2017浅谈中药新药质量标准研究的特点及常见问题

2017浅谈中药新药质量标准研究的特点及常见问题【关键词】中药新药；质量标准研究；含量测定

中药新药的质量标准研究是新药研究的重要组成部分。中药新药是未曾在中国境内上市销售的中药，主要包含新的有效成分、有效部位以及复方制剂等。其中，有效成分新药的药用物质基本清楚；与化学药类似，不同点是：中药有效成分中的杂质大多为主成分的结构类似物，理化性质及生物活性大多相似，故对限度控制的要求相对较低；有效部位新药的原料药中一般至少含有5%以上相同结构类型的有效成分，其余部分的成分大多不清楚，而中药复方制剂是由多个原料经提取加工制成的，其中有效成分大多不明确，且所含成分的种类多、含量低，在对相关成分进行分析时，分离难、干扰大。这些使中药新药的质量标准研究具有与化学药不同的特点。

1 中药新药质量标准研究的特点

1.1 探索性

1.1.1 相关基础研究

如需明确特定中药中大致含有哪些成分或哪些结构类型的成分、该药品中什么成分是可能的活性成分、什么分析技术和方法适合于中药的成分分析等，这些工作属新药研究中基础性研究的范畴，也是探索性的工作。有了充分的相关基础研究的支撑，才能建立起可控性较强的质量标准。回顾中药质量标准研究的发展历史，可以看出，是基础研究建立起来的新技术、新方法、新指标推动着中药质量标准的水平不断提高。

1.1.2 质控指标的选择

选择质控指标时需考虑以下问题：哪些成分与药品的安全性或有效性相关？拟分析成分是否具有代表性和专属性？对照品是否能够

获得、现有技术条件是否适合？需尽可能将质控指标与中药的安全性及有效性关联起来，不断探索新的质控指标。如妇科腔道用固体制剂，可在质量标准中建立pH检查项，避免因药物的酸碱性偏离正常生理状态过多而产生不良影响。拟采用苷元类成分为质控指标的，需考察因苷类成分的不稳定而带来的影响。

1.1.3 分析方法的研究

质量标准中分析方法的研究也是探索性的工作。中药所含成分较复杂，需要根据产品的特点进行研究，尽可能排除干扰，建立具专属性的分析方法。从历年来新药转正标准所收载的分析方法看，紫外分光光度法、薄层扫描法等不断减少，而高效液相色谱、气相色谱法不断增加，中药分析方法的专属性及准确性增强。同时，一些新的方法也在中药分析中得到应用，如用于多糖类成分的分子量及分子量分布检查、用于注射剂的指纹图谱等。

1.1.4 生物学方法研究

近年来，为提高中药复方制剂质量标准的可控性，有人参考药物活性筛选、体外药理学实验等方法，在生物效价用于中药的质量评价方面进行了一些有益的探索。如有人采用对感染1型单纯疱疹病毒(HSV-1)的细胞保护作用等为指标，对中药的生物效价进行了考察[1-2]。杨氏等[3]采用缩宫素作为对照，以子宫平滑肌的收缩幅度为

指标，建立了益母草制剂的生物检定方法。此外，薄层色谱-生物自显影(TLC-Bioautography)法是一种将薄层色谱分离和生物活性测定相结合的药物筛选方法，也有人尝试用于中药的质量控制[4]。

1.2 阶段性

1.2.1 药物发现阶段

需要参考相关文献，根据中药中所含成分的理化性质，为工艺路线、工艺参数的选择等提供初步的定量分析指标和方法，此时的分析方法不要求非常准确，一般不需进行方法学验证。

1.2.2 临床前研究阶段

需研究建立完整的临床研究用药品质量标准，用于临床用药的质量检验及初步稳定性考察。此时，应进行必要的方法学验证，并关注药材质量、工艺参数的变化对制剂质控指标的影响，关注药效及毒理研究用样品在质控指标上的差异，关注多批次中试样品检验结果的差异。质量标准中某些小的缺陷可以放在临床研究期间完成，如某些药材的鉴别方法研究等。

1.2.3 临床试验阶段

需在临床试验用药品质量标准的基础上进一步完善，根据临床研究及基础研究进展，对新发现的有效成分、毒性成分等进行研究，并将其质控方法补充到质量标准中。此时，应关注临床试验用样品与药效及毒理研究用样品在质控指标上的差异，并注意观察药品的临床疗效及不良反应与质控指标的相关性。

1.2.4 批准生产上市后

应关注Ⅳ期临床试验中临床疗效及不良反应与质控指标的相关性；关注药材质量的波动对制剂质量的影响；关注大规模生产后生产工艺参数及设备等的波动对质控指标的影响；必要时应结合药品生产质量管理规范(GMP)认证及工艺验证工作，强化生产过程管理，并在质量标准中增加质控指标，以保证药品质量的稳定。此外，还需要结合现代研究的进展，采用新方法、新技术、新指标，不断完善质量标准。

1.3 针对性

1.3.1 有效成分

中药有效成分新药是从动植物中提取的天然的单一成分，其含量大于提取物的9%。此类中药质量研究的重点在于：有关物质、异构体、晶型(不同晶型的溶出行为、吸收程度等可能不同，溶解度低的成分需重点考察)等，口服固体制剂还需对溶出度等进行考察。

1.3.2 有效部位

中药有效部位是从单一动植物中提取的一类或数类成分组成的，其有效部位的含量应占提取物的5%以上。建议对提取物中构成有效部位的成分进行研究，如采用液-质联用技术等方法，说明提取物中有效的一类或数类结构类型的成分含量之和大于5%。此外，还需对共存杂质成分的性质进行研究，避免其对有效部位含量测定的干扰。

1.3.3 复方制剂

中药复方制剂所含成分复杂，且有效成分不够明确，难以通过终点的质量检验来全面反映产品的质量，需要研究建立药材、中间体、

制剂的质量标准，从影响药品质量的各关键环节入手，进行全过程的质量控制。质量标准研究中应采用多种质控指标，从不同的角度、不同的层面反映药品的质量。除对单一成分进行控制外，还需要对多成分进行整体的质量控制(如指纹图谱、生物学方法等)，并尽可能选择与有效性、安全性相关联的指标。

1.4 关联性

1.4.1 与药材的关联

药材的质量与制剂密切相关，只有采用质量稳定的药材投料，才能保证不同批次中药制剂质量的稳定。在中药新药的研究中，建议固定药材产地、采收期及质量要求等，并完善药材质量标准。如当制剂质量标准中建立某成分的质控项目时，需在相关药材质量标准中增加相应的项目。

1.4.2 与工艺的关联

工艺与质量标准研究密切相关，如采用水提工艺的制剂，其质量标准中应以水溶性成分为含量测定指标，若以脂溶性成分为指标会使提取的目标物与质控对象错位，使质控失去意义。复方中药制剂采用多个工艺路线的，应分别建立质控指标。如采用有机溶剂萃取的工艺，需要在质量标准中建立有机溶剂残留量的检查方法。

1.4.3 与有效性的关联

对于中药有效成分以及有效部位新药，应在质量标准中建立有效成分或有效部位的含量测定项，并规定其合理的含量范围，以保证制剂的有效性。对于有效成分不明确的中药复方制剂，可在质量标准中

