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化学药物临床药代动力学研究技术指导原则

化学药物临床药代动力学研究技术指导原则
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则

化学药物临床药代动力学研究

技术指导原则

二○○五年三月

目录

一、概述 (1)

二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证 (2)

(一)常用分析方法 (2)

(二)方法学确证 (2)

1、特异性 (3)

2、标准曲线和定量范围 (3)

3、定量下限 (4)

4、精密度与准确度 (4)

5、样品稳定性 (5)

6、提取回收率 (5)

7、微生物学和免疫学分析 (5)

8、方法学质

(6)

(三)分析数据的记录与保存 (6)

1、方法建立与确认的数据 (7)

2、样品分析的数据 (7)

3、其他相关信息 (7)

三、药代动力学研究的具体内容 (7)

(一)健康志愿者药代动力学研究 (8)

1、单次给药药代动力学研究 (8)

2、多次给药药代动力学研究 (11)

3、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究 (13)

4、药物代谢产物的药代动力学研究 (14)

5、药物-药物的药代动力学相互作用研究 (14)

(二)目标适应症患者的药代动力学研究 (15)

(三)特殊人群药代动力学研究 (15)

1、肝功能损害患者的药代动力学研究 (15)

2、肾功能损害患者的药代动力学研究 (16)

3、老年人药代动力学研究 (17)

4、儿科人群药代动力学研究 (17)

四、结

(18)

五、参考文献 (19)

六、著者 (20)

化学药物临床药代动力学研究技术指导原则

一、概述

新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。对药物上述处置过程的研究,是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分,也是临床制定合理用药方案的依据。

在药物临床试验阶段,新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容:

1、健康志愿者药代动力学研究

包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物-药物的药代动力学相互作用研究。

2、目标适应症患者的药代动力学研究

3、特殊人群药代动力学研究

包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究。

上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基本要求。在新药研发实践中,可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施,以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征,为临床合理用药奠定基础。

鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同,故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析,确定不同阶段所拟研究的具体内容,合理设计试验方案,采用科学可行的试验技术,实施相关研究,并作出综合性评价,为临床合理用药提供科学依据。

二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证

由于生物样品一般来自全血、血清、血浆、尿液或其他临床生物样品,具有取样量少、药物浓度低、干扰物质多(如激素、维生素、胆汁以及可能同服的其他药物)以及个体差异大等特点,因此必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围,建立灵敏、专一、精确、可靠的生物样品定量分析方法,并对方法进行确证。

(一)常用分析方法

目前常用的分析方法有:

(1)色谱法:气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、色谱-质谱联用法(LC-MS、LC-MS-MS,GC-MS,GC-MS-MS)等,可用于大多数药物的检测;(2)免疫学方法:放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等,多用于蛋白质多肽类物质检测;(3)微生物学方法,可用于抗生素药物的测定。

从目前发展看,生物样品的分析一般首选色谱法,如HPLC、GC法或LC-MS、GC-MS 法,这类方法灵敏度、特异性、准确性一般都能适应临床药代动力学研究的需要,多数实验室也具备条件,因此应用最广,大约90%的药物浓度测定可以用色谱法来完成。具体选用何种分析方法应根据药物的化学结构、理化性质、仪器条件以及借鉴文献方法多方面因素来考虑确定。

(二)方法学确证

建立可靠的和可重复的定量分析方法是进行临床药代动力学研究的关键之一。为了保证分析方法可靠,必须对方法进行充分确证,一般应进行以下几方面的考察:

1、特异性(Specificity)

特异性是指在样品中存在干扰成分的情况下,分析方法能够准确、专一地测定分析物的能力。必须证明所测定物质是受试药品的原形药物或特定活性代谢物,生物样品所含内源性物质和相应代谢物、降解产物不得干扰对样品的测定,如果有几个分析物,应保证每一个分析物都不被干扰。应确定保证分析方法的最佳检测条件。对于色谱法至少要考察6个不同个体的空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图(注明浓度)及用药后的生物样品色谱图,以反映分析方法的特异性。对于以软电离质谱为基础的检测法(LC-MS、

LC-MS-MS)应注意考察分析过程中的介质效应,如离子抑制等。

2、标准曲线和定量范围(Calibration Curve)

标准曲线反映了所测定物质浓度与仪器响应值之间的关系,一般用回归分析法(如用加权最小二乘法等)所得的回归方程来评价。应提供标准曲线的线性方程和相关系数,说明其线性相关程度。标准曲线高低浓度范围为定量范围,在定量范围内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。

配制标准样品应使用与待测样品相同生物介质,测定不同生物样品应建立各自的标准曲线,用于建立标准曲线的标准浓度个数取决于分析物可能的浓度范围和分析物/响应值关系的性质。必须至少用6个浓度建立标准曲线,对于非线性相关可能需要更多浓度点。定量范围要能覆盖全部待测的生物样品浓度范围,不得用定量范围外推的方法求算未知样品的浓度。建立标准曲线时应随行空白生物样品,但计算时不包括该点,仅用于评价干扰。标准曲线各浓度点的实测值与标示值之间的偏差*在可接受的范围之内时,可判定标准曲线合格。可接受范围一般规定为最低浓度点的偏差在±20%以内,其余浓度点的偏差在±15%以内。只有合格的标准曲线才能对临床待测样品进行定量计算。当线性范围较宽的时候,推荐采用加权的方法对标准曲线进行计算,以使低浓度点计算得比较准确。

3、定量下限(Lower Limit of quantitation,LLOQ)

定量下限是标准曲线上的最低浓度点,表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度。LLOQ应能满足测定3~5个消除半衰期时样品中的药物浓度或能检测出Cmax的1/10~1/20的药物浓度。其准确度应在真实浓度的80%~120%范围内,相对标准差(RSD)应小于20%。至少应由5个标准样品测试结果证明。

4、精密度与准确度(Precision and Accuracy)

精密度是指在确定的分析条件下,相同介质中相同浓度样品的一系列测量值的分散程度。通常用质控样品的批内和批间相对标准差(RSD)来考察方法的精密度。一般RSD应小于

15%,在LLOQ附近RSD应小于20%。

准确度是指在确定的分析条件下,测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度(即质控样品的实测浓度与真实浓度的偏差),重复测定已知浓度分析物样品可获得准确度。一般应在85%~115%范围内(一般偏差应少于15%),在LLOQ附近应在80%~120%范围内。* :偏差=【(实测值-标示值)/标示值】X100%

一般要求选择高、中、低3个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察。低浓度通常选择在LLOQ的3倍以内;高浓度接近于标准曲线的上限;中间选一个浓度。在测定批内精密度时,每一浓度至少制备并测定5个样品。为获得批间精密度,应在不同天连续制备并测定,至少有连续3个分析批(不少于45个样品)的结果合格。

5、样品稳定性(Stability)

根据具体情况,对含药生物样品在室温、冰冻和冻融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察,以确定生物样品稳定的存放条件和时间,应在确保样品稳定的条件下进行测定。还应注意考察储备液的稳定性以及样品处理后的溶液中分析物的稳定性,以保证检测结果的准确性和重现性。

6、提取回收率

从生物样本基质中回收得到分析物质的响应值除以标准品产生的响应值即为分析物的提取回收率。也可以说是将供试生物样品中分析物提取出来供分析的比例。考察高、中、低3个浓度的提取回收率,其结果应精密并具有可重现性。

7、微生物学和免疫学方法确证

上述分析方法确证主要针对色谱法,很多参数和原则也适用于微生物学或免疫学分析,但在方法确证中应考虑到它们的一些特殊之处。微生物学或免疫学分析的标准曲线本质上是非线性的,所以,应尽可能采用比化学分析更多的浓度点来建立标准曲线。结果的准确度是关键因素,如果重复测定能够改善准确度,则应在方法确证和未知样品测定中采用同样的步骤。

8、方法学质控

应在生物样本分析方法确证完成以后开始测定未知样品。在测定生物样品中的药物浓度时应进行质量控制,以保证所建立的方法在实际应用中的可靠性。推荐由独立的人员配制不同浓度的质控样品对分析方法进行考核。

每个未知样品一般测定一次,必要时可进行复测。来自同一个体的生物样品最好在同一批中测定。每个分析批生物样品测定时应建立新的标准曲线,并随行测定高、中、低三个浓度的质控样品。每个浓度至少双样本,并应均匀分布在未知样品测试顺序中。当一个分析批中未知样品数目较多时,应增加各浓度质控样品数,使质控样品数大于未知样品总数的5%。质控样品测定结果的偏差一般应小于15%,低浓度点偏差一般应小于20%。最多允许1/3的质控样品结果超限,但不能出现在同一浓度质控样品中。如质控样品测定结果不符合上述要求,则该分析批样品测试结果作废。

标准曲线的范围不能外延,任何浓度高于定量上限的样品,应采用相应的空白介质稀释后重新测定。对于浓度低于定量下限的样品,在进行药代动力学分析时,在达到Cmax以前取样的样品应以零值计算,在达到Cmax以后取样的样品应以无法定量(Not detectable, ND)计算,以减小零值对AUC计算的影响。

