热点问题。 体内药物分析相关的基础知识 药物的体内过程 药物的吸收 主要回顾药物的胃肠道吸收过程及其影响因素；对药物的其他途径吸收过程不作具体介绍。药物的分布 主要介绍药物在体内的分布过程与其自身的结构和性质之间的关系；血流量与膜通透性、药物与血浆蛋白的结合等对药物分布的影响。 药物的生物转化 探讨药物代谢的反应类型及过程、药物代谢产物的药理活性，以及影响药物代谢的主要因素。药物的排泄 主要介绍药物的肾排泄、胆汁排泄过程及其影响因素；对其他排泄途径不作具体介绍。 教材： 李好枝主编《体内药物分析》 （中国医药科技出版社） 主要参考书及期刊： 陆明廉主编《血药浓度测定与临床应用》 曾经泽主编《生物药物分析》 李发美主编《医药高效液相色谱技术》 Sadee W, et al. Drug Level Monitoring Charmerlain G. Analysis of drug in biological fluids 药物分析杂志 药学学报 中国医院药学杂志 Journal of Chromatogr B Clinical Chemistry Analytical Biochemistry 本章参考书： 吴如金主编．《体内药物分析》 王丽．介绍美国一个独特的TDM模式．中国药学杂志，1993，28（8）：505 陈刚．近五年来TDM的进展．中国医院药学杂志，1991，11（3）：127

体内药物分析教程

概述第一部分 体内药物分析是对体内样本（包括生物体液、器官或组织）中的药体内药物分析是药代动力学研究代谢物或内源性物质的定量分析。物、）的重要手段。TDM和治疗药物监测（ 药物在临床前研究阶段，首先在试验动物体内进行药代动力学和毒要对药物作用于人体的安全性与有效代动力学研究；在临床研究阶段，性作出评价。这些研究中，建立有效的体内药物分析方法是首要任务。TDM随着现代医学的不断进步，精准医疗和个体化治疗成为新的理念。指导个体化用药就是采用灵敏可靠的方法，检测患者体内的药物浓度，方案的制定，保证用药的有效性与安全性。另外，监测和研究体内内源对于某些疾病的诊断及治疗具有重要意义；对于麻性物质的浓度变化，也必须依醉药品和精神药品滥用的检测和运动员体内违禁药物的监测，据体内药物分析手段和技术才能完成。 药物产生药理作用的强度与其在体内作用部位（受体组织）的浓度直接相关，而药物在体内主要依靠血液输送至作用部位，因此血药浓度即血液是体内药物分析的主要可作为药物在作用部位浓度的表观指标，样品。另外，尿液、唾液、头发和脏器组织等也可作为体内样品。药物它们在体内的变化规律在体内的某些代谢产物常具有一定的生 理活性，机体内源性生物活性物质对母体药物的药理学与毒理学评价极为重要；其变化规律的异常改变也与某些疾病的往往参与机体重要的生理过程，word

编辑版． 所以，体内特定药物代谢物和机体内源性生物活性发病机制密切相关。物质也是体内药物分析的目标。 在测定体内药物及其特定代谢物或内源性生物活性物质时，除少数通常在测定之前要对体内样品情况将体液作简单处理后可直接测定外，从而为体内样品中药物的测定提供进行分离净化与浓集等样品前处理，良好的环境与条件。 体内样品大都具有以下性质特点：①采样量少，采样量一般为数毫②待测物浓度低，不易重新获得。升至数十微升，且在特定条件下采集， -12-6-9干扰物质多，血样中含g/ml。③g/ml级，甚至低至10通常在 10~10++等大量内源性物质通常对测有蛋白质、脂肪、尿素等有机物 和NaK、定构成干扰；且体内的内源性物质可与药物结合，也能干 扰测定。 ①体内样品需经分离与浓集，或经因此，体内药物分析的特点是：适当的处理后才能进行分析；②对分析方法的灵敏度及专属性要求较高； ③分析工作量大，测定数据的处理和结果的阐明繁琐费时。 低多较的浓度大产特药本样中所含物或其定代谢物物生-6-10目前，，）（10~10且难以通过增加体内样品量提高方法灵敏度。g/ml免疫分析法和生物学体内药物分析常用的检测方法主要有色谱分析法、方法。质谱-主要包括气相色谱法、高效液相色谱法、色谱色谱分析法1. 联用法等，可用于大多数小分子药物的体内检测。目前色谱分析法，尤word 编辑版．

