2_氯甲基_4_甲氧基_3_5_二甲基吡啶盐酸盐的制备_戴桂元

中国医药工业杂志 Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　２００４，　３５（５） ? ?

261戴桂元，刘德龙，刘 蕴，王苏惠，王香善

（徐州师范大学化学系，江苏徐州　２２１１１６）

摘要：以２，３，５－三甲基吡啶经Ｎ－氧化、硝化、甲氧基取代、乙酰化、水解、卤代及成盐等反应制得奥美拉唑中间体２－氯甲基－４－甲氧基－３，５－二甲基吡啶盐酸盐，总收率６３．６％。原料易得，反应条件温和，操作简便。关键词：２－氯甲基－４－甲氧基－３，５－二甲基吡啶盐酸盐；奥美拉唑；抗溃疡；中间体；合成中图分类号：Ｏ６２６．３２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００１－８２５５（２００４）０５－０２６１－０２

收稿日期：2003-03-13

作者简介：戴桂元（1941），男，教授，从事药物合成的研究。Tel ：0516-*******

E-mail ：masculine_liu@https://www.sodocs.net/doc/ee10222023.html,

2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的制备

2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐（1）是制备奥美拉唑（omeprazole ）［1］与埃索奥美拉唑（esomeprazole ）［2］等新型抗溃疡药物的重要中间体［3～5］。可以下法合成：（1）以3,5-二甲基吡啶为原料［5］，经甲基化、N -氧化、硝化、甲氧基化等7步反应合成，由于需用碘甲烷等价昂试剂，成本较高，且操作繁琐，总收率仅38.7％；（2）以甲基乙酰乙酸乙酯为原料［6］，经氨化、环合、卤代等10步反应制得，原料不易得，反应需用高压、金属钠等，条件比较苛刻，分离难度大。

本文用已生产供应的2,3,5-三甲基吡啶［7］为原料，参照文献［8～10］，经氧化、硝化、甲氧基取代、乙酰化、水解、卤代及成盐等反应制得1（图1），并进行了适当改进。2的制备，本文在100℃反

应3h 后补加双氧水再反应10h ，减压蒸除水和乙酸即得粗品，收率94％（文献［5］：80％）。3的制备，以65％硝酸代替发烟硝酸［5］进行硝化。4的制备，文献［5,6,8］用30％甲醇钠-甲醇溶液，本文改用氢氧化钠-甲醇溶液，操作简便，后处理时文献［5～9］先蒸除甲醇，加水溶解固体剩余物后再以二氯甲烷萃取，收率90％［7］，本文改在反应结束后用98％浓硫酸调至pH 8左右，用乙酸乙酯萃取纯化，收率达96％，并以丙酮-石油醚代替环已烷［7］重结晶得白色固体，产物颜色大为改观。1的制备，改用二氯甲烷代替氯仿［3～6］做溶剂，降低了成本，减小了毒性；1的重结晶用丙酮代替异丙醇［5,6,9］，收率由69％升至87.4％。改进后的工艺反应温和，后处理简便，总收率63.6％。

实验部分

XT-5型显微熔点测定仪，温度计未校正（北京科仪电光仪器厂）； R-1500A 型核磁共振仪（日本Hitach ），内标TMS ，溶剂C DC l 3。

2,3,5-三甲基吡啶（武进市江春化工厂）。

2,3,5-三甲基吡啶-N -氧化物（2）

2,3,5-三甲基吡啶（36.3g ，0.3mol ）、乙酸（120ml ）和30％双氧水（32ml ，0.3mol ）于100℃搅拌反应3h ，补加30％双氧水（16ml ，0.15mol ），继续保温反应10h ，静置过夜。减压蒸除水和乙酸（油浴温度不超过120℃），残余物冷却，得暗黄色晶体2（38.7g ，94％）。取少量以石油醚-丙酮-