整个分析过程应当遵从预先制订的实验室SOP以及GLP原则。

(三)分析数据的记录与保存

分析方法的有效性应通过实验证明。在临床报告中,应提供完成这些实验工作的相关详细资料。建立一般性和特殊性标准操作规程、保存完整的实验记录是分析方法有效性的基本要素。生物分析方法建立中产生的数据和QC样品测试结果应全部记录并妥善保存,并提供足够的可供评价的方法学建立和样品分析的数据。

需提供的数据至少包括:

1、方法建立与确认的数据

分析方法的详细描述;仪器设备、分析条件,该方法所用对照品(被测药物、代谢物、内标物)的纯度和来源;描述测定特异性、准确度、精密度、回收率、定量限、标准曲线的实验并给出获得的主要数据列表;列出批内批间精密度和准确度的详细结果;描述稳定性考察及相关数据;根据具体情况提供代表性的色谱图或质谱图并加以说明,并对所建立方法的优缺点进行说明。

2、样品分析的数据

样品处理和保存的情况;分析样品时标准曲线列表;用于计算结果的回归方程;各分析批质控样品测定结果综合列表并计算批内和批间精密度、准确度;各分析批包括的未知样品浓度计算结果。

保存全部的原始数据资料。需主动提供20%受试者样品测试的色谱图复印件或基本原始数据,包括相应分析批的标准曲线和QC样品的色谱图复印件。

3、其他相关信息

注明缺失样品的原因,重复测试的结果。对舍弃任何分析数据和选择所报告的数据说明理由。

三、药代动力学研究的具体内容

(一)健康志愿者药代动力学研究

本研究在Ⅰ期临床试验中进行,目的是探讨药物在体内吸收、分布和消除(代谢和排泄)的动态变化特点。由于各种疾病的病理状态均可不同程度的对药物的药代动力学产生影响,为了客观反映药物在人体的药代动力学特征,故多选择健康受试者。但如果试验药品的安全性较小,试验过程中可能对受试者造成损害,在伦理上不允许在健康志愿者中进行试验时,可选用目标适应症的患者作为受试者。

健康志愿者的药代动力学研究包括单次与多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究、药物-药物药代动力学相互作用研究。

1、单次给药药代动力学研究

1.1 受试者的选择标准

1.1.1 健康状况健康受试者应无心血管、肝脏、肾脏、消化道、精神神经等疾病病史,无药物过敏史。在试验前应详细询问既往病史,作全面的体格检查及实验室检查,并根据试验药物的药理作用特点相应增加某些特殊检查。

AIDS和HIV病毒感染者,药物滥用者,最近三个月内献血或作为受试者被采样者,嗜烟、嗜酒者和近二周曾服过各种药物者均不宜作为受试者。

1.1.2 遗传多态性:如已知受试药物代谢的主要药物代谢酶具有遗传多态性,应查明受试者该酶的基因型或表型,使试验设计更加合理和结果分析更加准确。8

1.1.3 性别原则上应男性和女性兼有,一般男、女各半,不仅可了解药物在人体的药代动力学特点,同时也能观察到该药的药代动力学是否存在性别的差异。

但应注意,女性作为受试者往往要受生理周期或避孕药物的影响,因某些避孕药物具有药酶诱导作用或抑制作用,可能影响其他药物的代谢消除过程,因而改变试验药物的药代动力学特性。所以在选择女性受试者时必须对此进行询问和了解。

另外,一些有性别针对性的药物,如性激素类药物,治疗前列腺肥大药物,治疗男性性功能障碍药物及妇产科专用药等则应选用相应性别的受试者。

1.1.4 年龄和体重受试者年龄应为年满18岁以上的青年人和成年人,一般在18-45岁。正常受试者的体重一般不应低于50kg。按体重指数=体重(kg)/身高2(m2)计算,一般在19~24范围内。因临床上大多数药物不按体重计算给药剂量,所以同批受试者的体重应比较接近。

1.1.5 伦理学要求按照GCP原则制订试验方案并经伦理委员会讨论批准,受试者必须自愿参加试验,并签订书面知情同意书。

1.2 受试者例数

一般要求每个剂量组8~12例。

1.3 对试验药物的要求

1.3.1 药物质量试验药品应当在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备,并经检验符合质量标准。

1.3.2 药品保管试验药品有专人保管,记录药品使用情况。试验结束后剩余药品和使用药品应与记录相符。

1.4 药物剂量

一般选用低、中、高三种剂量。剂量的确定主要根据Ⅰ期临床耐受性试验的结果,并参考动物药效学、药代动力学及毒理学试验的结果,以及经讨论后确定的拟在Ⅱ期临床试验时采用的治疗剂量推算。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。

根据研究结果对药物的药代动力学特性作出判断,如呈线性或非线性药代动力学特征等,为临床合理用药及药物监测提供有价值的信息。

1.5 研究步骤

受试者在试验日前进入Ⅰ期临床试验病房,晚上进统一清淡饮食,然后禁食10小时,不禁水过夜。次日晨空腹(注射给药时不需空腹)口服药物,用200~250ml水送服。如需收集尿样,则在服药前排空膀胱。按试验方案在服药前、后不同时间采取血样或尿样(如需收集尿样,应记录总尿量后,留取所需量)。原则上试验期间受试者均应在Ⅰ期临床试验病房内,避免剧烈运动,禁服茶、咖啡及其它含咖啡和醇类饮料,并禁止吸烟。

1.6 采样点的确定

采样点的确定对药代动力学研究结果具有重大的影响。用药前采空白血样品,一个完整的血药浓度-时间曲线,应包括药物各时相的采样点,即采样点应包括给药后的吸收相、峰浓度附近和消除相。一般在吸收相至少需要2-3个采样点,峰浓度附近至少需要3个采样点,

消除相至少需要3~5个采样点。一般不少于11~12个采样点。应有3~5个消除半衰期的时间,或采样持续到血药浓度为Cmax的1/10~1/20。

如果同时收集尿样时,则应收集服药前尿样及服药后不同时间段的尿样。取样点的确定可参考动物药代动力学试验中药物排泄过程的特点,应包括开始排泄时间,排泄高峰及排泄基本结束的全过程。

为保证最佳的采样点,建议在正式试验前进行预试验工作,然后根据预试验的结果,审核并修正原设计的采样点。

1.7 药代动力学参数的估算和评价

应有效整合各项试验数据,选择科学合理的数据处理及统计方法。如用计算机处理数据,应注明所用程序的名称、版本和来源,并对其可靠性进行确认。

根据试验中测得的各受试者的血药浓度-时间数据绘制各受试者的药-时曲线及平均药-时曲线,进行药代动力学参数的估算,求得药物的主要药代动力学参数,以全面反映药物在人体内吸收、分布和消除的特点。主要药代动力学参数有:Tmax(实测值),Cmax(实测值),AUC(0-t),AUC(0-∞),Vd,Kel、t1/2,MRT、CL或CL/F。对药代动力学参数进行分析,说明其临床意义,并对Ⅱ期临床研究方案提出建议。

从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和总量。

应根据试验结果,分析药物是否具有非线性动力学特征。主要参数(AUC)的个体差异较大者(RSD>50%),提示必要时需作剂量调整或进行血药浓度监测;AUC集中于高低两极者提示可能有快代谢型、慢代谢型的遗传性代谢差异。

2、多次给药药代动力学研究

当药物在临床上将连续多次应用时,需明确多次给药的药代动力学特征。根据研究目的,应考察药物多次给药后的稳态浓度(Css),药物谷、峰浓度的波动系数(DF),是否存在药物蓄积作用和/或药酶的诱导作用。

2.1 受试者的选择标准、受试者例数、试验药物的要求

均同单次给药药代动力学研究。

2.2 试验药物剂量

根据Ⅱ期临床试验拟订的给药剂量范围,选用一个或数个剂量进行试验。根据单次给药药代动力学参数中的消除半衰期确定服药间隔以及给药日数。

2.3 研究步骤

试验期间,受试者应在Ⅰ期临床试验病房内进行服药、采集样本和活动。口服药物均用200~250ml水送服,受试者早、中、晚三餐均进统一饮食。

2.4 采样点的确定

根据单剂量药代动力学求得的消除半衰期,估算药物可能达到稳态浓度的时间,应连续测定三次(一般为连续三天的)谷浓度(给药前)以确定已达稳态浓度。一般采样点最好安排在早上空腹给药前,以排除饮食、时辰以及其它因素的干扰。当确定已达稳态浓度后,在最后一次给药后,采集一系列血样,包括各时相(同单次给药),以测定稳态血药浓度-时间曲线。

2.5 药代动力学参数的估算和评价

根据试验中测定的三次谷浓度及稳态血药浓度-时间数据,绘制多次给药后药-时曲线,求得相应的药代动力学参数,包括达峰时间(Tmax)、稳态谷浓度(Css_min)、稳态峰浓度(Css_max)、平均稳态血药浓度(Css_av)、消除半衰期(t1/2)、清除率(CL或CL/F)、稳态血药浓度-时间曲线下面积(AUCss)及波动系数(DF)等。

对试验结果进行分析,说明多次给药时药物在体内的药代动力学特征,同时应与单剂量给药的相应药代动力学的参数进行比较,观察它们之间是否存在明显的差异,特别在吸收和消除等方面有否显著的改变,并对药物的蓄积作用进行评价、提出用药建议。