药剂学第十三章半固体制剂

第十三章半固体制剂 习题部分 一、概念与名词解释 1.软膏剂 2.乳膏剂 3.栓剂 4.置换价 二、判断题(正确的填A,错误的填B) 1.软膏剂就是一种由药物与适宜基质均匀混合制成的固体制剂。( ) 2.软膏剂就是一种由药物与基质组成的半固体制剂,可外用或内服。( ) 3.乳膏剂就是指用乳剂型基质制成的软膏剂。( ) 4.软膏与栓剂都就是半固体制剂。( ) 5.软膏剂就是一种可以起局部治疗作用,也可以起全身治疗作用的半固体制剂。( ) 6.软膏剂的类型按照分散系统可分为溶液型、混悬型与乳剂型三类。( ) 7.软膏剂也属于灭菌制剂,必须在无菌条件下制备。( ) 8.常用的软膏剂基质主要有油脂性基质、乳剂型基质及亲水性基质。( ) 9.凡士林又称软石蜡,分黄、白两种,后者经漂白处理。( ) 10.凡士林基质软膏适用于多量渗出液的患处。( ) 11.石蜡与液状石蜡为饱与烃混合物,常用于调节凡士林基质的稠度。( ) 12.油脂性软膏基质中加入适量的羊毛脂可改善基质的吸水性。( ) 13.无水羊毛脂与含水羊毛脂的区别主要在于含水量不同。( ) 14.乳剂性软膏基质与乳剂一样均由植物油、水与乳化剂组成。( )’ 15.乳剂型基质含水量较高,因此无需加保湿剂。( ) 16.用一价皂乳化剂易形成O／W型乳剂型基质。( ) 17.新生皂反应的碱性物质对乳剂型基质的性质影响很大,新生钠皂形成的基质较硬,钾皂能形成较软的基质。( ) 18.新生多价皂形成的W／O型乳剂型基质通常较一价皂形成的O／W型基质稳定。( ) 19.十二烷基硫酸钠就是阴离子乳化剂,忌与阳离子表面活性剂并用。( ) 20.脂肪酸山梨坦与聚山梨酯均属于非离子型乳化剂,可单独使用,也可合用以调节HLB值。( ) 21.平平加O就是以十八(烯)醇聚乙二醇-800醚为主要成分的混合物,属于W／O型乳化剂。( ) 22.乳化剂OP就是以聚氧乙烯(20)月桂醚为主的烷基聚氧乙烯醚的混合物,为非离子 O／W型乳化剂。( ) 23.水溶性基质就是由天然或合成的水溶性高分子物质溶于水后形成的。( ) 24.油脂性基质的软膏主要采用研磨法与熔融法制备。( ) 25.半固体状油脂性基质必须先加温熔化后,再与药物混合。( ) 26.软膏剂的质量检查主要包括药物的含量、软膏剂性状、刺激性、稳定性等。( ) 27.眼膏剂就是指供眼用的灭菌软膏。( ) 28.用于眼部手术或创伤的眼膏剂应灭菌或无菌操作,且不添加抑菌剂。( ) 29.凝胶剂有单相凝胶与双相凝胶之分,前者如甘油明胶,后者如氢氧化铝凝胶。( ) 30.水性凝胶由于黏滞度小有利于水溶性药物的释放。( ) 31.卡波姆系丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的高分子聚合物,商品名为卡波普。( ) 32.纤维素衍生物,如甲基纤维素与羧甲基纤维素钠,可在热水中溶解形成凝胶剂。( )