建立指标成分的质控方法，以保证不同批次产品质量的相对稳定，从而保证药品有效性的相对稳定。

1.4.4 与安全性的关联

对于含明确毒性成分的中药，应在质量标准中建立毒性成分的质控方法，并规定其合理的限度，以保证临床用药的安全性。对于既有毒又有效的成分，需在质量标准中规定其合理的含量范围，使其在发挥药效的同时保证用药的安全性。

2 存在的问题及对策

2.1 质控指标的选择

质量标准中质控指标选择的常见问题是：质控指标与药品的安全性、有效性脱钩；质控指标的专属性较差。

质量控制应尽量选择与药品的安全性、有效性相关的指标。若有效成分或毒性成分明确，并具备检测条件的，可在质量标准中建立相应成分的质控方法，如士的宁、乌头碱、芍药苷、黄芩苷等；若有效成分或毒性成分明确，但不具备检测条件的，可将理化性质相似的指标成分作为质控指标，如风湿定胶囊处方中八角枫所含毒黎碱难以获得对照品，可测定总生物碱含量；若有效成分及毒性成分均不明确，可考虑结合工艺、处方药味等选择有代表性的指标成分为质控指标，如水提工艺的可选择极性大的指标成分，醇提工艺的可选择极性小的指标成分，同时应考虑优先测定君臣药所含成分。此外，还可以采取其他的质控方法，如治疗胃溃疡胃酸过多的中药，可以将制酸力检查

列入质量标准，将药品制酸的作用大小与体外消耗盐酸的量关联起来。质量控制指标也可采用与安全性、有效性相关的生物学方法。

质量控制指标应具有专属性。如绿原酸广泛存在于多种植物中，据不完全统计，有2多种药材含有绿原酸，如吴茱萸、金银花、贯叶连翘、乌骨藤、菊花、杜仲、忍冬藤、蒲公英、桑叶、石韦、茵陈、小蓟、白茅根、红毛五加、乌梅、杏香兔耳风等。如果在含有以上药材的中药质量标准中都以绿原酸为质控指标，不考虑绿原酸与适应症的关联，就很可能使质控指标偏离药品的有效性，并降低质控的专属性。需根据品种的特点进行研究，如百令胶囊的质量标准中，建立了对照药材、腺苷、尿苷同时对照的色谱鉴别方法，提高了质控的专属性。

2.2 含量测定限度的确定

中药质量标准含量测定限度确定的常见问题有：限度确定考虑的因素不全面、限度确定不合理、限度表述不规范等。

中药质量标准中有效成分或指标成分含量限度的确定，一般需考虑以下因素：临床用药的要求、确定工艺条件下的转移率、药材中的含量、成分的稳定性、多批中试产品的实际含测数据等。对于生物活性较强的成分，建议规定其合理的含量范围，以保证临床用药的安全性和有效性。在确定的工艺条件下，中药成分的转移率应基本稳定。药材中相应成分的含量状况直接影响到制剂的含量高低，需在研究的基础上，确定适宜的产地、采收期、质量要求等，并采用与大生产要求相同的药材进行中试研究，以此为确定限度的参考。对于稳定性相

对较差的成分，应关注拟定包装材料及贮存条件下的稳定性考察结果。如丹参酚酸在一定条件下会转变为丹参素，若在质量标准中仅规定丹参素含量的低限，难以真实反映药品的稳定性，所以，应规定丹参素的合理含量范围。

目前，大多数中药复方制剂质量标准的含量测定项下，仅规定有效成分或指标成分的含量低限，若能够在中药复方制剂质量标准中规定其含量的上下限，将有利于保证不同批次药品质量的相对稳定。当然，中药复方制剂中，有效成分或指标成分含量限度范围可以根据具体情况适当放宽。在实际生产中，可以采用加强药材质量控制、药材混批勾兑投料、强化生产过程管理等方式，减少不同批次药品质量的波动。

2.3 分析方法研究

2.3.1 鉴别试验

鉴别研究的常见问题是鉴别药味数少，鉴别方法的专属性较低。研究中有的未严格按制法制备阴性样品，难以排除处方中其他药味的干扰；有的显微鉴别特征不明显。此外，大多未对与鉴别药味相同科属的其他药材或混淆品进行比较研究，建立的鉴别方法难以对处方药味与同科属药材或混淆品进行区分，建议进行比较研究，找出特定药味的特征，提高鉴别的专属性。

2.3.2 含量测定

由于中药成分复杂，在采用高效液相色谱、气相色谱等方法进行含量测定研究时，需对待测成分的峰纯度进行检查，以避免可能的干

扰。分光光度法目前多用于有效部位中大类成分的含量测定，该方法应用中应加强样品的前处理，合理选择阴性样品，尽可能排除其他成分的干扰。如待测成分为总黄酮的，可用聚酰胺柱处理；为总生物碱的，可用离子交换树脂处理。此外，总多糖的含量测定应排除单糖的干扰；采用定氮法进行总蛋白的含量测定时，也应排除非蛋白氮的干扰。

2.3.3 方法验证

质量标准中需要进行验证的分析方法有：鉴别试验、限量检查、含量测定，以及其他需控制成分(如残留物等)的测定。中药制剂的溶出度等检查中，其溶出量等检测方法也应做必要的验证。此外，微生物限度检查、无菌检查等，必要时也应进行方法验证。

2.3.4 自检与省所复核

我们曾统计过121个申请注册中药品种的自检含量测定数据及同批号样品的省所复核数据，并对二者的差异进行了分析。采用的指标为自检与省所复核数据的偏差程度(n)＝(2｜x1－x2｜

/∑x)×1%(x1：省所复核数据；x2：自检数据；∑x：省所复核数据x1与自检数据x2之和)。结果，n≤5的品种数为4个，5

的品种数为5个，6

结果显示，8%以上样品的自检与省所复核数据的差异在2%以内，其余的相差较大，甚至有的自检含测数据与省所复核数据的偏差达到6%以上，提示部分药品质量标准的含量测定方法存在问题，所以，应重视中药质量标准中分析方法的验证。

【参考文献】

[1] 罗容，张贵君，王津津，等.利用生物效应比评价利咽丹质量的方法研究[J].现代生物医学进展，27，7(3)；44－47.

[2] 周凌，丁晓明，吴晓莉，等.牛黄复方制剂体外抗HSV1活性及效价测定[J].中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志，27，15(2)：5. [3] 杨明华，王溶溶.益母草药材生物检定方法的研究(Ⅲ)——鲜益母草胶囊和益母草流浸膏生物效价与临床疗效的相关性观察[J].中

国现代应用药学杂志，24，21(2)：124.

[4] 谷丽华，吴弢，张紫佳，等.应用薄层色谱生物自显影技术评价乌药等三种中药的抗氧化活性[J].药学学报，26，41(1)：956－962.