3、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究

许多口服药物制剂的消化道吸收速率和程度往往受食物的影响,它可能减慢或减少药物的吸收,但亦可能促进或增加某些药物的吸收。

本研究通过观察口服药物在饮食前、后服药时对药物药代动力学,特别是对药物的吸收过程的影响,旨在为后续临床研究制订科学、合理的用药方案提供依据。因此,研究时所进的试验餐应是高脂、高热量的配方,以便使得食物对胃肠道生理状态的影响达到最大,使进食对所研究药物的药代动力学的影响达到最大。该项研究应在Ⅰ期临床试验阶段进行,以便获得有助于Ⅱ、Ⅲ期临床试验设计的信息。

进行本试验时,受试者的选择和要求,试验药物的要求均同健康志愿者单次给药的药代动力学研究。

试验设计及试验步骤:本试验通常可采用随机双周期交叉设计,也可以根据药物的代谢特性与单剂量交叉试验结合在一起进行。

(1)受试者例数:每组10~12例。

(2)药物剂量:选用Ⅱ期临床试验的拟订给药剂量。

(3)进食试验餐的方法:本试验应从开始进食试验餐起计时,这样才能排除进餐速度对服药时间的影响。试验餐要在开始进食后30分钟内吃完。并且在两个试验周期应保证试验餐的配方一致。

餐后服药组应在进餐开始30分钟后给药,用200-250mL水送服。

(4)采样点确定:原则上参考单次给药的采样方法,但应考虑食物影响的程度,其采样点分布可作适当调整。

根据试验结果对进食是否影响该药吸收及其药代动力学特征进行分析和小结。

4、药物代谢产物的药代动力学研究

根据非临床药代动力学研究结果,如果药物主要以代谢方式消除,其代谢物可能具有明显的药理活性或毒性作用,或作为酶抑制剂而使药物的作用时间延长或作用增强,或通过竞争血浆和组织的结合部位而影响药物的处置过程,则代谢物的药代动力学特征可能影响药物的疗效和毒性。

对于具有上述特性的药物,在进行原形药物单次给药、多次给药的药代动力学研究时,应考虑同时进行代谢物的药代动力学研究。

5、药物-药物的药代动力学相互作用研究

当所研究的药物在临床上可能与其他药物同时或先后应用,由于药物间在吸收、与血浆蛋白结合、诱导/抑制药酶、存在竞争排泌或重吸收等方面存在相互作用,特别是药物与血浆蛋

白的竞争性结合、对药物代谢酶的诱导或抑制等均可能导致药物血浆浓度明显变化,使药物疗效和/或毒性发生改变需调整用药剂量时,应进行药物-药物的药代动力学相互作用研究,并尽可能明确引起相互作用的因素或机制,为制订科学、合理的联合用药方案提供依据。大多数药代动力学相互作用研究可在健康志愿者中进行。

(二)目标适应症患者的药代动力学研究

患者的疾病状态可能会改变药物的药代动力学特性,如心力衰竭患者由于循环淤血影响药物的吸收、分布及消除,内分泌疾病如糖尿病、甲亢或甲低会明显影响药物的分布和消除,其它如消化系统疾病、呼吸系统疾病均可影响药物的药代动力学特征。在目标适应症患者,如其疾病状态可能对药物的药代动力学产生重要影响,应进行目标适应症患者的药代动力学研究,明确其药代动力学特点,以指导临床合理用药。一般这类研究应在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验期间进行。

本研究包括单次给药和/或多次给药的药代动力学研究,也可采用群体药代动力学研究方法。

许多药物的血药浓度与其临床药效、毒性反应密切相关。通过临床药代动力学与药效动力学的相关性研究,可探讨药物的药效学和药代动力学的相关关系、治疗血药浓度范围和中毒浓度,为临床用药的有效性安全性提供依据。

(三)特殊人群的药代动力学研究

1、肝功能损害患者的药代动力学研究

肝脏是药物消除的重要器官,许多药物进入体内后在肝脏代谢,因此肝脏损害可能会对这些药物经肝脏的代谢和排泄产生影响。对于前药或其它需经肝脏代谢活化者,可使活性代谢物的生成减少,从而导致疗效的降低;对于经肝脏代谢灭活的药物,可使其代谢受阻,原形药物的浓度明显升高,导致药物蓄积,甚至出现严重的不良反应。

肝功能受损对口服且存在首过效应的药物影响较大,可使血药浓度增加、提高生物利用度;可使多数药物血浆蛋白结合率降低,游离型药物浓度增加,从而增加药效甚至引起毒性效应;由于肝药酶量明显减少或活性降低,使通过肝药酶代谢消除的药物代谢速率和程度明显减退,使原形药浓度升高,消除半衰期延长,从而增加药效甚至引起毒性效应;肝内淤胆型肝病,由于胆汁流通不畅而影响药物从胆汁排泄,因此主要从胆汁排泄的药物的消除将受到影响。

药物研发过程中,在(1)药物或其活性代谢物主要经肝脏代谢和/或排泄、(2)虽肝脏不是药物和/或活性代谢物的主要消除途径,但药物的治疗范围窄等情况下,需考虑进行肝功能损害患者的药代动力学研究,并与健康志愿者的药代动力学结果进行比较,为临床合理用药提供依据。该类研究可在Ⅲ、Ⅳ期临床试验期间进行。

2、肾功能损害患者的药代动力学研究

对于主要经肾脏排泌机制消除的药物,肾脏损害可能改变药物的药代动力学和药效,与用于肾功能正常的人相比,需改变药物的给药方案。

肾损害引起的最明显变化是药物或其代谢物经肾脏分泌的降低,或肾排泄的降低。肾损害也可引起药物吸收、肝代谢、血浆蛋白结合及药物分布的变化。这些变化在严重肾损害的患者可能特别突出,甚至于在肾脏途径不是药物排泄的主要途径时也可观察到这种情况。

对可能用于肾功能损害患者的药物,如药物和/或其活性代谢物的治疗指数小、药物和/或其活性代谢物主要通过肾脏消除,由于肾损害可能明显改变药物和/或其活性/毒性代谢物的药代动力学特性,必须通过调整剂量来保证这些患者用药的安全和有效时,需考虑在肾功能损害患者进行药代动力学研究,以指导合理用药。

该类研究可在Ⅲ、Ⅳ期临床试验期间进行。

3、老年人药代动力学研究

与正常成年人不同,老年人可存在胃酸分泌减少,消化道运动机能减退,消化道血流减慢,体内水分减少,脂肪成分比例增加,血浆蛋白含量减少,肾单位、肾血流量、肾小球滤过率均下降,肝血流量减少,功能性肝细胞减少等改变,以上因素均可导致药物在老年人体内吸收、分布、代谢、排泄发生相应改变。当拟治疗疾病是一种典型的老年病或拟治疗人群中包含相当数量的老年患者时,需要进行老年人药代动力学研究,从而可根据其药代动力学特点选择恰当的药物,并调整给药剂量或给药间隔。

老年人的药代动力学研究可选择老年健康志愿者或患者,酌情在四个阶段的临床试验期间进行。

4、儿科人群药代动力学研究

小儿胃液的pH低,胃肠蠕动慢,各组织水分的含量高,血浆蛋白含量低,血脑屏障处于发育阶段,对药物代谢能力较弱,儿童的生长发育对药物的吸收、分布、代谢、排泄这四个过程均有影响,药物在儿童与成人的药代动力学特性可能存在较大差异。所以,当拟治疗疾病是一种典型的儿科疾病或拟治疗人群中包含儿科人群时,应在儿科人群中进行药代动力学研究。

另外,不同年龄阶段的小儿其生长、发育有其各自的特点,其药代动力学特点也各不相同。因此,进行小儿药代动力学研究时,应考虑拟应用疾病、人群、药物本身特点等情况酌情选取不同发育阶段的小儿进行。

根据所研究药物的特点、所治疗的疾病类型、安全性考虑,以及可选择的其他治疗的疗效和安全性等因素,本研究可在Ⅰ~Ⅳ期临床试验期间进行。受试者多为目标适应症的患儿。由于在儿科人群多次取血比较困难,因此可考虑使用群体药代动力学研究方法。

四、结语

在临床上,患有任一疾病的所有患者均是一个复杂的群体,不可能所有的患者仅患一种疾病、仅需使用一种药物治疗,而且食物会影响某些药物的吸收,合并使用的药物之间可能会发生相互作用,不同患者的代谢酶系统可能存在差异,患者可能同时存在肝脏功能和/或肾脏功能损害,而肝、肾功能损害会对许多药物的药代动力学产生显著影响。虽然健康志愿者的药物药代动力学研究结果对指导临床合理用药有重要作用,但未必适用于老年、婴幼儿和孕妇,也不一定适用于各种疾病状态。

正是因为人类疾病的复杂性、临床用药的多样性及许多因素都可能影响药物的药代、药效或安全性,所以,在药物研发过程中,应注意根据药物的理化特性、临床前药理毒理研究结果、拟用适应症、拟用人群情况等加以综合考虑。在进行临床药代动力学研究时,不要仅仅考虑健康志愿者的药代动力学研究,而且要关注上述各项有关药代动力学研究的问题。

药物的临床药代动力学研究结果是制订临床研究方案和临床用药方案、指导临床合理用药的

基础,是药物开发中不可或缺的重要研究内容之

一。药物研发单位应密切结合所研发药物的特点,以科学的态度,本着为临床用药服务的原则综合考虑,根据需要进行充分的临床药代动力学研究,并应选择适当时机逐步完成系统的临床药代动力学研究,尽可能提供全面的人体药物药代动力学信息,以保证临床用药的安全、有效。

说明书中的各项内容均需有足够的研究资料支持,药物临床药代动力学研究是制订说明书的重要依据之一。如应根据临床药代动力学研究结果阐述肝、肾损害患者是否需要及如何进行剂量调整,如未进行肝、肾损害的研究,在说明书中应当指出“未在肝、肾损害患者进行研究”,在说明书的药代动力学、用法用量、注意事项、禁忌症、特殊人群项下,应对有关内容加以说明。

五、参考文献

1.中华人民共和国卫生部药政局. 药物(西药)临床研究的技术要求.《药物(西药)临床及临床前研究指导原则汇编》,1993,166.