《药物化学》第05章-13章在线测试答案

恭喜，交卷操作成功完成！你本次进行的《药物化学》第05章在线测试的得分为20分（满分20分），本次成绩已入库。若对成绩不满意，可重新再测，取最高分。 测试结果如下： ? 1.1 [单选] [对] 雷尼替丁治疗消化性溃疡病的机制是 D ? 1.2 [单选] [对] 能用醋酸铅试纸鉴定的药物的结构特点 A ? 1.3 [单选] [对] 联苯双酯是从中药（）的研究中得到的新药。 B ? 1.4 [单选] [对] 下列药物中，具有光学活性的是 D ? 1.5 [单选] [对] 西咪替丁的饱和水溶液呈 D ? 2.1 [多选] [对] 根据药物的作用机制，抗溃疡药可分为哪几类 ABCD ? 2.2 [多选] [对] 西咪替丁的化学结构由哪几部分构成 ABC ? 2.3 [多选] [对] 长期使用西咪替丁常见的不良反应有 ABC ? 2.4 [多选] [对] 雷尼替丁的代谢产物包括哪几种 ABC ? 2.5 [多选] [对] 奥美拉唑的作用是 AC ? 3.1 [判断] [错] 西咪替丁与雷尼替丁都具有咪唑环。X ? 3.2 [判断] [对] 奥美拉唑不具备手性中心。 X ? 3.3 [判断] [错] 联苯双酯具有保肝作用。V ? 3.4 [判断] [对] 抗溃疡药中质子泵抑制剂长期使用易致胃癌，临床上不易连续使用。 V ? 3.5 [判断] [对] 联苯双酯可以从从植物中提取。X 恭喜，交卷操作成功完成！你本次进行的《药物化学》第06章在线测试的得分为20分（满分20分），本次成绩已入库。若对成绩不满意，可重新再测，取最高分。 测试结果如下： ? 1.1 [单选] [对] 解热镇痛药的作用机制是抑制（）的合成。 A ? 1.2 [单选] [对] 临床上使用的布洛芬为何种异构体 C ? 1.3 [单选] [对] 芳基丙酸类药物最主要的临床作用是 C ? 1.4 [单选] [对] 药典规定，对乙酰氨基酚的检查常须检测哪种杂质 B ? 1.5 [单选] [对] 下列属于芳基苯胺类药物的是 C ? 2.1 [多选] [对] 阿司匹林的主要代谢物常与哪些物质进成结合 BC ? 2.2 [多选] [对] 阿司匹林的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应常有哪些现象 AC ? 2.3 [多选] [对] 下列药物中属于邻氨基苯甲酸类的有 AD ? 2.4 [多选] [对] 下列药物中属于芳基丙酸类的有 BC ? 2.5 [多选] [对] 对乙酰氨基酚的代谢产物有 ABCD ? 3.1 [判断] [错] 解热镇痛药对创伤性剧痛和内脏痛均有很好的疗效。 X ? 3.2 [判断] [对] 吲哚美辛的作用机制主要是对抗5-羟色胺。 V ? 3.3 [判断] [对] 萘普生具有光学活性，临床常用其外消旋体。 X ? 3.4 [判断] [对] 吡罗昔康的结构与活性表明其多显碱性。 X ? 3.5 [判断] [对] 羟布宗具有两个手性碳原子。X

9《药物分析》第五章(2课时)

武汉软件工程职业学院教案（理论教学首页） （第 1页） 项目7 苯甲酸类药物、水杨酸类药物及其它芳酸类药物的分析 一、苯甲酸类药物分析 （一）结构与性质 （1）结构 （2）性质 物理性质： 1、大多数是结晶性固体 2、溶解性：游离芳酸类药物，几乎不溶于水，易溶于有机溶剂，芳酸碱金属盐易溶于水 化学性质

1、酸性：本类药物分子中具有－COOH，具有酸性，可以与碱成盐。 2、三氯化铁反应：本类大多数药物可与三氯化铁作用，生成铁盐。 3、分解性：某些药物因含有特殊的结构，在一定的条件下可以发生分解，其分解产物可发生特殊的反应，可以用于鉴别和含量测定。 4、紫外吸收：具有苯环，所以具有紫外吸收。 （二）鉴别试验 （1）三氯化铁反应 1.苯甲酸、苯甲酸钠 苯甲酸钠盐水溶液、苯甲酸钠中性溶液，与三氯化铁作用，生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀。 2.丙磺舒 丙磺舒的钠盐水溶液与三氯化铁试液作用，生成米黄色的沉淀。 （2）分解产物的反应 1.苯甲酸钠遇酸分解生成具有升华性的苯甲酸，并凝结成白色升华物。 2.丙磺舒与氢氧化钠共热熔融，分解生成亚硫酸，经硝酸氧化成硫酸，显硫酸的鉴别反应。 3.泛影酸 加热分解产生紫色碘蒸气。 （三）杂质检查 （1）羟苯乙酯的杂质检查

主要是水杨酸的检查，同阿司匹林中游离水杨酸的检查 （2）泛影酸的杂质检查 包括：游离碘（药物变质产生）、卤化物（苯环的碘化）、碘化物（生成、贮存）、氨基化合物（乙酰化不完全，药物水解）。 1.游离碘： 碘使淀粉变蓝的原理进行检查 2.卤化物 利用卤化物和硝酸银作用产生卤化银浑浊。 3.碘化物 碘化物在酸性条件下被过氧化氢氧化生成游离碘的原理进行检查。 4.氨基化合物 利用芳伯胺的重氮化-耦合反应检查产物吸收度。 （3）布美他尼的杂质检查 重氮化-耦合反应检查产物吸收度 （四）含量测定 酸碱滴定法包括直接滴定法、剩余酸碱滴定法、双相酸碱滴定法。 1.直接滴定法（羧酸）主要使用于含羧酸的药物。 苯甲酸、丙磺舒和布美他尼的原料药分别以酚酞或甲酚红为指示剂，用氢氧化