附件1 中药新药临床研究一般原则 一、概述 依据《药品注册管理办法》,为体现中医药特色,遵循中医药研究规律,继承传统,鼓励创新,进一步提高中药新药临床试验的水平与质量,推动中药新药的研究与发展,特制定本指导原则。 本指导原则就是为中药新药临床试验的设计、实施与评价提供一般性方法学指导。 本指导原则就是在2002年《中药新药临床研究指导原则(试行)》的基础上,基于中药新药临床试验现状,结合近年来中医药学、现代医学、临床流行病学、医学统计学等的新进展,参考国内外相关指导原则而制定。 本指导原则强调中药新药的临床试验需符合伦理学原则,充分保护受试者的安全;强调中药新药临床试验就是以研究药物的临床价值为目标;强调在启动临床试验时,根据药物的潜在临床作用制定整体临床试验计划的重要性;强调临床试验过程应具有逻辑性,应重视早期探索性研究,不同阶段的各项临床试验应具有明确、具体的试验目的;强调临床试验过程中应重视获取的阶段性研究数据,不断地进行风险/受益评估,及时调整下一步研究计划,

以降低研发风险。 本指导原则强调客观地评价中药新药的临床疗效及其特点,确证性临床试验有效性应以临床结局指标或公认的替代指标进行评价。强调重视中药新药的安全性研究,修订了心、肝、肾重要脏器安全性评价的具体要求,对于长期治疗不危及生命疾病的药物需延长疗程进行安全性研究。明确了中药新药开展风险/受益评估的要求、风险/受益评估的原则以及临床价值在风险/受益评估中的重要性。 本指导原则强调临床试验设计与实施过程中的质量控制,列出了需要关注的影响临床试验质量的常见因素,提出了中药新药临床试验用安慰剂研制的要求。 需要说明的就是,本指导原则旨在提供一般性方法学指导,不排斥其她科学方法的合理应用。申请人如果能够以充分的证据说明本指导原则以外的方法具备科学性与合理性,同样可以获得认可。申请人还应关注疾病诊断、治疗方法的不断进步,药品注册相关法规的修订完善,在临床试验设计与实施过程中作出相应的调整。 二、伦理学及受试者的保护 尊重、保护受试者的权益、安全与健康就是临床试验伦理学的基本原则。 中药新药临床试验的设计与实施应符合《赫尔辛基宣言》等

中药新药一般毒理试验及评价（上） 2004-08-18 药品在防病、治病和提高人群健康水平中起着重要的作用，因此药品必须安全、有效。为确保药品的安全性，在新药的研究和开发中必须进行其毒性研究和安全性评价。在临床前阶段，药品的安全性评价主要采用动物体内及体外等方法进行预测，影响因素十分复杂，要保证实验数据的科学性、重复性和可靠性难度很大，对动物的选择、模型的建立、试验的设计以及检测的技术，评价的方法都要有严格的要求。技术上和管理上的差误，都可能导致错误的结论，可能使潜在危险的药品未能被检出，不能为上临床把好关。反之，不可信的甚至是错误的数据和结论，会产生严重的误导，使一个有很好临床应用和市场前景的新药完全被搁置、被屏弃，甚至被可惜地淘汰。现根据多年来从事新药一般毒理试验的研究实践和组建符合我国GLP要求的新药安全评价机构的经历，针对新药一般毒理试验过程中各个环节出现的一些常见问题进行探讨。 一、样品的接收 这是一个易被忽略的环节，往往可影响对该产品的评价。化学药有杂质的影响，生物技术产品有效价和保存条件的要求，中药样品的质量可能会受到不同产地、季节等因素的影响。一般来说，供进行毒理试验的样品应与药效学、质量标准制定用的样品属同一批，且供进行长期毒性试验的样品应一次性提供，决不能边进行试验边追加。另，样品接收时应详细记录与试验有关的一切信息（如化学药的性状、含量，生物技术产品的效价、赋形剂、载体，中药的处方、浸膏或药粉相当的生药量，以及各类药物的药效学资料、人临床拟用疗程及用量、保存条件及配制方法等），中药尤其应注意处方中有否含有毒药材及其含量，生物技术产品中若用病毒作载体的应注意活病毒的比例。试验结束时，把这些资料连同样品接收单位归档备查。 二、动物的准备 根据受试药物的特点及临床拟治疾病，选用敏感动物进行试验。一般毒理试验常采用年轻的小鼠、大鼠、狗或猴。化学药一般用小鼠、大鼠和狗；生物技术产品常用小鼠和猴；中药的临床拟用途径常为经口给药，胃肠道反应是常见的临床不良反应，Beagle狗是进行这方面试验的敏感动物。由于费用上的原因，目前国内多用大鼠来进行中药复方新药的长期毒性试验，经常无法将胃肠道反应表现出来，造成似乎安全的假象。例如，壮骨关节丸在临床应用中出现胃肠道反应、ATP升高等不良反应，但大鼠长期毒性试验未能观察到这些毒性反应，用Bergle 狗进行试验，则观察到明显的呕吐、稀便现象，ATP升高，胆汁量多，肝胆管有小胆栓等改变，与临床所见相当吻合。 目前国内的实验动物的检测标准主要集中在微生物检测上，而不大注意对正

附件1 证候类中药新药临床研究技术指导原则 证候（简称证）是对疾病（泛指非健康）发展到一定阶段的病因、病性、病位及病势等的高度概括，具体表现为一组有内在联系的症状和体征，是中医临床诊断和治疗的依据。为了更好地传承和发扬中医药特色和优势，国家药品监督管理局根据药品注册相关法规，特制定《证候类中药新药临床研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）。 证候类中药新药是指主治为证候的中药复方制剂新药。《指导原则》旨在为证候类中药新药临床试验的开展和有效性、安全性评价提供基础性指导，其正文内容中的每一个原则性要求都可以随着后续研究的不断深入，进一步丰富和发展为更详实具体的技术标准。 一、证候类中药新药的处方来源及基本要求 证候类中药新药的处方应来源于临床实践，符合中医药理论，体现理、法、方、药相一致的原则。证候类中药新药申请临床试验应有充分的人用历史证明性文献材料，包括处方来源、组方合理性、临床应用情况（包括提供临床实践完善处方的演变过程）、功能主治、用法用量等相关内容。如拟开发的证候类中药新药是来源于中医临床经验的积累，针对临床常见基本证候的，应提供相关证明；如是源于医案中对比分析研究所发现的相对成

熟有效的处方，应提供典型医案和系列医案；如具有一定临床研究基础且有相应数据证明的成熟有效的处方，应提供相关临床研究总结报告，该总结报告应明确具体中医证候、疗效特点和安全性信息；如是源于国家科技立项的临床研究成果，应提供临床研究部分的总结资料及相关的成果鉴定材料。 证候类中药新药立项开发时，应注意评估与已上市同类药品的临床价值差异，以明确其是否具备临床开发价值。 二、证候类中药新药的临床定位 证候类中药新药临床应定位于消除、改善或控制具有内在关联性的一组疾病的主要临床症状、体征等，也可定位于通过证候改善达到疾病治疗等目的。 三、证候类中药新药的证候诊断 拟开发新药的中医证候确定应有与之相关的临床实践基础，并应遵循中医药理论。 中医证候诊断标准可以参照有关国家标准、行业标准或团体标准等进行制定，如无适用的诊断标准，可自行制定并经专家论证达成共识。证候诊断构成要素可采用定性或半定量方式，或主次症的方法，鼓励制定具有中医特色的证候诊断量表，并可根据具体研究内容辅以客观诊断指标。 四、证候类中药新药的基本研究思路及试验设计 （一）基本研究思路 证候类中药新药临床研究可有多种模式，如单纯中医证候研究模式、中医病证结合研究模式或中医证统西医病的研究模式，