2.药品审评中心.《药物审批文件汇编》,1999,183.

3.郑筱萸.化学药品临床药代动力学研究指导原则(试行).《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》(试行).中国医药科技出版社.2002年5月第一版.63.

4.赵香兰.临床药代动力学.郑州大学出版社,2003年. 第113页~第187页。

5.陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学.第15版.人民卫生出版社.2003年. 第15页~第27页。

6.Malcolm Rowland / Thomas N. Tozer.彭彬主译.临床药动学.第三版.湖南科学技术出版社.

7.Pharmacokinetic Studies in man. Directive 75/318/EEC as amended. February 1988.

8.Guidance for Industry Population Pharmacokinetics. FDA 1999. 9.Guidance for Industry General Considerations for Pediatric Pharmacokinetic Studies for Drugs and Biological Products DRAFT GUIDANCE FDA 1998 10.Guidance for Industry Pharmacokinetics in Patients with Impaired Hepatic Function: Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling. FDA 2003.

11.Guidance for Industry Pharmacokinetics in Patients with Impaired Renal Function — Study Design,Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling. FDA 1998.

12.Note for guidance on the evaluation of the pharmacokinetics of medicinal products in patients with impaired renal function. EMEA 2003.

13.Note for guidance on investigation of drug interactions EMEA 1997. 14.Guideline for the study of drugs likely to be used in the elderly. FDA 1989. 15.Clinical investigation of medicinal products in the pediatric population ( E11).

六、著者

《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》课题研究组

天然药物化学总结归纳

天然药物化学总结归纳 第一节总论 一、绪论 1.天然药物化学研究内容:结构特点、理化性质、提取分离方法及结构鉴定 ⑴有效部位:具有生理活性的多种成分的组合物。 ⑵有效成分:具有生理活性、能够防病治病的单体物质。 2.天然药物来源:植物、动物、矿物和微生物,并以植物为主。 3.天然药物化学在药学事业中的地位: ⑴提供化学药物的先导化合物; ⑵探讨中药治病的物质基础; ⑶为中药炮制的现代科学研究奠定基础; ⑷为中药、中药制剂的质量控制提供依据; ⑸开辟药源、创制新药。 二、中草药有效成分的提取方法 1.溶剂提取法:据天然产物中各成分的溶解性能,选用对需要的成分溶解度大而对其他成分溶解度小的溶剂, ⑴常用的提取溶剂: 各种极性由小到大的顺序如下: 石油醚﹤苯﹤氯仿﹤乙醚﹤二氯甲烷﹤乙酸乙酯﹤正丁醇﹤丙酮﹤乙醇﹤甲醇﹤水 亲脂性有机溶剂亲水性有机溶剂 ⑵各类溶剂所能溶解的成分: 1)水:氨基酸、蛋白质、糖类、生物碱盐、有机酸盐、无机盐等 2)甲醇、乙醇、丙酮:苷类、生物碱、鞣质等极性化合物 3)氯仿、乙酸乙酯:游离生物碱、有机酸、蒽醌、黄酮、香豆素的苷元等中等极性化合物 石油醚:脱脂,溶解油脂、蜡、叶绿素等小极性成分;正丁醇:苷类化合物。 ⑶溶剂提取的操作方法: 1)浸渍法:遇热不稳定有效成分,出膏率低,(水为溶剂需加入适当的防腐剂) 2)渗漉法: 3)煎煮法:不宜提取挥发性成分或热敏性成分。(水为溶剂) 4)回流提取法:不适合热敏成分;(乙醇、氯仿为溶剂) 5)连续回流提取法:不适合热敏性成分。 6)超临界流体萃取技术:适于热敏性成分的提取。超临界流体:二氧化碳;夹带剂:乙醇; 7)超声波提取技术:适用于各种溶剂的提取,也适用于遇热不稳定成分的提取 2.水蒸气蒸馏法:挥发性、能随水蒸气蒸馏且不被破坏的成分。(挥发油的提取。) 3.升华法:具有升华性的成分(茶叶中的咖啡因、樟木中的樟脑) 三、中草药有效成分的分离与精制 1.溶剂萃取法: ⑴正丁醇-水萃取法使皂苷转移至正丁醇层(人参皂苷溶在正丁醇层,水溶性杂质在水层)。 ⑵乙酸乙酯-水萃取法使黄酮苷元转移至乙酸乙酯层 2.沉淀法: ⑴溶剂沉淀法: 1)水/醇法:多糖、蛋白质等水溶性大分子被沉淀; 2)醇/水法:除去树脂、叶绿素等脂溶性杂质。 ⑵酸碱沉淀法: 1)碱提取酸沉淀法:黄酮、蒽醌、有机酸等酸性成分。 2)酸提取碱沉淀法:生物碱。 ⑶盐析法:三颗针中提取小檗碱就是加入氯化钠促使其生成盐酸小檗碱而析出沉淀的。 第二节苷类 1.定义:苷类(又称配糖体):是指糖或糖的衍生物端基碳原子上的羟基与非糖物质脱水缩合而形成的一类化合物。

2019抗菌药物临床应用指导原则答案

下列不属于第一代头孢菌素类药物的是D、头孢克洛 下列不属于梅毒治疗应选的药物是()D、甲硝唑 下列不属于治疗皮肤炭疸的药物是()D、甲硝唑 下列关于布鲁菌病说法错误的是()D、属丙类传染病 下列关于鼠疫说法错误的是()D、属乙类传染病 下列关于性传播疾病说法正确的是()D、同时检查和治疗性伴侣 下列属于第四代头孢菌素的是()D、头孢吡肟 小于5岁的要幼儿脓胸,常见病原菌为(D、黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌 胸外科手术(食管、肺)Ⅱ类手术切D、大肠杆菌 口,不太可能含有污染菌是() 氧头孢烯类抗菌药物使用注意事项不包D、在治疗期间及治疗结束后3天内禁酒括() 以下哪种抗菌药物可以引起灰婴综合征D、氯霉素 以下情况原则上不应预防使用抗菌药物D、普通感冒、麻疹 因颅底骨折导致化脓性脑膜災,可能的D、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、A组 致病菌为( 溶血性链球菌 因溶血性链球菌感染发生的非化脓性并D、10 发症,抗菌治疗疗程需()天 引起淋巴管炎及急性犛窝织炎最常见的D、A组溶血性链球菌 病原菌是() 支气管扩张合并急性细菌感染,最常见D、铜绿假单胞薗 的病原菌为() 治疗B组链球菌所致的细菌性脑膜炎及脑D、氨苄西林或青霉素+氨基糖苷类 脓肿,直选药物为() 治疗不动杆菌属所致的医院获得性肺D、氨苄西林/舒巴坦,头孢哌到/予巴坦 ,直选药物() 治疗草绿色链球菌所致的感染性心内膜D、青莓素+庆大霉素 炎,宜选药物为() 治疗头癬的首选药物是() D、灰黄霉素 ()是新大环内酯类抗生素 E、阿奇霉素 ()与軍胞嘧啶联合治疗隐球薗脑膜炎E、两性霉素B 时,前者的剂量可适当减少,以减少其 毒性反应 艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药物E、氯康唑 是() 初治菌阳/或菌阴结核疗程一般是()E、6 个月 达托霉素为()抗菌药物

药物化学实验指导

磺胺嘧啶锌(Sulfadiazine-Zn) 与磺胺嘧啶银(Sulfadiazine-Ag )的合成 一、目的要求: 了解拼合原理在药物结构修饰中的应用。 二、实验原理 磺胺嘧啶银为应用烧伤创面的磺胺药,对绿脓杆菌有强的抑制作用,其特点是保持了磺胺嘧啶与硝酸银二者的抗菌作用。除用于治疗烧伤创面感染和控制感染外,还可使创面干燥,结痂,促进愈合。但磺胺嘧啶银成本较高,且易氧化变质,故制成磺胺嘧啶锌,以代替磺胺嘧啶银。其化学名分别为2-(对氨基苯磺酰胺基)嘧啶银(SD-Ag )、2-(对氨基苯磺酰胺基)嘧啶锌(SD-Zn ),化学结构式分别为: NH 2 SO 2N N N NH 2 SO 2N N N NH 2SO 2N Zn N N 磺胺嘧啶银为白色或类白色结晶性粉末,遇光或遇热易变质。 在水、乙醇、氯仿或乙醚中均不溶。磺胺嘧啶锌为白色或类白色粉末,在水、乙醇、氯仿、或乙醚中均不溶。 合成路线如下: NH 3.H 2O H 2O ++SO 2N N N NH 2 SO 2N N N NH 4 NH 2 SO 2N N N NH 4 NH 2 NH 2SO 2N N N NH 2 SO 2N N N NH 2SO 2N Zn N N