乙醚

? ? 中国医药工业杂志 Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　２００４，　３５（５）

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［1］［2］［3］

［4］

［5］

［6］［7］［8］［9］

［10］（3∶2∶1，v /v /v ）重结晶，得白色针状2，mp 40～41℃（文献［5］：41～42℃）。

4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N -氧化物（3）2（27.4g ，0.2mol ）溶于98％硫酸（24ml ），搅拌下滴加由98％硫酸（35ml ）和65％硝酸（40ml ，0.58mol ）配成的混酸，滴毕于80℃反应5h 。冷至室温，倾至碎冰中，以30％氢氧化钠溶液调至pH 8。静置3h ，用乙酸乙酯萃取（80ml ×3），合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂回收，得橙黄色油状物，静置固化，用乙醚重结晶，得橙黄色晶体3（30.6g ，84％），mp73～74℃（文献［5］：69～71℃）。

4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N -氧化物（4）3（27.3g ，0.15mol ）溶于甲醇（30ml ），滴加9％氢氧化钠的甲醇溶液（100ml ），回流3.5h 后冷却，搅拌下用98％浓硫酸（2ml ）调至pH 8左右，减压回收甲醇，向淡黄色固体残余物中加入乙酸乙酯（100m l ），搅拌0.5h ，过滤，滤渣以乙酸乙酯（100ml ）洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂，橙黄色残留物以丙酮-石油醚（1∶2，v /v ）重结晶，得极易潮解的白色晶体4（24g ，96％），mp35℃（文献［5］：35℃）。

2-羟甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶（5）100℃的乙酐（80ml ，0.84mol ）中加入4（16.5g ，0.1mol ）的乙酸（20ml ）溶液，搅拌反应1.5h ，减压浓缩，剩余物中加入10％盐酸（50ml ），于50℃搅拌3h ，冷却，以30％氢氧化钠溶液调至pH 8，用乙酸乙酯萃取（50ml ×3），合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂后得暗黄色固体，用石油醚重结晶，得无色片状晶体5（16.1g ，96％），mp 59～61℃。1

HNMR （CDCl 3）δ: 2.13（s, 3H,

3－CH 3）, 2.27（s, 3H, 5－CH 3）, 3.78（s, 3H,

－OCH 3）, 4.62（s, 2H, －CH 2）, 8.20（s, H, －CH ）。

2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐（1）5（16g ，96mmol ）的二氯甲烷（30ml ）溶液于冰浴冷却下滴加氯化亚砜（15ml ，0.2mol ），滴毕于室温搅拌1.5h ，减压回收溶剂至干，得暗黄色固体。加入丙酮搅拌至浆状，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥后得白色粉末状1（18.6g ，87.4％），mp 139～141℃（文献［6］：140～141℃）。参考文献

Synthesis of 2-Chloromethyl-4-methoxy-3,5-dimethylpyridine Hydrochloride

DAI Gui-Yuan, LIU De-Long, LIU Y un, WANG Su-Hui, WANG Xiang-Shan

(Dept. of Chemistry , Xuzhou Normal University, Xuzhou 221116)

　ＡＢＳＴＲＡＣＴ：　Ｔｈｅ　ｔｉｔｌｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ｗａｓ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ　ｆｒｏｍ　２，３，５－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ　ｂｙ　Ｎ－ｏｘｉｄａｔｉｏｎ，　ｎｉｔｒａｔｉｏｎ，　ｍｅｔｈｏｘｙｌａｔｉｏｎ，ａｃｙｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ　ｔｏ　ｇｉｖｅ　２－ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ－４－ｍｅｔｈｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ　ｗｈｉｃｈ　ｗａｓ　ｃｈｌｏｒｉｎａｔｅｄ　ｂｙ　ＳＯＣｌ２　ａｎｄｆｏｌｌｏｗｅｄ　ｂｙ　ｓａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｉｎ　ａｎ　ｏｖｅｒａｌｌ　ｙｉｅｌｄ　ｏｆ ６３．６％．

Ｋｅｙ　Ｗｏｒｄｓ：　２－ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ－４－ｍｅｔｈｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；　ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ； ａｎｔｉｕｌｃｅｒ； ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