附件3 中药新药治疗中风临床研究技术指导原则 一、概述 中医的中风是指以突然昏仆、不醒人事、半身不遂、口舌歪斜、言语不利、偏身麻木为主要临床表现的病症，病轻者可无昏仆及不醒人事而仅见半身不遂、口舌歪斜等症状，相当于现代医学的急性脑卒中。根据疾病的性质分为缺血性中风和出血性中风。分别相当于现代医学的脑梗死和脑出血。本指导原则主要是中药新药治疗中风临床试验计划与方案的设计、实施和总结中需要考虑的一般性原则。 虽然用于缺血性中风和出血性中风的临床试验设计、实施和总结中的一般要求和原则相近，但由于两者发病机制、临床特点、治疗原则和预后等有所不同，因此两者的临床试验应分别设计与观察，试验结果应分别统计和总结。本指导原则重点阐述缺血性中风临床试验的技术要求，也简要介绍了出血性中风临床试验中需要关注的问题。 本指导原则的内容只是技术审评部门对该问题目前较为一致的看法和认识，除了引用或在相关的药品监管法规和技术要求中已经规定的内容外，不是法规意义上要求必须强制执行的内容，具体实践中如果有与本指导原则不一致的地方，只要有

充分的科学证据说明其临床试验的科学性、合理性，也是完全可以被接受的。同时，随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段会不断改进，药物临床试验的设计评价方法也会随之更新，因而，本指导原则的观点为阶段性的，如果随着医学科学的发展出现了更加科学合理和公认的方法，应该及时采用，该指导原则也会及时修订。 本指导原则中未讨论临床试验设计或统计分析中的一般原则问题，这些内容的相关要求参见相关法规性文件和技术指导原则。 需要特别说明的是，本指导原则不能代替研究者根据具体药物的特点进行有针对性的、体现药物作用特点和试验目的的临床试验设计。研究者应根据所研究药物的特点和临床试验目的，在临床前研究结果基础上，结合学科进展以及临床实际，并遵照药物临床试验质量管理规范要求，以科学的精神、严谨的态度，合理设计临床试验方案并严格按方案实施。 二、缺血性中风（脑梗死）临床试验要点 新药临床试验的主要目的是通过临床试验探索或者确证新药对目标适应症人群的有效性和安全性。在缺血性中风临床试验中，尤其需要关注药物临床试验目的与定位、疾病诊断标准、纳入人群、试验设计与研究方法、给药方案、疗程及疗效观察时点、疗效观察指标与评价量表、疗效比较与效应分析、安全性研究与评价要求等问题。

附件1： 中药、天然药物注册分类及申报资料要求 本附件中的中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。 本附件中的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。 一、注册分类及说明 （一）注册分类 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 2.新发现的药材及其制剂。 3.新的中药材代用品。 4.药材新的药用部位及其制剂。 5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9.仿制药。 （二）说明 注册分类1～6的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报。 1.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。 2.“新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。 3.“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。 4.“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。 5.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。 6.“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括： 6.1中药复方制剂； 6.2天然药物复方制剂； 6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。 中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。 天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。 7.“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。

●中成药安全性 ●中成药的历史悠久，应用广泛，大量研究和临床实践表明，在合理使用的情况下， 中成药的安全性是较高的。合理使用包括正确的辨证选药、用法用量、使用疗程、禁忌症、合并用药等多方面，其中任何环节有问题都可能引发药物不良事件。合理用药是中成药应用安全的重要保证。 ●药物的两重性是药物作用的基本规律之一，中成药也不例外，中成药既能起到防病 治病的作用，也可引起不良反应。 ● 1.中成药使用中出现不良反应的主要原因 ●（1）中药自身的药理作用或所含毒性成分引起的不良反应; ●（2）特异性体质对某些药物的不耐受、过敏等; ●（3）方药证候不符，如辨证不当或适应证把握不准确; ●（4）长期或超剂量用药，特别是含有毒性中药材的中成药，如朱砂、雄黄、蟾酥、 附子、川乌、草乌、北豆根等，过量服用即可中毒; ●（5）不适当的中药或中西药的联合应用。 ● 2.中成药使用中出现的不良反应 有多种类型 ●临床可见以消化系统症状、皮肤粘膜系统症状、泌尿系统症状、神经系统症状、循 环系统症状、呼吸系统症状、血液系统症状、精神症状或过敏性休克等为主要表现的不良反应，可表现为其中一种或几种症状。 ● 3.临床上预防中成药不良反应，要注意以下几个方面: ●（1）加强用药观察及中药不良反应监测，完善中药不良反应报告制度。 ●（２）注意药物过敏史。对有药物过敏史的患者应密切观察其服药后的反应，如有 过敏反应，应及时处理，以防止发生严重后果。 ●（３）辨证用药，采用合理的剂量和疗程。尤其是对特殊人群，如婴幼儿、老年人、 孕妇以及原有脏器损害功能不全的患者，更应注意用药方案。 ●（4）注意药物间的相互作用，中、西药并用时尤其要注意避免因药物之间相互作 用而可能引起的不良反应。 ●（5）需长期服药的患者要加强安全性指标的监测。 ●一、中成药临床应用基本原则（1） ● 1.辨证用药 ●依据中医理论，辨认、分析疾病的证候，针对证候确定具体治法，依据治法，选定 适宜的中成药。 ● 2.辨病辨证结合用药 ●辨病用药是针对中医的疾病或西医诊断明确的疾病，根据疾病特点选用相应的中成 药。临床使用中成药时，可将中医辨证与中医辨病相结合、西医辨病与中医辨证相结合，选用相应的中成药，但不能仅根据西医诊断选用中成药。 ●一、中成药临床应用基本原则（2） ● 3.剂型的选择 ●应根据患者的体质强弱、病情轻重缓急及各种剂型的特点，选择适宜的剂型。 ● 4.使用剂量的确定对于有明确使用剂量的，慎重超剂量使用。有使用剂量范围的 中成药，老年人使用剂量应取偏小值。 ●一、中成药临床应用基本原则（3） ● 5.合理选择给药途径能口服给药的，不采用注射给药；能肌内注射给药的，不选 用静脉注射或滴注给药。 ● 6.使用中药注射剂还应做到：

附件 中药新药治疗流行性感冒临床研究 技术指导原则 一、概述 流行性感冒（Influenza）简称流感，是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，发病率高，传染性强，容易引起暴发流行或大流行。临床特点是起病急，表现为发热、乏力、全身肌肉酸痛，可有鼻塞、流涕和喷嚏等症状。 流感病毒可分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型，其中甲型流感病毒容易发生变异，为人类流感的主要病原，常引起大流行和中小流行。乙型流感病毒变异较少，可引起暴发或小流行。丙型流感病毒较稳定，常引起散发病例。流感具有一定的季节性，我国北方地区流行高峰一般发生在冬春季；而南方地区可全年流行，以冬春季和夏季为流行高发季节。本指导原则主要针对季节性甲型流感、乙型流感为主的药物研发和试验设计，对丙型流感也可参照实施。 根据流行性感冒的发病特点和临床表现，与中医学医籍中记载的“时行感冒”“风温”“时疫”等近似，病因以时邪疫毒为主，常挟有时令六淫之邪“合邪”为患；病机为邪袭卫表，肺失宣降。临 —1—