三、实验方法 (一)磺胺嘧啶银的制备 取磺胺嘧啶5 g,置50 mL烧杯中,加入10% 氨水20 mL溶解。再称取AgNO33.4 g置50 mL烧杯中,加10 mL氨水溶解,搅拌下,将AgNO3-氨水溶液倾入磺胺嘧啶-氨水溶液中,片刻析出白色沉淀,抽滤,用蒸馏水洗至无Ag+反应,得本品。干燥,计算收率。 (二)磺胺嘧啶锌的制备 取磺胺嘧啶5 g,置100 mL烧杯中,加入稀氨水(4 mL浓氨水加入25 mL水),如有不溶的磺胺嘧啶,再补加少量浓氨水(约1 mL左右)使磺胺嘧啶全溶。另称取硫酸锌3 g,溶于25 mL水中,在搅拌下倾入上述磺胺嘧啶氨水溶液中,搅拌片刻析出沉淀,继续搅拌5 min ,过滤,用蒸馏水洗至无硫酸根离子反应(用0.1 M氯化钡溶液检查),干燥,称重,计算收率。 (三)结构确证 1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。 注释: 合成磺胺嘧啶银时,所有仪器均需用蒸馏水洗净。 思考题: 1. SD-Ag及SD-Zn的合成为什么都要先作成铵盐? 2. 比较SD-Ag及SD-Zn的合成及临床应用方面的优缺点。

生物样品定量分析方法验证指导原则

9012 生物样品定量分析方法验证指导原则
1. 范围
准确测定生物基质(如全血、血清、血浆、尿)中的药物浓度,对于药物和 制剂研发非常重要。这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性,或根据毒动 学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。因此,必须完整地验证和 记录应用的生物分析方法,以获得可靠的结果。
本指导原则提供生物分析方法验证的要求,也涉及非临床或临床试验样品实 际分析的基本要求,以及何时可以使用部分验证或交叉验证,来替代完整验证。
生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。 应该在相应的生物样品分析中遵守 GLP 原则或 GCP 原则。
2. 生物分析方法验证
2.1 分析方法的完整验证
分析方法验证的主要目的是,证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析 物浓度的可靠性。此外,方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。一般应对每 个物种和每种基质进行完整验证。当难于获得相同的基质时,可以采用适当基质 替代,但要说明理由。
一个生物分析方法的主要特征包括:选择性、定量下限、响应函数和校正范 围(标准曲线性能)、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液 中储存和处理全过程中的稳定性。
有时可能需要测定多个分析物。这可能涉及两种不同的药物,也可能涉及一 个母体药物及其代谢物,或一个药物的对映体或异构体。在这些情况下,验证和 分析的原则适用于所有涉及的分析物。
对照标准物质 在方法验证中,含有分析物对照标准物质的溶液将被加入到空白生物基质 中。此外,色谱方法通常使用适当的内标。 应该从可追溯的来源获得对照标准物质。应该科学论证对照标准物质的适用 性。分析证书应该确认对照标准物质的纯度,并提供储存条件、失效日期和批号。 对于内标,只要能证明其适用性即可,例如显示该物质本身或其相关的任何杂质 不产生干扰。 当在生物分析方法中使用质谱检测时,推荐尽可能使用稳定同位素标记的内 标。它们必须具有足够高的同位素纯度,并且不发生同位素交换反应,以避免结 果的偏差。
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药物临床试验的一般考虑指导原则

药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则(以下称指导原则),是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导,同时也为药品技术评价提供参考。另外,已上市药品增加新适应症等进行临床试验时,可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 (一)受试者保护 1.执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言,执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2.应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前,其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中,应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价,以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案,也应进行必要的调整。

参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。 (二)临床试验基本方法 1.临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题,然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究,用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类,将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类,将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性,但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络(图1)。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 (实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型,空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型) 概念验证(Proof of Concept,POC)是指验证候选药物的

药物非临床药代动力学研究技术指导原则

附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法,揭示药物在体内的动态变化规律,获得药物的基本药代动力学参数,阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄(Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME)的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中,非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中,药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制,同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一;药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础,可提供药物对靶器官效应(药效或毒性)的依据。在临床试验中,非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点,参考本指导原则,科学合理地进行试验设计,并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目(血

药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响)、数据处理与分析、结果与评价等,并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求,供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究,要遵循以下基本原则: (一)试验目的明确; (二)试验设计合理; (三)分析方法可靠; (四)所得参数全面,满足评价要求; (五)对试验结果进行综合分析与评价; (六)具体问题具体分析。 三、试验设计 (一)总体要求 1. 受试物 中药、天然药物:受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备,一般应为中试或中试以上规模的样品,否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量(或规格)、保存条件、有效期及配制方法等,并提供质量检验报告。由于中药的特殊性,建议现用现配,否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较

天然药物化学(2016简答题)

1*天然药物化学研究的内容有哪些? 答:天然药物中各类化学成分的结构特点、理化性质、提取分离与鉴定方法,操作技术及实际应用。 2*如何理解有效成分和无效成分? 答:有效成分是指天然药物中经药效实验筛选具有生物活性并能代表临床疗效的单体化合物,能用结构式表示,具有一定的物理常数。天然药物中不代表其治疗作用的成分为无效成分。一般认为天然药物中的蛋白质、多糖、淀粉、树脂、叶绿素、纤维素等成分是无效成分或杂质。 3*天然药物有效成分提取方法有几种?采用这些方法提取的依据是什么? 答:①溶剂提取法:利用溶剂把天然药物中所需要的成分溶解出来,而对其它成分不溶解或少溶解。②水蒸气蒸馏法:利用某些化学成分具有挥发性,能随水蒸气蒸馏而不被破坏的性质。③升华法:利用某些化合物具有升华的性。 4*常用溶剂的亲水性或亲脂性的强弱顺序如何排列?哪些与水混溶?哪些与水不混溶? 答:石油醚>苯>氯仿>乙醚>乙酸乙酯>正丁醇(与水互不相容)>丙酮>乙醇>甲醇>水(与水相混溶) 5*两相溶剂萃取法是根据什么原理进行?在实际工作中如何选择溶剂? 答:利用混合物中各成分在两相互不相溶的溶剂中分配系数不同而达到分离的目的。实际工作中,在水提取液中有效成分是亲脂的多选用亲脂性有机溶剂如苯、氯仿、乙醚等进行液‐液萃取;若有效成分是偏于亲水性的则改用弱亲脂性溶剂如乙酸乙酯、正丁醇等,也可采用氯仿或乙醚加适量乙醇或甲醇的混合剂。 6*色谱法的基本原理是什么? 答:利用混合物中各成分在不同的两相中吸附、分配及其亲和力的差异而达到相互分离的方法。 7*聚酰胺吸附力与哪些因素有关? 答:①与溶剂有关:一般在水中吸附能力最强,有机溶剂中较弱,碱性溶剂中最弱;②与形成氢键的基团多少有关:分子结构中含酚羟基、羧基、醌或羰基越多,吸附越牢;③与形成氢键的基团位置有关:一般间位>对位>邻位;④芳香核、共轭双键越多,吸附越牢;⑤对形成分子内氢键的化合物吸附力减弱。 8*简述苷的分类。 答:据苷键的构型不同分为α-苷、β-苷;依据在植物体内的存在状态不同,可分为原生苷和次生苷;依据苷的结构中单糖数目的不同,可分为单糖苷、双糖苷、三糖苷;依据苷元结构不同,可分为黄酮苷、蒽醌苷、香豆素苷;依据糖链的数目不同,分为单糖链苷、双糖链苷;依据苷的生物活性,分为强心苷、皂苷等。 9*简述苷键酸水解的影响因素。 答:①苷原子不同,水解难以顺序:N-苷>O苷>S苷>C苷②呋喃糖苷较吡喃糖易水解③酮糖苷较醛糖苷易水解④吡喃糖苷中C5取代基越大越难水解。⑤吸点子基的诱导效应,尤其是C2上取代基的吸点子基对质子的竞争吸引,使苷键原子的电子云密度降低,质子化能力下降,水解速度下降⑥芳香族苷因苷元部分有供电子基,水解比脂肪族苷容易。 10*如何用化学方法鉴别:葡萄糖、丹皮苷、丹皮酚。 答:三种样品分别做α-萘酚-浓硫酸反应,不产生紫色环的是丹皮酚。产生紫色环的,再分别做斐林反应,产生砖红色沉淀的是葡萄糖,不反应的是丹皮苷。 11*为何《中华人民共和国药典》规定新采集的大黄必须储存两年以上才可药用?