第五章体内药物分析

（一）最佳选择题 ．体内药物分析中，最常用地体内样品是 ．血浆．尿液．唾液．胃．十二指肠 ．血浆占全血量地比例是 .～～文档来自于网络搜索 ．常用地去蛋白质地试剂是 ．醋酸．冰醋酸，甲醇．盐酸．硫酸 ．在体内药物分析方法地建立过程中，实际生物样品试验主要考察地项目是 ．方法地定量限．方法地检测限．方法地定量范围 ．代谢产物地干扰．内源性物质地干扰 ．使用唾液作为治疗药物监测样本，应满足地条件是 ．血浆中药物浓度足够大．唾液中药物浓度够大．足够大 ．下列研究目地中，体内分析使用毛发样品地是 ．生物利用度．药物剂量回收．药物清除率 ．体内微量元素测定．以上均不是 ．用加权最小二乘法计算回归方程时，权重因子（形）一般选用地是 ..1C i. ．血浆样品地稳定性考察内容通常不包括地试验是 ．血浆样品地室温放置．血浆样品冰冻保存

．血浆样品冻一融循环．经处理后溶液地冰冻保存 ．经处理后溶液地室温或特定温度放置 ．在体内药物分析方法地建立过程中，用空白生物基质试验进行验证地指标是 ．方法地定量范围．方法定量下限( )．方法地特异性 ．方法地精密度．方法地准确度 .当采用液，液萃取法测定血浆中碱性药物（）时，血浆最佳是 . （二）配伍选择题 [] ．血清．尿液．头发．心脏．粪便 下列试验目地宜选用地体内样品是 .临床治疗药物监测 .药物体内代谢类型研究 [—] ．准确度．精密度．定量下限 ．样品．提取回收率 .用于评价样品处理方法将体内样品中待测物从生物介质中提取出来地能力.用于分析过程中，对分析方法进行质量监控 .是指在确定地分析条件下测得地体内样品浓度与真实浓度地接近程度 （三）多项选择题

药物分析习题-(1).

药物分析复习题（红色是答案或提示） 第一章 一、最佳选择题 1. ICH有关药品质量的技术要求文件的标识代码是 A. E B. M C. P D. Q E. S 2. 药品标准中鉴别试验的意义在于 A. 检查已知药物的纯度 B. 验证已知药物与名称的一致性 C. 确定已知药物的含量 D. 考察已知药物的稳定性 E. 确证未知药物的结构 3. 盐酸溶液（9→1000）系指 A. 盐酸1.0 ml加水使成1000 ml的溶液 B. 盐酸1.0 ml加甲醇使成1000 ml的溶液 C. 盐酸1.0 g加水使成1000 ml的溶液 D. 盐酸1.0 g加水1000 ml制成的溶液 E. 盐酸1.0 ml加水1000 ml制成的溶液 4. 中国药典凡例规定：称取“2.0 g”，系指称取重量可为 A. 1.5-2.5 g B. 1.6-2.4 g C. 1.45-2.45 g D. 1.95-2.05 g E. 1.96-2.04 g 5. 中国药典规定：恒重，除另有规定外，系指供试品连续两次干燥或炽灼后的重量差异在 A. 0.01 mg B. 0.03 mg C. 0.1 mg D. 0.3 mg E.0.5 mg 6. 原料药稳定性试验的影响因素试验，疏松原料药在开口容器中摊成薄层的厚度应 A.＞20 cm B.≤20 cm C.≤10 cm D. ≤5 cm E. ≤10 mm 7. 下列内容中，收载于中国药典附录的是 A. 术语与符号 B. 计量单位 C. 标准品与对照品 D. 准确度与精密度要求 E. 通用检测方法 8. 下列关于欧洲药典（EP）的说法中，不正确的是 A. EP在欧盟范围内具有法律效力 B. EP不收载制剂标准 C. EP的制剂通则中各制剂项下包含：定义、生产、和检查 D. EP制剂通则项下的规定为指导性原则 E. EP由WHO起草和出版 二、配伍题 [1-2] A. SFDA B. ChP C. GCP D. GLP E. GMP 下列管理规范的英文缩写是 D 1.药品非临床研究质量管理规范 E 2. 药品生产质量管理规范 [3-5] A. 溶质1 g (ml)能在溶剂不到1 ml中溶解 B. 溶质1 g (ml)能在溶剂1-不到10 ml中溶解 C. 溶质1 g (ml)能在溶剂10-不到30 ml中溶解 D. 溶质1 g (ml)能在溶剂30-不到100 ml中溶解 E. 溶质1 g (ml)能在溶剂100-不到1000 ml中溶解