床上常见的证候类型有风热犯卫证、风寒束表证、表寒里热证、湿热壅滞证等。 本指导原则是用于指导中药新药治疗流感的临床试验设计、实施和总结中的一般性原则，不能代替研究者的临床实践。由于不同年份或地域流行的流感病毒类型可能不同，流感病毒也可能出现变异，临床表现、证候类型、治则治法等各有不同。因此，临床试验应根据法规与技术要求，结合研究药物的临床背景情况、处方来源、立题依据、组方特点、临床定位以及非临床研究结果，确定临床试验目的，并在非临床研究结果基础上，结合学科进展以及临床实际，遵照药物临床试验质量管理规范要求，以科学的精神、严谨的态度，合理制定临床试验方案，以确保能够评价试验药物的安全性、有效性。 需要特别说明的是，本指导原则中所指流感仅包括自然情况下发生的，病因未明确者不列入本指导原则范围。同时，研究者要提供证明研究期间属地发生流感流行的依据，如辖区地（市）级以上疾病预防控制中心（CDC）提供的能证实本地发生流感流行的证明性材料，材料应载明研究期间属地流感流行的强度与流感毒株类型构成，以说明受试者属地流感流行的真实性。 本指导原则所提出的要求，只是药品监管部门目前较为一致的看法和认识，具有阶段性的特点；除了药品监管法规和技术要求中所规定的，不要求必须强制执行。采用本指导原则以外的方 —2—

参照卫生部颁布的《中药新药治疗更年期综合征临床研究指导原则》和《中药新药治疗胸痹（冠心病心绞痛）临床研究指导原则》中的诊断标准，以及心绞痛的轻重分级标准。 治疗方法： 对照组：口服消心痛（5mg/片），每次2片，3次/日；肠溶阿斯匹林（25mg/片），每次3片，1次/日，温开水送服。4周为1个疗程。 治疗组：以巴戟天、当归、知母各10g，仙茅6g，仙灵脾20g，白芍、全栝楼各15g为基础方。 若大便秘结者，加生大黄10g（后下），全栝楼改为20g； 盗汗明显者，加碧桃干、浮小麦各10g； 若阴虚明显，加石斛、生地各10g； 气滞明显者，加郁金、降香各10g。 同时配合消心痛及肠溶阿斯匹林（用法同对照组），4周为1个疗程。 若心绞痛不能控制，可给予硝酸甘油舌下含化 方中，用巴戟天、仙茅、仙灵脾温补肾阳； 知母、白芍、当归滋阴和血行血，调和阴阳； 佐以全栝楼宽胸化痰宣痹。 现代医学研究证实：当归具有雌激素样作用，可扩张冠状动脉，增加冠状血流量及供氧量，避免血栓形成。 补肾药可降低心肌耗氧量，对冠心病劳力性心绞痛有较好的治疗作用。 一

个人懂你，就是时时关心你；就是刻刻在乎你；就是凡事想着你。懂你的人，会想着你的冷暖，想着你的忧乐，想着你是否安好。 懂你，是心灵的一种呵护，是生命的一种温度，是彼此间的一种温馨。 因为有人懂你，你流在眼角的泪水有人擦；因为有人懂你，你欢笑时有人陪你笑；因为有人懂你，你寂寞时有人陪；因为有人懂你，你有难时有人帮；因为有人懂你，你痛苦时有人安慰。 懂你的人是你的知己，甚至比知己更知己。知己也只能是无话不说，心心相印，情同手足，休戚与共。 而懂你的人则更进一层，如若懂得，你的一个眼神，便能会意；你的一个暗示，便能心领；你任何一个神情，便会心有灵犀。 懂你的人，会对你心领神会，了如指掌，会对你的了解犹如了解自己。 懂，是世界上最温情的语言。浅浅的微笑，却包含着深深的喜欢；淡淡的祝福，却包含着浓浓的情意；短短的问候，却包含着长长的思念。 有时只说了只言片语，却胜似万语千言；有时只是一个眼神，一个动作，却能让你心间温暖如春。 懂你的人，最懂你的苦衷，最懂你的心累，最懂你的真诚，最懂你的内心世界。因为懂得，所以心相同；因为懂得，所以才心疼；因为懂得，所以才感动！ 懂你，是一种深深的理解；懂你，是一种默默的喜欢；懂你，是一种暖暖的陪伴。 有一个懂你的人，真的就是一种幸福。你不会十全十美，他也不会十全十美，但两个都不完美的人却能撞出心灵的火花，却能达到无与伦比的默契，却能达成无法形容的融合，该是怎样的互懂？！

中药的安全性评价的研究进展 【摘要】在中药广泛用于医疗事业，且随之走向世界的今天，服用中药出现不良反应的现象越来越严重，长期以来，人们一直认为中药是安全、有效、无毒的,正是由于人们对中药安全性问题存在片面认识，中药的毒副作用往往容易被忽视，本文将就中药安全性评价、中药安全性问题及中药不良反应等问题进行总结讨论。 【关键词】中药安全性、中药不良反应 1.中药安全性的进展 1.1中药是中华民族的瑰宝，中药正以它神奇的魅力和功效征服着整个世界。长期以来，人们一直认为中药是安全、有效、无毒的。有些中药药品广告也往往片面或夸大宣传疗效，而对其毒副作用及可能发生的不良反应避而不提或避重就轻，而患者在用药时也往往忽视中药的用法用量及其毒性，形成了认识的误区。正是由于人们对中药安全性问题存在片面认识，中药的毒副作用往往容易被忽视。 1.2中药本身具有几个特点：纯天然、药性平和、毒副作用小，人们总是认为服用中药“有病治病，无病健身”，这种观念显然是错误的。长期、过量或者不恰当使用中药情况时有发生，这样必然会引发中药安全性问题。 2.中药的安全性问题 2.1近年来，国内一系列事件的发生将中药安全性问题推上了风口浪尖，如2000年马兜铃酸事件、2003年龙胆泻肝丸事件、2006年鱼腥草注射液事件、2014年云南白药事件；[1]不仅如此，国外也常常报道中草药的严重毒副反应。

2.2随着中医药现代化和国际化进程的加快，许多传统认为没有毒性的中药也发生了不良反应，如血栓通注射液、刺五加注射液、清开灵注射液、脉络宁注射液等，因此中药安全性评价应该给予重视。目前我国中药安全性研究取得长足的进展：解决了一些中药毒性问题、也澄清了一些对中药的误解。但我们应该清醒得认识到，在中药安全性方面还存在一些必须要面对的问题。 2.3中药不良反应指的是药物用于人体后，药物或代谢产物作用于机体器官、组织和细胞发生的非治疗反应。[2]对中药不良反应的认识，也不能再局限于传统文献记载的那些毒性药材上，必须吸收、借鉴、研究中医药的临床不良反应的报道，科学的开展中药安全性评价，扩大中药毒副作用和不良反应的监测。 2.3.1我国自20世纪初就开始关注中药安全性问题，根据国家药品不良反应监测中心数据显示，2003年收到不良反应报告3.69万份，中药占10%；2009年收到不良反应报告63.90万份，中药占13.3%；2012年收到不良反应报告120万余份，中药占17.1%；2013年收到不良反应报告131.7万份，中药占17.3%。从上述数据可以看出，中药不良反应的报告数不论从所占比例，还是绝对数量都呈急剧攀升趋势。[3] 国际对中草药的毒副作用也予以空前的关注。同时各国对中药也采取不同程度的禁用措施，如美国食品药物管理局停止使用由碎杏仁制成的维生素B17制剂；新加坡禁止进口和销售含小檗碱的制剂；日本重新评估柴胡制剂的疗效与安全性等。 3.中药的安全性评价