临床诊疗指南及药物临床应用指南.doc

临床诊疗指南及药物临床应用指南 1、社区获得性肺炎的诊断及治疗 2、扁桃体炎治疗指南 3、成人水痘的症状和治疗 4、急性阑尾炎诊疗规范 5、流行性腮腺炎诊断标准 6、带状疱疹治疗指南 7、丹毒诊治指南 8、皮肤感染指南 9、上消化道出血 10、抗菌药物的合理应用 11、激素的使用

社区获得性肺炎诊断和治疗指南 中华医学会呼吸病学分会 社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia,CAP)是指在医院外罹患的感染性肺实质(含肺泡壁,即广义上的肺间质)炎症,包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后潜伏期内发病的肺炎。CAP是威胁人类健康的常见感染性疾病之一,其致病原的组成和耐药特性在不同国家、不同地区之间存在着明显差异,而且随着时间的推移而不断变迁。近年来,由于社会人口的老龄化、免疫损害宿主增加、病原体变迁和抗生素耐药率上升等原因,CAP的诊治面临许多新问题。最近,中华医学会呼吸病学分会完成了两项较大样本的全国性CAP流行病学调查,在此基础上,结合国外CAP诊治方面的最新研究进展,对1999年制定的《社区获得性肺炎诊断和治疗指南(草案))进行了适当修改,旨在指导临床建立可靠的诊断,全面评估病情,确定处理方针,改善预后,尽量避免不恰当的经验性治疗,减少抗生素选择的压力,延缓耐药,节约医药卫生资源。 一、CAP的临床诊断依据 1.新近出现的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病症状加重,并出现脓性痰,伴或不伴胸痛。 2.发热。 3.肺实变体征和(或)闻及湿性啰音。 4.WBC>10×109/L或<4×109/L,伴或不伴细胞核左移。 5.胸部X线检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变,伴或不伴胸腔积液。 以上1~4项中任何1项加第5项,并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症及肺血管炎等后,可建立临床诊断。 二、CAP的病原学诊断 1.病原体检测标本和方法:见表1。 2.痰细菌学检查标本的采集、送检和实验室处理:痰是最方便且无创伤性的病原学诊断标本,但痰易被口咽部细菌污染。因此痰标本质量的好坏、送检及时与否、实验室质控如何将直接影响细菌的分离率和结果解释,必须加以规范:(1)采集:尽量在抗生素治疗前采集标本。嘱患者先行漱口,并指导或辅助其深咳嗽,留取脓性痰送检。无痰患者检查分枝杆菌和肺孢子菌可用高渗盐水雾化吸人导痰。真菌和分枝杆菌检查应收集3次清晨痰标本;对于通常细菌,要先将标本进行细胞学筛选。对于厌氧菌、肺孢子菌,采用支气管肺泡灌洗液(BALF)标本进行检查的

9012生物样品定量分析方法验证指导原则

中国药典2015年版 9012生物样品定置分析方法验证 指导原则 一、范围 准确测定生物基质(如全血、血清、血浆、尿)中的药物浓度,对于药物和制剂研发非常重要。这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性,或根据毒动学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。因此,必须完整地验证和记录应用的生物分析方法,以获得可靠的结果。 本指导原则提供生物分析方法验证的要求,也涉及非临床或临床试验样品实际分析的基本要求,以及何时可以使用部分验证或交叉验证,来替代完整验证。本指导原则二和三主要针对色谱分析方法,四针对配体结合分析方法。 生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。应该在相应的生物样品分析中遵守 G L P原则或GC P原则。 二、生物分析方法验证 (一)分析方法的完整验证 分析方法验证的主要目的是,证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析物浓度的可靠性。此外,方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。一般应对每个新分析方法和新分析物进行完整验证。当难于获得相同的基质时,可以采用适当基质替代,但要说明理由。 一个生物分析方法的主要特征包括:选择性、定量下限、响应函数和校正范围(标准曲线性能)、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液中储存和处理全过程中的稳定性。 有时可能需要测定多个分析物。这可能涉及两种不同的药物,也可能涉及一个母体药物及其代谢物,或一个药物的对映体或异构体。在这些情况下,验证和分析的原则适用于所有涉及的分析物。 对照标准物质 在方法验证中,含有分析物对照标准物质的溶液将被加人到空白生物基质中。此外,色谱方法通常使用适当的内标。 应该从可追溯的来源获得对照标准物质。应该科学论证对照标准物质的适用性。分析证书应该确认对照标准物质的纯度,并提供储存条件、失效日期和批号。对于内标,只要能证明其适用性即可,例如显示该物质本身或其相关的任何杂质不产生干扰。 当在生物分析方法中使用质谱检测时,推荐尽可能使用稳定同位素标记的内标。它们必须具有足够高的同位素纯度,并且不发生同位素交换反应,以避免结果的偏差。 1.选择性 该分析方法应该能够区分目标分析物和内标与基质的内源性组分或样品中其他组分。应该使用至少6个受试者的适宜的空白基质来证明选择性(动物空白基质可以不同批次混 9012生物样品定量分析方法验证指导原则 合),它们被分别分析并评价干扰。当干扰组分的响应低于分析物定量下限响应的20%,并低于内标响应的5%时,通常即可以接受0 应该考察药物代谢物、经样品预处理生成的分解产物以及可能的同服药物引起干扰的程度。在适当情况下,也应该评价代谢物在分析过程中回复转化为母体分析物的可能性。 2.残留 应该在方法建立中考察残留并使之最小。残留可能不影响准确度和精密度。应通过在注射高浓度样品或校正标样后,注射空白样品来估计残留。高浓度样品之后在空白样品中的残留应不超过定量下限的20%,并且不超过内标的5%。如果残留不可避免,应考虑特殊措施,在方法验证时检验并在试验样品分析时应用这些措施,以确保不影响准确度和精密度。这可能包括在高浓度样品后注射空白样品,然后分析下一个试验样品。 3.定量下限 定量下限是能够被可靠定量的样品中分析物的最低浓度,具有可接受的准确度和精密度。定量下限是标准曲线的最低点,应适用于预期的浓度和试验目的。 4.标准曲线 应该在指定的浓度范围内评价仪器对分析物的响应,获得标准曲线。通过加人已知浓度的分析物(和内标)到空白基质中,制备各浓度的校正标样,其基质应该与目标试验样品基质相同。方法验证中研究的每种分析物和每一分析批,都应该有一条标准曲线。 在进行分析方法验证之前,最好应该了解预期的浓度范围。标准曲线范围应该尽量覆盖预期浓度范围,由定量下限和定量上限(校正标样的最髙浓度)来决定。该范围应该足够描述分析物的药动学。 应该使用至少6个校正浓度水平,不包括空白样品(不含分析物和内标的处理过的基质样品)和零浓度样品(含内标的处理过的基质〉。每个校正标样可以被多次处理和分析。 应该使用简单且足够描述仪器对分析物浓度响应的关系式。空白和零浓度样品结果不应参与计算标准曲线参数。 应该提交标准曲线参数,测定校正标样后回算得出的浓度应一并提交。在方法验证中,至少应该评价3条标准曲线。 校正标样回算的浓度一般应该在标示值的:t l5%以内,定量下限处应该在±20%内。至少75%校正标样,含最少6个有效浓度,应满足上述标准。如果某个校正标样结果不符合这些标准,应该拒绝这一标样,不含这一标样的标准曲线应被重新评价,包括回归分析^ 最好使用新鲜配制的样品建立标准曲线,但如果有稳定性数据支持,也可以使用预先配制并储存的校正标样。 5.准确度 分析方法的准确度描述该方法测得值与分析物标示浓度的接近程度,表示为:(测得值/真实值)x l00?^应采用加人已知 ? 363

化学药物临床药代动力学研究技术指导原则

【H】G C L 1-2 指导原则编号: 化学药物临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月

目 录 一、概述 (1) 二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证 (2) (一)常用分析方法 (2) (二)方法学确证 (2) 1、特异性 (3) 2、标准曲线和定量范围 (3) 3、定量下限 (4) 4、精密度与准确度 (4) 5、样品稳定性 (5) 6、提取回收率 (5) 7、微生物学和免疫学分析 (5) 8、方法学质控 (6) (三)分析数据的记录与保存 (6) 1、方法建立与确认的数据 (7) 2、样品分析的数据 (7) 3、其他相关信息 (7) 三、药代动力学研究的具体内容 (7) (一)健康志愿者药代动力学研究 (8) 1、单次给药药代动力学研究 (8) 2、多次给药药代动力学研究 (11) 3、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究 (13) 4、药物代谢产物的药代动力学研究 (14) 5、药物-药物的药代动力学相互作用研究 (14) (二)目标适应症患者的药代动力学研究 (15)

(三)特殊人群药代动力学研究 (15) 1、肝功能损害患者的药代动力学研究 (15) 2、肾功能损害患者的药代动力学研究 (16) 3、老年人药代动力学研究 (17) 4、儿科人群药代动力学研究 (17) 四、结语 (18) 五、参考文献 (19) 六、著者 (20)

化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。对药物上述处置过程的研究,是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分,也是临床制定合理用药方案的依据。 在药物临床试验阶段,新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容: 1、健康志愿者药代动力学研究 包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物-药物的药代动力学相互作用研究。 2、目标适应症患者的药代动力学研究 3、特殊人群药代动力学研究 包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究。 上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基本要求。在新药研发实践中,可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施,以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征,为临床合理用药奠定基础。 鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同,故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析,确定不同阶段所拟研究的具体内容,合理设计试验方案,采用科学可行的试验技术,实施相关研究,并作出综合性