体内药物分析

体内药物分析 药学系药物分析教研室李群芳 本课程共分三部分 第一篇总论 第二篇分析方法 第三篇各论 第一篇总论 ——分四章介绍以下内容： 绪论：体内药物分析学科简介及其发展概况 体内药物分析相关的基础理论 生物样品制备方法和技术 体内药物分析方法的设计与评价 第一篇 第一章绪论 本章内容提要 ?第一节体内药物分析的意义、性质、对 象和任务 ?第二节体内药物分析的特点与要求 ?第三节体内药物分析的发展概况及学科热点问题 ?第四节体内药物分析相关文献 第一节体内药物分析的意义、性质、对象与任务 意义 性质 对象和任务 一、体内药物分析的意义 药物质量及质量控制 经典——药物的鉴别、检查、含量测定等理化指标 现代——药物存在“化学上等价而生物学上不等价”现象,药 物的个体差异现象→进行临床药学研究→逐步建 立和发展了生物药剂学（Biopharmacy） 临床药理学（Clinical pharmacology） ——研究药物在体内各个过程中的数量和质量的变化 ——发展形成了药物分析的新学科“体内药物分析” ——为临床药学研究提供必要的数据和相关信息 实例 ?一47岁男性，在近期接受肾脏移植。 ?出院后的用药处方：口服环孢素A＋地尔硫卓 ?该患者无高血压，加用降压药合理?需要TDM? ?环抱素A生物利用度很低,少数以原形进入系统循环

?地尔硫卓可在肠道中抑制药酶CYP3A4，后者是环抱素进入人体血液循环前的主要代谢酶，并被证明是口服制剂生物利用度低的主要原因。 ?环抱素与地尔硫卓同服可以显著增加环抱素的生物利用度，减少服用药物的剂量。 ?另外，环抱素价格相对昂贵，减少服用剂量可以节省医疗花费。 ?同时，环抱素A一个常见的副作用是血压升高 ?CyA需要做TDM 二、体内药物分析的性质 体内药物分析是一门研究生物机体中药物及其代谢物和内源性物质的质与量变化规律的分析方法学 它是药物分析的重要分支，又是现代药学的发展。体内药物分析直接关系到药物研制，临床试验、使用，药物作用机理探讨，药物质量评价等各阶段的工作。 三、体内药物分析的对象和任务 体内药物分析又被称为“生物医药分析”（Biomedical Analysis）或“生物药物分析”（Biopharmaceutical Analysis） 研究对象 临床前药理：评价药物的安全性和药物效应——动物 临床药理：评价药物的安全性——人体（健康志愿者） 评价药物的有效性与合理性——人体（患者TDM） 具体检材生物体的各种器官、组织和体液等 体内药物分析的任务－1 ●分析方法学的研究和完善—提供灵敏高、专属强、准确可靠的分析方法与最佳的分析条件（首要任务） ●灵敏度(sensitivity)： 用最低检测浓度或定量限（limit of quantitation , LOQ）,如μg/ml或ng/ml 检测限(limit of detection，LOD) 最低定量浓度 定量限(LOQ)根据药物体内药物浓度确定 检测限(LOD)：在噪音水平下识别生物样品中药物的最低浓度，信噪比≥3 LOQ是标准曲线上的最低浓度，要求能测至3～5个消除半衰期后或峰浓度C max的1/10～1/20的血药浓度 方法灵敏度：MS(pg) ﹥RF(ng)﹥UV(μg) 专属性和准确度 ●体内药物分析的任务——检测人（或动物）的体液或组织（生物样本）中的药物或特定代谢物的浓度 ●药物在人（或动物）体内的存在形式： ——游离型：原形药物或代谢物 ——缀合物：药物或其代谢物与葡萄糖醛酸等结合 ——结合物：药物与蛋白质结合 体内药物分析的任务－2 为药物体内研究提供数据 ?a?a提供药物在动物和人体内的药物动力学参数、生物利用度及血浆蛋白结合率等基本数据?a?a为新药研究、老药再评价、TDM、药物滥用、司法鉴定等提供准确的体内药物浓度数据和合理解释