5个技术指导原则 兽用中药、天然药物临床试验技术指导原则 (3) 一、概述 (3) 二、兽用中药、天然药物临床试验的基本内容 (3) (一)靶动物安全性试验 (3) (二)实验性临床试验 (3) (三)扩大临床试验 (3) 三、兽用中药、天然药物临床试验的共性要求 (4) (一)以中兽医学理论为指导 (4) (二)试验设计原则 (4) (三)试验方案 (5) (四)试验记录 (6) (五)统计方法 (7) (六)结论推导 (7) (七)临床试验报告 (7) 四、靶动物安全性试验 (7) 五、实验性临床试验 (7) (一)—般性原则 (7) (二)人工发病或复制病证模型 (7) (三)自然病例的临床试验 (8) 六、扩大临床试验 (9) (一)一般性原则 (9) (二)试验设计 (9) 兽用中药、天然药物临床试验报告的撰写原则 (10) 一、概述 (10) 二、临床试验报告的结构与内容 (10) (一)报告封面或扉页 (10) (二)报告目录 (10) (三)缩略语 (10) (四)报告摘要 (10) (五)报告正文 (11) (六)附件 (13) 兽用中药、天然药物安全药理学研究技术指导原则 (14) 一、概述 (14) 二、基本原则 (14) 三、基本内容 (14) (一)受试物 (14) (二)生物材料 (14) (三)样本数和对照 (15) (四)给药途径 (15) (五)剂量或浓度 (15) (六)给药次数和检测时间 (15) (七)观察指标 (15) (八)结果及分析 (16)

四、名词解释 (16) 兽用中药、天然药物通用名称命名指导原则 (17) 一、基本原则 (17) 二、命名细则 (17) (一)药材命名 (17) (二)饮片命名 (18) (三)提取砌命名 (18) (四)成方制剂命名 (18) 兽用中药、天然药物质量控制研究技术指导原则 (20) 一、概述 (20) 二、处方及原料 (20) 三、制备工艺 (20) 四、质量研究及质量标准 (20) (一)质量研究的文献资料 (20) (二)质量研究的试验资料 (21) (三)质量标准草案及起草说明 (21) 1．质量标准制定前提 (21) 2．质量标准内容及起草说明 (21) 3．标准物质内容及要求 (23) 五、制剂稳定性试验要求 (24) 六、参考文献 (24)

中药新药临床研究的技术要求 来源:SFDA 中药新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，临床研究须符合我国《药品临床试验管理规范》（GCP）的有关规定。 中药新药临床研究的技术要求 中药新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，临床研究须符合我国《药品临床试验管理规范》（GCP）的有关规定。 一、临床试验 （一）I期临床试验 1．目的初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度，在具有技术可行性时需进行药物代谢动力学研究，为制定给药方案提供依据。 2．适应范围对于一、二类及《新药审批办法》规定的某些三、四、五类新药，应进行Ⅰ期临床试验。 3．试验设计试验方案由申办者和研究者共同商定。必须由有经验的合格的医师及相关学科的专业技术人员根据中医药理论，结合临床实际进行设计。 （1）临床研究单位国家药品监督管理局确定的具有Ⅰ期临床试验条件的药品临床研究基地。 （2）受试对象选择健康志愿者，特殊病证可选择志愿轻型患者。 年龄：一般以18-50岁为宜。性别：一般男女例数最好相等。健康状况：必须经过健康检查，除一般体格检查外，并经血、尿、粪便常规化验和心、肝、肾功能检查，均属正常者。并注意排除有药物、食物过敏史者。妊娠期、哺乳期、月经期，及嗜烟、嗜酒者亦应除外。注意排除可能影响试验结果和试验对象健康的隐性传染病等。受试例数：20-30例。 （3）给药方案剂量确定应当慎重，以保证受试者安全为原则。应当充分考虑中医药特点将临床常用剂量或习惯用量作为主要依据。亦可参考动物试验剂量，制定出预测剂量。然后用其1/5量作为初试剂量；对动物有毒性反应的药物或注射剂的剂量，可取预测量的1/10～1/5量作为初试剂量。试验应事先规定最大剂量，可参照临床应用该类药物单次最大剂量设定。从初试起始量至最大量之间视药物的安全范围大小，应根据需要确定几个剂量级别，试验从低剂量至高剂量逐个剂量依次进行。如在剂量递增过程中出现了不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。在达到最大剂量时，虽无不良反应亦应终止试验。一个受试者只能接受一个剂量的试验。首先进行单次给药安全性考察，是否需要多次给药及给 药次数应依据该药特性和疗程等因素确定。 4．不良反应的判断与处理确定不良事件与药物是否存在因果关系，可从以下几方面

中药新药长期毒性试验研究结果与评价 审评一部朱家谷 新药的长期毒性试验研究，其目的是为了最大限度地获取与受试物有关的安全性信息。长期毒性试验，应根据受试物的特点，进行科学的试验设计、实验管理和操作规程，同时应对 试验结果进行详细的描述及分析。 本文主要针对申报资料中有关试验结果及分析内容，提出一些建议，供大家参考。 一、应加强对长毒试验指标的观察 纵观现有新药长毒试验的申报资料，对试验指标的观察主要存在以下几方面的问题。 1、观察的指标不全面 一个受试物的长毒试验，少则需给药一个月，多则半年甚至更长时间，其间消耗了较多的人力、财力、物力。长毒试验的目的是最大限度地获取与受试物有关的安全性信息，与前期投入比较，进行相关的指标检测成本并不高，在未检测之前，我们对其结果是未知的，但每多检测一个指标就多一份对受试物的安全性认识。现有的多数申报资料只进行一些简单的几个指标的检测，而不根据长毒试验的目的进行试验指标的检测，如脏器系数和病理检查只有心、肝、脾、肺、肾，血液生化只测肝、肾功能各两项指标等。当然，这是1993年卫生部发布的《指南》中要求的必做项目，但该指南并未不同意进行更多指标的观察，作为研究者，如果有对自已开发品种的责任心，有对人民群众用药安全性责任心，就应自觉地进行更多指 标的检测。 2、观察的指标针对性不强 长毒试验的检测项目应具有针对性，在研究时应特别注意“抓住问题不放”，不能忽视“偶 然现象”。 一方面，我们要在长毒试验中注意发现“偶然现象”并加以解决。如有一受试物，在试验中

观察到了血红蛋白及红细胞的降低，但不进行网织红细胞及骨髓的检查，结果无法分析其结果可能的危害程度及产生的原因。再如有些试验中血液生化检测中观察到了肌酐或尿素氮的升高，在这种情况下未再进一步地进行更敏感的肾功能指标的观察，很难对其结果作出正确 判断。 另一方面，还应结合受试物的处方组成特点、有效性试验中观察到的可能毒性问题、药代动力学试验中发现的问题等进行相应的指标观察。如某些含有毒性药材的复方制剂，应根据这种药材的毒性靶器官、靶组织进行更深入的研究。如某些具有活血化瘀作用的药物，在药效学试验中可能可以观察到某些对心血管及血液学方面的影响，在长毒试验时应增加一些更敏感的检测指标，观察在大剂量下的毒性反应的暴露情况。再者，曾经有一药物，由于未重视药代动力学试验中发现的在视神经的异常分布，在长毒试验中未对相关器官组织进行病理学检查，最后导致上市后引起许多受试者的失明。 再者，长毒试验一般要求高剂量组和对照组要进行全面的病理组织学检查，但很多试验单位无论高剂量组检查结果如何，都仅对高剂量组和对照组进行检查，而不对中剂量组和低剂量组进行检查。为了减少不必要的人力、物力的浪费，如高剂量组未出现病理改变的，一般可以不必进行更低剂量组的病理组织学检查，只需取样保存，但如果高剂量组出现病理学改变，则必须对更低剂量组进行病理组织学观察，只有这样才能判断药物的安全范围，寻找量毒关系，并考虑是否应进行更进一步的毒性研究。 3、对已观察指标在资料中表述不明确 多数试验单位一般都报送了所观察的试验结果，但是对于计量资料，只在表格中将“均数±标准差”列上，并说明在正常范围内，而我们在评价时发现，有许多结果标准差很大，均数虽在正常范围，但根据所提供的标准差，应有不少数据在正常范围以外，这时如果不将正常范围外的数据另外列上并进行分析，很容易导致可能的安全性问题被掩盖。对于计数资料，如