抗肿瘤药物临床应用指导原则全文

抗肿瘤药物临床应用指导原则 (征求意见稿) 目录

第一章抗肿瘤药物临床应用的基本原则正确合理地应用抗肿瘤药物是提高肿瘤患者生存率和生活质量,降低死亡率、复发率和药物不良反应发生率的重要手段,是肿瘤综合治疗的重要组成部分。 鉴于部分抗肿瘤药物有明显毒副作用,可给人体造成伤害,对抗肿瘤药物的应用要谨慎合理,需遵循以下基本原则: 一、权衡利弊,最大获益 力求患者从抗癌治疗中最大获益,是使用抗肿瘤药物的根本目的。用药前应充分掌握患者病情,进行严格的风险评估,权衡患者对抗肿瘤药物治疗的接受能力、对可能出现的毒副反应的耐受力和经济承受力,尽量规避风险,客观评估疗效。即使毒副作用不危及生命,并能被患者接受,也要避免所谓“无效但安全”的不当用药行为。 二、目的明确,治疗有序 抗肿瘤药物治疗是肿瘤整体治疗的一个重要环节,应针对患者肿瘤临床分期和身体耐受情况,进行有序治疗,并明确每个阶段的治疗目标。 三、医患沟通,知情同意 用药前务必与患者及其家属充分沟通,说明治疗目的、疗效、给药方法以及可能引起的毒副作用等,医患双方尽量达成共识,并签署知情同意书。 四、治疗适度,规范合理 抗肿瘤药物治疗应行之有据,规范合理,依据业内公认的临床

诊疗指南、规范或专家共识实施治疗,确保药物适量、疗程足够,不宜随意更改,避免治疗过度或治疗不足。药物疗效相近时,治疗应舍繁求简,讲求效益,切忌重复用药。 五、熟知病情,因人而异 应根据患者年龄、性别、种族以及肿瘤的病理类型、分期、耐受性、分子生物学特征、既往治疗情况、个人治疗意愿、经济承受能力等因素综合制定个体化的抗肿瘤药物治疗方案,并随患者病情变化及时调整。 特殊年龄(新生儿、儿童、老年)及妊娠期、哺乳期妇女患者和有重要基础疾病的患者需使用抗肿瘤药物时,应充分考虑上述人群的特殊性,从严掌握适应证,制定合理可行的治疗方案。 六、不良反应,谨慎处理 必须参见说明书谨慎选择、合理应用抗肿瘤药物,充分认识并及时发现可能出现的毒副作用,施治前应有相应的救治预案,毒副反应一旦发生,应及时处理。 七、临床试验,积极鼓励 药物临床试验是在已有常规治疗的基础上,探索、拓展患者治疗获益的新途径,以求进一步改善肿瘤患者的生活质量和预后,应鼓励符合条件的患者积极参加。 进行药物临床试验的机构须具有国家认可的相应资质,严格按《药物临床试验质量管理规范》(GCP)要求进行。严禁因药物临床试验延误患者的有效治疗。

天然药物化学实验指导书

药用植物学实验指导 适用专业:(本科)药学、药物制剂 (专科)药物制剂技术 郑州华信学院医学院药学系 药学教研室

目录 实验一显微镜的构造、使用和保护以及植物细胞的构造 (2) 实验二植物细胞后含物——淀粉粒、草酸钙结晶体 (5) 实验三保护组织和分泌组织 (7) 实验四机械组织和输导组织 (9) 实验五根的显微构造 (11) 实验六单子叶植物地上茎和地下茎观察 (13) 实验七双子叶植物茎的初生构造和次生构造 (14) 实验八大黄、甘草、人参的鉴定 (16)

实验一显微镜的构造、使用和保护以及植物细胞的构造 一、实验目的: 1.了解显微镜的基本构造并掌握显微镜的正确使用方法和保养。 2.掌握撕取表皮的制片方法。 3.掌握植物细胞的基本构造。 二、实验仪器与材料 1.仪器:生物显微镜。 2.用具:镊子、刀片、解剖针、载玻片、盖玻片、玻璃皿、吸水纸、擦镜纸、棉布块。 3.材料:洋葱鳞茎的磷叶或大葱磷叶。 4.试液:蒸馏水、稀碘液、10%硝酸钾溶液。 三、实验内容: (一)显微镜的构造 1.机械部分次部分是显微镜的骨架,是安装光学部分的基座。 包括:镜座、镜柱、镜臂、镜筒、物镜转换器、载物台、调焦装臵等。 (1)基座是显微镜的底座,支持整个镜体,使显微镜放臵平稳。 (2)基柱镜座上面直立的短柱,支持镜体上部的各部分。 (3)镜臂弯曲如臂,下连镜柱,上连镜筒,为取放镜体时手握的部分。直筒显微镜的镜臂下端与镜柱连接处有一活动关节,可使镜体在一定范围内后倾,便于观察。 (4)镜筒上端臵目镜,下端与物镜转化器相连。 (5)物镜转换器连接于镜筒下端的圆盘,可自由转动,盘子有3-4个安装物镜的螺旋孔。当旋转转换器时,物镜即可固定在使用的位臵上,保证物镜与目镜的光线合轴。 (6)载物台放臵玻片标本的平台,中央有一通光孔,两侧有压片夹或机械移动器,既可固定玻片标本,也可以前后左右各方向移动。 (7)调焦装臵调节物镜和标本之间的距离,得到清晰的物像。在镜臂两侧有粗细调焦螺旋各1对,旋转时可使镜筒上升或下降,大的一对为粗调焦螺旋,旋转一圈可使镜筒移动2mm左右。小的一对为细调焦螺旋,旋转一圈可使镜筒移动0.1mm。 (8)聚光器调节螺旋镜柱一侧,旋转它时可使聚光器上下移动,借以调节光线德鄂强弱。 2.光学部分包括:物镜、目镜、反光镜、聚光器 (1)物镜安装在镜筒前端物镜转化器上的透镜。利用光线使被检标本第一次

抗药抗体免疫原性分析方法学验证指导原则(中文版)

抗药抗体免疫原性分析方法学验证指导原则 摘要: 几乎所有的生物制药产品都会引起一定的抗药抗体(anti-drug antibody,ADA)反应,抗药抗体反应可能会降低药物疗效或导致严重的不良反应。在人体内,抗药抗体通常不会引起明显的临床反应。但是对于某些治疗性蛋白质,抗药抗体反应能引起各种临床的不良反应,包括温和事件及严重不良事件。临床前研究表明,抗药抗体能对药物暴露、药物毒性作用、药物代谢动力学、药物效应动力学等造成影响。因此治疗性蛋白质的免疫原性引起了临床医生、药企及监管机构的注意。为了评估生物药物分子的免疫原性,以及将实验结果与临床事件联系起来,在临床前研究和临床研究中,很有必要开发可靠的能够有效评估抗药抗体反应的实验方法。这里方法学验证显得尤为重要,并且方法学验证是药物上市申请必不可少的。现行的监管文件对于免疫分析方法的验证的指导相当有限,特别是缺乏有关免疫原性分析方法的验证的指导。因此,本文对抗药抗体免疫分析方法的验证提供科学的建议。在现有的关于生物分析的规范性文件的基础上加入独特的性能验证。笔者建议采用实验和统计学的方法进行免疫分析的方法学验证。这些建议被视为最佳的例子,旨在促进整个医药行业形成一个更加统一的抗体检测方法。 1.简介: 生物制药产品包括氨基酸聚合物、碳水化合物或核酸,一般通过人细胞系、哺乳动物细胞或细菌进行表达,比常规的小分子药物更大(一般大于1~3KD)。由于以上特性,生物制药产品引起免疫反应的潜力更大。生物制药的免疫原性与产品的内在因素(种属特异性表位、外源性、糖基化程度、聚合或变性程度、杂质和制剂)、外在因素(给药途径、慢性或急性给药、药代动力学及内源性当量)、患者因素(自身免疫性疾病、免疫抑制、和替代疗法)相关。 抗药抗体反应可能会导致严重的临床症状,包括过敏、自身免疫和不同的药代动力学特征(例如,药物中和、生物分布异常和药物清除率增强等均可能会使

药物毒代动力学研究指导原则

附件6 药物毒代动力学研究技术指导原则 一、概述 毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间,预测受试物在人体暴露时的潜在风险(注释1)。毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究容之一,其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性,而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。 毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在: (一)阐述毒性试验中受试物和/或其代物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系;评价受试物和/或其代物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态(如妊娠状态)的毒性反应;评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。 (二)提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性(如肝脏或肾脏毒性),有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。 (三)综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计,如起始剂量、安全围评价等,并根据暴露程度来指导临床安全监测。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则(注释2)。