体内药物分析(药物分析III)教案

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 体内药物分析(药物分析III)教案 1 体内药物分析(药物分析 III)教案课程名称体内药物分析授课方式理论课课程性质指定选修课授课时数 20 学时授课对象 2019 级药学专业第四学年 7 学期制订日期教材与参考书目2003. 8 课次第一次课（ 2 学时）授课内容第一章绪论第一节体内药物分析的性质、意义、对象和任务体内药物分析的性质与意义一、体内药物分析是药物分析的重要分支，是一门研究生物机体中药物及其代谢物和内源性物质的质与量变化规律的分析方法学。 着重介绍本学科在临床药学研究中的意义。 体内药物分析的对象和任务二、血液是体内药物分析的主要对象。 除血液外，尚有尿液、唾液、毛发和脏器等较为常用的生物体液和组织。 体内药物分析的主要任务是进行分析方法学研究，探讨各种方法应用于体内药物分析中的规律性问题。 并简要介绍体内药物分析在药物的临床应用及研究方面的任务。 第二节体内药物分析的特点与要求探讨生物样品的特点及分析目的与分析方法之间的相互关系。 并简要介绍体内药物分析方法的发展趋势。 第三节体内药物分析的发展概况及学科热点简要介绍国内 1 / 11

外体内药物分析这一交叉学科的建立与发展发展概况，以及当前本学科的热点问题。 第二章体内药物分析相关的基础知识第一节药物的体内过程药物的吸收一、主要回顾药物的胃肠道吸收过程及其影响因素；对药物的其他途径吸收过程不作具体介绍。 药物的分布二、主要介绍药物在体内的分布过程与其自身的结构和性质之间的关系；血流量与膜通透性、药物与血浆蛋白的结合等对药物分布的影响。 药物的生物转化三、探讨药物代谢的反应类型及过程、药物代谢产物的药理活性，以及影响药物代谢的主要因素。 药物的排泄四、主要介绍药物的肾排泄、胆汁排泄过程及其影响因素；对其他排泄途径不作具体介绍。 教材： 李好枝主编《体内药物分析》（中国医药科技出版社）主要参考书及期刊： 陆明廉主编《血药浓度测定与临床应用》曾经泽主编《生物药物分析》李发美主编《医药高效液相色谱技术》 Sadee W, et al. Drug Level Monitoring Charmerlain G. Analysis of drug in biological fluids 药物分析杂志药学学报中国医院药学杂志Journal of Chromatogr B Clinical Chemistry Analytical Biochemistry 本章参考书： 吴如金主编．《体内药物分析》王丽．介绍美国一个独特

体内药物分析教程

第一部分概述 体内药物分析是对体内样本（包括生物体液、器官或组织）中的药物、代谢物或内源性物质的定量分析。体内药物分析是药代动力学研究和治疗药物监测（TDM）的重要手段。 药物在临床前研究阶段，首先在试验动物体内进行药代动力学和毒代动力学研究；在临床研究阶段，要对药物作用于人体的安全性与有效性作出评价。这些研究中，建立有效的体内药物分析方法是首要任务。随着现代医学的不断进步，精准医疗和个体化治疗成为新的理念。TDM 就是采用灵敏可靠的方法，检测患者体内的药物浓度，指导个体化用药方案的制定，保证用药的有效性与安全性。另外，监测和研究体内内源性物质的浓度变化，对于某些疾病的诊断及治疗具有重要意义；对于麻醉药品和精神药品滥用的检测和运动员体内违禁药物的监测，也必须依据体内药物分析手段和技术才能完成。 药物产生药理作用的强度与其在体内作用部位（受体组织）的浓度直接相关，而药物在体内主要依靠血液输送至作用部位，因此血药浓度可作为药物在作用部位浓度的表观指标，即血液是体内药物分析的主要样品。另外，尿液、唾液、头发和脏器组织等也可作为体内样品。药物在体内的某些代谢产物常具有一定的生理活性，它们在体内的变化规律对母体药物的药理学与毒理学评价极为重要；机体内源性生物活性物质往往参与机体重要的生理过程，其变化规律的异常改变也与某些疾病的