中药新药质量硏究技术指导原则（征求意见稿） 起草说明 —、起草背景 质量研究是中药新药研究的重要内容，对生产过程控制、确走药品关键质量属性、建立质量标准和保障药品质 量稳定可控具有重要意义。目前,我国尚未有专门的中药新药质量研究技术指导原则，为进一步规范和指导中药新药质量硏究，满足药品安全、有效、质量可控的要求，促进中药产业高质量发展，国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称CDE ）组织研究制走了《中药新药质量研究技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称指导原则X 二、起草过程 2018年5月，CDE启动了本指导原则制定工作，成立了指导原则起草专家组。随后召开了专家参加的指导原则启动会，确定了指导原则的框架和基本要求。会后由专家起草了指导原则初稿。

2018年11月，召开了第一次指导原则专家讨论会,对指导原则初稿进行了充分地讨论和修订”会后形成了指导原则修订稿。通过广泛征求企业、研发单位等业界专家意见, 经多次讨论修改,形成了本指导原则的征求意见稿。 三、主要起草思路 本指导原则是在中医药理论指导下,以保证药品安全、有效、质量可控为目标，指导研究者通过对药材/饮片、关键中间体和制剂及全过程的质量研究,构建符合中药特点的质量控制体系，保证中药新药质量稳定可控。 四、需要说明的问题 （一）药品质量研究的主体责任意识 本指导原则旨在为中药质量研究提供参考,药品上市许可持有人或生产企业对药品的质量负有主体责任,应加强中药生产全过程的质量研究和质量控制。 （二）坚持传承与创新 中药新药在进行质量研究时应尊重传统中医药理论与实践,创新硏究思路和方法”重视基于传统经验的质量识别

中药新药质量研究技术指导原则（征求意见稿） 起草说明 一、起草背景 质量研究是中药新药研究的重要内容，对生产过程控制、确定药品关键质量属性、建立质量标准和保障药品质量稳定可控具有重要意义。目前，我国尚未有专门的中药新药质量研究技术指导原则，为进一步规范和指导中药新药质量研究，满足药品安全、有效、质量可控的要求，促进中药产业高质量发展，国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称CDE）组织研究制定了《中药新药质量研究技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称指导原则）。 二、起草过程 2018年5月，CDE启动了本指导原则制定工作，成立了指导原则起草专家组。随后召开了专家参加的指导原则启动会，确定了指导原则的框架和基本要求。会后由专家起草了指导原则初稿。

2018年11月，召开了第一次指导原则专家讨论会，对指导原则初稿进行了充分地讨论和修订，会后形成了指导原则修订稿。通过广泛征求企业、研发单位等业界专家意见，经多次讨论修改，形成了本指导原则的征求意见稿。 三、主要起草思路 本指导原则是在中医药理论指导下，以保证药品安全、有效、质量可控为目标，指导研究者通过对药材/饮片、关键中间体和制剂及全过程的质量研究，构建符合中药特点的质量控制体系，保证中药新药质量稳定可控。 四、需要说明的问题 （一）药品质量研究的主体责任意识 本指导原则旨在为中药质量研究提供参考，药品上市许可持有人或生产企业对药品的质量负有主体责任，应加强中药生产全过程的质量研究和质量控制。 （二）坚持传承与创新 中药新药在进行质量研究时应尊重传统中医药理论与实践，创新研究思路和方法，重视基于传统经验的质量识别方法的应用和传承。鼓励采用新技术、新方法开展中药新药

中药新药研发临床评价若干问题探讨 本文对我国中药新药研发临床评价相关问题进行了梳理和分析，如临床研究阶段的分期和动态性、疗效评价指标、上市后再评价等，认为中药新药研发必须重视临床疗效，科学合理进行临床评价。本文为中药新药研发提供了借鉴。 Abstract：This article summarized and analyzed problems about clinical evaluation of new traditional Chinese medicine，including the staging and dynamics in clinical research stage，indexes of therapeutic evaluation，and post-marketing revaluation. It also proposed that the research and development of new traditional Chinese medicine should attach importance to clinical efficacy and conduct clinical evaluation reasonably. The article provides references for research and development of new traditional Chinese medicine. Key words：traditional Chinese medicine；research and development of new medicine；clinical evaluation 在科技进步和学科发展带动下，目前中药新药研发的水平已有了较大提升，取得一定成就，但能在国际市场上长期广泛应用的中药新药品种与临床需求相较还不多。为此，笔者对我国目前中药新药研发临床评价存在的相关问题进行分析，探讨临床评价的关键点，以期对中药新药研发提供借鉴。 1 中药新药研发临床评价问题分析 1.1 临床疗效未体现分阶段的动态评价 目前，我国中药新药研发和审评过程与美国食品药品监督管理局（FDA）有所不同，FDA采取“宽进严出”政策，即申请新药Ⅰ期临床试验较易，申请新药证书很难，新药在各期临床试验过程中淘汰率很高，体现了“以疗效为中心”的新药研发宗旨，也体现了动态监管的机制。我国对新药临床前研究工作的要求较高，对临床研究过程监管较严，但对新药临床研究基础和处方成熟度的关注不够。在进入临床试验阶段后，Ⅰ～Ⅳ期临床试验按照评价化学药的要求进行，直到研究结束、申报全套资料，分期管理的理念未能充分体现；特别是在疗效评价中，根据中药新药功能主治选择受试者，对所评价的中药新药的最佳适应症方面探索不足。由于设计理念上未最大程度发挥中医药治疗特点，削足适履现象比较普遍。 中药新药研发能否打破现行阶段划分，不再以实验室药效学证据为前提，而是建立以临床疗效为导向的评估机制，加入0期的临床试验，解决安全无害的问题，在早期临床阶段将疗效、剂量和最佳疗效的人群确定好，之后再进行药效或机理探索，乃至临床疗效的确证性研究。 如果临床疗效和最佳人群无法确定，就无需进行药效机理探索及继续临床研究。