二、基本原则 毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规》(GLP)(注释3)。 毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行,常被称为伴随毒代动力学试验。开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行,以获得相应的毒代动力学数据(注释4)。 三、基本容 (一)暴露量评估 毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代物的全身暴露量,常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。由于毒性试验常采用两种性别动物,暴露测定也应包括两种性别的动物。选择单性别动物时应说明理由(注释5)。 暴露评估应考虑以下因素(注释6):血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代特征的种属差异、代物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。在血浆药物浓度相对较低时,特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或其代物。对于血浆蛋白结合率高的化合物,用游离(未结合)浓度来表示暴露更为合适。 暴露评估中需关注血浆或体液中代物浓度的情况有:1)受试物为“前体化合物”且其转化生成的代物为主要活性成分;2)受试物可被代为一种或多种具有药理或毒理活性代物,且代物可导致明显的组织/器官反应;3)

天然药物化学探究进展

天然药物化学的研究进展 摘要:结合当今世界医药研究的新方向,我们不难看出在今后相当长的时间里,世界医药研究的新方向应该是生物制药。这并不是空穴来风。有专家认为本世纪药物化学的发展趋势为生物化学的发展,是因为:生命科学,如结构生物学、分子生物学、分子遗传学、基因学和生物技术的超速进展,为发现新药提供理论依据和技术支撑。随着科学技术的日益发展,人们对天然药物化学的研究也发生了重大的变化,层分离技术和各种光谱分析法,对天然药物成分复杂,含量少。不容易分离的得到很大的解决。则本文对天然药物化学的研究进展作一综述。 关键词:天然药物;研究;方法。

The research progress of natural medicine chemistry Abstract:With the development of science and technology, the study of natural medicinal chemistry has undergone a major https://www.sodocs.net/doc/e69467411.html,yer separation technology and various spectral analysis method, the natural medicine composition is complicated, less content.Not easy to separate greatly solve.Progress in the study of natural medicinal chemistry, this paper made a review.

2019-抗菌药物临床应用指导原则-试题及答案

1、下列对老年患者抗菌药物的应用注意事项的认识,错误的是() A、老年人肾功能呈生理性减退,由于药物自肾排出减少,可导致药物在体内积蓄,血药浓度增高,易发生药物不良反应 B、老年患者无用药禁忌者可首选青霉素类、头孢菌素类等β-内酰胺类抗菌药物 C、老年患者,尤其是高龄患者接受主要自肾排出的抗菌药物时,可按重度肾功能减退减量给药 D、老年患者宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物 E、万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等药物应在有明确应用指征时慎用,必要时进行血药浓度监测,并据此调整剂量 2、下列哪项不属于碳青霉烯类抗菌药物的适应证() A、下呼吸道感染 B、血流感染 C、上呼吸道感染 D、盆腔感染 E、肾盂肾炎 3、下列哪些品种不属于β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂() A、氨苄西林/舒巴坦 B、头孢拉定/舒巴坦 C、替卡西林/克拉维酸 D、阿莫西林/克拉维酸 E、头孢哌酮/舒巴坦 4、治疗气性坏疽宜选药物是() A、红霉素 B、磺胺嘧啶 C、青霉素 D、氧氟沙星 E、利福平 5、下列不属于治疗皮肤炭疽的药物是() A、阿莫西林 B、环丙沙星 C、多西环素 D、甲硝唑 E、左氧氟沙星 6、治疗由A组溶血性链球菌所致的皮肤、软组织感染,宜选药物为() A、多西环素 B、利奈唑胺 C、头孢唑林 D、氨基糖苷类 E、红霉素

7、猩红热的治疗药物首选() A、红霉素 B、青霉素 C、大环内脂类 D、磺胺类 E、头霉素类 8、支气管扩张合并急性细菌感染,最常见的病原菌为() A、曲霉 B、星形诺卡菌 C、肺炎链球菌 D、铜绿假单胞菌 E、分枝杆菌 9、下列关于β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂发生反应时采取的措施错误的是() A、如发生过敏反应,立即停药 B、如发生过敏反应,减少用药剂量 C、发生休克反应,应给予吸氧及注射肾上腺素、肾上腺皮质激素 D、一旦发生过敏性休克,应就地抢救 E、一旦发生过敏性休克,应立即停药 10、下列关于气性坏疽治疗原则说法错误的是() A、患者住单间病房并实施床旁接触隔离 B、早期足量应用抗需氧菌药物,合并厌氧菌感染时联合应用抗厌氧菌药物 C、疗程视病情及感染程度酌情而定 D、必要时应截肢 E、尽早进行清创术,清除感染组织及坏死组织,取创口分泌物做需氧及厌氧培养 11、万古霉素对以下哪些微生物敏感() A、真菌、病毒 B、螺旋体 C、支原体、衣原体 D、军团菌 E、葡萄球菌、链球菌 21、()与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时,前者的剂量可适当减少,以减少其毒性反应 A、红霉素 B、青霉素 C、克林霉素 D、第三代头孢 E、两性霉素B 22、氨基糖苷类的抗结核药是()

药剂学实验指导思考题答案

实验1、混悬剂的制备 1、混悬剂的稳定性与哪些因素有关? 答:混悬剂的稳定性问题主要是物理稳 定性,它主要与混悬粒子的沉降速度、 微粒的荷电与水化、絮凝与反絮凝、结 晶微粒的长大、分散相的浓度和温度等 这些因素有关。 2、将樟脑醑加到水中时,注意观察所发生 的现象,分析原因,讨论如何使产品微 粒更细小? 答:将樟脑醑加到水中时,会有白色晶体析出,这是因为樟脑易溶于乙醇而难溶于水所致。操作时应急剧搅拌,以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。可以用“加液研磨法”和“水飞法”使产品微粒更细小。 3、混悬剂的质量要求有哪些? 答:药物本身的化学性质应稳定,在使用或贮存期间含量应符合要求;混悬剂中微粒大小根据用途不同而有不同的要求;粒子的沉降速度应很慢,沉降后不应有结块现象,轻摇后应迅速均匀分散;混悬剂应有一定的粘度要求;外用混悬剂应容易涂布。 4、亲水性药物与疏水性药物在制备混悬液 时有什么不同? 答:亲水性药物:一般应先将药物粉碎到一定的细度,再加处方中的液体适量,研磨到适宜的分散度,最后加入处方中的剩余液体至全量;而疏水性药物不易被水润湿,必须先加一定量的润湿剂与药物研匀后再加液 体研磨混匀。 实验2、乳剂的制备 1、影响乳剂稳定性的因素有哪些? 答:有:乳化剂的性质;乳化剂的用量,一般控制在0.5%~10%;分散相的浓度,一般控制在50%左右;分散介质的黏度;乳化及贮藏时的温度;制备方法及乳化器械;微生物的污染等。 2、如何判断乳剂的类型,鱼肝油乳、液状石蜡乳及石灰搽剂各属于什么类型? 答:可用染色镜检法和稀释法判断,镜检法:将液状石蜡乳和石灰搽剂分别涂在载玻片上,用苏丹红溶液(油溶性染料)和亚甲蓝溶液(水溶性染料)各染色一次,在显微镜下观察并判断乳剂所属类型(苏丹红均匀分散者为W/O型乳剂,亚甲蓝均匀分散者为 O/W型乳剂)。稀释法:取试管2支,分别加入液状石蜡乳和石灰搽剂各一滴,再加入蒸馏水约5ml,振摇,翻转数次,观察混合情况,并判断乳剂所属类型(能与水均匀混合者为O/W型乳剂,反之则为W/O型乳剂)。鱼肝油乳和液状石蜡乳均属于O/W型乳剂。而石灰搽剂属于W/O型乳剂。 2、分析鱼肝油乳或液状石蜡乳处方中各组 分的作用? 答:鱼肝油、液状石蜡是主药;阿拉伯胶是乳化剂;西黄蓍胶是辅助乳化剂;糖精钠是矫味剂;尼泊金乙酯是防腐剂;蒸馏水是溶剂;挥发杏仁油是芳香剂。 实验3、注射剂的制备 1、维生素C注射液可能产生的质量问题是 什么?应如何控制工艺过程? 答:将NaHCO3加入维生素C溶液中时速度要慢,以防止产生大量气泡使溶液溢出,同时要不断搅拌,以防局部碱性过强造成维生素C破坏。维生素C容易氧化,致使含量下降,颜色变黄,金属离子可加速这一反应过程,同时P H值对其稳定性影响也较大,在处方中加入抗氧剂,通入CO2加入金属离子络合剂,同时加入NaHCO3控制这些因素对维生素C 溶液稳定性的影响,在制备过程中还应避免与金属用具接触。 2、影响注射剂澄明度的因素有哪些? 答:水系统、输液容器、胶塞与涤纶薄膜、净化系统与灌封、管道系统、原辅料、澄明度检查装量和检查人员的视觉能力、判断能力等其他因素都会影响大输液的澄明度。3、如何保证葡萄糖输液热源与色泽合格?答:配制前注意原辅料的质量、浓配、加热、加酸、加注射剂用碳吸附以及包装用输液瓶、橡皮塞、涤纶薄膜的处理等,都是消除注射液中小白点,提高澄明度、除去热源、霉菌等的有效措施;过滤除碳,要防止漏碳;制备中要严防污染;灭菌温度超过120℃,时间超过30min时溶液变黄,故应注意灭菌温度和时间;PH值要控制好。 4、注射剂制备过程中应注意哪些问题?答:ph值的调节,注射剂的器具清洁,原辅料的洁净度,药液的均匀度,配制环境要清

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