发病机制密切相关。所以，体内特定药物代谢物和机体内源性生物活性物质也是体内药物分析的目标。 在测定体内药物及其特定代谢物或内源性生物活性物质时，除少数情况将体液作简单处理后可直接测定外，通常在测定之前要对体内样品进行分离净化与浓集等样品前处理，从而为体内样品中药物的测定提供良好的环境与条件。 体内样品大都具有以下性质特点：①采样量少，采样量一般为数毫升至数十微升，且在特定条件下采集，不易重新获得。②待测物浓度低，通常在10-9~10-6g/ml级，甚至低至10-12g/ml。③干扰物质多，血样中含有蛋白质、脂肪、尿素等有机物和Na+、K+等大量内源性物质通常对测定构成干扰；且体内的内源性物质可与药物结合，也能干扰测定。 因此，体内药物分析的特点是：①体内样品需经分离与浓集，或经适当的处理后才能进行分析；②对分析方法的灵敏度及专属性要求较高；③分析工作量大，测定数据的处理和结果的阐明繁琐费时。 生物样本中所含药物或其特定代谢产物的浓度大多较低（10-10~10-6g/ml），且难以通过增加体内样品量提高方法灵敏度。目前，体内药物分析常用的检测方法主要有色谱分析法、免疫分析法和生物学方法。 1. 色谱分析法主要包括气相色谱法、高效液相色谱法、色谱-质谱联用法等，可用于大多数小分子药物的体内检测。目前色谱分析法，尤

药剂学第十三章半固体制剂演示教学

药剂学第十三章半固 体制剂

第十三章半固体制剂 习题部分 一、概念与名词解释 1．软膏剂 2．乳膏剂 3．栓剂 4．置换价 二、判断题(正确的填A，错误的填B) 1．软膏剂是一种由药物与适宜基质均匀混合制成的固体制剂。( ) 2．软膏剂是一种由药物与基质组成的半固体制剂，可外用或内服。( ) 3．乳膏剂是指用乳剂型基质制成的软膏剂。( ) 4．软膏和栓剂都是半固体制剂。( ) 5．软膏剂是一种可以起局部治疗作用，也可以起全身治疗作用的半固体制剂。( ) 6．软膏剂的类型按照分散系统可分为溶液型、混悬型和乳剂型三类。( ) 7．软膏剂也属于灭菌制剂，必须在无菌条件下制备。( ) 8．常用的软膏剂基质主要有油脂性基质、乳剂型基质及亲水性基质。( ) 9．凡士林又称软石蜡，分黄、白两种，后者经漂白处理。( ) 10．凡士林基质软膏适用于多量渗出液的患处。( ) 11．石蜡与液状石蜡为饱和烃混合物，常用于调节凡士林基质的稠度。( ) 12．油脂性软膏基质中加入适量的羊毛脂可改善基质的吸水性。( ) 13．无水羊毛脂和含水羊毛脂的区别主要在于含水量不同。( )

14．乳剂性软膏基质和乳剂一样均由植物油、水和乳化剂组成。( )’ 15．乳剂型基质含水量较高，因此无需加保湿剂。( ) 16．用一价皂乳化剂易形成O／W型乳剂型基质。( ) 17．新生皂反应的碱性物质对乳剂型基质的性质影响很大，新生钠皂形成的基质较硬，钾皂能形成较软的基质。( ) 18．新生多价皂形成的W／O型乳剂型基质通常较一价皂形成的O／W型基质稳定。( ) 19．十二烷基硫酸钠是阴离子乳化剂，忌与阳离子表面活性剂并用。( ) 20．脂肪酸山梨坦和聚山梨酯均属于非离子型乳化剂，可单独使用，也可合用以调节HLB值。( ) 21．平平加O是以十八(烯)醇聚乙二醇-800醚为主要成分的混合物，属于W／O型乳化剂。( ) 22．乳化剂OP是以聚氧乙烯(20)月桂醚为主的烷基聚氧乙烯醚的混合物，为非离子 O／W型乳化剂。( ) 23．水溶性基质是由天然或合成的水溶性高分子物质溶于水后形成的。( ) 24．油脂性基质的软膏主要采用研磨法和熔融法制备。( ) 25．半固体状油脂性基质必须先加温熔化后，再与药物混合。( ) 26．软膏剂的质量检查主要包括药物的含量、软膏剂性状、刺激性、稳定性等。( ) 27．眼膏剂是指供眼用的灭菌软膏。( ) 28．用于眼部手术或创伤的眼膏剂应灭菌或无菌操作，且不添加抑菌剂。( )

9《药物分析》第五章(2课时)