中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展 作者笪红远 部门药理毒理学部 非临床安全性名词源自1989年“人用药品注册技术要求国际协调会（简称ICH）”所制定的共同技术文件中安全性技术指导原则内【1】，是注册新药毒理学动物试验研究全部内容的统称；ICH系由欧洲经济共同体（简称欧共体，欧洲联盟的前身）、美国、日本三方政府药品注册部门和药品生产研发部门协商成立。中药新药非临床安全性评价是指注册申请新药中药所提供的非临床动物试验研究中全部毒理学试验和安全药理试验的实验数据和评价资料。 中药新药注册法规的建设、新药研究技术要求和指导原则的发展历经从计划经济时代到市场经济时期的变革，走过了从模仿转化到吸收融合、由自主成长到共同发展的道路。通过回顾新药注册法规体系发展和中药新药非临床安全性评价技术指导原则的修订经历，对了解中药新药研发和评价的特点、探究中药新药非临床安全性评价规律、遵循正确的中药非临床安全性评价的发展方向，启发和帮助我们用正确的理念指导中药新药开发研究，促进和帮助提高中药新药研发水平和评价质量都是十分有益。 一、中药新药管理的历史沿革 中药新药名称的出现在近三十年，其中后二十多年时间快速发展，目前已经形成具有一定影响力的、相当规模的生物制药产业链，传统中医药行业在现代经济发展环境下焕发了新生机。几千年来，中医药为人类健康繁衍做出了巨大贡献，迄今仍然是我国医疗体系的重要组成部分。新中国成立后，党和政府采取一系列强有力措施发展中医药事业，中医药在防治常见病、多发病、重大疑难疾病、传染病以及应对突发公共卫生事件等方面发挥了重要作用。中药是继承和发扬中医药事业的重要载体，中药产业作为我国独具特色和优势的民族产业，历来备受关注。二十一世纪初，2002年国家八部委联合制定的《中药现代化发展纲要》（2002~2010），明确提出开展中药现代化研究的战略目标和重点任务；2007年十六部委联合发布的《中医药创新发展规划纲要》（2006~2020年），进一步将中药产业发展确定为后15年优先发展领域之一；2009年5月国务院下发《国务院关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见》，其中明确要求“提升中药产业发展水平”，并提出一系列相应的对策和要求【2】；“十二五”规划任务对生物医药领域包括发展中医药产业。国家制定政策从中药资源保护到可持续发展利用，支持科研从中药化学物质研究逐步扩展到对中药化学研究方法学、对成分标准化、对中药复方物质基础、对活性成分药理作用、对质量控制等方面深入的探索研究和应用研究。 回顾从1985年实施《中华人民共和国药品管理法》迄今的二十六年，随改革开放恢复了药品管理体系，我国药事管理进入法制化管理新阶段，中药新药研发从起步阶段、适应过程进入到发展时期。1985年卫生部颁布和实施《新药审批办法》使开展新药注册申请的科研机构和生产单位有法可依、有章可循，开始按国家规定来建设实验机构，完成各项必须的研究工作。《新药审批办法》实施是我国新药审批工作走向正规、新药技术评价工作步入正轨的一个重要标志，是药品由地方省、市、自治区地方各自为政管理归口到国家统一管理的过程，是一个质的变化；1988年卫生部颁发《关于新药审批管理若干补充规定》，1992年

. 国家食品药品监督管理总局关于发布中药新药临床研究一般原则等4个技术指导原则 的通告（2015年第83号） 为进一步指导、规范中药新药的临床研究，国家食品药品监督管理总局组织制定了《中药新药临床研究一般原则》《中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则》《中药新药治疗中风临床研究技术指导原则》《中药新药治疗恶性肿瘤临床研究技术指导原则》，现予发布。特此通告。 附件：1.中药新药临床研究一般原则 2.中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则 3.中药新药治疗中风临床研究技术指导原则 4.中药新药治疗恶性肿瘤临床研究技术指导原则 食品药品监管总局 2015年11月3日附件1 中药新药临床研究一般原则 (2015年11月3日-CFDA发布) 一、概述 (5) 二、伦理学及受试者的保护 (6) .

三、中药新药临床试验的特点 (7) 四、中药新药临床试验计划的制定及研发风险的控制 (8) （一）药物的临床定位 (8) （二）临床试验设计方法的科学性 (9) （三）早期探索性临床试验 (9) （四）临床试验质量控制 (9) 五、风险/受益评估 (10) （一）开展风险/受益评估的要求 (10) （二）风险/受益评估重点 (12) （三）风险/受益评估原则 (13) 六、中药新药Ⅰ期人体耐受性试验设计 (15) （一）I期人体耐受性试验设计要点 (15) （二）不良事件/不良反应的观察与判断 (22) （三）Ⅰ期耐受性试验的总结要点 (22) （四）Ⅰ期耐受性试验中应注意的问题 (23) 七、中药新药临床试验设计的一般考虑 (24) （一）试验目的 (24) （二）临床试验设计方法 (25) （三）受试者的选择与退出 (34) （四）对照的设置 (39) （五）样本量 (40) （六）给药方案 (41) （七）基线和均衡性 (43) （八）有效性指标观测与评价 (46) （九）安全性指标观测与评价 (53) （十）随访 (67) （十一）试验的中止 (69)

附件2 中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究 技术指导原则 一、概述 骨质疏松症(Osteoporosis,OP)就是一种以骨量低下、骨微结构损坏,导致骨脆性增加、易于发生骨折为特征得全身性骨病(世界卫生组织,1996)。2001年美国国立卫生研究院提出骨质疏松症就是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征得骨骼系统疾病,骨强度反映骨骼得两个主要方面,即骨矿密度与骨质量。本指导原则主要阐述原发性骨质疏松症得绝经后骨质疏松症与老年骨质疏松症两种类型。 根据原发性骨质疏松症得临床表现与发病特点,与中医学医籍中记载得“骨痿”“骨痹”“腰背痛”等近似。中年之后,烦劳过度,耗损肾阴,水不胜火,虚火内盛,二者互为因果,终致虚者愈虚,盛者愈盛,肾精匮乏,髓无以生,骨失所养而发骨痿。腰为肾之府,腰痛得病因虽多,但终与肾虚有关。可见与骨质疏松症相近得骨痿、腰痛等症,其本皆为肾虚。至于疼痛得原因,中医学认为“不通”与“不荣”均可引起疼痛,肾阴亏虚,骨失濡养,虚火内盛,灼伤脉络,可致疼痛;肾气不足,鼓动乏力,气虚血瘀,闭阻经脉,亦可引发疼痛。临床常见得中医证候有肾阳亏虚证、肝肾阴虚证、脾肾两虚证、血瘀气滞证。

考虑到骨质疏松症得疗程较长,在立题之初,应遵循中医药学理论,充分考虑长期用药可能出现得不良反应,注意组方合理,方证相应。 本指导原则旨在用于指导中药新药治疗原发性骨质疏松症临床试验得设计。由于绝经后骨质疏松症与老年骨质疏松症得病理机制各有不同,临床表现、证候类型、治则治法等有一定区别,因此,临床试验应作为两个病种分别设计与观察。 本指导原则所提出得要求,只就是药品监管部门目前较为一致得瞧法与认识,具有阶段性得特点。除了药品监管法规与技术要求中所规定得内容以外,其她不要求必须强制执行。如果申请人能够有充分得科学证据说明临床试验具备科学性、合理性,也同样获得认可。同时,随着医学科学与医疗实践得发展,疾病诊断、治疗得手段会不断改进,临床试验得要求也会随之更新,因此,本指导原则也会随着医学科学得进步,在更加科学、合理与方法公认得基础上,及时更新修订。 需要特别说明得就是,本指导原则不能代替申请人根据具体药物得特点进行有针对性得、体现药物作用特点得临床试验设计。申请人应根据所研究药物得特点与临床定位,在临床前研究结果得基础上,结合学科进展以及临床实际,并遵照药物临床试验质量管理规范要求,以科学得精神、严谨得态度,设计与实施临床