章 节名 称 第五章 芳酸及其酯类药物的分析 授 课安 排 授 课 时 数 2 授 课时 间 第五周 授 课 方 法 讲授 授 课 教 具 多媒体 教 学目 的 1、 明确芳酸及其酯类药物的质量分析方法和原理； 2、 学会阿司匹林肠溶片的含量测定操作技术。 教 学 重 点 掌握芳酸及其酯类药物的质量分析方法和原理； 教 学 难 点 阿司匹林肠溶片的含量测定操作技术； 项目7 苯甲酸类药物、水杨酸类药物及其它芳酸类药物的分析 一、苯甲酸类药物分析 （一）结构与性质 （1）结构 （2）性质 物理性质： 1、大多数是结晶性固体 2、溶解性：游离芳酸类药物，几乎不溶于水，易溶于有机溶剂，芳酸碱金属盐易溶于水 化学性质 装 订 线

1、酸性：本类药物分子中具有－COOH，具有酸性，可以与碱成盐。 2、三氯化铁反应：本类大多数药物可与三氯化铁作用，生成铁盐。 3、分解性：某些药物因含有特殊的结构，在一定的条件下可以发生分解，其分解产物可发生特殊的反应，可以用于鉴别和含量测定。 4、紫外吸收：具有苯环，所以具有紫外吸收。 （二）鉴别试验 （1）三氯化铁反应 1.苯甲酸、苯甲酸钠 苯甲酸钠盐水溶液、苯甲酸钠中性溶液，与三氯化铁作用，生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀。 2.丙磺舒 丙磺舒的钠盐水溶液与三氯化铁试液作用，生成米黄色的沉淀。 （2）分解产物的反应 1.苯甲酸钠遇酸分解生成具有升华性的苯甲酸，并凝结成白色升华物。 2.丙磺舒与氢氧化钠共热熔融，分解生成亚硫酸，经硝酸氧化成硫酸，显硫酸的鉴别反应。 3.泛影酸 加热分解产生紫色碘蒸气。 （三）杂质检查 （1）羟苯乙酯的杂质检查

13.《药物化学》第七版教案(第十三份)

教案（理论） 章节名称第四节酶抑制剂Enzyme Inhibitors 第 13 课次总 32 课次教学时数 2 授课教师 【教学目的与要求】 1．熟悉作用于受体的药物和有关递质的药物、酶抑制剂的发展和结构类型。 2．掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。 3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用的靶点。 【教学方法】 理论讲授 课件教学 问答法 【参考资料】 《药物化学》主编：尤启东人民卫生出版社 《药物化学》课件 【重点与难点】 重点：卡托普利、氯沙坦、硝酸甘油的命名、理化性质、合成。 难点：卡托普利的构效关系。 【教学过程设计】 提出问题 2分钟导入新课3分钟展示目标 1分钟课堂讲授 85分钟课堂小结7分钟布置作业2分钟 【教学内容纲要】 第四节酶抑制剂Enzyme Inhibitors 一．血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂 常见的ACE抑制剂见表4－14。 卡托普利Captopril Captopril 是血管紧张素转化酶抑制剂的代表药物，具有舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收，降低血容量的作用。 Captopril是第一个可以口服的ACE抑制剂，有皮疹、嗜酸性粒细胞增高、味觉丧失及蛋白尿等副作用，与其结构中的巯基有关。因此合成出不含巯基的ACE抑制剂，以减少这些不良反应。 依那普利马来酸盐Enalapril Maleate Enalapril是依那普利酸的乙酯，或者是一种长效的血管紧张素转化酶抑制剂，Enalapril 是依那普利酸的前药。

二．NO供体药物 一氧化氮NO是一种上世纪80年代发现确定的一种重要的执行信使作用的分子，又称内皮舒张因子，是一种活性很强的物质，可以有效地扩张血管降低血压。NO供体药物为治疗心绞痛的主要药物，除了有机硝酸酯外，，还有吗多明（Molstdomine）和硝普钠（Sodium Nitroprusside）。 三．直接松弛血管平滑肌的药物 肼屈嗪Hydralazine Hydralazine 能舒张外周血管，增加心输出量和肾血流量。它的降压机制尚不清楚。 四．血管紧张素II受体拮抗剂 洛沙坦Losartan Losartan 为第一个上市的血管紧张素II受体拮抗剂。在影响调节血压的肾苏－血管紧张素系统（RAS）的药物中，血管紧张素II受体拮抗剂为作用最直接的药物，具有良好的抗高血压作用。血管紧张素II（AngII）受体拮抗剂直接阻断AngII分子与相应受体的结合达到抗高血压作用，这与ACE抑制剂减少血液中的AngII的分子数量不同。 【课后思考题】 简答题：1.简述卡托普利的构效关系。 2.写出卡托普利、氯沙坦、硝酸甘油的化学结构式并命名。 【课后小结】